專利名稱：雜環(huán)稠合的苯并二噁烷的抗抑郁芳基哌嗪衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及苯并二噁烷甲胺的R和S立體異構體，及R和S立體異構體的混合物。在本申請中，如果未指明本發(fā)明化合物的絕對構象，那么本發(fā)明的產(chǎn)物名稱意圖包括單獨的R和S對映異構體及二者的混合物。在本發(fā)明某些實施方案中，S對映異構體是優(yōu)選的。
如果單個立體異構體是優(yōu)選的，那么在某些實施方案中可基本上不含有相應的對映異構體或非對映異構體。由此，基本上不含有相應的對映異構體或非對映異構體的單個立體異構體指通過分離技術分離的化合物或被制備成不含有相應對映異構體或非對映異構體的化合物。本文中″基本上不含有″指化合物由明顯占較大比例的一種立體異構體組成。在優(yōu)選的實施方案中，化合物由至少約90wt.％的優(yōu)選立體異構體組成。在本發(fā)明其他實施方案中，化合物由至少約99wt.％的優(yōu)選立體異構體組成。優(yōu)選的立體異構體可用本領域所屬技術人員公知的任何方法從外消旋混合物或非對映異構體混合物中分離，包括高性能液相色譜(HPLC)和手性鹽的形成和結晶或按本文所述方法制備。例如參見Jacques等人，Enantiomers，Racemates and Resolutions(WileyInterscience，New York，1981)；Wilen，S.H等人，Tetrahedron 332725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.Tables of Resolving Agents andOptical Resolutions p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，1972)。
本文中″烷基″指脂肪烴鏈，包括直鏈和支鏈，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基和異己基。低級烷基指1～3個碳原子的烷基。
本文中″烷酰氨基″指基團R-C(＝O)-NH-，其中R是1～5個碳原子的烷基。
本文中″烷酰氧基″指基團R-C(＝O)-O-，其中R是1～5個碳原子的烷基。
本文中″烷磺酰氨基″指基團R-S(O)2-NH-，其中R是1～6個碳原子的烷基。
本文中″烷氧基″指基團R-O-，其中R是1～6個碳原子的烷基。
本文中″酰胺基″指基團NH2-C(＝O)-。
本文中″烷氧羰基″指基團R-O-C(＝O)-，其中R是1～5個碳原子的烷基。
本文中″鹵素″指氯、溴、氟和碘。
藥物可接受鹽是衍生于有機和無機酸的那些乙酸、乳酸、檸檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、苦杏仁酸、蘋果酸、草酸、丙酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙醇酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水楊酸、苯甲酸和相似公知的可接受酸。
式I化合物的具體實例是 (2S)-2-{[4-(3-氯苯基)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉； (2S)-2-{[4-(4-氯苯基)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉； (2S)-2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉； (2S)-2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉； (2S)-2-{[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉； (2S)-2-{[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉； (2S)-2-{[4-(二氫苯并[1，二噁烷并-5-)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉； (2S)-8-甲基-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪基-1-甲基]-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉； (2S)-8-甲基-2-[4-(3-氟苯基)哌嗪基-1-甲基]-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉； (2S)-2-{[4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉； (2S)-2-{[4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉； (2S)-8-甲基-2-[(4-喹啉基-2-哌嗪基-1-)甲基]-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉； (2S)-8-甲基-2-{4-(6-硝基喹啉基-2-)哌嗪基-1-}甲基}-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉； (2S)-8-甲基-2-{4-(6-氯喹啉基-2-)哌嗪基-1-}甲基}-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉； 2-(4-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基}哌嗪基-1-)喹啉-6-腈； (2S)-2-{[4-(1-苯并呋喃基-3-)1-哌嗪基]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉； (2S)-2-{[4-(5-氟-1-苯并呋喃基-3-)1-哌嗪基]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉； (2S)-2-{[4-(7-甲氧基-1-苯并呋喃基-3-)1-哌嗪基]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉； (2S)-8-甲基-2-{[(2S)-2-甲基-4-喹啉基-2-哌嗪基-1-]甲基}-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉； 2-((3R)-3-甲基-4-{[(2S)]-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-}甲基)哌嗪基-1-)喹啉-6-腈； (2S)-8-甲基-2-{[(2R)-2-甲基-4-喹啉基-2-哌嗪基-1-]甲基}-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉； (2S)-8-甲基-2-{[4-(2-萘基)哌嗪基-1-]甲基}-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉； (2S)-2-[4-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]哌嗪基-1-]喹啉-6-羧酸酰胺； (2S)-2-[4-(2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-甲基)-哌嗪基-1-]喹啉-6-腈； (2S)-2-[4-(8-乙基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-甲基]-哌嗪基-1-)喹啉-6-腈； (2S)-2-[4-(2-甲基-7，8-二氫-1，6，9-三氧雜-3-氮雜-環(huán)戊[a]萘基-8-甲基)-哌嗪基-1-]喹啉-6-腈； (2S)-2-{[4-(6-溴喹啉基-2-)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉； (2S)-2-{[4-(6-溴喹啉基-2-)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉； (2S)-2-{[4-(6-甲氧基喹啉基-2-)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉； (2S)-2-{[4-(6-三氟甲氧基喹啉基-2-)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉； 2-[4-(6-氟-喹啉基-2-)哌嗪基-1-甲基]-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉； (2S)-2-{[4-(6-甲氧基喹啉基-2-)1，4-二氮雜環(huán)庚烷基-1-]甲基}8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉； 2-(4-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基}-1，4-二氮雜環(huán)庚烷基-1-)喹啉-6-腈； (2S)-2-{[4-(6-三氟甲氧基-喹啉基-2-)1，4-二氮雜環(huán)庚烷基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉； 2-[4-(6-氟-喹啉基-2)-[1，二氮雜環(huán)庚烷基-1-甲基]-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉； (2S)-2-{[4-(6-溴-喹啉基-2-)1，4-二氮雜環(huán)庚烷基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉； 8-甲基-2-(4-喹啉基-2-[1，二氮雜環(huán)庚烷基-1-甲基)-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉；及 8-甲基-2-[4-(4-甲基-喹啉基-2)-[1，二氮雜環(huán)庚烷基-1-甲基]-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉； 及其藥物可接受鹽。
本發(fā)明化合物可根據(jù)下面的一般說明和具體實例制備。除非別有所指，所用變體如式I所示。具體而言(方案1)，如下所示，將適合取代的芳基哌嗪與適合取代的磺酸苯并二噁烷甲酯或鹵化物在溶劑如二甲基亞砜中混合，并加熱至50-100℃的溫度達幾小時。

方案1 適合方案1的芳基哌嗪在文獻中被公開，或可由本領域所屬技術人員制備。
適合方案1的甲苯磺酸2，3-二氫-1，4-二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-甲酯(其中R2是氫(R是4-甲基苯基))可通過下面方案2所示的來制備。具體而言，適合取代的硝基愈創(chuàng)木酚(2)在適合堿如氫化鈉存在下用烯丙基溴化物進行烷基化以制備(3)，然后用試劑如氫氧化鈉進行脫甲基化。得到的4-硝基-2-烯丙基氧苯酚(4)在堿如氫化鈉存在下用甲苯磺酸縮水甘油酯或表鹵代醇進行烷基化以制備(5)，并在高沸點溶劑如三甲基苯或二甲苯中加熱以使烯丙基重排及環(huán)化成二噁烷環(huán)。制得的伯醇(6)通過在叔胺存在下與p-甲苯磺酰氯反應轉化成甲苯磺酸酯，或任選地通過與四溴化碳或四氯化碳及三苯基膦反應轉化成鹵化物。然后烯丙基側鏈通過用催化的氯化雙乙腈鈀(II)在二氯甲烷或苯中回流處理來異構化制備(7)。用二氧化硒在二噁烷/水中回流進行烯丙基氧化得到鄰硝基肉桂醛，其經(jīng)過用鐵在乙酸中還原而環(huán)化成甲苯磺酸2，3-二氫-1，4-二噁烷并[2，3-f]喹啉-2-甲酯(8)。

方案2 甲苯磺酸2，3-二氫-1，4-二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-甲酯(其中R2是烷基)可從上述的硝基烯烴以方案3所述的方式制備。重排的烯烴(7)相繼用臭氧和叔胺或用四氧化鋨和高碘酸鈉處理得到鄰硝基苯甲醛(9)。在Wittig(維蒂希)條件下用適合的三苯基磷葉立德酮縮合，得到鄰硝基苯乙烯基酮(10)，其經(jīng)過用鐵在乙酸中還原而環(huán)化成相應的甲苯磺酸2，3-二氫-1，4-二噁烷并l2，3-f]-喹啉-2-甲酯(11)。用上述適合取代的芳基哌嗪取代甲苯磺酸酯得到本發(fā)明的標題化合物。

方案3 在上面的Wittig過程中用磷?；宜崛柞ゴ嫒交兹~立德酮，然后用氯化錫(II)還原硝基，并在酸中環(huán)化，得到本發(fā)明R2是羥基的化合物。在堿存在下用適合的烷基鹵化物或甲苯磺酸酯烷基化這種羥基衍生物得到本發(fā)明R2是烷氧基的化合物。無機酸氯化物如磷酰氯或溴處理羥基衍生物得到本發(fā)明R2是鹵素的化合物。在上面的Wittig過程中用氰基甲基膦酸二乙酯代替三苯基-磷葉立德酮，然后用氯化錫(II)還原硝基，并在酸中環(huán)化，得到本發(fā)明R2是氨基的化合物。
在方案3的Wittig化學中所用的鄰硝基苯甲醛(9)任選地可按方案4制備。適合的單烯丙基化的兒茶酚(12)與上述的甲苯磺酸縮水甘油酯反應以制備(13)，并在三甲基苯中回流重排。通過用碳酸氫鈉在乙醇中處理環(huán)化成苯并二噁烷甲醇，醇(14)轉化成甲苯磺酸酯。通過用催化的氯化雙乙腈鈀在二氯甲烷中加流重排雙鍵制得15，用上述的臭氧或四氧化鋨/高碘酸鈉裂解，得到的醛(16)用硝酸和氯化錫(IV)的混合物區(qū)域選擇性地硝酸化以制備(9)。

方案4 本發(fā)明其中R1與2，3-二氫-1，4-二噁烷并[2，3-f]喹啉的位6相連的化合物任選地根據(jù)方案5的Skraup喹啉合成的變體而制備。適合取代的甲苯磺酸苯并二噁烷甲基酯(17)在標準條件在溶劑如二氯乙烷中用硝酸硝化，通過在催化劑如硫化碳上的鉑存在下用氫處理來還原得到的硝基化合物(18)。在鹽酸和氧化劑如p-氯醌或萘醌存在下用丙烯醛處理得到的苯胺(19)得到相應的2，3-二氫-1，4-二噁烷并[2，3-f]喹啉(20)。用上述適合取代的芳基哌嗪置換甲苯磺酸酯得到本發(fā)明的標題化合物。

方案5 按下述(方案6)制備本發(fā)明的2，3-二氫-1，4-二噁烷并[2，3-f]喹唑啉基-2-甲胺。通過在適合堿如乙酸鈉存在下用羥胺鹽酸鹽處理將相述的鄰硝基苯甲醛(9)轉化成肟(21)，通過用鈀/碳氫化將硝基還原成胺。根據(jù)Ostrowski方法(Heterocycles，vol.43，No.2，p.389，1996)用適合的原酸酯回流處理環(huán)化成喹唑啉N-氧化物。用適合的還原劑如氫在Raney鎳上將喹唑啉N-氧化物還原成喹唑啉(22)。任選地，在原酸酯中回流較長時間通過歧化反應直接得到還原的喹唑啉，通過柱色譜分離出甲苯磺酸2，3-二氫-1，4-二噁烷并[2，3-f]喹唑啉-2-甲基酯。在某些高沸點溶劑如二甲基亞砜中用適合取代的芳基哌嗪置換甲苯磺酸酯或鹵化物得到本發(fā)明的標題化合物。

