專利名稱：酞酰亞胺衍生物在治療疾病中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及利用具有一氧化氮供體屬性的"酞酰亞胺"(鄰苯二甲酰亞胺 PHTHALIMIDE)衍生物，其在提高Y _珠蛋白基因表現(xiàn)、抗炎和鎮(zhèn)痛作用具有重要的活性，有 效地治療需要降低〃腫瘤壞死因子〃(TNF:Tumor Necrosis Factor)- α濃度與一氧化氮 外生源有關(guān)的血液系統(tǒng)疾病。更具體地說，本發(fā)明涉及使用這種酞酰亞胺衍生物在治療" 鐮狀細(xì)胞"(sickle-cell)疾病中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
已知鐮狀細(xì)胞病是最常見的遺傳性血液疾病，其特點是β _珠蛋白基因內(nèi)的一個 點突變，更具體而言，β-珠蛋白基因第六位密碼子的一個單核苷酸改變(GTG變到GAG)， 導(dǎo)致β-珠蛋白鏈的變種(β3-球蛋白)表面上的纈氨酸(valine)取代谷氨酸(SAF0， M. K 等，醫(yī)藥化學(xué)期刊，47 卷，4665-4676 頁，2004 年(SAFO, M. K et al J. Med. Chem. v. 47， pp.4665-4676，2004))。以纈氨酸替代谷氨酸對于血紅蛋白的三維結(jié)構(gòu)有重大影響。谷氨酸帶負(fù)電，而纈 氨酸是一種中性氨基酸，從而逼近血紅蛋白分子，因此，脫氧化而聚合。在鐮狀細(xì)胞"血紅 蛋白"(hemoglobin :Hb S)脫氧構(gòu)象中，存在于鏈上的纈氨酸會和包含來自鄰近的血紅蛋 白S分子的疏水性氨基酸的小組織進(jìn)行疏水相互作用，這在"血紅素"(hemoglobin)氧 合狀態(tài)是不可能的，由于疏水小組織在這種情況下是無法進(jìn)得去的(ADACHI，K等，醫(yī)藥化 學(xué)期刊，263 卷，η. 12,5607-5610 頁，1988 年(ADACHI，K. et al. J. Biol. Chem. v. 263, η. 12， pp.5607-5610,1988))。這些相互作用導(dǎo)致脫氧血紅蛋白在代謝活性組織內(nèi)典型的毛細(xì)血管床情況_低 氧氣壓力下聚合(AVILA，C. M等氏，牛物有機(jī)醫(yī)藥化學(xué)，14卷，6874-6885頁，2006年 (AVI LA, CM. et al. Bioorg. Med. Chem. v. 14，pp. 6874-6885，2006))。血紅蛋白Hb S的聚合是血管閉塞核心過程_鐮狀細(xì)胞病的特點(BUNN，H. F.，英 格蘭醫(yī)學(xué)期刊,337 卷，762-769 頁，1997 年(BUNN，H. F. N Engl J Med v. 337，pp. 762-769， 1997) ；KAUL D. K 等,血液綜論,10 卷，29 44 頁，1996 年(KAUL D. K. et al Blood Rev. v. 10，pp. 29-4，1996)) ； (a)FERR0NE F. Α.等，分子牛物學(xué)期刊，183 卷，591-610 頁，1985 年 (FERR0NE,F. A. et al. J. Mol. Biol. v. 183，pp. 591-610，1985))，(b) FERR0NE F. A 等，分子牛 物學(xué)期刊,183 卷，611-631 頁，1985 年(FERR0NE，F(xiàn). et al. J. Mol. Biol, v. 183,pp. 611-631， 1985) ；SAMUEL, R. Ε.等，血液，82 卷，dd. 3474-3481 頁，1993年(SAMUEL, R. Ε. , et al. Blood, v. 82，pp.3474-3481，1993))。由于血紅蛋白細(xì)胞內(nèi)的聚合，且由于氧化-除氧周期，含有血紅蛋白的細(xì)胞就有 鐮刀的形狀。該紅血細(xì)胞的鐮狀化與膜的可逆變化相關(guān)。重復(fù)鐮狀化/去鐮狀化周期，在膜功 能的異常行為和結(jié)構(gòu)日益突出，最終在膜中被固定成鐮刀形狀(LEE，G.R等，Manole期刊, I 卷，1998 年，1161-1163 頁(LEE, G. R. et al. Vol. I Manole, 1998，pp. 1161-1163))。
