專利名稱：：1,2,4-三唑結(jié)構(gòu)的化合物、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及糖尿病的相關(guān)藥物領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及通式I的1，2，4-三唑衍生物、其制備方法、含有它們的藥物組合物、以及它們作為二肽基肽酶-IV(dip印tidylp印tidaseIV，DPP-IV)抑制劑在制備糖尿病藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：糖尿病是人體內(nèi)胰島素絕對(duì)或相對(duì)不足造成血糖升高，并引發(fā)并發(fā)癥，最終導(dǎo)致病人的致殘或致死的一種疾病。根據(jù)WH0統(tǒng)計(jì)，全球糖尿病患者大約有1.7億左右，其中90%左右為II型糖尿病患者。目前在臨床使用的抗糖尿病藥物主要有胰島素、二甲雙胍、磺酰脲等類藥物，及近來上市的噻唑垸二酮類藥物、a-葡糖苷酶抑制劑等，這些藥物具有良好的療效，但仍存在藥物長(zhǎng)期使用但不能維持長(zhǎng)期療效的缺點(diǎn)，同時(shí)也不能針對(duì)病因有效緩解病情，以及存在安全性差、容易產(chǎn)生肝毒性、體重增加等諸多副作用。二肽基肽酶IV(dip印tidylp印tidaseIV,DPP-IV)能有效并能快速地降解胰高血糖素樣肽l(GLP-1,glucagons-likep印tide-1)，GLP-l是胰島素生產(chǎn)和分泌最有效的剌激劑之一，因此抑制DPP-IV能加強(qiáng)內(nèi)源性GLP-1的作用，從而提高血液中胰島素的水平(CN200480017355.6)。目前醫(yī)學(xué)已經(jīng)證實(shí)DPP-IV抑制劑是一種新型的抗糖尿病治療藥物(DeaconC.F.，HoistJ.J.,Dip印tidylPeptidaseIVInhibitors:APromisingNewTherapeuticApproachfortheManagementofType2Diabetes.7T7e/刀fer朋"cv737/o"i7s7ofj9/6>c/e/zw.5^/y《Ce77A'o7o^k，2006,38(5-6):831-844)。臨床結(jié)果顯示該類藥物具有良好的降糖效果，同時(shí)未發(fā)現(xiàn)其他糖尿病藥物所產(chǎn)生的常見體重增加和低血糖等不良反應(yīng)物。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了非常有效地降低血漿葡萄糖水平的新型DPP-IV抑制劑，這些化合物將為進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)可以用于治療糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病的藥物打下基礎(chǔ)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個(gè)目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)和不足，提供一種具有良好活性，具有通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備具有通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供含有通式I的化合物作為有效成分，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在治療糖尿病方面的應(yīng)用?，F(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對(duì)本