方案6 可通過用下面方案7的方法從上述重排的烯烴任選地制備本發(fā)明的2，3-二氫-1，4-二噁烷并[2，3-f]喹唑啉基-2-甲胺。通過在回流的乙酸乙酯中用適合的還原劑如氯化亞錫二水合物處理首先將硝基烯烴(7)還原成苯胺，用適合的?；u化物或酸酐?；玫降陌?。然后在過量高碘酸鈉存在下用催化的四氧化鋨裂解將烯烴(23)轉化成醛(24)。通過用氨水處理酰胺基醛(24)直接環(huán)化成甲苯磺酸2，3-二氫-1，4-二噁烷并[2，3-f]喹唑啉-2-甲基酯(22)或鹵化物，如上所述在某些高沸點溶劑如二甲基亞砜中用適合取代的哌嗪置換甲苯磺酸酯或鹵化物得到本發(fā)明的標題化合物。

方案7 按下面方案8所述的制備本發(fā)明的2，3-二氫-1，4-二噁烷并[2，3-f]喹喔啉基-2-甲胺。用適合的氧化劑如三氧化鉻(Jone氧化)或亞氯酸鈉將上述的鄰硝基苯甲醛(9)氧化成鄰硝基苯甲酸(25)，在叔堿如二異丙基乙基胺存在下用二苯基磷?；B氮化物(DPPA)將該酸轉化成鄰硝基苯胺(26)。用氫和鈀/碳將得到的硝基苯胺還原成二胺(27)，用適合的二羰基化合物(例如乙二醛、2，3-丁二酮、3，4-己二酮)處理環(huán)化得到甲苯磺酸2，3-二氫-1，4-二噁烷并[2，3-f]喹喔啉-2-甲酯(28)。在某些高沸點溶劑如二甲基亞砜中用適合取代的芳基哌嗪置換甲苯磺酸酯得到本發(fā)明的標題化合物。

方案8 按下面方案9制備本發(fā)明的7，8-二氫[1，二噁烷并[2，3-g][1，苯并噁唑基-8-甲胺。通過Baeyer-Villager反應用間氯過氧化苯甲酸處理使方案7的鄰酰胺基苯甲醛(24)轉化成苯酚(29)，通過用適合的脫水劑如原酸酯或酸催化劑如對甲苯磺酸回流處理環(huán)化成7，8-二氫[1，二噁烷并[2，3-g][1，苯并噁唑(30)。在某些高沸點溶劑如二甲基亞砜中用適合取代的芳基哌嗪置換甲苯磺酸酯得到本發(fā)明的標題化合物。

方案9 任選地(方案10)，可用上述方案7中的氯化錫(II)還原硝基烯烴(7)，在通過用四氧化鋨/高碘酸鈉處理將烯烴裂解成醛(32)之前用適合的保護基如芐氧羰基(Cbz)進行保護，通過Baeyer-Villager過程使醛轉化成苯酚(33)。通過用鈀/碳和氫處理脫保護得到鄰氨基苯酚(34)，通過用適合的原酸酯、羧酸或酸酐處理其可環(huán)化成7，8-二氫[1，二噁烷并[2，3-g][1，苯并噁唑(30)。通過用溴化氰或氯化氰或適合取代的氨基甲酰氯處理鄰氨基苯酚得到本發(fā)明其中R是氨基的化合物。通過用羰基二咪唑處理鄰氨基苯酚得到噁唑酮，通過用無機酸酐如磷酰氯或溴處理得到本發(fā)明其中R2是鹵素的化合物。用上述適合取代的芳基哌嗪置換甲苯磺酸酯得到本發(fā)明的標題化合物。

方案10 本發(fā)明其中R1是氫和R2是烷基的化合物可根據(jù)下面的方案11最方便地制備。在堿如碳酸鈉存在下用甲苯磺酸縮水甘油酯或表鹵代醇區(qū)域選擇性地烷基化適合的2′，3′，4′-三羥基酰基苯(35)，得到相應的7-酰基-8-羥基苯并二噁烷基-2-甲醇(36)。通過用羥胺鹽酸鹽和乙酸鈉反應使酮轉化成肟(37)后，在適合的二甲基鏈烷酸酰胺中用磷酰氯處理環(huán)化成噁唑(38)。在吡啶中用對甲苯磺酰氯處理使得到的7，8-二氫-1，6，9-三氧雜-3-氮雜-環(huán)戊[a]萘-8-甲醇轉化成甲苯磺酸酯(39)，用上述適合的芳基哌嗪處理得到本發(fā)明的標題化合物。

方案11 按下面方案12制備本發(fā)明的2，3-二氫-7H-[1，二噁烷并[2，3-e]吲哚。具體而言，在叔胺或吡啶存在下通過與對甲苯磺酰氯反應方案2中Claisen重排得到的伯醇(6)轉化成甲苯磺酸酯(40)，或任選地通過與四溴化碳或四氯化碳及三苯基膦反應轉化為鹵化物。通過用臭氧在低溫下處理、然后用叔堿如二異丙基乙基胺或三乙胺處理或用催化的四氧化鋨和高碘酸鈉處理使烯丙基側鏈裂解成醛(41)。用氫和氧化鉑還原硝基直接形成其中R5是氫的吲哚(42)。任選地，可用適合的烷基Grignard試劑或用三氟甲基三甲基硅烷在氟化銫存在下處理醛，然后用適合的氧化劑如氯鉻酸吡啶鎓(PCC)或Swern試劑氧化成酮，再用氫和氧化鉑還原得到其中R5是烷基或三氟甲基的吲哚。在某些高沸點溶劑如二甲基亞砜中用適合取代的芳基哌嗪置換甲苯磺酸酯得到本發(fā)明的標題化合物。

方案12 按下述(方案13)任選地制備本發(fā)明的2，3-二氫-7H-[1，二噁烷并[2，3-e]吲哚。在適合堿催化劑存在下用適合的硝基烷縮合鄰硝基苯甲醛(9)，得到相應的o，β-二硝基苯乙烯(43)。氫和鈀/碳還原兩個硝基，同時環(huán)化形成吲哚(44)。用上述適合取代的芳基哌嗪置換甲苯磺酸酯得到本發(fā)明的標題化合物。

方案13 在另一個方法中，可根據(jù)方案14制備本發(fā)明的化合物?；衔颕的合成包括步驟在乙腈中用試劑如N-鹵代琥珀酰亞胺鹵化45開始，其中R1是1-6個碳原子的烷基，得到46(其中Hal是鹵素如Br、Cl或I)。用Lewis酸如三溴化硼、三氯化硼、三氯化鋁、氯化鐵或三甲基甲硅烷基碘化物在適合的溶劑如二氯甲烷中、或用強質子酸如HBr和HCl使46脫保護，得到鹽47。用Amberlyst A-21樹脂漿料在極性溶劑如乙醇或甲醇中中和得到游離堿47。用芐基或取代的芐基保護的縮水甘油醚(
其中R″是芐基、取代的芐基如4-溴芐基、3，4-二甲氧基芐基、2-或4-硝基芐基、或4-甲氧基芐基)在適合的極性溶劑如二甲基亞砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中在堿如碳酸鈉、碳酸鉀或三乙胺存在下烷基化游離堿或鹽47得到48。使用鈀催化劑如三(二芐叉丙酮)合二鈀、四(三苯基膦)合鈀或乙酸鈀及選自(±)BINAP及其分離的對映異構體、(±)Tol-BINAP及其分離的對映異構體的配體；1-1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵、1，3-雙(二苯基膦基)丙烷和1，2-雙(二苯基膦基)乙烷在堿如NaH、LiH、KH、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鈦、碳酸銫、叔丁醇鉀或磷酸鉀存在下在適合的溶劑如甲苯，或任選地及銅催化劑如碘化銅在堿如NaH、LiH、KH存在下在適合的溶劑如甲苯中環(huán)化化合物48得到49。用Lewis酸如三溴化硼、三氯化硼、三氯化鋁、氯化鐵、三甲基甲硅烷基碘化物在適合的溶劑如二氯甲烷中、或強質子酸如HBr和HCl或在還原裂解條件下使用Pd催化劑和氫轉移試劑如氫、環(huán)己烯、甲基環(huán)己烯或甲酸銨使49脫保護得到50?？捎梅蓟蛲榛?磺酰氯如對甲苯磺酰氯、甲烷磺酰氯、2-，3-或4-硝基苯磺酰氯、或2-或4-溴苯磺酰氯在堿如三乙胺或吡啶存在下在適合的溶劑如二氯甲烷、THF或甲苯中活化50的羥基部分得到51，其中R”’是磺酸酯如對甲苯磺酸酯、甲烷磺酸酯、2-，3-或4-硝基苯磺酸酯、或2-或4-溴苯磺酸酯。51與適合本發(fā)明的芳基哌嗪在堿如二異丙基乙基胺、碳酸鉀或碳酸鈉存在下在極性溶劑如THF、二噁烷、DMSO、DMF或DMA中的最后偶聯(lián)得到式I的化合物。

方案14 使用與Cheetham等人(Neuropharmacol.32737，1993)相似的方法確定本發(fā)明的化合物對血清素轉運子的親合力。使用分離結合的3H-帕羅西汀(paroxetine)的Tom Tech過濾裝置和定量結合放射能的Wallac1205 Beta

