專利名稱：作為蛋白酶抑制劑的化合物的制備和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作天冬氨酰蛋白酶抑制劑的雜環(huán)化合物，其制備，包含所述化合物的藥物組合物，其治療心血管疾病、認(rèn)知及神經(jīng)退化性疾病的用途及其作為人類免疫缺乏病毒、半胱氨酸蛋白酶、組織蛋白酶D及原蟲酶抑制劑的用途。

背景技術(shù)：
存在許多迄今為止已知的天冬氨酰蛋白酶，包括胃蛋白酶A及C、腎素、BACE、BACE 2、Napsin A及組織蛋白酶D，其與病理病況相關(guān)聯(lián)。
腎素-血管緊縮素系統(tǒng)(RAS)對(duì)調(diào)節(jié)血壓及流體電解質(zhì)的作用已得以充分證明(Oparil，S等人的N Engl J Med 1974；291:381-401/446-57)。八肽血管緊縮素-II是一種強(qiáng)效血管收縮劑及釋放腎上腺醛固酮的刺激劑物，其自前體十肽血管緊縮素-I經(jīng)處理而得，而十肽血管緊縮素-I又由血管緊縮素原經(jīng)腎素酶處理而得。還發(fā)現(xiàn)血管緊縮素-II對(duì)血管平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)、炎癥、活性氧物質(zhì)產(chǎn)生及血栓形成起到一定作用，影響動(dòng)脈粥樣化形成及血管損傷。臨床上經(jīng)由血管緊縮素-I轉(zhuǎn)化的拮抗作用而阻斷血管緊縮素-II產(chǎn)生的益處已為人們所熟知且市場(chǎng)上已存在許多ACE抑制劑藥物。預(yù)期阻斷血管緊縮素原至血管緊縮素-I的早期轉(zhuǎn)化成，即抑制腎素酶將具有類似但不相同的作用。由于腎素系唯一的天然基質(zhì)為血管緊縮素原的天冬氨酰蛋白酶，因此據(jù)信經(jīng)由對(duì)其抑制而控制由血管緊縮素-II調(diào)節(jié)的高血壓及相關(guān)癥狀的不良影響將較為少見。
另一種蛋白酶--組織蛋白酶-D與溶酶體生體合成及蛋白質(zhì)靶向輸送有關(guān)且也可與抗原處理及肽片段遞呈有關(guān)。其與許多疾病相關(guān)聯(lián)，包括阿茲海默氏癥(Alzheimer′s Disease)、結(jié)締組織疾病、肌肉萎縮癥及乳癌。
阿茲海默氏癥(AD)為最終致命的進(jìn)行性神經(jīng)退化性疾病。疾病發(fā)展與同記憶、推理、定向及判斷相關(guān)的認(rèn)知功能逐漸缺失相關(guān)聯(lián)。包括精神混亂、抑郁及攻擊的行為改變也隨疾病發(fā)展而顯現(xiàn)。據(jù)信認(rèn)知及行為功能障礙由于海馬體及大腦皮質(zhì)中神經(jīng)元功能改變及神經(jīng)元缺失而產(chǎn)生。當(dāng)前可用的AD治療為緩解性的，且盡管其改善認(rèn)知及行為障礙，但其不能預(yù)防疾病發(fā)展。因此對(duì)于阻止疾病發(fā)展的AD治療仍屬尚實(shí)現(xiàn)的醫(yī)療需要。
AD的病理特點(diǎn)為細(xì)胞外β-淀粉樣蛋白(Aβ)斑塊沉積及包含異常磷酸化蛋白τ的細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)?；加蠥D的個(gè)體在已知對(duì)于記憶及認(rèn)知而言重要的腦區(qū)域中展現(xiàn)特征性Aβ沉積。據(jù)信Aβ為與認(rèn)知及行為衰退相關(guān)聯(lián)的神經(jīng)元細(xì)胞缺失及功能障礙的基本病原。淀粉樣蛋白斑塊主要由包含40-42個(gè)氨基酸殘基的Aβ肽組成，其源自淀粉樣前體蛋白質(zhì)(APP)的處理。APP經(jīng)多種不同的蛋白酶活性處理。Aβ肽由β-分泌酶在對(duì)應(yīng)于Aβ N-末端的位置處及γ-分泌酶活性在C-末端處對(duì)APP裂解而產(chǎn)生。APP也通過(guò)α-分泌酶活性裂解而產(chǎn)生稱作可溶性APP的分泌性非淀粉樣片段。
已識(shí)別稱作BACE-1的天冬氨酰蛋白酶為負(fù)責(zé)在對(duì)應(yīng)于Aβ肽N-末端的位置處裂解APP的β-分泌酶活性。
累積的生物化學(xué)及遺傳證據(jù)證明Aβ在AD病源學(xué)中的重要作用。例如，Aβ已顯示出在活體外及當(dāng)注入嚙齒動(dòng)物腦中時(shí)對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞具有毒性。此外，已知遺傳形式的早發(fā)性AD，其中存在明確的APP或早衰基因突變。這些突變?cè)鰪?qiáng)Aβ產(chǎn)生且已考慮為AD的病原。
由于Aβ肽因β-分泌酶活性而形成，因此抑制BACE-1將抑制Aβ肽的形成。因此抑制BACE-1為治療Aβ斑塊沉積所致的AD及其它認(rèn)知及神經(jīng)退化性疾病的治療方法。
人類免疫缺乏病毒(HIV)為后天免疫缺乏綜合癥(AIDS)的病原體。傳統(tǒng)上，研究者的主要目標(biāo)為HIV-1蛋白酶，一種與腎素相關(guān)的天冬氨酰蛋白酶。臨床上已證明HIV天冬氨酰蛋白酶抑制劑，例如茚地那韋(indinavir)、利托那韋(ritonavir)及沙奎那韋(saquinavir)的化合物導(dǎo)致病毒負(fù)荷量降低。因此，預(yù)期本文所述的化合物將適用于治療AIDS。
此外，人類T-細(xì)胞白血病病毒類型I(HTLV-I)為臨床上與成人T-細(xì)胞白血病及其它慢性病相關(guān)聯(lián)的人類反轉(zhuǎn)錄病毒。如同其它反轉(zhuǎn)錄病毒，HTLV-I需要天冬氨酰蛋白酶處理產(chǎn)生成熟病毒粒子的病毒前體蛋白質(zhì)。這使得該蛋白酶成為對(duì)于抑制劑設(shè)計(jì)具有吸引力的目標(biāo)。(Moore等人的Purification of HTLV-I Protease and Synthesis of Inhibitors for thetreatment of HTLV-I Infection，第55次Southeast Regional Meeting of theAmerican Chemical Society，Atlanta，GA，US，2003年11月16-19日(2003)，1073.CODEN；69EUCH Conference，AN 2004:137641 CAPLUS)。
半胱氨酸蛋白酶為瘧原蟲的基本天冬氨酰蛋白酶。正在研發(fā)抑制天冬氨酰蛋白酶半胱氨酸蛋白酶，尤其是I、II、IV及HAP的化合物用于治療瘧疾。(Freire等人的WO 2002074719，Na Byoung-Kuk等人的Asparticproteases of Plasmodium vivax are highly conserved in wild isolates，Korean Journal of Parasitology(2004年6月)，42(2)61-6.期刊代碼9435800)。此外，用于靶向輸送天冬氨酰蛋白酶半胱氨酸蛋白酶(例如I、II、IV及HAP)的化合物已用于殺滅瘧原蟲，因而治療受此困擾的患者。某些化合物也顯示出對(duì)組織蛋白酶D的抑制活性。