發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行具體描述。本發(fā)明具有通式I的化合物具有下述結(jié)構(gòu)式R'2=H,R3，F(xiàn)，CI,Br，I,N02，NR4RS,C00R6,00服415或R6C0，以及它們二取代或三取代的組合，其中R3為C,-C8的烷基，R4，Rs和R6為H或d-Cs的烷基。優(yōu)選以下通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R=CF3或Me，=CF3或Me，6R'2=H，R3，F(xiàn)，Cl，Br，I，N02，N線,0)順415或R6C0，以及它們二取代或三取代的組合，其中&為d-C4的烷基，R4，Rs和Re為H或d-C4的垸基。更優(yōu)選的本發(fā)明具有通式I的化合物如下表所示:<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>本發(fā)明所述通式I化合物通過以下步驟合成，-本發(fā)明所述通式I化合物通過以下步驟合成:GPHNOH0(II)MeS'N(III)H，1HR1畫Y，、—H2NY、"NMeS/N(IV)OMeS'(V)R廣Br(VI)R廣N2HR、N々MeS(I)卩1，H2N、W^iNmethylati加，H2N，ANNNHS'''MeS(VII)(I")化合物n與化合物in在縮合劑存在下室溫反應(yīng)得到化合物iv，其中，PG是氨基酸的氨基保護(hù)基(如Boc和Cbz等)，R,的定義如前所述?；衔颕V經(jīng)過對(duì)應(yīng)于保護(hù)基PG的脫保護(hù)方法脫保護(hù)后得到化合物V?；衔颲I和化合物V在無機(jī)堿，如Na2C0jDK2C03，存在下反應(yīng)得到化合物I，其中R2的定義如前所述。化合物III是由化合物VI在無機(jī)堿，如NaOH和Na2C03等，存在下用甲基化試劑，如碘甲烷和硫酸二甲酯等，甲基化得到的?；衔颲II參考文獻(xiàn)方法合成(李明，文麗榮等，兩種含雙稠雜環(huán)化合物的合成，蒙應(yīng)眾工學(xué)/^^/A房^tf/V微，2001,22(1):47-49)。本發(fā)明所述式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括，但不限于與各種無機(jī)酸，例如，鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有機(jī)酸，例如甲酸、乙酸、檸檬酸、草酸、富馬酸、馬來酸、氨基酸等所生成的藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明所述式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，可以與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑共同制成藥物組合物。該藥物組合物可以制成固體口服制劑、液體口服制劑、注射劑等劑型。所述固體及液體口服制劑包括片劑、分散片、糖衣劑、顆粒劑、干粉劑、膠囊劑和溶液劑。所述的注射劑包括小針、大輸液、凍干粉針等。本發(fā)明的組合物，所述的藥學(xué)或食品學(xué)上可接受輔料選自填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、泡騰劑、矯味劑、防腐劑、包衣材料、或其它賦形劑。本發(fā)明的組合物，所述的藥學(xué)或食品學(xué)上可接受輔料。填充劑為填充劑包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氫轉(zhuǎn)、硫酸鈣、碳酸鈣、微晶纖維素的一種或幾種的組合物；所述的粘合劑包括蔗糖、淀粉、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、甲基纖維素、聚乙二醇、藥用乙醇、水的一種或幾種的組合物；所述的崩解劑包括淀粉、交聯(lián)聚微酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲纖維素鈉、泡騰崩解劑的一種或幾種的組合物。本發(fā)明所述通式I化合物或其鹽具有DPP-IV的抑制作用，可作為有效成分用于制備糖尿病方面的治療藥物。本發(fā)明所述通式I化合物的活性是通過體內(nèi)降糖模型驗(yàn)證的。本發(fā)明的通式I化合物在相當(dāng)寬的劑量范圍內(nèi)是有效的。例如每天服用的劑量約在lmg-1000mg/人范圍內(nèi)，分為一次或數(shù)次給藥。實(shí)際服用本發(fā)明通式I化合物的劑量可由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)的情況來決定。這些情況包括被治療者的身體狀態(tài)、給藥途徑、年齡、體重、對(duì)藥物的個(gè)體反應(yīng)，癥狀的嚴(yán)重程度等。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。