計數(shù)器確定在雄性大鼠前腦膜放置3H-帕羅西汀的化合物能力。對于標準臨床抗抑郁劑確定的Ki′s對于氟西汀(fluoxetine)是1.96nM，對于鹽酸丙咪嗪(imipramine)是14.2nM，對于zimelidine是67.6nM。已發(fā)現(xiàn)在大鼠前腦皮層中束縛的3H-帕羅西汀和3H-血清素吸收抑制間有強烈的關聯(lián)性。
根據(jù)對Hall等人的方法的改進(J.Neurochem.44，1685(1985))，通過測試所保護的化合物在5HT1A血清素受體中放置[3H]8-OH-DPAT(二丙基氨基-萘滿)的能力確定血清素5HT1A受體的較高親合力，其利用人5HT1A受體穩(wěn)定轉染的CHO細胞。本發(fā)明化合物的5HT1A親合力在下面記錄為Ki′s。
通過使用相似于Lazareno和Birdsall(Br.J.Pharmacol.1091120，1993)所用的35S-GTPγS束縛分析確定在5HT1A受體處的拮抗劑活性，其中確定測試化合物影響35S-GTPγS與含有克隆人5HT1A受體的膜的結合能力。激動劑使結合增強，而拮抗劑未產(chǎn)生增強，而是逆轉了標準激動劑8-OH-DPAT的作用。測試化合物的最大抑制作用表示為Imax，而其能力定義為IC50。
在下面三個段落中說明三種標準實驗測試過程的結果，如下 與抗抑郁劑氟西汀、帕羅西汀和舍曲林(sertraline)相同，本發(fā)明的化合物具有潛在阻斷再吸收腦神經(jīng)傳遞素血清素的能力。從而它們可用于治療通常通過給藥選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)抗抑郁劑而治療的疾病，如抑郁癥(包括但不限于重郁癥、兒童抑郁癥和精神抑郁癥)、焦慮癥、恐慌癥、創(chuàng)傷后壓力癥、經(jīng)前焦躁癥(也稱為經(jīng)前綜合癥)、注意力不足紊亂癥(過動及非過動)、強迫癥(包括但不限于拔毛癥)、強迫神經(jīng)癥(包括但不限于孤獨癥)、社交焦慮癥、一般性焦慮癥、肥胖癥、飲食失調癥如厭食癥和暴食癥、血管收縮癥、可卡因和酒精中毒、性功能障礙(包括但不限于早泄)、失禁(包括但不限于大便失禁、急迫性尿失禁、滿溢性尿失禁、被動性尿失禁、逆流性尿失禁、應力性尿失禁、排尿失禁和尿失禁)、疼痛(包括但不限于偏頭痛、慢性背痛、幻肢痛、神經(jīng)痛如糖尿病性神經(jīng)病和皰疹性神經(jīng)病)及相關疾病。此外，本發(fā)明的化合物對大腦5HT1A血清素受體有強大的親合力及拮抗活性。使用藥物混合物(例如氟西汀和心得樂)的最近臨床實驗表明對治療組合的SSRI活性和5HT1A拮抗性的抗抑郁功效的更快速發(fā)作(Blier和Bergeron，1995；F.Artigas等人，1996；M.B.Tome等人，1997)。因此，本發(fā)明的化合物對于治療抑郁癥是極有趣和有用的。
因此，本發(fā)明提供治療、預防、抑制或減輕哺乳動物中上述每一種病癥的方法，優(yōu)選是人，該方法包括向需要的哺乳動物提供藥物有效量的本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明也包括用于治療或控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病或健康狀況的藥物組合物，其包括至少一種式I的化合物、其混合物、或其藥物鹽和藥物可接受載體。根據(jù)可接受的制藥過程制備這種組合物，如Remington’s Pharmaceutical Sciences，17th edition，ed.Alfonso R.Gennaro，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)所公開的。藥物可接受載體是與制劑中的其他成分相容并且是生物可接受的那些。
本發(fā)明的化合物可通過口服或腸胃外給藥，可以純物或與常規(guī)藥物載體混合物的形式給藥。適合的固體載體可以包括一種或多種物質，其可用作調味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、滑動劑、壓縮助劑、結合劑、片劑崩解劑或封囊材料。在粉末時，載體是精細分散的固體，其可與精細分散的活性成分混合。在片劑時，活性成分與具有適合比例的壓縮性能的載體混合，并壓縮成所需的形狀和尺寸。粉末和片劑優(yōu)選含有達到99％的活性成分。適合的固體載體包括例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、云母、糖、乳糖、環(huán)糊精、淀粉、凝膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、低熔蠟和離子交換樹脂。
液體載體可用于制備溶液、懸浮液、乳液、糖漿、藥酒。f本發(fā)明的活性成分可溶解或懸浮在藥物可接受液體載體中，如水、有機溶劑、二者混合物或藥物可接受油或脂肪中。液體載體可含有其他適合的藥物添加劑，如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、調味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘度調節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透調節(jié)劑。用于口服或腸胃外給藥的液體載體的適合實例包括水(特別是含有上述添加劑的水，例如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)，醇(包括單元醇和多元醇，例如乙二醇)和其衍生物，及油(例如分餾的椰子油和花生油)。對于腸胃外給藥而言，載體也可以是油酯，如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。消毒的液體載體被用于腸胃外給藥的消毒液體形式的組合物中。
消毒溶液或懸浮液的液體藥物組合物可通過例如肌肉內、腹腔內或皮下注射給藥。消毒溶液也可通過靜脈給藥?？诜o藥可以是液體或固體組合物形式。
優(yōu)選地，藥物組合物是單位劑量形成，如片劑、藥丸、粉末、溶液、懸浮液、乳液、顆?；蛩▌?。在這種形式時，組合物可再分成含有適合量的活性成分的單位劑量；單位劑量形式可以是包裝的組合物，例中包裝的粉末、小瓶、安瓿、再裝填的注射器或含有液體的小袋。單位劑量形式可以是例如膠囊或片劑本身，也可以是包裝形式的任何適合量的組合物。
提供給患者的量根據(jù)給藥的物質、給藥目的如預防或治療、給藥方式等變化。在治療應用時，本發(fā)明化合物給藥至已患有病癥的患者的量足以治愈或至少部分減輕疾病的癥狀和其并發(fā)癥。足以實現(xiàn)此目的的量被定義為“治療有效劑量”。在治療特定病例中所用的劑量必須由主治醫(yī)生主觀確定。涉及的變量包括患者的情況、大小、年齡和反應方式。通常，起始劑量約為5mg/天，并逐漸增大至日劑量約為150mg/天，以在人體中提供所需的劑量水平。
本文中″提供″指直接給予本發(fā)明的化合物或組合物，或給予在體內形成等效量的活性化合物的前藥、衍生物或類似物。
本發(fā)明包括式I和Ia化合物的前藥。本文中前藥指在體內通過代謝作用(例如水解)轉化成式I的化合物的化合物。各種形式的前藥在本領域是公知的，例如公開于Bundgaard，(ed.)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等人(Ed.)，Methods in Enzymology，Vol.4，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等人，(Ed).Design andApplication of Prodrugs，Textbook of Drug Design and development，Chapter 5，113-191(1991)，Bundgaard等人，Joumal of Drug DeliverReviews，81-38(1992)，Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77285 et Seq.(1988)；及Higuchi和stella(eds.)Prodrugs as Novel DrugDelivery Systems，American Chemical Society(1975)。
下面的實施例闡明了本發(fā)明代表性化合物的制備。
中間體1 5-溴-6-甲氧基-2-甲基喹啉 將6-甲氧基-2-甲基喹啉(177g，1.02mol)的乙腈(1.77L)溶液冷卻至0-3℃，然后保持相同溫度下在30分鐘內分批加入N-溴代琥珀酰亞胺(200g，1.12mol)。將得到的棕色漿料升溫至環(huán)境溫度，再攪拌6小時。然后反應用10％NaHSO3溶液(211mL)猝滅。反應混合物濃縮至體積為600mL，然后緩慢倒入0.1N NaOH(2.5L)中。
漿料(pH＝9)在室溫下攪拌1小時，然后過濾，用水洗滌(2×1L)，在在真空爐中干燥，得到253g(98.6％)的標題化合物，棕色固體Rf＝0.39(3∶7)EtOAc∶庚烷；1H NMR(DMSO)δ8.30(d，J＝6.5Hz，1H)，7.98(d，J＝6.9Hz，1H)，7.70(d，J＝7.0Hz，1H)，7.47(d，J＝6.5Hz，1H)，4.02(s，3H)，2.66(s，3H)。
元素分析C11H10NOBr 計算值C，52.40；H，3.97；N，5.56 實驗值C，52.13；H，3.94；N，5.61 中間體2 5-溴-2-甲基-6-羥基喹啉氫溴酸鹽 將5-溴-2-甲基-6-甲氧基喹啉(30g，0.12mol)在48％HBr(135mL)中的混合物加熱至回流7小時，在1小時內然后冷卻至5℃，得到棕色粘稠漿料。將漿料在0-5℃下攪拌1小時，然后過濾，用EtOAc洗滌(2×50mL)，在真空爐中干燥，得到34.9g(92％)的標題化合物，棕色固體1H NMR(DMSO)δ8.26(d，J＝8.7Hz，1H)，7.85(d，J＝9.1Hz，1H)，7.56(d，J＝9.1Hz，1H)，7.45(d，J＝8.7Hz，1H)，2.64(s，3H)；13C NMR(DMSO)δ155.7，152.0，142.8，133.3，128.9，126.4，123.3，121.2，103.3，24.1。
中間體3 5-溴-2-甲基-6-羥基喹啉 將5-溴-2-甲基-6-羥基喹啉的氫溴酸鹽(3.4g，10.5mmol)和Amberlyst A-21離子交換樹脂(1.7g，用MeOH預洗滌，然后在爐中干燥)在MeOH(35mL)中的漿料在室溫下攪拌3小時。然后過濾混合物，真空濃縮，得到2.5g(100％)的黃色固體Rf＝0.36(1∶1)EtOAc∶庚烷；1H NMR(DMSO)δ8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(d，J＝9.3Hz，1H)，7.47(t，J＝9.1Hz，2H)，2.66(s，3H)。
中間體4 (2S)-1-(芐氧基)-3-[(5-溴-2-甲基-6-喹啉基)氧基-2-丙醇 將5-溴-2-甲基-6-羥基喹啉(30.1g，126mmol)、(R)-芐基縮水甘油醚(24.9g，152mmol)和三乙胺(17.4g，172mmol)的DMA(200mL)溶液在95-98℃的油浴中加熱2天。冷卻溶液，攪拌下倒入水(300mL)中。過濾形成的棕褐色沉淀物，用水洗滌(100mL)，在真空爐中干燥，得到37g(73％)的標題化合物，棕褐色固體Rf＝0.35(EtOAc)；1H NMR(DMSO)δ8.31(d，J＝8.8Hz，1H)，7.96(d，J＝9.2Hz，1H)，7.72(d，J＝9.3Hz，1H)，7.74(d，J＝8.7Hz，1H)，7.25-7.36(m，5H)，5.28(d，J＝5.1Hz，1H)，4.56(s，2H)，4.22-4.29(m，2H)，4.08-4.15(m，1H)，3.61-3.73(m，2H)，2.66(s，3H)；[α]D＝+6.2°(c＝1，CH3OH)。
元素分析C20H20BrNO3 計算值C，59.66；H，4.97；N，3.48 實驗值C，59.43；H，4.97；N，3.55 中間體5 (2S)-2[(芐氧基)甲基]-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉 將(2S)-1-(芐氧基)-3-[5-溴-2-甲基-6-喹啉基]氧]-2-丙醇(10g，24.9mmol)、磷酸鉀(11.4g，50mmol)、Pd(OAc)2(280mg，1.25mmol)和外消旋BINAP(1.55g，2.49mmol)的甲苯(50mL)溶液在100-102℃的油浴中加熱3天。將溶液冷卻至室溫，然后加入EtOAc(50mL)和水(50mL)。用硅藻土床過濾反應混合物。分離兩層。水層用EtOAc(30mL)萃取。合并有機層，用Na2SO4干燥，過濾和真空濃縮，得到8g(100％)粗產(chǎn)物，棕色漿狀物。粗產(chǎn)物在純化前進行脫芐基作用。在SiO2上純化粗混合物樣品，用(3∶1)己烷∶EtOAc洗脫得到標題化合物，黃色油，經(jīng)靜置固化Rf＝0.5(EtOAc)；1H NMR(DMSO)δ8.24(d，J＝8.6Hz，1H)，7.46(d，J＝9.2Hz，1H)，7.27-7.38(m，7H)；[α]D＝+7.9°(c＝1.2，CHCl3)。
元素分析C20H19NO3 計算值C，74.68；H，5.91；N，4.36 實驗值C，74.48；H，6.03；N，4.14 中間體6 [(2S)-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲醇 向(2S)-2[(芐氧基)甲基-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉(0.16g，0.5mmol)的EtOH(1mL)溶液中加入環(huán)己烯(0.5mL)，然后加入10％Pd/C(0.016g，10mol％)?；旌衔镌贜2中加熱回流18小時，然后冷卻，過濾。用甲醇沖洗催化劑，真空濃縮濾液，得到0.113g(98％)的標題醇，白色固體1H NMR(CD3OD)δ8.46(m，1H)，7.47(m，1H)，738-731(m，2H)，4.40(m，1H)，4.36(m，1H)，4.18(m，1H)，3.91(m，2H)，2.68(s，3H)。
中間體7 4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯 將[(2S)-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲醇(4.0g，17.3mmol)、對溴苯磺酰氯(4.86g，19.0mmol)、二甲基氨基吡啶(20mg，0.16mmol)和三乙胺(3.62mL，25.8mmol)的甲苯(40mL)溶液在60℃攪拌6小時。反應混合物冷卻至室溫，然后加入水(20mL)。30分鐘后，分離兩層。用8％NaHCO3(20mL)和H2O(20mL)萃取有機層，用Na2SO4干燥，過濾和真空濃縮。將得到的固體溶解在80℃的異丙醇(50mL)和甲苯(10mL)中，1小時內冷卻至室溫，然后過濾，用(5∶1)的IPA∶甲苯(2×5mL)洗滌，在真空爐中干燥，得到5.99g(76.9％)的標題化合物，白色固體13C NMR(CDCl3)δ157.9，144.3，138.1，134.7，132.9，129.7，129.6，129.0，122.4，121.7，121.3，118.8，70.7，67.6，64.5，25.4。