用作天冬氨酰蛋白酶抑制劑的化合物例如描述于2004年12月13日申請(qǐng)的申請(qǐng)案USSN 11/010,772中，該文獻(xiàn)以引用的方式并入本文。
WO/9304047描述具有喹唑啉-2-(硫)酮核的化合物，該文獻(xiàn)以引用的方式并入本文。該文獻(xiàn)宣稱其中所描述的化合物為HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
美國(guó)公開案第US 2005/0282826 A1號(hào)描述二苯基咪唑并嘧啶或-咪唑胺，據(jù)稱所述化合物適用于治療性處理、預(yù)防或改善特征為患者體內(nèi)β-淀粉樣蛋白沉積或β-淀粉樣蛋白含量升高的疾病或病癥，該文獻(xiàn)以引用的方式并入本文。該公開案中所提及的疾病狀態(tài)包括阿茲海默氏癥、輕度認(rèn)知障礙、唐氏綜合癥(Down′s syndrome)、荷蘭型遺傳性腦出血并發(fā)淀粉樣變性病、淀粉樣腦血管病變及退化性癡呆。
美國(guó)公開案第US 2005/0282825 A1號(hào)描述氨基-5，5-二苯基咪唑酮，據(jù)稱所述化合物適用于治療性處理、預(yù)防或改善特征為患者體內(nèi)β-淀粉樣蛋白沉積或β-淀粉樣蛋白含量升高的疾病或病癥，該文獻(xiàn)以引用的方式并入本文。該公開案中所提及的疾病狀態(tài)包括阿茲海默氏癥、輕度認(rèn)知障礙、唐氏綜合癥、荷蘭型遺傳性腦出血并發(fā)淀粉樣變性病、淀粉樣腦血管病變及退化性癡呆。
公開適用于治療阿茲海默氏癥的化合物的其它公開案包括WO2006/044492，其公開據(jù)稱作β-分泌酶抑制劑的螺哌啶化合物，及WO2006/041404，其公開據(jù)稱適用于治療或預(yù)防Aβ相關(guān)病狀的經(jīng)取代氨基化合物。此兩個(gè)公開案均以引用的方式并入本文。
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及具有結(jié)構(gòu)式I的化合物
或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥物可接受的鹽或溶劑合物，其中 Q為鍵或-N(R5)-； T為鍵、-O-、-C(O)-；-S-、-N(R5)-、-S(O)-、-S(O)2-或-C(R6′R7′)-； U為鍵或-C(R6)(R7)-； Y為C或N； Z為C或N； 包括變量Y及Z的環(huán)A為具有0至7個(gè)，優(yōu)選0至4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S、N及-N(R)-的雜原子的3-至9-元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、芳基及雜芳基環(huán)，其中當(dāng)環(huán)A為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基時(shí)，環(huán)A未經(jīng)取代或經(jīng)1至5個(gè)獨(dú)立選定的R1部分及/或酮基取代； 其中， R獨(dú)立地選自下列各基團(tuán)氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基環(huán)烷基、-OR15、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R11)(R12)、-S(O)N(R11)(R12)及-S(O)2N(R11)(R12)； R1獨(dú)立地選自下列各基團(tuán)H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵基、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)0-2R15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)及-N(R15)C(O)OR16； 且視需要 i)當(dāng)環(huán)A在相同碳原子上經(jīng)兩個(gè)R1基團(tuán)雙取代時(shí)，該兩個(gè)R1基團(tuán)連同該環(huán)碳原子形成具有0至4個(gè)，優(yōu)選0至2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N、S或-N(R)-的雜原子的3-至7-元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基環(huán)，其視需要經(jīng)1至5個(gè)R14基團(tuán)取代；或 ii)當(dāng)環(huán)A經(jīng)a)兩個(gè)R1基團(tuán)；或b)R基團(tuán)及R1基團(tuán)雙取代時(shí)，該兩個(gè)R1基團(tuán)或該R基團(tuán)及R1基團(tuán)連同其所連接的環(huán)A原子形成具有0至4個(gè)，優(yōu)選0至2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N、S或-N(R)-的雜原子的3-至7-元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、芳基或雜芳基環(huán)，其視需要經(jīng)1至5個(gè)R14基團(tuán)取代； R2獨(dú)立地選自下列各基團(tuán)H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、-OR15、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R11)(R12)、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-NO2、-N＝C(R8)2及-N(R8)2； R3、R4、R6及R7獨(dú)立地選自下列各基團(tuán)H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、鹵基、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)、-SH、-CN、-OR9、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R11)(R12)、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R8、-N(R11)S(O)R10、-N(R11)S(O)2R10-、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)、-N(R11)C(O)OR9及-C(＝NOH)R8； 