該鐮刀紅細(xì)胞對血管內(nèi)皮、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞呈正常粘著性(DUITS，A. J等，監(jiān) 床免疫病理學(xué)，81 卷，96-98 頁，1996 年(DUITS, A. J. et al. Clin Immunol Immunopathol v. 81, pp. 96-98，1996) ；OKPALA, I.等，歐洲血液學(xué)期刊，69 卷，135-144 頁，2002 年 (OKPALA, I. et al J. Eur. J. Haematol, v. 69，pp. 135—144，2002))。變形鐮刀細(xì)胞賦予鐮刀形血液的屬性，但不是得自不可逆的鐮刀形細(xì)胞，也許是 因為僵化的細(xì)胞不能和內(nèi)皮細(xì)胞形成多個表面接觸。這一事實表示和疼痛病危期的頻率和 嚴(yán)重程度有強烈的正相關(guān)。毛細(xì)血管的動蕩區(qū)是主要的粘著位置。血管阻塞主要導(dǎo)致鐮狀細(xì)胞病的臨床情況，引發(fā)疼痛病危和器官衰竭。因為鐮刀 細(xì)胞被困，因此血管閉塞性危機(jī)在小靜脈微循環(huán)開始出現(xiàn)。血管阻塞至關(guān)重要的主要活動 包括紅血細(xì)胞(網(wǎng)織紅細(xì)胞及變形致密細(xì)胞)粘附于微靜脈內(nèi)皮細(xì)胞。這種粘附導(dǎo)致異 形細(xì)胞(白血細(xì)胞和鐮刀細(xì)胞)的聚集，這也促成阻塞，導(dǎo)致局部缺氧，增加血紅蛋白Hb S 聚合物的形成和鄰近血管阻塞的傳播。中性粒細(xì)胞通過內(nèi)皮細(xì)胞間隙匯合處，將增加微血 管炎癥(0KPALA，I.等，歐洲血液學(xué)期刊，69 卷，135-144 頁，2002 年(OKPALA，I. etal Eur. J. Haematol, v. 69, pp. 135-144，2002) =OKPALA, I.等，血液綜論，18 卷，65 73 頁，2004 年 (OKPALA, I.Blood Rev. v. 18，pp.65-73，2004))。鐮狀紅細(xì)胞群重復(fù)阻塞微循環(huán)的血管，導(dǎo)致痛苦的血管閉塞危機(jī)。由于微循環(huán)血 管堵塞，5%至10%的兒童或青年鐮刀細(xì)胞病患顯示中風(fēng)癥狀情境，由于重要腦動脈狹窄或 動脈瘤樣擴(kuò)張，造成滲出或出血。據(jù)報導(dǎo)，胎兒血紅蛋白增加，有利于患者的鐮狀細(xì)胞病，提高其存活率和減少疼痛 發(fā)作(CHARACHE，S 等，血液，79 卷，2555 至 2565 頁，1992 年(CHARACHE，S. et al Blood, v. 79，pp.2555-2565，1992))。最近有報導(dǎo)，鐮狀細(xì)胞病患者表現(xiàn)出顯著增加細(xì)胞因子(包括腫瘤壞死因 子-α)的循環(huán)濃度(MALAVfi, I.等，文獻(xiàn) Acta Haematol, 90 卷，172-176 頁，1993 年(MALAV6, I. et al Acta Haematol, v. 90，pp. 172-176，1993) ；FRANCIS, R. Jr.， 等，國家醫(yī)學(xué)協(xié)會期干丨L 84 卷，611-615 頁，1992 年(FRANCIS，R. Jr.