中間體8 4-甲基苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯 將[(2S)-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲醇(0.13g，0.57mmol)、甲苯磺酰氯(0.16g，0.82mmol)和三乙胺(0.65mL，4.7mmol)的CH2Cl2(8mL)的溶液在室溫下攪拌18小時。加入CHCl3(30mL)和H2O(30mL)。分離兩層。水層用CHCl3(20mL)萃取。合并有機層，用Na2SO4干燥，過濾和真空濃縮。在SiO2上純化，用(1∶1)己烷∶EtOAc洗脫，得到0.19g(88％)的標題化合物，棕色漿狀物mp 115-117℃；1HNMR(CDCl3)δ8.12(d，J＝8.6Hz，1H)，7.76(m，2H)，7.51(d，J＝9Hz，1H)，7.20-7.60(m，4H)，4.5-4.6(m，1H)，4.2-4.4(m，3H)，4.1-4.2(m，1H)，2.70(s，3H)，2.39(s，3H)；13C NMR(DMSO)δ156.9，145.4，143.6，137.9，134.7，132.2，130.4，128.7，128.0，121.8，121.6，121.3，121.3，118.3，70.9，68.6，64.1，60.1，24.9，21.4，21.1，14.4。
實施例1 (2S)-2-{[4-(3-氯苯基)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉 將4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯(647mg，1.44mmol)、3-氯苯基-哌嗪鹽酸鹽(1.0g，4.3mmol)和二異丙基乙基胺(0.75mL，4.3mmol)在無水DMSO(6mL)中的混合物在50℃下加熱過夜。冷卻反應混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)稀釋，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并有機層，用鹽水(3×30mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾，真空濃縮。在硅膠上快速色譜(5％MeOH/CH2Cl2)，得到280mg(68％)的目標產(chǎn)物，淺褐色固體mp 110-112℃；MS(ESI)m/z nnn[M+H]+。
元素分析C23H24ClN3O2·0.2H2O 計算值C，66.81；H，5.95；N，10.16 實驗值C，66.68；H，6.02；N，10.20 實施例2 (2S)-2-{[4-(4-氯苯基)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉 向4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯(577mg，1.28mmol)和4-氯苯基哌嗪二鹽酸鹽(1.03g，3.81mmol)在無水DMSO(10mL)中的混合物加入N，N-二異丙基乙基胺(1.33mL，3.81mmol)。將反應混合物在75℃下加熱過夜。冷卻反應混合物，用飽和碳酸氫鈉水(50mL)稀釋，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有機層，用MgSO4干燥，過濾，真空濃縮。在硅膠上快速色譜(50％己烷/EtOAc)，得到260mg(15％)的標題化合物，棕褐色固體MS EI m/z410.09[M+H]+。
元素分析C23H24ClN3O2·0.67H2O·0.13C4H8O2 計算值C，65.18；H，6.13；N，9.69 實驗值C，65.56；H，6.09；N，9.29 實施例3 (2S)-2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-1，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉 在3mL DMSO中混合4-甲基苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯(0.41g，1.1mmol)和1-(3，4-二氯苯基)-哌嗪(0.26g，1.1mmol)。在氮氣中于100℃下攪拌該溶液5.5小時。反應冷卻至室溫。減壓蒸發(fā)溶劑。在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液間分配殘渣。有機相用水洗滌兩次，用硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到0.61g油。使用梯度乙酸乙酯和己烷在硅膠上柱色譜粗殘渣，得到0.17g標題化合物，黃色油。在EtOH中溶解，加入富馬酸(0.05g，0.4mmol)。過濾得到0.100g標題化合物，棕褐色固體mp 140-144℃；MS(ESI)m/z444[M+H]+。
元素分析C23H23Cl2N3O2·0.5C4H4O4·0.75H2O 計算值C，58.20；H，5.18；N，8.14 實驗值C，58.35；H，5.01；N，7.75 實施例4 (2S)-2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉 將4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯(783mg，1.74mmol)和2-甲氧基苯基哌嗪(1.0g，5.22mmol)在無水DMSO(10mL)中的混合物在70℃下加熱過夜。通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)猝滅反應，用EtOAc(3×50mL)萃取。合并有機層，用MgSO4干燥，過濾，真空濃縮。在硅膠上快速色譜(50％EtOAc/己烷)，得到420mg(60％)的目標產(chǎn)物，白色泡沫mp 44-47℃；MS(ESI)m/z 406[M+H]+。
元素分析C24H27N3O3·0.22H2O·0.06C4H8O2 計算值C，70.20；H，6.79；N，10.13 實驗值C，70.51；H，6.87；N，9.73 實施例5 (2S)-2-{[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉 將4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯(702mg，1.56mmol)和3-甲氧基苯基哌嗪(890mg，4.63mmol)在無水DMSO(10mL)中的混合物在65℃下加熱過夜。冷卻反應混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)稀釋，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有機層，用MgSO4干燥，過濾，真空濃縮。在硅膠上快速色譜(50％EtOAc/己烷)，得到560mg(88％)的目標產(chǎn)物；白色固體mp 90-91℃；MS(ESI)m/z 406[M+H]+。
元素分析C24H27N3O3·0.72H2O 計算值C，68.89；H，6.85；N，10.04 實驗值C，68.51；H，6.79；N，9.87 實施例6 (2S)-2-{[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基-1-)甲基)-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉 使用4-甲氧基苯基哌嗪(880mg，4.58mmol)和742mg(1.65mmol)的4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯按實施例5所述的制備該化合物，得到560mg(84％)的標題化合物，白色固體mp 164-165℃；MS(ESI)m/z 406[M+H]+。
元素分析C24H27N3O3 計算值C，71.09；H，6.71；N，10.36 實驗值C，70.87；H，6.81；N，10.29 實施例7 (2S)-2-{[4-(二氫苯并[1，二噁烷基-5-)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉 使用1-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁烷基-5-)哌嗪(710mg，3.22mmol)和534mg(1.19mmol)的4-溴-苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯按實施例5所述的制備該化合物，得到480mg(93％)的標題化合物，黃色油。使用0.9eq的富馬酸生成富馬酸鹽，得到302mg淺褐色固體mp 154-155℃；MS(ESI)m/z 434.16[M+H]+。
元素分析C25H27N3O4·0.5C4H4O4·0.72H2O 計算值C，64.28；H，6.08；N，8.33 實驗值C，63.89；H，5.97；N，8.06 實施例8 (2S)-8-甲基-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪基-1-甲基]-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉 將4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯(652mg，1.45mmol)和3-三氟甲基哌嗪(0.82mL，4.34mmol)在無水DMSO(5mL)中的混合物在50℃加熱2天。冷卻反應混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)稀釋，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并有機層，用鹽水(3×30mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾，真空濃縮。在硅膠上快速色譜(70％EtOAc/己烷)，得到580mg(90％)的標題化合物，白色固體mp 123-124℃；MS EI m/z 444.13[M+H]+。
元素分析C24H24F3N3O2 計算值C，65.00；H，5.45；N，9.48 實驗值C，64.99；H，5.52；N，9.39 實施例9 (2S)-8-甲基-2-[4-(3-氟苯基)哌嗪基-1-甲基]-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉 使用在10mL DMSO中的1-(3-氟苯基)-哌嗪(1.35g，7.49mmol)和1.12g(2.5mmol)的4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯按實施例8所述的制備該化合物，得到0.95g(97％)的標題化合物，橙棕色固體mp 133-135℃；MS(ESI)m/z 394[M+H]+。
元素分析C23H24FN3O2 計算值C，70.21；H，6.15；N，10.68 實驗值C，70.24；H，6.24；N，10.65 實施例10 (2S)-2-{[4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪基-1-]甲基-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉 將1-(2，3-二甲基苯基)-哌嗪(1.13g，5.94mmol)和4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯(871mg，1.93mmol)在無水DMSO(10mL)中的混合物在70℃下加熱過夜。反應用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)稀釋，用EtOAc(3×50mL)萃取。合并有機層，用MgSO4干燥，過濾，真空濃縮。在硅膠上快速色譜(50％EtOAc/己烷)，得到700mg(90％)的標題化合物，白色固體mp 112-113℃；MS(ESI)m/z 404[M+H]+。
元素分析C25H29N3O2 計算值C，74.41；H，7.24；N，10.41 實驗值C，73.98；H，7.15；N，10.34 實施例11 (2S)-2-{[4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉 使用1-(3，4-二甲基苯基)-哌嗪(1.01g，5.33mmol)和804mg(1.79mmol)的4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯按實施例10所述的制備該化合物，得到404mg(68％)的標題化合物，白色泡沫mp 118-120℃；MS(ESI)m/z 404[M+H]+。
元素分析C25H29N3O2 計算值C，74.41；H，7.24；N，10.41 實驗值C，74.19；H，7.05；N，10.29 實施例12 (2S)-8-甲基-2-[(4-喹啉基-2-哌嗪基-1-)甲基]-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉 將4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯(0.34g，0.75mmol)、2-(1-哌嗪基)喹啉(0.46g，1.38mmol)和0.34mL三乙胺(0.34mL，2.4mmol)在二甲基亞砜(30mL)中的溶液在氮氣中于90℃下加熱12小時。冷卻反應混合物，倒入水(100mL)中，用二氯甲烷(3×100mL)萃取。有機層用水洗滌(3×150mL)，用無水硫酸鈉干燥，過濾，真空除溶劑。在硅膠上快速色譜(1/44/55甲醇/乙酸乙酯/己烷)，得到0.15g(21％)的淺棕色油。將油溶解在乙酸乙酯中，使用過量的鹽酸醚液制得其鹽酸鹽，得到0.07g的橙棕色固體mp 237-243℃。
元素分析C26H26FN4O2·0.50H2O·4.0HCl 計算值C，53.72；H，5.37；N，9.64 實驗值C，54.04；H，5.82；N，9.84 實施例13 (2S)-8-甲基-2-{4-(6-硝基喹啉基-2-)哌嗪基-1-}甲基}-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉 將4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯(0.44g，0.97mmol)、6-硝基-2-哌嗪基-1-喹啉(0.3g，1.2mmol)和三乙胺(0.2mL，1.9mmol)在二甲基亞砜(40mL)中的溶液在氮氣中于90℃下加熱12小時。反應混合物倒入水(100mL)中，用二氯甲烷(3×100mL)萃取。有機層用水洗滌(3×150mL)，用無水硫酸鈉干燥，過濾，真空除溶劑。粗油在硅膠上經(jīng)柱色譜(2.5％甲醇-乙酸乙酯)。真空濃縮含產(chǎn)物餾份，得到0.22g(48％)的標題化合物，橙色泡沫。在乙酸乙酯中制備鹽酸鹽，黃色固體mp200℃(分解)。