且視需要， (i)R3及R4連同其所連接的碳形成具有0至3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N、S及-N(R)-的雜原子的3-至8-元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、芳基或雜芳基環(huán)，當(dāng)該環(huán)為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基環(huán)時(shí)，其視需要經(jīng)1至5個(gè)R14基團(tuán)及/或酮基取代； (ii)R6及R7連同其所連接的碳形成具有0至3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N、S或-N(R)-的雜原子的3-至8-元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、芳基或雜芳基環(huán)，當(dāng)該環(huán)為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基環(huán)時(shí)，其視需要經(jīng)1至5個(gè)R14基團(tuán)及/或酮基取代； (iii)當(dāng)U為-C(R6)(R7)-時(shí)，R3及R6連同其所連接的碳原子形成具有0至4個(gè)，優(yōu)選0至2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N、S或-N(R)-的雜原子的3-至7-元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、芳基或雜芳基環(huán)，當(dāng)該環(huán)為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基環(huán)時(shí)，其視需要經(jīng)1至5個(gè)R14基團(tuán)及/或酮基取代； (iv)當(dāng)T為-C(R6′)(R7′)-時(shí)，R3及R6′連同其所連接的碳原子形成具有0至4個(gè)，優(yōu)選0至2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N、S或-N(R)-的雜原子的3-至7-元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、芳基或雜芳基環(huán)，當(dāng)該環(huán)為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基環(huán)時(shí)，其視需要經(jīng)1至5個(gè)R14基團(tuán)及/或酮基取代； (v)當(dāng)T為-N(R5)-時(shí)，R3及R5連同其所連接的原子形成具有1至4個(gè)，優(yōu)選1至2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N、S或-N(R)-的雜原子的3-至7-元雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、雜芳基環(huán)，當(dāng)該環(huán)為雜環(huán)基或雜環(huán)烯基環(huán)時(shí)，其視需要經(jīng)1至5個(gè)R14基團(tuán)及/或經(jīng)酮基取代；或 (vi)a)R3及R4連同其所連接的碳，或b)R6及R7連同其所連接的碳形成以下多環(huán)基團(tuán)之一

或
其中 M獨(dú)立地是-(CH2)-、-S-、-N(R19)-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-或-C(O)-； q為0、1或2； A及B獨(dú)立地是芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基； E為芳基或雜芳基；且 F為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基； 前提是，環(huán)系中不存在相鄰的氧及/或硫原子，且 另外的前提是，(a)R3及R4；與(b)R6及R7不能同時(shí)組合形成所述多環(huán)基團(tuán)
優(yōu)選，a)R3及R4連同其所連接的碳，或b)R6及R7連同其所連接的碳形成以下多環(huán)基團(tuán)之一

或
其中 M為-CH2-、-S-、-N(R19)-、-O-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-S-、-CH2-O-、-O-CH2-、-S-CH2-、-CH2-N(R19)-或-N(R19)-CH2-， A及B獨(dú)立地是芳基或雜芳基， q為0或1， 前提是，(a)R3及R4；與(b)R6及R7不能同時(shí)組合形成所述多環(huán)基團(tuán)
且前提是，上述環(huán)系中存在至少兩個(gè)雜原子時(shí)，不能存在任何相鄰的氧及/或硫原子。
R5選自下列各基團(tuán)H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R11)(R12)、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R8、-N(R11)S(O)R10、-N(R11)S(O)2R10-、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)、-N(R11)C(O)OR9及-C(＝NOH)R8； R6′及R7′獨(dú)立地選自下列各基團(tuán)H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、鹵基、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)、-SH、-CN、-OR9、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R11)(R12)、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R8、-N(R11)S(O)R10、-N(R11)S(O)2R10、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)、-N(R11)C(O)OR9及-C(＝NOH)R8； 