，et al J. Natl. Med. Assoc, v. 84 :611_615，1992) ；BUCHANAN 等，血液學(xué)，35-47 頁，2004 年(BUCHANAN et al Hematology，pp. 35-47,2004))，及增加其對直接關(guān)系到不同炎癥起源病狀的表 露(MAKHATADZE，N.，人類免疫學(xué)期刊，59 卷，571-579 頁，1998 年(MAKHATADZE，N. J. Hum. Immunol, v. 59,pp.571—579，1998))。腫瘤壞死因子(TNF)-a具有親炎作用，增加化學(xué)趨性，由于粘附分子的增加，而 使中性粒細(xì)胞能粘附在血管內(nèi)皮細(xì)胞，又刺激自由基產(chǎn)生和其它炎癥介質(zhì)(如IL-I和 PGE2)的合成。腫瘤壞死因子-α也誘導(dǎo)凝血和抗凝血性能的變化，并增加一些急性藥劑的 肝內(nèi)合成。此外，它是感染性綜合征候及內(nèi)毒素休克的重要調(diào)解劑，能夠在脂肪組織中抑制 脂蛋白脂肪酶和脂肪合成酶的生物合成，削弱在脂肪細(xì)胞上儲存脂肪。腫瘤壞死因子TNF-α有能力改變血管內(nèi)皮細(xì)胞的抗凝性能和對內(nèi)皮細(xì)胞表面誘 導(dǎo)親凝血活性，刺激生產(chǎn)的〃血小板活化因子〃(platelet-activating factor :PAF)，并 增加白血球粘附到血管內(nèi)皮細(xì)胞，結(jié)果增加血液流動的阻力，使流通困難，因而加劇微血管 淤滯和血紅蛋白Hb S的脫氧。因此，在鐮狀細(xì)胞病患血液中增加對腫瘤壞死因子-α濃度，可能加重血管閉
6塞危機(jī)，并導(dǎo)致傳染病發(fā)生和炎癥發(fā)作(ΜΑΙ^Αν ,Ι等，文獻(xiàn)Acta Haematol，90卷， 172-176 頁，1993 年(MALAV6,1. et al. Acta Haematol，ν· 90，pp. 172-176，1993))。事實上，Malav6等(ΜΑΙ^Αν , I.等，文獻(xiàn) Acta Haematol，90 卷，172-176 頁， 1993 年(MALAVE, I. et al Acta Haematol, v. 90，pp. 172-176，1993))報告有趣的胎 兒血紅蛋白(Hb F)百分率和TNF-α (腫瘤壞死因子-α)的血清濃度呈負(fù)相關(guān)。這些作 者發(fā)現(xiàn)，具有較高的血漿中TNF-α患者表現(xiàn)出血紅蛋白Hb F濃度相應(yīng)減少。雖然考慮到 血紅蛋白Hb F有一個有利的影響，其可改善組織氧合，但減少血紅蛋白Hb S的聚合，這樣 的逆相關(guān)性會增加中風(fēng)的風(fēng)險，同時加深鐮狀細(xì)胞疾病的相關(guān)癥狀。此外，腫瘤壞死因子 TNF-α在周圍痛覺過敏扮演重大的角色，其抑制已經(jīng)與慢性和急性疼痛的減輕有相關(guān)連， 這可對"酞利度胺"(thalidomide)的鎮(zhèn)痛效果做出解釋，該酞利度胺系在藥物療法最早 介紹的抗TNF-α (腫瘤壞死因子-α)的藥物(RIBEIR0，R. Α.等，歐洲藥理學(xué)期刊，391卷， 97-103 頁，2000 年(RJBEIR0，R. A. et al. Eur. J. Pharmacol.，ν· 391，pp. 97-103，2000))。基于這些原因，抑制腫瘤壞死因子-α已作為防止與鐮狀細(xì)胞疾病有關(guān)的血管和 發(fā)炎并發(fā)癥的一種重要策略。已報告的各種物質(zhì)有直接的抑制腫瘤壞死因子-α的藥效。這些物質(zhì) 包括腫瘤壞死因子-α轉(zhuǎn)化酶(TACE)抑制劑，“中和抗體“(neutralizing antibodies-infliximab)，以及與酞利度胺結(jié)構(gòu)有關(guān)的藥劑。