需要說明的是，下述實(shí)施例僅是用于說明，而并非用于限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)所做出的各種變化均應(yīng)在本申請(qǐng)權(quán)利要求所要求的保護(hù)范圍之內(nèi)。儀器與試劑，除非特殊說明，所用試劑均是市售分析純級(jí)試劑，紅外光譜由美國ThermoNicoletAVATARFT370型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片或純品薄膜法測(cè)定)。實(shí)施例11-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙?；鶀氨基-3-甲基-5-甲硫基-1,2,4-三唑(IV-a)的合成uMeSMeS("-a)(m-a)('V-a)100mL的圓底燒瓶中加入1.75g(10mraol)Boc保護(hù)的甘氨酸II-a，以20mL無水THF溶解，而后加入2.06g(10mmol)DCC，室溫下攪拌1小時(shí)，而后加入1.44g(10mmol)化合物in-a,所得體系室溫下攪拌過夜。過濾除去反應(yīng)混合物中的固體，所得濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去溶劑，得到一個(gè)殘余物，柱層析得到產(chǎn)品IV-a，2.41g，產(chǎn)率簡(jiǎn)，無色晶體。IR(thinfilm)，3321,3217,1684cm-1.化合物II-a是具有通式II的化合物中的一個(gè)，化合物III-a是具有通式III的化合物中的一個(gè)，同樣化合物IV-a也是具有通式的化合物IV中的一個(gè)。實(shí)施例2同實(shí)施例1的操作，區(qū)別在于以下面的III-b代替實(shí)施例1中的III-a，其余的操作同實(shí)施例1，得到下面的化合物IV-b。國、。H+H、乂NDCC.國Y、^N6,NTHFU,N0MeSMeS("-a)(m-b)(lv-b)產(chǎn)物IV-b,1-{2-[(叔丁氧羰基)氮基]乙?；鶀氨基-3-三氟甲基-5-甲硫基-1,2,4-三唑,無色晶體，IR(thinfilm),3324，3219，1687cnf1.化合物III-b是具有通式III的化合物中的一個(gè)，同樣化合物IV-b也是具有通式的化合物IV中的一個(gè)。實(shí)施例31-[2-(氨基)乙酰基]氨基-3-甲基-5-甲硫基-1,2,4-三唑(V-a)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>100mL的反應(yīng)燒瓶中加入3.01g(10mmol)化合物IV-a，以20mLCH2C12溶解，室溫?cái)嚢柘录尤雔mL三氟乙酸(TFA)，而后室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。反應(yīng)體系倒入100mL2%的Na2C03溶液中，攪拌，用50mLX3的0^12萃取，合并萃取有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌一次，干燥(Na2S0j,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去溶劑，得到化合物V-a的純品，無色油狀液體，1.89g，產(chǎn)率9餞.IR(thinfilm)，3331，3311,1686cnT1.化合物V-a是具有通式V的化合物中的一個(gè)。實(shí)施例4同實(shí)施例3的操作，區(qū)別在于以下面的IV-b代替實(shí)施例3中的IV-a,其余的操作同實(shí)施例3，得到下面的化合物V-b。產(chǎn)物V-b，1-[2-(氨基)乙?；鵠氨基-3-三氟甲基-5-甲硫基-1,2,4-三唑，無色晶體，IR(thinfilra)，3325，3212,1682cm-1.化合物V-b是具有通式V的化合物中的一個(gè)。實(shí)施例54-{[2-(芐胺基)乙?；鵠氨基}_3-甲基-5-甲硫基1，2,4-三唑(I-1)的合成+H2N^^YN、—nNa2C03N'CH2CI2/MeOHMesrt(Vl-1)(V-a)(1-1)一個(gè)100mL的圓底燒瓶中加入1.71g(10mmol)化合物VI-l，2.01g(10mmol)化合物V-a和1.06g(10mmol)固體Na2C03，而后加入10mLMeOH和lOmLCH2C12。