或視需要，R6′及R7′連同其所連接的碳原子形成具有0至3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N、S及-N(R)-的雜原子的3-至8-元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、芳基或雜芳基環(huán)，當(dāng)該環(huán)為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基環(huán)時(shí)，其視需要經(jīng)1至5個(gè)R14基團(tuán)及/或酮基取代，前提是，環(huán)系中存在至少兩個(gè)雜原子時(shí)，不能存在任何相鄰的氧及/或硫原子； R8獨(dú)立地選自下列各基團(tuán)H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-OR15、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)及-N(R15)C(O)OR16； R9獨(dú)立地選自下列各基團(tuán)H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基； R10獨(dú)立地選自下列各基團(tuán)H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基及-N(R15)(R16)； R11、R12及R13獨(dú)立地選自下列各基團(tuán)H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)及-CN； R14是1-5個(gè)獨(dú)立選自下列各基團(tuán)的取代基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵基、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)及-N(R15)C(O)OR16； R15、R16及R17獨(dú)立選自下列各基團(tuán)H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、R18-烷基、R18-環(huán)烷基、R18-環(huán)烷基烷基、R18-雜環(huán)烷基、R18-雜環(huán)烷基烷基、R18-芳基、R18-芳基烷基、R18-雜芳基及R18-雜芳基烷基；或 R15、R16及R17為

或
其中R23共計(jì)0至5個(gè)取代基，m為0至6且n為1至5； R18為1-5個(gè)獨(dú)立選自下列各基團(tuán)的取代基烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、-NO2、鹵基、雜芳基、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)NH2-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(雜芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(雜環(huán)烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-雜環(huán)烷基、-O-環(huán)烷基烷基、-O-雜環(huán)烷基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(雜芳基烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)及-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)； 或相鄰碳上的兩個(gè)R18部分可鍵聯(lián)在一起形成

或
R19為烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基或雜芳基烷基； R20為烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、經(jīng)鹵基取代的芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基； 且其中 i)R2、R3、R4、R5、R6、R6′、R7及R7′中的每一烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基；及 ii)R、R1、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14中的每一烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烯基及炔基 獨(dú)立地是未被取代的或經(jīng)1至5個(gè)獨(dú)立選自下列各基團(tuán)的R21基團(tuán)取代烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、鹵基、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15；-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、-N3、-NO2及-S(O)2R15；且其中R21中的每一烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烯基及炔基獨(dú)立地是未被取代的或經(jīng)1至5個(gè)獨(dú)立選自下列各基團(tuán)的R22基團(tuán)取代烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鹵基、-CF3、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-烷基-C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-N3、-NO2、-S(O)R15及-S(O)2R15； 或相鄰碳上的兩個(gè)R21或兩個(gè)R22部分可鍵聯(lián)在一起形成

或
且當(dāng)R21或R22選自下列各基團(tuán)-C(＝NOR15)R16、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16及 -CH2-N(R15)C(O)OR16時(shí)，R15及R16一起可為C2至C4鏈，其中視需要1、2或3個(gè)環(huán)碳可經(jīng)-C(O)-或-N(H)-置換，且R15及R16連同其所連接的原子形成視需要經(jīng)R23取代的5至7元環(huán)； R23為1至5個(gè)獨(dú)立選自下列各基團(tuán)的基團(tuán)烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、 