許多實驗室和研究小組已報告酞利度胺的抗炎和免疫調(diào)節(jié)性能，表明其對下列病 變的治療潛力例如多發(fā)性骨髓瘤、精神萎頓、肺結(jié)核及關(guān)節(jié)炎等(MIYACHI，H.等，牛物有 機(jī)醫(yī)藥化學(xué)，5 卷，nil，2095-2102 頁，1997 年(MIYACHI，H. et al Bioorg. Med. Chem. v. 5, η. 11，pp.2095-2102，1997))。在這方面，發(fā)展新穎的酞利度胺類似物，其中包含主要抑制腫瘤壞死因子的藥效 活性，且不含致畸胎性親毒物基團(tuán)，如此可發(fā)展新的治療方法以對付血漿中腫瘤壞死因子 濃度增加有關(guān)或惡化的病癥(例如鐮狀細(xì)胞疾病)，而實現(xiàn)獨特的目標(biāo)。不過，至今仍沒有鐮狀細(xì)胞病的具體療法。治療這種遺傳疾病基于使用能盡 量減少或?qū)圭牋罴?xì)胞疾病的癥狀的藥物。在市場上可購得的有益對癥治療藥物包括 去鐵胺(Desferal )、抗肺炎球菌疫苗、預(yù)防性青霉素、葉酸(每日劑量)和羥基脲 (Hydroxyurea -Hydrea )。羥基脲(Hydroxyurea :HU)是一個已知合成核苷酸還原酶的抑制劑，該酶是核苷 酸變成脫氧核苷酸的轉(zhuǎn)化酶，其可干擾DNA (脫氧核糖核酸)的合成，從而限制DNA的合成 (YARBR0, J. M，腫瘤學(xué)研討會，19 卷，1 10 頁，1992 年(YARBR0，J. M. Semin. Oncol, v. 19， pp. 1-10，1992) ；HANFT, V. N.等，血液，95 卷，η· 11，3589-3593 頁，2000 年(HANFT, V. N. et al Blood, v. 95，η. 11，3589—3593，2000))。雖然羥基脲是美國食品與藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的治療鐮狀細(xì)胞病主要藥物， 但它須長期使用而產(chǎn)生各種不利影響，其中有許多是由于它會阻斷細(xì)胞在S和Gl階段的 周期(BUCHANAN，G. R.等，血液學(xué)，35-47 頁，2004 年(BUCHANAN，G. R. et al Hematology pp. 35-47，2004) ；STUART, Μ. J.及 NAGEL，R. L 等，柳葉刀，364 卷，1343 1360 頁，2004 年 (STUART, MJ. and NAGEL, RX. Lancet, v. 364，pp. 1343-1360，2004))，其中描述它可作為細(xì)胞抑制劑和抗腫瘤劑。最近的研究表明用羥基脲(HU)治療，可降低與鐮狀細(xì)胞病相關(guān)的死亡率40%。 羥基脲治療效益的基礎(chǔ)是提高胎兒血紅蛋白(Hb F)的濃度，此基因明顯的血紅蛋白能夠 抑制脫氧鐮狀細(xì)胞血紅蛋白(Hb S)的聚合和防止或阻礙與此有關(guān)的病理所發(fā)生的癥狀。 (STEINBERG, Μ. H.等，ΤΑΜΑ, 289 卷，1645-1651 頁，2003 年(STEINBERG，Μ. H. et al. JAMA, v. 289，pp. 1645-1651，2003) ；CHARACHE, S 等，醫(yī)學(xué)，75 卷，300-326 頁，1996 年(CHARACHE， S. et al, Medicine ν· 75，pp.300—326，1996))。除了抑制核苷酸還原酶，羥基脲還發(fā)揮自身的行動機(jī)制，作為一氧化氮(NO)的 供體藥物，一種維持正常的血液流量和壓力的重要調(diào)節(jié)劑。據(jù)了解，羥基脲可和氧-和脫 氧-血紅蛋白發(fā)生反應(yīng)形成高鐵血紅蛋白，然后與另一個羥基脲分子發(fā)生反應(yīng)，從而形成 鐵亞硝基血紅蛋白(HbNO)。