體系在室溫下攪拌過夜。過濾除去反應(yīng)體系中存在的固體，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去溶劑，得到的殘余物經(jīng)過柱層析純化得到產(chǎn)物I-1，無色油狀物，2.68g,產(chǎn)率92%。IR(thinfilm),3032，3334，3242，1687cm—1.實(shí)施例6-10同實(shí)施例5的操作，區(qū)別在于以下表中的VI代替實(shí)施例5中的VI-1，部分實(shí)施例中以V-b代替了實(shí)施例5中V-a,其余的操作同實(shí)施例5，得到下表中的化合物1-2到1-6。實(shí)施例序號(hào)產(chǎn)率/%VIVI6912-硝基芐基溴V-b:1-[2-(氨基)乙?；鵠氨基-3-三氟甲基-5-甲硫基-l，2,4-三唑I-2:5-甲硫基-4-{{2-{[(2-硝基苯基)甲基]氨基}乙?；鶀氨基}-3-三氟甲基-1,2,4-三唑792(6-叔丁基-l,2-二氫喹啉-2-酮-4-基)甲基溴V-a:l-[2-(氨基)乙?；鵠氨基-3-甲基-5-甲硫基-1,2,4-三唑I-3:4-{{2-{[(6-叔丁基-1，2-二氫喹啉-2-酮-4-基)甲基]氨基}乙?；鶀氨基}-3-甲基-5-甲硫基-1,2，4-三唑8884-氨基-3-叔丁基-2-硝基芐基溴V-b:1-[2-(氨基)乙?；鵠氨基-3-三氟甲基-5-甲硫基-1,2，4-三唑1-4:4-{{2-{[(4-氨基-3-叔丁基-2-硝基苯基)甲基]氨基)乙酰基}氨基}-5-甲硫基-3-三氟甲基-1,2，4-三唑9934-甲基節(jié)基溴V-b:l-[2-(氨基)乙?；鵠氨基-3-三氟甲基-5-甲硫基-1,2，4-三唑1-5:5-甲硫基-4-U2-{[(4-甲基苯基)甲基]氨基}乙?；鶀氨基}-3-三氟甲基-1,2,4-三唑10903-氟芐基溴V-b:1-[2-(氨基)乙?；鵠氨基-3-三氟甲基-5-1-6:5-甲硫基-4-{{2-{[(3-氟苯基)甲基]氨基}乙酰基}氨基}-3-三氟甲基-1，2，4-三唑12<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>上表中的化合物I的表征數(shù)據(jù)如下1-2:5-甲硫基-4-{{2-{[(2-硝基苯基)甲基]氨基}乙?；鶀氨基}-3-三氟甲基-1,2,4-三唑，無色油狀物，IR(thinfilm),3332，3323,3030,3241,1682cm一1.I-3:4-{{2-{[(6-叔丁基-1,2-二氫喹啉-2-酮-4-基)甲基]氨基}乙酰基}氨基}-3-甲基-5-甲硫基-1，2，4-三唑，無色油狀物，IR(thinfilm),3334，3321，3031,3244，1683,1663cnf1.1-4:4-{{2-{[(4-氨基-3-叔丁基-2-硝基苯基)甲基]氨基}乙?；鶀氨基}-5-甲硫基-3-三氟甲基-1,2,4-三唑，無色油狀物，IR(thinfilm),3331,3225，3028，1685cra一1.I-5:5-甲硫基-4-{{2-{[(4-甲基苯基)甲基]氨基}乙?；鶀氨基}-3-三氟甲基-1，2，4-三唑，無色油狀物，IR(thinfilm),3324,3228,3030，1683cnf1.I-6:5-甲硫基_4-{{2-{[(3_氟苯基)甲基]氨基}乙?；鶀氨基卜3-三氟甲基-1,2,4-三唑，無色油狀物，IR(thinfilm),3331,3225，3031，1687cm—!.實(shí)施例114-氨基-3-甲基-6-甲硫基-1，2，4-三唑(III-a)的合成2N、Mel/NaOHt、MeOH,,。>N'HSrtMeS(VH誦a)(m-a)13.0g(0.1mol)化合物VII-a，14.2g(0.1mol)碘甲烷和4.0g(0.1mol)NaOH固體溶解到100mL甲醇中，室溫下攪拌1小時(shí)。抽濾除去體系中的固體，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去溶劑得到殘余物從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到III-a的純品，無色晶體，12.2g，收率85%。IR(KBr),3327，3221cm—1.化合物VII-a是具有通式VII的化合物中的一個(gè)，同樣化合物III-a也是具有通式III的化合物中的一個(gè)。實(shí)施例12同實(shí)施例9的操作，區(qū)別在于以下面的VII-b代替實(shí)施例9中的VI1-a，其余的操作同實(shí)施例9，得到下面的化合物in-b。