鹵基、-CN、-OR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、-C(O)N(R24)(R25)、-SR24、-S(O)N(R24)(R25)、-S(O)2N(R24)(R25)、-C(＝NOR24)R25、-P(O)(OR24)(OR25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-N(R24)C(O)R25、-CH2-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-CH2-N(R24)S(O)2R25、-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、-N(R24)S(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)OR25、-CH2-N(R24)C(O)OR25、-S(O)R24及-S(O)2R24；且其中R23中的每一烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烯基及炔基獨(dú)立地是未被取代的或經(jīng)1至5個(gè)獨(dú)立選自下列各基團(tuán)的R27基團(tuán)取代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鹵基、-CF3、-CN、-OR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、烷基-C(O)OR24、C(O)N(R24)(R25)、-SR24、-S(O)N(R24)(R25)、-S(O)2N(R24)(R25)、-C(＝NOR24)R25、-P(O)(OR24)(OR25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-N(R24)C(O)R25、-CH2-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-CH2-N(R24)S(O)2R25、-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、-N(R24)S(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)OR25、-CH2-N(R24)C(O)OR25、-S(O)R24及-S(O)2R24； R24、R25及R26獨(dú)立選自下列各基團(tuán)H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基環(huán)烷基、R27-烷基、R27-環(huán)烷基、R27-環(huán)烷基烷基、R27-雜環(huán)烷基、R27-雜環(huán)烷基烷基、R27-芳基、R27-芳基烷基、R27-雜芳基及R27-雜芳基烷基； R27為1-5個(gè)獨(dú)立選自下列各基團(tuán)的取代基烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、-NO2、鹵基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R28、-C(O)OH、-C(O)OR28、-C(O)NHR29、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(雜芳基)、-SR28、-S(O)2R29、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR28、-S(O)2NH(芳基)、-S(O)2NH(雜環(huán)烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OH、-OR29、-O-雜環(huán)烷基、-O-環(huán)烷基烷基、-O-雜環(huán)烷基烷基、-NH2、-NHR29、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(雜芳基烷基)、-NHC(O)R29、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R29、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)及-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)； R28為烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基烷基或雜芳基烷基；且 R29為烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基； 前提是 i)U為鍵，Q為鍵，Y為N，且Z為C時(shí)，則T不是-(R5)-； ii)U為-C(R6)(R7)-，Q為鍵，Y為N，且Z為C時(shí)，則T不是-N(R5)-； iii)Q為-N(R5)-，U為鍵時(shí)，則T不是鍵； iv)Q為-N(R5)，T為鍵，Z為N且Y為C時(shí)，則U不是鍵； v)Q為-N(R5)，Z為N，Y為C且U為鍵時(shí)，則T不是鍵、-C(O)-或-C(R6′)(R7′)-；且 vi)R3及R4均為苯基時(shí)，則A不是
其中 R300為H、視需要被取代的C1-C4烷基，或連同其所連接的碳及相鄰環(huán)碳原子形成雙鍵； R400為H或視需要被取代的C1-C4烷基；或 R300及R400連在一起且形成視需要含有一或兩個(gè)視需要選自O(shè)、N及S的雜原子的3-或7-元環(huán)；且 j為0、1、2或3，且 vii)Q為NR5且T為鍵或-CR6′R7′時(shí)，則
不是3-至7-元環(huán)烷基或環(huán)烷基醚環(huán)。
本發(fā)明進(jìn)一步提供下式的化合物
或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥物可接受的鹽或溶劑合物， 其中 R獨(dú)立地選自下列各基團(tuán)氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基環(huán)烷基、-OR15、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R11)(R12)、-S(O)N(R11)(R12)及-S(O)2N(R11)(R12)； R1獨(dú)立地選自下列各基團(tuán)H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵基、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)0-2R15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)及-N(R15)C(O)OR16； R2獨(dú)立地選自下列各基團(tuán)H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、-OR15、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R11)(R12)、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-NO2、-N＝C(R8)2及-N(R8)2； R3及R4獨(dú)立地選自下列各基團(tuán)H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、鹵基、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)、-SH、-CN、-OR9、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R11)(R12)、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R8、-N(R11)S(O)R10、-N(R11)S(O)2R10-、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)、-N(R11)C(O)OR9及-C(＝NOH)R8； 