亞硝基血紅蛋白的形成涉及多方面的羥胺基團(tuán)的反應(yīng)，以形成 一氧化氮(C0KIC,V. P.等，血液，108 卷，nl, 184-191 頁，2006 年(C0KJC，V. P. et al. Blood, v. 108，η. 1. pp. 184-191，2006))。以一氧化氮(NO)治療鐮狀細(xì)胞病的效益是基于其通過可溶性鳥苷酸環(huán)化酶 (sGC)途徑，可刺激生產(chǎn)胎兒血紅蛋白(Hb F)的能力。鳥苷酸環(huán)化酶sGC的活化可增加 Y-珠蛋白在紅白血病細(xì)胞和基本的人類紅細(xì)胞的表露。sGC的抑制可防止這種增加，這 表明sGC途徑可調(diào)控Y-球蛋白的表露，因此，調(diào)控胎兒血紅蛋白(Hb F)的合成。研究 工作已經(jīng)證明這一假說，顯示羥基脲活化sGC，也誘導(dǎo)和mRNA Y -球蛋白的表露，提高胎 兒血紅蛋白(Hb F)在紅白血病細(xì)胞K562細(xì)胞和人類干細(xì)胞中的濃度(C0NRAN，N.等，英 國血液病學(xué)期刊，124 卷，547-554 頁，2004 年(C0NRAN, N. et al. Br. J. Haematol, v. 124， pp.547-554. 2004))。這些結(jié)果表明，利用一氧化氮誘導(dǎo)血紅蛋白sGC的活化，而可支持以一氧化氮治 療鐮狀細(xì)胞疾病患者的策略。此外，一氧化氮有血管擴(kuò)張作用，這有利于病理生理學(xué)聚集療效和治療鐮狀細(xì)胞 疾病。(KING，S. B,自由基生物醫(yī)學(xué) 37 卷，n6，737-744 頁，2004 年(KING，S. B. Free Rad. Biol. Med. v. 37, η 6，pp. 737-744，2004))。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及酞酰亞胺衍生物和磺胺類衍生物在制備非傳統(tǒng)的藥物以治療需要減 少TNF-α腫瘤壞死因子濃度，且需要外部來源的一氧化氮的疾病的新穎應(yīng)用。此處所述的 發(fā)明披露一種需要減少TNF-α腫瘤壞死因子濃度且需要外部來源的一氧化氮的相關(guān)疾病 藥物治療的主要限制的解決方案，并提供非傳統(tǒng)的途徑以減少常用化合物的副作用和不良 反應(yīng)。本發(fā)明還提供兩種新的酞酰亞胺衍生物，用于制備以治療前述疾病所需的藥物； 以及一種特定磺胺類衍生物的新工藝以獲取治療需要減少TNF-α腫瘤壞死因子的濃度， 及需要外部來源的一氧化氮所用的藥物。在一個更具體的內(nèi)涵中，本發(fā)明克服傳統(tǒng)上用于 治療鐮狀細(xì)胞疾病的藥物治療的主要限制和并發(fā)癥的相關(guān)問題，從而改善鐮狀細(xì)胞疾病患 者的生活質(zhì)量。本發(fā)明提供非傳統(tǒng)的方法用于治療需要減少TNF-α腫瘤壞死因子的濃度，及需要外部來源的一氧化氮的疾病。在本發(fā)明的一個方面，治療鐮狀細(xì)胞病通常采用的藥物治療的主要限制和并發(fā)癥 的是可以克服或盡量減少，其方法是使用一氧化氮供體和能調(diào)節(jié)TNF-α的酞酰亞胺和磺 胺類衍生物，從而改善鐮狀細(xì)胞疾病患者的生活質(zhì)量。本發(fā)明是有關(guān)通式(I)化合物或其任何藥理上可接受的鹽在制備用于治療需要 減少TNF-α腫瘤壞死因子的濃度，及需要外部來源的一氧化氮疾病的藥物的應(yīng)用
權(quán)利要求