元素分析C26H25N5O4·2.75HCl 計算值C，54.62；H，4.89；N，12.25 實驗值C，54.97；H，4.91；N，12.38 實施例14 (2S)-8-甲基-2-(4-(6-氯喹啉基-2-)哌嗪基-1-L甲基)-2，3-二氫[1，二噁烷并R2，3-f]喹啉 使用6-氯-2-哌嗪基-1-喹啉(0.60g，2.42mmol)、0.55g(1.2mmol)的4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯和0.34mL(2.4mmol)的三乙胺在二甲基亞砜(36mL)中按實施例13所述的制備該化合物，色譜后得到0.38g(69％)的淺黃色油。將油溶解在乙酸乙酯中，使用過量的鹽酸醚液制得其鹽酸鹽，得到0.08g的橙色晶體m.p.209-218℃。
元素分析C26H25ClN4O2·0.50H2O·4.0HCl·0.05C4H8O2 計算值C，47.30；H，5.36；N，8.42 實驗值C，47.67；H，5.43；N，8.93 實施例15 2-(4-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基}哌嗪基-1-)喹啉-6-腈 使用6-氰基-2-哌嗪基-1-喹啉(0.30g，1.26mmol)、0.28g(0.63mmol)的4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯和0.18mL(1.3mmol)的三乙胺在二甲基亞砜(36mL)中按實施例13所述的制備該化合物，色譜后得到0.38g(％)的無色油。將油溶解在乙酸乙酯中，使用過量的鹽酸醚液制得其鹽酸鹽，得到0.04g的淺灰色粉末m.p.213-241℃。
元素分析C27H25N5O2·3.0HCl·0.25H2O·0.30C4H8O2 計算值C，57.23；H，5.26；N，11.83 實驗值C，57.11；H，5.66；N，11.66 實施例16 (2S)-2-{[4-(7-甲氧基-1-苯并呋喃基-3-)1-哌嗪基]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉 步驟1向TiCl4(1M CH2Cl2溶液，32mL)和7-甲氧基-苯并呋喃-3-酮(5.0g，30.5mmol)的二氯甲烷(200mL)的-10℃攪拌溶液中，緩慢加入羧酸乙基-1-哌嗪酯(18.96g，120mmol)。加畢后，將反應混合物升至室溫，緩慢回流24小時。冷卻至室溫后，反應用2N HCl水溶液猝滅。分離有機層，水層用氯仿萃取。合并有機層，用水充分洗滌，用無水MgSO4干燥，然后過濾，濃縮。棕色殘渣用乙醚研磨，分離棕色固體，過濾，空氣干燥。產(chǎn)物足夠純，可不經(jīng)進一步純化用于下一步。產(chǎn)量8.3g，(90％)；Mp 121℃；MS(ESI)m/z 305[M+H]+。
步驟2將步驟1得到的4-(7-甲氧基-苯并呋喃基-3-)哌嗪-1-羧酸乙基酯(7.0g，23mmol)溶解在95％乙醇中，加入3N NaOH水溶液(25mL)。反應混合物回流24小時。然后，濃縮反應混合物，用氯仿萃取。合并有機層，用鹽水充分洗滌，然后用無水MgSO4干燥，過濾，濃縮。棕色油足夠純，可不經(jīng)進一步純化用于下一步。產(chǎn)量5.0g(93％)；MS(ESI)m/z 233[M+H]+。
步驟3將步驟2的1-(7-甲氧基-苯并呋喃基-3-)哌嗪(232mg，1mmol)和4-甲基苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯(385mg，1mmol)和二異丙基乙基胺(5mL，過量)的混合物在120℃下加熱24小時。然后，反應混合物倒入水中，用氯仿萃取。合并有機層，用充分洗滌水，然后用無水MgSO4干燥，過濾，濃縮。在SiO2上快速色譜(50％乙酸乙酯/己烷，90％乙酸乙酯/己烷)，得到89mg(20％)的標題化合物，黃色海綿狀固體mp 56℃；MS(ESI)m/z 446[M+H]；1H NMR(CDCl3)δ8.27(d，1H)，7.64(d，1H)，7.3-7.1(m，5H)，6.9(d，1H)，4.55-4.40(m，2H)，4.1-4.2(m，1H)，4.0(s，3H)，3.5(t，1H)，3.2-3.2(m，4H)，2.9-2.7(m，5H)，2.7(s，3H)。
實施例17 (2S)-2-{[4-(5-氟-1-苯并呋喃基-3-)1-哌嗪基]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉 步驟1按實施例16的步驟1進行操作，從5-氟-苯并呋喃-3-酮(3.0g，19.7mmol)、TiCl4(1M CH2Cl2溶液，7.0mL)和羧酸乙基-1-哌嗪酯(3.9g，25mmol)制備4-(5-氟-苯并呋喃基-3-)哌嗪-1-羧酸乙基酯。產(chǎn)量3.5g(60％)的棕色油MS(ESI)m/z 293[M+H]+。
步驟2按實施例16的步驟2進行操作，從4-(5-氟-苯并呋喃基-3-)哌嗪-1-羧酸乙基酯(3.0g，10.2mmol)和3N NaOH水溶液(25mL)制備1-(5-氟-苯并呋喃基-3-)派嗪。產(chǎn)量800mg(35％)的棕色油MS(ESI)m/z 221[M+H]+。
步驟3按實施例16的步驟3進行操作，從1-(5-氟-苯并呋喃基-3-)哌嗪(220mg，1mmol)和4-甲基苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯(385mg，1mmol)制備(2S)-2-{[4-(5-氟-1-苯并呋喃基-3-)1-哌嗪基]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并-[2，3-f]喹啉。用硅膠柱色譜純化產(chǎn)物(80％乙酸乙酯/己烷)。通過在10％甲醇HCl中溶解游離堿制備HCl鹽，得到綠色固體。產(chǎn)量160mg(36％)；MS(ESI)m/z 434[M+H]+；1H NMR(d6-DMSO)δ11.97(bs，1H)，9.3(bs，1H)，8.0-8.5(M，7H)，7.2(t，1H)，5.2(bs，1H)，4.6-3-0(復合多重譜線，12H)，2.9(s，3H)。
實施例18 (2S)-2-{[4-(1-苯并呋喃基-3-)1-哌唪基]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉 步驟1按實施例16的步驟1進行操作，從苯并呋喃-3-酮(10.0g，74.6mmol)、TiCl4(1M CH2Cl2溶液，60mL)和羧酸乙基-1-哌嗪酯(48g，303mmol)制備4-(苯并呋喃基-3-)哌嗪-1-羧酸乙基酯。產(chǎn)量16g(78％)的棕色油；MS(ESI)m/z 275[M+H]+。
步驟2按實施例16的步驟2進行操作，從4-(苯并呋喃基-3-)哌嗪-1-羧酸乙基酯(15.0g，54.7mmol)和3N NaOH水溶液(50mL)制備1-(苯并呋喃基-3-)哌嗪。產(chǎn)量6.0g(54％)的棕色油MS(ESI)m/z 203[M+H]+。
步驟3按實施例16的步驟3進行操作，從1-(苯并呋喃基-3-)哌嗪(404mg，2mmol)和4-甲基苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯(770mg，2mmol)制備(2S)-2-{[4-(1-苯并呋喃基-3-)1-哌嗪基]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉。用硅膠色譜純化產(chǎn)物(60％乙酸乙酯/己烷)。產(chǎn)量150mg(18％)；MS(ESI)m/z 416[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ8.3(d，1H)，7.2-7.9(m，8H)，4.5-4.7(m，2H)，4.1(m，1H)，3.3-2.7(m，1OH)，2.6(s，3H)。
實施例19 (2S)-8-甲基-2-{[(2S)-2-甲基-4-喹啉基-2-哌嗪基-1-]甲基}-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉 將4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯(0.165g，0.367mmol)和(S)-2-(3-甲基-哌嗪基-1-)喹啉(250mg，1.10mmol)在無水二甲基亞砜(4mL)中的混合物在50℃下加熱過夜。冷卻反應，用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)稀釋，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并有機層，用鹽水(30mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮。在硅膠上快速色譜(2/2/96甲醇/甲醇中的2M氨水/二氯甲烷)，得到100mg(62％)的標題化合物，白色固體mp 141-144℃；MS(ES)m/z 441[M+H]+；[α]D-36.5°(c 1.0，DMSO)。
元素分析C27H28N4O2·0.2H2O 計算值C，73.02；H，6.45；N，12.61 實驗值C，72.91；H，6.74；N，12.52 實施例20 2-((3R)-3-甲基-4-{[(2S)]-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-}甲基)哌嗪基-1-)喹啉-6-腈 將4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯(476mg，1.06mmol)和(R)-2-(3-甲基-哌嗪基-1-)喹啉-6-腈(800mg，3.17mmol)在無水二甲基亞砜(11mL)中的混合物在50℃下加熱過夜。冷卻反應，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)稀釋，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有機層，用鹽水(70mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮。在硅膠上快速色譜(90/5/5乙酸乙酯/己烷/三乙胺)，得到330mg(67％)的標題化合物，淺黃色穩(wěn)定泡沫MS(ES)m/z 466[M+H]+；[α]D-34.0°(c 1.0，DMSO)。
元素分析C28H27N5O2·0.4H2O 計算值C，71.14；H，5.93；N，14.81 實驗值C，71.00；H，5.79；N，14.59 實施例21 (2S)-8-甲基-2-{[(2R)-2-甲基-4-喹啉基-2-哌嗪基-1-]甲基)-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉 將4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯(238mg，0.528mmol)和(R)-2-(3-甲基-哌嗪基-1-)喹啉(350mg，1.58mmol)在無水二甲基亞砜(6mL)中的混合物在50℃下加熱過夜。冷卻反應，用飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)稀釋，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并有機層，用鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮。在硅膠上快速色譜(2/2/96甲醇/甲醇中的2M氨水/二氯甲烷)，得到110mg(47％)的標題化合物，白色固體mp 78-82℃；MS(ES)m/z 441[M+H]+；[α]D-33.0°(c 1.0，DMSO) 元素分析C27H28N4O2·0.3H2O 計算值C，72.72；H，6.46；N，12.56 實驗值C，72.77；H，6.40；N，12.29 實施例22 (2S)-8-甲基-2-{[4-(2-萘基)哌嗪基-1-]甲基}-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉 將4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯(2.73g，6.06mmol)和1-萘基-2-哌嗪(3.86g，18.2mmol)在無水二甲基亞砜(60mL)中的混合物在50℃下加熱過夜。冷卻反應，用飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)稀釋，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并有機層，用鹽水(300mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮。在硅膠上快速色譜(2/2/95甲醇/氫氧化銨/二氯甲烷)，不能得到純產(chǎn)物。在硅膠上再次色譜(90/5/5乙酸乙酯/己烷/三乙胺)，得到1.80g(69％)的標題化合物，淺褐色固體mg 134-137℃；MS(ES)m/z 426[M+H]+。
元素分析C27H27N3O2·0.1H2O 計算值C，75.89；H，6.42；N，9.83 實驗值C，75.69；H，6.68；N，9.96 中間體 2-哌嗪基-1-喹啉-6-羧酸酰胺 向6-氰基-2-哌嗪基-1-喹啉(0.82g，3.5mmol)和碳酸鉀(0.17g，12.1mmol)的二甲基亞砜(10mL)的0℃溶液中加入過氧化氫(30％，1.3mL)?；旌衔镌?℃下攪拌4小時，然后用飽和亞硫酸氫鈉/碳酸氫鈉溶液猝滅。混合物用二氯甲烷萃取。真空除溶劑?；旌衔镂皆诠枘z上，在硅膠上色譜(20/2/78甲醇/氫氧化銨/乙酸乙酯)。真空濃縮含產(chǎn)物餾份，得到0.67g的淺黃色油。將油溶解在乙酸乙酯中，用過量鹽酸醚液處理，得到鹽酸鹽，白色固體mp 295-298℃。
元素分析C14H16N4O·1.5HCl·0.25H2O 計算值C，53.30；H，5.75；N，17.76 實驗值C，53.09；H，5。67；N，18.00 實施例23 (2S)-2-[4-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]哌嗪基-1-]喹啉-6-羧酸酰胺 將(2R)-4-溴苯磺酸2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-甲基酯(0.56g，1.2mmol)和三乙胺(0.26mL，1.9mmol)在20mL二甲基亞砜中的溶液在氮氣中于90℃下加熱18小時?；旌衔镉?N氫氧化鈉水溶液猝滅，用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌。真空除溶劑。然后混合物吸附在硅膠上，在硅膠上色譜(10/1/89甲醇/氫氧化銨/乙酸乙酯)。真空濃縮含產(chǎn)物餾份，得到0.25g的無色油。將油溶解在乙酸乙酯中，用過量鹽酸醚液處理，得到0.25g的鹽酸鹽，黃色固體m.p.在290℃分解。