且視需要， (i)R3及R4連同其所連接的碳形成具有0至3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N、S及-N(R)-的雜原子的3-至8-元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、芳基或雜芳基環(huán)，當(dāng)該環(huán)為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基環(huán)時(shí)，其視需要經(jīng)1至5個(gè)R14基團(tuán)及/或酮基取代；或 (ii)a)R3及R4連同其所連接的碳形成以下多環(huán)基團(tuán)之一

或
其中 M獨(dú)立地是-(CH2)-、-S-、-N(R19)-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-或-C(O)-； q為0、1或2； A及B獨(dú)立地是芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基； E為芳基或雜芳基；且 F為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基； 前提是，環(huán)系中不存在相鄰的氧及/或硫原子；優(yōu)選，a)R3及R4連同其所連接的碳形成以下多環(huán)基團(tuán)之一

或
其中 M為-CH2-、-S-、-N(R19)-、-O-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-S-、-CH2-O-、-O-CH2-、-S-CH2-、-CH2-N(R19)-或-N(R19)-CH2-， A及B獨(dú)立地是芳基或雜芳基， q為0或1， 且前提是，上述環(huán)系中存在至少兩個(gè)雜原子時(shí)，不能存在任何相鄰的氧及/或硫原子。
R5選自下列各基團(tuán)H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R11)(R12)、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R8、-N(R11)S(O)R10、-N(R11)S(O)2R10-、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)、-N(R11)C(O)OR9及-C(＝NOH)R8； R8獨(dú)立地選自下列各基團(tuán)H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-OR15、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)及-N(R15)C(O)OR16； R9獨(dú)立地選自下列各基團(tuán)H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基； R10獨(dú)立地選自下列各基團(tuán)H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基及-N(R15)(R16)； R11、R12及R13獨(dú)立地選自下列各基團(tuán)H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)及-CN； R14是1-5個(gè)獨(dú)立選自下列各基團(tuán)的取代基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵基、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)及-N(R15)C(O)OR16； R15、R16及R17獨(dú)立選自下列各基團(tuán)H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、R18-烷基、R18-環(huán)烷基、R18-環(huán)烷基烷基、R18-雜環(huán)烷基、R18-雜環(huán)烷基烷基、R18-芳基、R18-芳基烷基、R18-雜芳基及R18-雜芳基烷基；或 R15、R16及R17為

或
其中R23共計(jì)0至5個(gè)取代基，m為0至6且n為1至5； R18為1-5個(gè)獨(dú)立選自下列各基團(tuán)的取代基烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、-NO2、鹵基、雜芳基、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)NH2-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(雜芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(雜環(huán)烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-雜環(huán)烷基、-O-環(huán)烷基烷基、-O-雜環(huán)烷基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(雜芳基烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)及-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)； 或相鄰碳上的兩個(gè)R18部分可鍵聯(lián)在一起形成

或