CF3CF3,:NMeOH,,HSrtMeS(Vll-b)(m-b)III-b,4-氨基-3-甲基-6-甲硫基-l，2,4-三唑，無色晶體，IR(KBr)，3324，3225cnf1.化合物VII-b是具有通式VII的化合物中的一個(gè)，同樣化合物III-b也是具有通式III的化合物中的一個(gè)。實(shí)施例134-{{2-{[(6-叔丁基-1，2-二氫喹啉-2-酮-4-基)甲基]氨基}乙酰基}氨基}-3-甲基-5-甲硫基-1，2，4-三唑富馬酸鹽(I-7)/COOHHOOC，力MeS(1-1)EtOAcrt,COOHHOOC一2.91g(10mmol)化合物I-3溶解到20mL干燥的乙酸乙酯的中，而后加入1.16g(10mmol)富馬酸，室溫下攪拌1小時(shí)。過濾收集晶體，干燥，得到產(chǎn)物I-7，無色晶體，3.70g，產(chǎn)率91%。IR(KBr)，3031，2543,1683，1665，1654cm實(shí)施例144-{[2-(芐胺基)乙?；鵠氨基}-3-甲基-5-甲硫基-1,2，4-三唑三氟乙酸鹽(1-8)的合成同實(shí)施例11的操作，區(qū)別在于以1-1代替實(shí)施例11中的1-3，以三氟乙酸代替了實(shí)施例11中的富馬酸，其余的操作同實(shí)施例ll，得到化合物I-8，無色14晶體，產(chǎn)率90%。IR(KBr)，3033，2542,1687，1664cm—'。實(shí)施例15用量/片實(shí)施例5樣品(I-l)100mg微晶纖維素80mg預(yù)膠化淀粉70mg聚乙烯吡咯垸酮6mg羧甲基淀粉鈉鹽5mg硬脂酸鎂2mg滑石粉2mg將活性成分、預(yù)膠化淀粉和微晶纖維素過篩，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制軟材，過篩，制濕顆粒，于50-6(TC干燥，將羧甲基淀粉鈉鹽，硬脂酸鎂和滑石粉預(yù)先過篩，然后加入到上述的顆粒中壓片。實(shí)施例16參照實(shí)施例15的操作，以實(shí)施例7的樣品(I-3)代替實(shí)施例15中的I-l，其余操作同實(shí)施例15，得到壓片。實(shí)施例17用量/粒實(shí)施例6樣品(1-2)50mg微晶纖維素30mg預(yù)膠化淀粉20mg聚乙烯吡咯垸酮3mg硬脂酸鎂2mg滑石粉1mg將活性成分、預(yù)膠化淀粉和微晶纖維素過篩，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制軟材，過篩，制濕顆粒，于50-60'C干燥，將硬脂酸鎂和滑石粉預(yù)先過篩，然后加入到上述的顆粒中，裝膠囊，即得。實(shí)施例18參照實(shí)施例17的操作，以實(shí)施例8的樣品(1-4)代替實(shí)施例17中的I-2，其余操作同實(shí)施例17，得到膠囊。實(shí)施例19用量/50ml實(shí)施例13樣品50mg檸檬酸100mgNaOH適量(調(diào)pH4.0-5.0)蒸餾水50ml在蒸餾水中，先加入蒸餾水和檸檬酸，攪拌溶解和后,，再加入樣品，微熱使溶解，調(diào)pH值為4.0-5.0，加0.2克活性碳，室溫下攪拌20分鐘，過濾，濾液，中控測(cè)定溶液濃度，按每安瓶5毫升分裝，高溫滅菌30分鐘，即得注射液。實(shí)施例20樣品以1%羧甲基纖維素鈉配制成5呢/ral濃度的混懸液，給藥容量為0.4ml/20g體重，相當(dāng)于100mg/kg劑量。達(dá)美康用時(shí)以1%羧甲基纖維素鈉配制成4mg/ml濃度，給藥容量為0.4ml/20g體重，相當(dāng)于80mg/kg劑量。四氧嘧啶注射時(shí)以新鮮生理鹽水配制成15mg/ml。0.lml/20g體重，相當(dāng)于75mg/kg。健康ICR小鼠，雌雄各半，體重2024g，符合一級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。動(dòng)物禁食16小時(shí)后尾靜脈注射四氧嘧啶。48小時(shí)后禁食6小時(shí)用毛細(xì)管自小鼠球后靜脈叢取血，離心分離血清，用葡萄糖氧化酶法測(cè)定血清葡萄糖含量。選擇血糖值高于300mg/dl的小鼠，再按照測(cè)得的血糖含量分為4組，分別為模型、陽性(達(dá)美康80mg/kg)和給藥組。給藥3天，24小時(shí)禁食，于末次給藥后1小時(shí)取血，測(cè)定血糖含量。