元素分析C27H27N5O3·2HCl·H2O 計算值C，57.86；H，5.58；N，12.50 實驗值C，57.64；H，5.60；N，12.14 實施例24 (2S)-2-[4-(2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-甲基)-哌嗪基-1-]喹啉-6-腈 將(2R)-甲苯-4-磺酸2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-甲基酯(0.49g，1.4mmol)、6-氰基-2-哌嗪基-1-喹啉(0.32g，1.6mmol)和三乙胺(0.28mL，2.0mmol)在20mL二甲基亞砜中的溶液在氮氣中于90℃下加熱18小時。混合物用1N氫氧化鈉水溶液猝滅，用二氯甲烷萃取。有機層用水洗滌。真空除溶劑?；旌衔镂皆诠枘z上，在硅膠上色譜(2/54/44甲醇/乙酸乙酯/己烷)。真空濃縮含產(chǎn)物餾份，得到0.33g的無色油。將油溶解在乙酸乙酯中，用過量鹽酸醚液處理，得到0.24g的鹽酸鹽，黃色固體mp在分解205℃。
元素分析C26H23N5O2·3HCl·2H2O 計算值C，53.57；H，5.19；N，12.01 實驗值C，53.29；H，5.13；N，11.72 實施例25 (2S)-2-[4-(8-乙基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-甲基)-哌嗪基-1-]喹啉-6-腈 將(2R)-甲苯-4-磺酸8-乙基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-甲基酯(0.4g，1.0mmol)、6-氰基-2-哌嗪基-1-喹啉(0.24g，1.0mmol)和三乙胺(0.218mL，1.5mmol)在20mL二甲基亞砜中的溶液在氮氣中于90℃下加熱18小時。混合物用1N氫氧化鈉水溶液猝滅，用二氯甲烷萃取。有機層用水洗滌。真空除溶劑?；旌衔镂皆诠枘z上，在硅膠上色譜(2/54/44甲醇/乙酸乙酯/己烷)。真空濃縮含產(chǎn)物餾份，得到0.11g的透明油。將油溶解在乙酸乙酯中，用過量鹽酸醚液處理，得到0.12g的鹽酸鹽，黃色固體m.p.在分解184℃。
元素分析C28H27N5O2·3HCl·2H2O·0.5C4H8O2 計算值C，55.01；H，5.85；N，10.69 實驗值C，55.16；H，5.45；N，10.77 實施例26 (2S)-2-[4-(2-甲基-7，8-二氫-1，6，9-三氧雜-3-氮雜-環(huán)戊[a]萘基-8-甲基)-哌嗪基-1-]喹啉-6-腈 將(2R)-甲苯-4-磺酸2-甲基-7，8-二氫-1，6，9-三氧雜-3-氮雜-環(huán)戊[a]萘基-8-甲基酯(0.5g，1.3mmol)、6-氰基-2-哌嗪基-1-喹啉(0.31g，1.3mmol)和三乙胺(0.28mL，2.0mmol)在20mL二甲基亞砜中的溶液在氮氣中于90℃下加熱18小時?；旌衔镉?N氫氧化鈉水溶液猝滅，用二氯甲烷萃取。有機層用水洗滌。真空除溶劑?；旌衔镂皆诠枘z上，在硅膠上色譜(2/54/44甲醇/乙酸乙酯/己烷)。真空濃縮含產(chǎn)物餾份，得到0.34g的透明油。將油溶解在乙酸乙酯中，用過量鹽酸醚液處理，得到0.26g的鹽酸鹽，白色粉末m.p.在分解227℃。
元素分析C25H23N5O3·2HCl·2H2O 計算值C，54.55；H，5.31；N，12.72 實驗值C，54.70；H，5.01；N，12.58 實施例27 (2S)-2-{[4-(6-溴喹啉基-2-)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉 根據(jù)一般方案I或II制備標題化合物。
方案I
步驟A.6-溴-2-氯喹啉 滴入三氯氧磷(8.5mL，90mmol)處理6-溴-3，4-二氫-2-1H-喹啉-2-酮(4.068g，18mmol)和2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(4.92g，21.6mmol)在甲苯(60mL)中的懸浮液。在92℃下加熱2小時后，冷卻混合物，用冰水猝滅，用50％氫氧化鈉水溶液堿化，用乙酸乙酯萃取。萃取物用無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。使用己烷中的梯度乙酸乙酯(10-25％)使殘渣在硅膠Merck-60上快速色譜，得到標題化合物(4.27g)。
MS[(+)APCl，m/z]242.1[M+H]+ 分析計算值C9H5BrClNC 44.58，H 2.08，N 5.78 實驗值C 44.46，H 2.04，N 5.78 步驟B.6-溴-2-哌嗪基-1-喹啉 向步驟A的6-溴-2-氯喹啉(1.25g，5.15mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(35mL)溶液中加入哌嗪(4.43g，51.4mmol)，混合物在氮氣中于110℃下加熱3小時。冷卻后，用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，用乙酸乙酯萃取。萃取物用無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干。
使用在含有0.2％氫氧化銨的二氯甲烷中的梯度甲醇(0-15％)使殘渣在硅膠Merck-60上快速色譜，得到標題化合物，白色固體(1.3g)，m.p.129-130℃MS[(+)ES，m/z]292.1[M+H]+ 分析計算值C13H14BrN3C 53.44，H 4.83，N 14.38 實驗值C 53.17，H 4.81，N 14.41 步驟C.(2S)-2-{[4-(6-溴喹啉基-2-)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉 向4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯(2.31g，5.13mmol)的二甲基亞砜(123mL)溶液中加入步驟B的6-溴-2-哌嗪基-1-喹啉(1.5g，5.13mmol)，混合物在氮氣中于75℃下加熱過夜?；旌衔锏谷腼柡吞妓釟溻c水溶液中，用乙酸乙酯萃取。萃取物用無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干。使用乙酸乙酯-己烷(55∶45)中的梯度甲醇(0.5-2％)使殘渣在硅膠Merck-60上快速色譜，得到標題化合物，白色固體(1.02g)，m.p.153-154℃。
MS[(+)ES，m/z]505.1(M+H)+ 分析計算值C26H25BrN4O2C 61.79，H 4.99，N 11.09 實驗值C 62.24，H 4.72，N 10.71 實施例28 (2S)-2-{[4-(6-溴喹啉基-2-)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉 方案II
步驟A’.(2S)-4-(8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 向4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并L2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯(0.783g，1.74mmol)的懸浮液中加入二甲基亞砜(10mL)中的N-Boc-哌嗪(0.972g，5.22mmol)。混合物在氮氣中于75℃下加熱4小時，冷卻，倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取。萃取物用無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干。使用己烷中的梯度乙酸乙酯(20-50％)使殘渣在硅膠Merck-60上快速色譜，得到標題化合物，無色玻璃狀(0.635g)。
MS[(+)ES，m/z]400.2[M+H]+ 步驟B’.8-甲基-2-哌嗪基-1-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉 向步驟A’的(2S)-4-(8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.550g，1.37mmol)的乙酸乙酯(8mL)冰冷溶液中滴加乙醚(15mL)中的1M鹽酸?；旌衔锷潦覝?，用甲醇(10-15mL)稀釋，升溫至35℃，直到用TLC檢測反應完畢。真空除溶劑，殘渣在乙醚中調成漿。收集固體，真空干燥。通過用濃氫氧化鈉水溶液堿化鹽酸鹽水溶液得到游離堿，然后用二氯甲烷萃取。得到標題化合物，粘稠油(定量產(chǎn)率)。
MS[(+)ES，m/z]300.1[M+H]+ 步驟C’.(2S)-2-{[4-(6-溴喹啉基-2-)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉 將步驟B’的8-甲基-2-哌嗪基-1-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉(0.493g，1.64mmol)和實施例1的步驟A的6-溴-2-氯喹啉(0.507g)的混合物在氮氣中于95℃下加熱6小時，然后在105℃下加熱4小時。冷卻混合物，倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取。萃取物用無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干。使用二氯甲烷-己烷(45∶55)中的梯度甲醇(0.5-2％)使殘渣在硅膠Merck-60上快速色譜，得到標題化合物(0.147g)，與實施例27步驟C的化合物相同。
實施例29 任選地根據(jù)下面的過程以一步法制備方案2的步驟B’的化合物
8-甲基-2-哌嗪基-1-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉 將4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯(1.35g，3mmol)和哌嗪(2.58g，30mmol)在二甲基亞砜(16mL)中的混合物在氮氣中于75℃下加熱1小時，冷卻，倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿。腿∥镉脽o水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干。使用含有0.2％氫氧化銨的二氯甲烷中的梯度甲醇(5-25％)使殘渣在硅膠Merck-60上快速色譜，得到標題化合物，白色油(0.736g)，與實施例1B的步驟B’的化合物相同。
實施例30 (2S)-2-{[4-(6-甲氧基喹啉基-2-)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉 根據(jù)方案III制備標題化合物。
方案III
步驟A.6-甲氧基喹啉-1-氧化物 滴入30％過氧化氫(15mL)處理6-甲氧基喹啉(11.21g，70mmol)的冰乙酸溶液，然后在82℃下加熱19小時。冷卻反應混合物，倒在冰上，小心用濃氫氧化銨堿化。收集沉淀物，用己烷洗滌，真空干燥，得到標題化合物(定量產(chǎn)率)，在下步中使用。
MS[(+)ES，m/z]176.1[M+H]+ 步驟B.6-甲氧基-1H-喹啉-2-酮 將步驟A的粗6-甲氧基喹啉-1-氧化物(70mmol)懸浮在乙酸酐(70mL)中，在氮氣中于75℃下加熱18小時。混合物倒在冰上，小心用氫氧化銨堿化。收集沉淀物，用己烷洗滌，干燥。固體懸浮在二氯甲烷中，過濾，干燥，得到標題化合物(5.136g)。
使用己烷-乙酸乙酯(1∶1)中的梯度甲醇(1-5％)使母液在硅膠Marck-60上快速色譜，得到其他材料(1.79g)。
MS[(+)ES，m/z]176.1[M+H]+ 步驟C.2-氯-6-甲氧基-喹啉 用三氯氧磷(913.8mL)處理步驟B的6-甲氧基-1H-喹啉-2-酮(5.136g，29.2mmol)在甲苯(100mL)中的懸浮液，在氮氣中于95℃下加熱2小時。粗混合物倒入冰水中，用50％氫氧化鈉水溶液堿化。溶液用乙酸乙酯萃取，萃取物用無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干。殘渣預吸附在硅膠Merck-60上，使用己烷中的梯度乙酸乙酯(10-20％)快速色譜，得到標題化合物(5.25g)，白色結晶固體，m.p.105-107℃。
MS[(+)ES，m/z]194.04[M+H]+ 步驟D.6-甲氧基-2-哌嗪基-1-喹啉 向步驟C的2-氯-6-甲氧基-喹啉(2.5g，12.91mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入哌嗪(12g)，混合物在氮氣中于110℃下加熱6小時。溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，用乙酸乙酯萃取。萃取物用無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干。使用含有0.2％氫氧化銨的二氯甲烷中的梯度甲醇(4-10％)使殘渣在硅膠Merck-60上快速色譜，得到標題化合物(1.6g)，白色固體，m.p.95-97℃。
MS[(+)ES，m/z]244.1[M+H]+ 步驟E.(2S)-2-{[4-(6-甲氧基喹啉基-2-)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉 將在二甲基亞砜(15mL)中的步驟D的6-甲氧基-2-哌嗪基-1-喹啉(1.05g，4.31mmol)和4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯(1.62g)的混合物在氮氣中于80℃下加熱3小時，在90℃下再加熱1小時。溶液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取。萃取物用無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干。使用在含有0.1％氫氧化銨的二氯甲烷-己烷(1∶1)中的梯度甲醇(0.5-3％)使殘渣在硅膠Merck-60上快速色譜，得到標題化合物(0.790g)。純物質被炭化(乙酸乙酯)，過濾，蒸發(fā)，通過聲波降解從己烷中結晶。白色固體熔點為158-160℃。
計算值C27H28N4O3·0.3H2OC 70.20，H 6.24，N 12.13 實驗值；C 70.47，H 6.95，N 12.09 MS[(+)ES，m/z]457.1[M+H]+ 實施例31 (2S)-2-{[4-(6-三氟甲氧基喹啉基-2-)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉 根據(jù)方案IV制備該化合物。
方案IV
步驟A.6-三氟甲氧基-喹啉 機械攪拌4-三氟甲氧基苯胺(8.85g，50mmol)、七水合硫酸亞鐵(II)(3g)、3-硝基苯磺酸鈉鹽(16.85g)、硼酸(5g)和甘油(125mL)的混合物，在冰浴中冷卻，滴加濃硫酸(30mL)處理。然后混合物加熱至150℃達2小時，冷卻，倒在冰上，小心地用50％氫氧化鈉水溶液堿化。混合物用用乙醚反復萃取，合并萃取物，用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干(浴溫低于32℃)。使用二氯甲烷使殘渣在硅膠Merck-60上快速色譜，得到標題化合物，淺黃色油，在下步中使用。