一種通式(I)化合物或其任何藥理上可接受鹽的應(yīng)用，其特征在于制備用于治療需要減少TNF α因子的濃度，及需要外部來源的一氧化氮的疾病的藥物式中W為H、鹵素、NO2、NH2、OH、C1 C6烴氧基、C1 C6鹵烴氧基、C1 C6鹵烷基；R對應(yīng)C1 C7烷基、2 苯基、3 苯基、4 苯基、2 芐基、3 芐基、4 芐基、2 乙芐基、3 乙芐基、4 乙芐基、芐基、噻吩、呋喃、吡咯、2 吡啶、3 吡啶、4 吡啶、吡嗪、嘧啶、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、喹啉、異喹啉、萘、CH2 2 噻吩、CH2 3 噻吩、CH2 2 呋喃、CH2 3 呋喃、CH3CH2 2 噻吩、CH3CH2 3 噻吩、CH3CH2 2 呋喃、CH3CH2 3 呋喃；R′對應(yīng)O NO2 或SO2NHOH或呋喃噁烷。FPA00001197155200011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中化合物如式(IA)所示 。 (IA)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中化合物如式(IB)所示(IB)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中化合物如式(IC)所示
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中化合物如式(ID)所示(ID)
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中化合物如式(IE)所示
7. —種通式(II)化合物或其任何藥理上可接受鹽的應(yīng)用，其特征在于制備用于治療 需要減少TNF-α因子的濃度，及需要外部來源的一氧化氮的疾病的藥物
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其中化合物如式(IIA)所示(IIA)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項所述的應(yīng)用，其特征是被用于治療鐮狀細(xì)胞病。
10.一種用于治療需要減少TNF-α因子的濃度，及需要外部來源的一氧化氮的疾病的 藥劑組合物，其特征在于含有根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述化合物或其任何的組合，并 承載于藥學(xué)上可接受的載體上。
11.一種獲得化合物(IIA)的方法
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中在步驟a)所釋放二氧化碳消除后，才進(jìn)行步驟 b)的乙醇添加。
13.根據(jù)權(quán)利要求11及12任一項所述的方法，其中在步驟c)后，溶劑蒸發(fā)，并以熱二 氯甲烷洗滌所得產(chǎn)物。
14.化合物(IC)
全文摘要
本發(fā)明涉及具有一氧化氮供體屬性的酞酰亞胺和/或磺酰胺衍生物的應(yīng)用，其在提高γ-珠蛋白基因表露和抗炎和鎮(zhèn)痛方面具有重要的活性，能有效的治療需要減少TNF-α腫瘤壞死因子的濃度，及需要外部來源的一氧化氮的血液系統(tǒng)疾病。更具體地說，本發(fā)明介紹這種酞酰亞胺和/或磺酰胺衍生物的治療鐮狀細(xì)胞疾病的應(yīng)用。本發(fā)明還具有一個新特性-披露利用分子雜化技術(shù)，合理的設(shè)計原型酞利度胺和羥基脲而開發(fā)出新官能酞酰亞胺衍生物，以治療上述疾病。本發(fā)明更公開一種特定磺胺類衍生物的新穎制法，可用于制備藥物用于治療需要減少TNF-α腫瘤壞死因子的濃度，及需要外部來源的一氧化氮的疾病。
文檔編號A61K31/4035GK101951901SQ200880126602
公開日2011年1月19日 申請日期2008年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月12日
發(fā)明者利迪婭·莫雷拉利馬, 卡羅琳娜·拉納羅, 讓·萊安德羅·多斯桑托斯, 費爾南多·費雷拉科斯塔, 欽·鐘曼 申請人:坎皮納斯州立大學(xué);里約熱內(nèi)盧聯(lián)邦大學(xué);圣保羅州立大學(xué)"胡代梅斯基塔菲略"