結(jié)果見表對(duì)四氧嘧啶致高血糖模型小鼠血糖含量的影響組別劑量(mg/kg)血糖含量(mg/dl)模型一638.4±74.6達(dá)美康80200.3±83.0**1-1寨256.3±61.9**1-2100221.7±75.5**1-3100220.1±73.4**I一4100251.2±63.l林注**與模型組相比p〈0.0權(quán)利要求1.具有通式I的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽其中，R1＝CF3或Me，R′2＝H，R3，F(xiàn)，Cl，Br，I，NO2，NR4R5，COOR6，CONR4R5或R6CO，以及它們二取代或三取代的組合，其中R3為C1-C8的烷基，R4，R5和R6為H或C1-C8的烷基。2.權(quán)利要求1所定義的具有通式I的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽其中，R!-CF3或Me，R2=v或者R'2=H，R3，F(xiàn),Cl，Br,I，N02，NR4R5，CONI^Rs或ReCO，以及它們二取代或三取代的組合，其中R3為d-C4的烷基，R4,R5和R6為H或d-Q的垸基。3.權(quán)利要求1所定義的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，選自4-{[2-(節(jié)胺基)乙?；鵠氨基}-3-甲基-5-甲硫基-1，2，4-三唑5-甲硫基-4-{{2-{[(2-硝基苯基)甲基]氨基}乙?；鶀氨基}-3-三氟甲基-1，2,4-三唑4-{{2-{[(6-叔丁基-1，2-二氫喹啉-2-酮-4-基)甲基〗氨基}乙?；鶀氨基}-3-甲基-5-甲硫基-1，2,4-三唑4-{{2-{[(4-氨基-3-叔丁基-2-硝基苯基)甲基]氨基}乙?；鶀氨基}-5-甲硫基-3-三氟甲基-1,2，4-三唑5-甲硫基-4-{{2-{[(3-氟苯基)甲基]氨基}乙酰基}氨基}-3-三氟甲基-1，2,4-三唑5-甲硫基-4-{{2-{[(4-甲基苯基)甲基像基}乙?；鶀氨基}-3-三氟甲基-1,2,4-三唑4-{{2-{[(6-叔丁基-1,2-二氫喹啉-2-酮-4-基)甲基]氨基}乙?；鶀氨基}-3-甲基-5-甲硫基-1,2，4-三唑富馬酸鹽4-{[2-(芐胺基)乙?；鵠氨基}-3-甲基-5-甲硫基-1,2，4-三唑三氟乙酸鹽3.合成權(quán)利要求1-3定義的通式I化合物的方法，包括以下步驟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>化合物n與化合物m在縮合劑存在下室溫反應(yīng)得到化合物iv，其中，PG是氨基酸的氨基保護(hù)基(如Boc和Cbz等)，的定義如前所述?；衔颕V經(jīng)過對(duì)應(yīng)于保護(hù)基PG的脫保護(hù)方法脫保護(hù)后得到化合物V?；衔颲I和化合物V在無機(jī)堿，如Na2C03和K2C03，存在下反應(yīng)得到化合物I，其中R2的定義如前所述。化合物III是由化合物VI在無機(jī)堿，如NaOH和Na2C03等，存在下用甲基化試劑，如碘甲烷和硫酸二甲酯等，甲基化得到的。4.-權(quán)利要求1-4所定義的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備糖尿病藥物方面的應(yīng)用。5.-—種藥物組合物，含有權(quán)利要求1-4之一的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及適當(dāng)?shù)妮d體或賦形劑。6.-權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中所述的組合物為固體口服制劑、液體口服制劑或注射劑。全文摘要本發(fā)明涉及糖尿病的相關(guān)藥物領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及通式I的1，2，4-三唑衍生物、其制備方法、含有它們的藥物組合物、以及它們?cè)谥苽涮悄虿∷幬镏械膽?yīng)用。其中各基團(tuán)的定義如說明書所述。文檔編號(hào)A61K31/4709GK101684103SQ200810151500公開日2010年3月31日申請(qǐng)日期2008年9月22日優(yōu)先權(quán)日2008年9月22日發(fā)明者張士俊,徐為人,戰(zhàn)付旭,李袆亮,湯立達(dá),王玉麗,玉石,趙桂龍,鄒美香申請(qǐng)人:天津藥物研究院