MS[(+)ES，m/z]214.0[M+H]+ 步驟B.6-三氟甲氧基-喹啉-1-氧化物 向步驟A的粗6-三氟甲氧基-喹啉(從50mmol的4-三氟甲氧基苯胺制得)的冰乙酸(54mL)溶液中滴加30％過氧化氫(8mL)。混合物在氮氣中于82℃下加熱16小時，冷卻，小心地用濃氫氧化銨堿化，用乙酸乙酯萃取。萃取物用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干。殘渣與苯共沸兩次，使用二氯甲烷、然后二氯甲烷中的梯度甲醇(0.5-2％)在硅膠Merck-60上快速色譜，得到標題化合物，淺棕色油，經(jīng)靜置固化。淺棕色晶體(4.8g)熔點為68-70℃。
MS[(+)ES，m/z]230.0[M+H]+ 步驟C.6-三氟甲氧基-1H-喹啉-2-酮 將步驟B的6-三氟甲氧基-喹啉-1-氧化物(4.58g，20mmol)的乙酸酐(20mL)溶液在氮氣中于135℃下加熱4小時?；旌衔锏乖诒?，小心地用堿化碳酸鈉，用乙酸乙酯萃取。萃取物用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干。使用己烷-乙酸乙酯(1∶1)中的梯度甲醇(0-3％)使殘渣在硅膠Merck-60上快速色譜。合并適合的餾份，蒸發(fā)。殘渣用乙醚研磨。收集不溶物，用己烷洗滌，干燥，得到標題化合物，淺棕色結晶固體(1.086g)，m.p.215-217℃。
MS[(+)ES，m/z]230.0[M+H]+ 步驟D.2-氯-6-三氟甲氧基-喹啉 按與實施例3的步驟C相似的方式從步驟C的6-三氟甲氧基-1H-喹啉-2-酮和三氯氧磷制備標題化合物。
步驟E.2-哌嗪基-1-6-三氟甲氧基-喹啉 按與實施例3的步驟D相似的方式從步驟D的2-氯-6-三氟甲氧基-喹啉和哌嗪制備標題化合物。
步驟F.(2S)-2-{[4-(6-三氟甲氧基喹啉基-2-)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉 按與實施例3的步驟E相似的方式從步驟E的2-哌嗪基-1-6-三氟甲氧基-喹啉和二甲基亞砜中的4-溴苯磺酸(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯制備標題化合物。
實施例32 2-[4-(6-氟-喹啉基-2-)哌嗪基-1-甲基]-8-甲基-2，3-二氫-[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉 根據(jù)方案V制備該化合物。
方案V
步驟A.6-氟喹啉 機械攪拌4-氟苯胺(31g，279mmol)、七水合硫酸亞鐵(II)(9.4g)、硝基苯(19.6g)、硼酸(17g)和甘油(102g)的混合物，冷卻至冰浴溫度，滴加濃硫酸(45mL)處理?；旌衔锛訜嶂?56℃達20小時，然后在冰浴中冷卻，小心地用50％氫氧化鈉水溶液堿化?；旌衔镉糜靡颐逊磸洼腿。缓笥枚燃淄檩腿?。合并萃取物，用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)至干(浴溫低于30℃)。使用二氯甲烷中的梯度甲醇(0-2％)使殘渣在硅膠Merck-60上快速色譜，得到標題化合物，油(33g)，未經(jīng)進一步純化而使用。
步驟B.6-氟喹啉-1-氧化物 向步驟A的6-氟喹啉(6.0g，40.8mmol)的冰乙酸(60mL)溶液滴加過氧化氫(14mL)，并用油浴加熱至78℃過夜。反應混合物減壓濃縮，濃縮物用固體碳酸鈉堿化，用二氯甲烷萃取。萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得淺黃色固體(6.0g)。使用二氯甲烷中的梯度甲醇(5-10％)使殘渣在硅膠Merck-60上快速色譜，得到標題化合物，白色固體(0.99g)，m.p.105-106℃。
MS[(+)ES，m/z]164.0[M+H]+； 分析計算值C9H6FNOC 66.26，H 3.71，N 8.59 實驗值C 66.09，H 3.36，N 8.65 步驟C.6-氟喹啉-2(1H)-酮 將步驟B的6-氟喹啉-1-氧化物(5.0g，30.65mmol)的乙酸酐(30mL)溶液在110℃下加熱6.5小時。反應在室溫下靜置過夜。收集固體(1.1g)，用無水乙醇(75mL)重結晶。過濾收集紅色晶體，高真空干燥，得到標題化合物(0.653g)，m.p.分解269-270℃。
MS[(-)ES，m/z]162.0[M-H]- 步驟D.2-氯-6-氟喹啉 將步驟C的6-氟喹啉-2(1H)-酮(0.971g，6mmol)、三氯氧磷(2.83mL，30mmol)和甲苯(20mL)的混合物在95℃下加熱2小時。反應在冰浴中冷卻，用50％氫氧化鈉水溶液堿化?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得橙色固體(1.01g)。使用己烷中的5％乙酸乙酯使殘渣在硅膠Merck-60上快速色譜，得到標題化合物，淺粉紅色固體，m.p.99-101℃。
MS[EI，m/z]181[M]+ 分析計算值C9H5ClFNC 59.53，H 2.78，N 7.71 實驗值C 59.56，H 2.79，N 7.59 步驟E.4-(6-氟喹啉基-2-)哌嗪-1-甲醛 將步驟D的2-氯-6-氟喹啉(0.8g，4.4mmol)和哌嗪(3.79g，44mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液在110℃下加熱2小時。然后反應用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化，用乙酸乙酯萃取。萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到棕褐色油。使用乙酸乙酯中的梯度甲醇氨水(5-10％)使油在硅膠Merck-60上快速色譜，得到標題化合物(0.330g)，白色固體，m.p.110-111℃。
MS[(+)ES，m/z]260.1[M+H]+ 步驟F.6-氟-2-哌嗪基-1-喹啉 通過用4M硫酸處理步驟E的4-(6-氟喹啉基-2-)哌嗪-1-甲醛制備標題化合物。
步驟G.(2S)-2-{[4-(6-氟-喹啉基-2-)哌嗪基--甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉 按與實施例3的步驟相似的方式從步驟F的6-氟-2-哌嗪基-1-喹啉和二甲基亞砜中的4-溴苯磺酸(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯制備標題化合物。
實施例33 (2S)-2-{[4-(6-溴喹啉基-2-)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉 根據(jù)方案VI制備標題化合物。
方案VI
步驟A.2-[1，-二氮雜環(huán)庚烷基-2-6-甲氧基-喹啉 向2-氯-6-甲氧基-喹啉(2.5g，12.91mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入高哌嗪(7.76g，77.46mmol)，混合物在氮氣中于110℃下加熱6小時。溶液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取。
萃取物用無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干。使用在含有0.1％氫氧化銨的二氯甲烷中的梯度甲醇(2-10％)使殘渣在硅膠Merck-60上快速色譜，得到標題化合物，淺黃色漿狀物(1.54g)。
MS[(+)ES，m/z]258.2[M+H]+。
步驟B.(2S)-2-{[4-(6-甲氧基喹啉基-2)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉 將步驟A的2-[1，-二氮雜環(huán)庚烷基-2-6-甲氧基-喹啉(1.45g，5.66mmol)和二甲基亞砜(15mL)中的4-溴苯磺酸(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯(3.1g)的混合物在氮氣中于75℃下加熱9小時。反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，用乙酸乙酯萃取。萃取物用無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干。使用在含有0.1％氫氧化銨的己烷-二氯甲烷(1∶1)中的梯度甲醇(0.4-1.5％)使殘渣在硅膠Merck-60上快速色譜，得到標題化合物，泡沫(0.800g)。將后者溶解在乙酸乙酯中，用木炭處理，過濾，用乙醚中的過量1M鹽酸處理。蒸發(fā)混合物，殘渣用冷乙醚研磨。收集不溶物，用乙醚洗滌，真空干燥，得到標題化合物的鹽酸鹽，黃色固體，m.p.分解約238℃。
分析計算值C28H30N4O3·3HCl·2H2OC 54.60，H 6.05，N 9.10 實驗值C 54.27，H 5.68，N 8.70 MS[(+)ES，m/z]471.2[M+H]+ 實施例34 2-(4-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基}-1，4-二氮雜環(huán)庚烷基-1-)喹啉-6-腈 根據(jù)方案VII制備標題化合物。
方案VII
步驟A.2-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷基-1-)喹啉-6-腈 將2-氯喹啉-6-腈(2.0g，10.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)是溶液在氮氣中加熱至50℃。加入高哌嗪(10.62g，106mmol)，溶液在100℃下加熱2.5小時。將冷溶液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取。萃取物用無水硫酸鎂干燥，濃縮，得到淺棕色油(3.44g)。使用在含有0.2％氫氧化銨的二氯甲烷中的梯度甲醇(5-15％)使油在硅膠Merck-60上快速色譜，得到標題化合物(2.466)，黃色蠟狀固體。
MS[(+)ES，m/z]；253.2[M+H]+ 步驟B.2-(4-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基}-1，4-二氮雜環(huán)庚烷基-1-)喹啉-6-腈 將步驟A的2-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷基-1-)喹啉-6-腈(1.0g，3.96mmol)溶解在二甲基亞砜(10mL)中，在氮氣中加熱至50℃。加入4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯(1.78g，3.96mmol)，然后加入三乙胺(0.58mL，4.16mmol)。將黑色溶液加熱至90℃達21小時。向冷反應混合物中加入1N氫氧化鈉，然后用二氯甲烷萃取。萃取物用無水硫酸鎂干燥，濃縮，得到黑色油。使用48％乙酸乙酯/48％己烷/2％甲醇使油在硅膠Merck-60上快速色譜，得到棕褐色油(0.492g)。用制備性HPLC[Primeshere CN，5×25cm柱，在庚烷中的8∶2的二氯甲烷-甲醇梯度，流速20mL/min，在254nm檢測，純度＞99.9％]進一步純化，得到標題化合物，白色固體，m.p.80-85℃。
MS[(+)ES，m/z]466.2[M+H]+ 實施例35 (2S)-2-{[4-(6-三氟甲氧基-喹啉基-2-)1，4-二氮雜環(huán)庚烷基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉 根據(jù)方案VIII制備標題化合物。
方案VIII
步驟A.2-[1，-二氮雜環(huán)庚烷基-2-6-三氟甲氧基-喹啉 按與實施例33的步驟A相似的方式從2-氯-6-三氟甲氧基-喹啉和高哌嗪制備標題化合物。
步驟B.(2S)-2-{[4-(6-三氟甲氧基喹啉基-2)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉 按與實施例33的步驟B相似的方式從2-[1，-二氮雜環(huán)庚烷基-2-6-三氟甲氧基-喹啉和二甲基亞砜中的4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯制備標題化合物。
實施例36 2-[4-(6-氟-喹啉基-2)-[1，二氮雜環(huán)庚烷基-1-甲基]-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉 根據(jù)方案IX制備標題化合物。
方案IX
步驟A.6-氟-2-[4，二氮雜環(huán)庚烷基-1-喹啉 按與實施例33的步驟A相似的方式從2-氯-6-氟-喹啉和高哌嗪制備標題化合物. 步驟B.2-[4-(6-氟-喹啉基-2)-[1，二氮雜環(huán)庚烷基-1-甲基]-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉 按與實施例33的步驟B相似的方式從步驟A的6-氟-2-[1，二氮雜環(huán)庚烷基-1-喹啉和二甲基亞砜中的4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯制備標題化合物。
實施例37 (2S)-2-{[4-(6-溴-喹啉基-2-)1，4-二氮雜環(huán)庚烷基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉 根據(jù)方案X制備標題化合物。
方案X
步驟A.6-溴-2-[1，二氮雜環(huán)庚烷基-1-喹啉 按與實施例33的步驟A相似的方式從2-氯-6-溴-喹啉和高哌嗪制備標題化合物。
步驟B.2-[4-(6-溴-喹啉基-2)-[1，二氮雜環(huán)庚烷基-1-甲基]-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉 按與實施例33的步驟B相似的方式從步驟A的6-溴-2-[1，二氮雜環(huán)庚烷基-1-喹啉和二甲基亞砜中的4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯制備標題化合物。
實施例38 8-甲基-2-(4-喹啉基-2-[1，二氮雜環(huán)庚烷基-1-甲基)-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉 根據(jù)方案XI制備該化合物。
方案XI
向2-[1，-二氮雜環(huán)庚烷基-1-喹啉(Z)-2-丁烯二酸酯(20.5g，1.45mmol)的二甲基亞砜(5mL)溶液中加入4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯(0.656g，1.456mmol)，然后加入三乙胺(1.13mL，11.2mmol)?；旌衔镌诘獨庵杏?0℃下加熱17小時，冷卻，用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化，用乙酸乙酯萃取。萃取物用無水硫酸鎂干燥，濃縮，得到棕色油。使油在硅膠Merck-60上快速色譜，得到標題化合物。
實施例39 8-甲基-2-[4-(4-甲基-喹啉基-2)-[1，二氮雜環(huán)庚烷基-1-甲基]-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉 根據(jù)方案XII制備該化合物。
方案XII
向2-[1，二氮雜環(huán)庚烷基-1-4-甲基-喹啉(0.70g，1.478mmol)的二甲基亞砜(5mL)溶液中加入4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯(0.600g，1.33mmol)，然后加入三乙胺(0.618mL，4.4mmol)?；旌衔镌诘獨庵杏?5℃下加熱過夜，冷卻，用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化，用乙酸乙酯萃取。萃取物用無水硫酸鎂干燥，濃縮，得到棕色油。使油在硅膠Merck-60上快速色譜，得到標題化合物。
當本文中對于物理性質如分子量、或化學性質如化學配方使用范圍時，意圖包括具體實施方案的所有范圍組合。
本文參考文中引述或公開的每件專利、專利申請或出版物的全部內容。
本領域所屬技術人員可以對本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案作出多種變化和修改，而這種變化和修改沒有脫離本發(fā)明的精神。因此，所附的權利要求書覆蓋本發(fā)明真實精神和范圍內的所有等價物。
權利要求
1. 一種式I的化合物或其藥物可接受鹽
其中R1是羥基、鹵素、氰基、酰胺基、2～6個碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、1～6個碳原子的烷基、2～6個碳原子的烷酰氧基、氨基、其中每個烷基具有1～6個碳原子的單或二烷基氨基、2～6個碳原子的烷酰氨基或1～6個碳原子的烷磺酰氨基；
基團X-Y是-N＝C(R2)-C(R3)＝N-、
N＝C(R2)-N＝CH-、-N＝C(R2)-O-或-NH-C(R5)＝CH-；
R2和R3獨立地是氫、鹵素、氨基、其中每個烷基具有1～6個碳原子的單或二烷基氨基或1～6個碳原子的烷基；
R4是氫或1～6個碳原子的烷基；
R5是氫、鹵素、三氟甲基、五氟乙基或1～6個碳原子的烷基；
Ar是苯基、萘基、吲哚基、吲唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并異噻唑基或苯并異噁唑基，每一個任選地被1～3個取代基所取代，該取代基獨立地選自羥基、鹵素、氰基、酰胺基、2～6個碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、1～6個碳原子的烷基、2～6個碳原子的烷酰氧基、氨基、其中每個烷基具有1～6個碳原子的單或二烷基氨基、2～6個碳原子的烷酰氨基或1～6個碳原子的烷磺酰氨基；
n是1或2。
2. 如權利要求1所述的式(I)的化合物，其中R1是氫、鹵素、氰基、三氟甲基、1～6個碳原子的烷基或1～6個碳原子的烷氧基。
3. 如權利要求1所述的式(I)的化合物，其中R1是氫、鹵素或1～6個碳原子的烷氧基。
4. 如權利要求1所述的式(I)的化合物，其中R1是氫。
5. 如權利要求1～4中任一項所述的式(I)的化合物，其中Ar是苯基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或吲哚基，每一個任選地被取代。
6. 如權利要求1～5中任一項所述的式(I)的化合物，其中X-Y是-N＝C(R2)-C(R4)＝CH-，R4是氫或1～3個碳原子的烷基。
7. 如權利要求1～6中任一項所述的式(I)的化合物，其中當R2和R3當存在時獨立地選自氫、氨基或1～6個碳原子的烷基。
8. 如權利要求1～6中任一項所述的式(I)的化合物，其中當R2和R3當存在時獨立地是氫或1～3個碳原子的烷基。
9. 如權利要求1～5中任一項所述的式(I)的化合物，其中R5是氫、三氟甲基、五氟乙基或1～6個碳原子的烷基。
10. 如權利要求1～5中任一項所述的式(I)的化合物，其中R5是氫、三氟甲基或1～3個碳原子的烷基。
11. 如權利要求1所述的化合物，其是(2S)-2-{(4-(3-氯苯基)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉或其藥物可接受鹽。
12. 如權利要求1所述的化合物，其是(2S)-2-{[4-(4-氯苯基)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉或其藥物可接受鹽。
13. 如權利要求1所述的化合物，其是(2S)-2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉或其藥物可接受鹽。
14. 如權利要求1所述的化合物，其是(2S)-2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉或其藥物可接受鹽。
15. 如權利要求1所述的化合物，其是(2S)-2-{[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉或其藥物可接受鹽。
16. 如權利要求1所述的化合物，其是(2S)-2-{[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉或其藥物可接受鹽。
17. 如權利要求1所述的化合物，其是(2S)-2-{[4-(二氫苯并[1，二噁烷基-5-)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉或其藥物可接受鹽。
18. 如權利要求1所述的化合物，其是(2S)-8-甲基-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪基-1-甲基]-2，3-二氫[1，二噁烷基[2，3-f]喹啉或其藥物可接受鹽。
19. 如權利要求1所述的化合物，其是(2S)-8-甲基-2-[4-(3-氟苯基)哌嗪基-1-甲基]-2，3-二氫[1，二噁烷[2，3-f]喹啉或其藥物可接受鹽。
20. 如權利要求1所述的化合物，其是(2S)-2-{[4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉或其藥物可接受鹽。
21. 如權利要求1所述的化合物，其是(2S)-2-{[4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉或其藥物可接受鹽。
22. 如權利要求1所述的化合物，其是(2S)-8-甲基-2-[(4-喹啉基-2-哌嗪基-1-)甲基]-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉或其藥物可接受鹽。
23. 如權利要求1所述的化合物，其是((2S)-8-甲基-2-{4-(6-硝基喹啉基-2-)哌嗪基-1-]甲基)-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉或其藥物可接受鹽。
24. 如權利要求1所述的化合物，其是(2S)-8-甲基-2-{4-(6-氯喹啉基-2-)哌嗪基-1-]甲基)-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉或其藥物可接受鹽。
25. 如權利要求1所述的化合物，其是2-(4-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基}哌嗪基-1-)喹啉-6-腈或其藥物可接受鹽。
26. 如權利要求1所述的化合物，其是(2S)-2-{[4-(1-苯并呋喃基-3-)1-哌嗪基]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉或其藥物可接受鹽。
27. 如權利要求1所述的化合物，其是(2S)-2-{[4-(5-氟-1-苯并呋喃基-3-)1-哌嗪基]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉或其藥物可接受鹽。
28. 如權利要求1所述的化合物，其是((2S)-2-{[4-(7-甲氧基-1-苯并呋喃基-3-)1-哌嗪基]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉或其藥物可接受鹽。
29. 如權利要求1所述的化合物，其是(2S)-8-甲基-2-{[(2S)-2-甲基-4-喹啉基-2-哌嗪基-1-]甲基}-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉或其藥物可接受鹽。
30. 如權利要求1所述的化合物，其是2-((3R)-3-甲基-4-{[(2S))-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基}哌嗪基-1-]喹啉-6-腈或其藥物可接受鹽。
31. 如權利要求1所述的化合物，其是(2S)-8-甲基-2-{[(2R)-2-甲基-4-喹啉基-2-哌嗪基-1-]甲基}-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉或其藥物可接受鹽。
32. 如權利要求1所述的化合物，其是(2S)-8-甲基-2-{[4-(2-萘基)哌嗪基-1-甲基}-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉或其藥物可接受鹽。
33. 如權利要求1所述的化合物，其是(2S)-2-[4-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]哌嗪基-1-]喹啉-6-羧酸酰胺或其藥物可接受鹽。
34. 如權利要求1所述的化合物，其是(2S)-2-[4-(2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-甲基)-哌嗪基-1-]喹啉-6-腈或其藥物可接受鹽。
35. 如權利要求1所述的化合物，其是(2S)-2-[4-(8-乙基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-甲基)-哌嗪基-1-]喹啉-6-腈或其藥物可接受鹽。
36. 如權利要求1所述的化合物，其是(2S)-2-[4-(2-甲基-7，8-二氫-1，6，9-三氧雜-3-氮雜-環(huán)戊[a]萘基-8-甲基)-哌嗪基-1-]喹啉-6-腈或其藥物可接受鹽。
37. 如權利要求1所述的化合物，其是(2S)-2-{[4-(6-溴喹啉基-2-)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉或其藥物可接受鹽。
38. 如權利要求1所述的化合物，其是(2S)-2-{[4-(6-溴喹啉基-2-)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉或其藥物可接受鹽。
39. 如權利要求1所述的化合物，其是(2S)-2-{[4-(6-甲氧基喹啉基-2-)哌嗪基-1-]甲基]-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉或其藥物可接受鹽。
40. 如權利要求1所述的化合物，其是(2S)-2-{[4-(6-三氟甲氧基喹啉基-2-)哌嗪基-1-]甲基]-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉或其藥物可接受鹽。
41. 如權利要求1所述的化合物，其是2-[4-(6-氟-喹啉基-2-)哌嗪基-1-甲基]-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉或其藥物可接受鹽。
42. 如權利要求1所述的化合物，其是(2S)-2-{[4-(6-甲氧基喹啉基-2-)1，4-二氮雜環(huán)庚烷基-1-]甲基]-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉或其藥物可接受鹽。
43. 如權利要求1所述的化合物，其是2-(4-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基}-1，4-二氮雜環(huán)庚烷基-1-)喹啉-6-腈或其藥物可接受鹽。
44. 如權利要求1所述的化合物，其是(2S)-2-{[4-(6-三氟甲氧基-喹啉基-2-)1，4-二氮雜環(huán)庚烷基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉或其藥物可接受鹽。
45. 如權利要求1所述的化合物，其是2-[4-(6-氟-喹啉基-2)-[1，二氮雜環(huán)庚烷基-1-甲基]-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉或其藥物可接受鹽。
46. 如權利要求1所述的化合物，其是(2S)-2-([4-(6-溴-喹啉基-2-)1，4-二氮雜環(huán)庚烷基-1-]甲基]-8-甲基-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉或其藥物可接受鹽。
47. 如權利要求1所述的化合物，其是8-甲基-2-(4-喹啉基-2-[1，二氮雜環(huán)庚烷基-1-甲基)-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉或其藥物可接受鹽。
48. 如權利要求1所述的化合物，其是8-甲基-2-[4-(4-甲基-喹啉基-2)-[1，二氮雜環(huán)庚烷基-1-甲基]-2，3-二氫[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉或其藥物可接受鹽。
49. 一種治療患有選自如下疾病的患者的方法抑郁癥、焦慮癥、恐慌癥、創(chuàng)傷后壓力癥、經(jīng)前焦躁癥、注意力不足紊亂癥、強迫癥、社交焦慮癥、一般性焦慮癥、肥胖癥、飲食失調癥、血管收縮癥、可卡因和酒精中毒及性功能障礙，所述方法包括如下步驟
向患有所述疾病的所述患者提供如權利要求1～48中任一項所述的治療有效量的式I化合物或其藥物可接受鹽。
50. 如權利要求49所述的方法，其中所述疾病是抑郁癥。
51. 如權利要求49所述的方法，其中所述疾病選自強迫癥、恐慌癥、一般性焦慮癥和社交焦慮癥。
52. 一種藥物組合物，其包括如權利要求1～48中任一項所述的式I化合物或其藥物可接受鹽及藥物可接受載體或賦形劑。
53. 如權利要求1～48中任一項所述并用作藥物的化合物。
54. 如權利要求1～48中任一項所述的化合物在制備用于治療抑郁癥、焦慮癥、恐慌癥、創(chuàng)傷后壓力癥、經(jīng)前焦躁癥、注意力不足紊亂癥、強迫癥、社交焦慮癥、一般性焦慮癥、肥胖癥、飲食失調癥、血管收縮癥、可卡因和酒精中毒及性功能障礙的藥物中的用途。
55. 如權利要求54所述的用途，其中所述疾病是抑郁癥。
56. 如權利要求54所述的用途，其中所述疾病選自強迫癥、恐慌癥、一般性焦慮癥和社交焦慮癥。
全文摘要
本申請涉及雜環(huán)稠合的苯并二噁烷的抗抑郁芳基哌嗪衍生物。本發(fā)明公開一種式I的化合物，其用于治療抑郁癥(包括但不限于重郁癥、兒童抑郁癥和精神抑郁癥)、焦慮癥、恐慌癥、創(chuàng)傷后壓力癥、經(jīng)前焦躁癥(也稱為經(jīng)前綜合癥)、注意力不足紊亂癥(過動及非過動)、強迫癥、社交焦慮癥、一般性焦慮癥、飲食失調癥如厭食癥和暴食癥、血管收縮癥、可卡因和酒精中毒、性功能障礙及相關疾病。
文檔編號A61K31/496GK101239953SQ20071014262
公開日2008年8月13日 申請日期2003年9月11日 優(yōu)先權日2002年9月12日
發(fā)明者德博拉·A·埃夫拉爾, 周大卉, 格里·保羅·斯塔克, 阿里納巴堪·馬杜貝·文卡特桑, 阿梅德奧·A·法伊利, 蘇珊·克里斯特曼·克羅斯 申請人:惠氏公司