R19為烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基或雜芳基烷基； R20為烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、經(jīng)鹵基取代的芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基； 且其中 iii)R2、R3、R4及R5中的每一烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基；及 iv)R、R1、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14中的每一烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烯基及炔基 獨(dú)立地是未被取代的或經(jīng)1至5個(gè)獨(dú)立選自下列各基團(tuán)的R21基團(tuán)取代烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、鹵基、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15；-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、-N3、-NO2及-S(O)2R15；且其中R21中的每一烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烯基及炔基獨(dú)立地是未被取代的或經(jīng)1至5個(gè)獨(dú)立選自下列各基團(tuán)的R22基團(tuán)取代烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鹵基、-CF3、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-烷基-C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-N3、-NO2、-S(O)R15及-S(O)2R15； 或相鄰碳上的兩個(gè)R21或兩個(gè)R22部分可鍵聯(lián)在一起形成

或
且當(dāng)R21或R22選自下列各基團(tuán)-C(＝NOR15)R16、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16及-CH2-N(R15)C(O)OR16時(shí)，R15及R16一起可為C2至C4鏈，其中視需要1、2或3個(gè)環(huán)碳可經(jīng)-C(O)-或-N(H)-置換，且R15及R16連同其所連接的原子形成視需要經(jīng)R23取代的5至7元環(huán)； R23為1至5個(gè)獨(dú)立選自下列各基團(tuán)的基團(tuán)烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵基、-CN、-OR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、-C(O)N(R24)(R25)、-SR24、-S(O)N(R24)(R25)、-S(O)2N(R24)(R25)、-C(＝NOR24)R25、-P(O)(OR24)(OR25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-N(R24)C(O)R25、-CH2-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-CH2-N(R24)S(O)2R25、-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、-N(R24)S(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)OR25、-CH2-N(R24)C(O)OR25、-S(O)R24及-S(O)2R24；且其中R23中的每一烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烯基及炔基獨(dú)立地是未被取代的或經(jīng)1至5個(gè)獨(dú)立選自下列各基團(tuán)的R27基團(tuán)取代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鹵基、-CF3、-CN、-OR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、烷基-C(O)OR24、C(O)N(R24)(R25)、-SR24、-S(O)N(R24)(R25)、-S(O)2N(R24)(R25)、-C(＝NOR24)R25、-P(O)(OR24)(OR25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-N(R24)C(O)R25、-CH2-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-CH2-N(R24)S(O)2R25、-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、-N(R24)S(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)OR25、-CH2-N(R24)C(O)OR25、-S(O)R24及-S(O)2R24； R24、R25及R26獨(dú)立選自下列各基團(tuán)H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基環(huán)烷基、R27-烷基、R27-環(huán)烷基、R27-環(huán)烷基烷基、R27-雜環(huán)烷基、R27-雜環(huán)烷基烷基、R27-芳基、R27-芳基烷基、R27-雜芳基及R27-雜芳基烷基； R27為1-5個(gè)獨(dú)立選自下列各基團(tuán)的取代基烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、-NO2、鹵基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R28、-C(O)OH、-C(O)OR28、-C(O)NHR29、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(雜芳基)、-SR28、-S(O)2R29、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR28、-S(O)2NH(芳基)、-S(O)2NH(雜環(huán)烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OH、-OR29、-O-雜環(huán)烷基、-O-環(huán)烷基烷基、-O-雜環(huán)烷基烷基、-NH2、-NHR29、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(雜芳基烷基)、-NHC(O)R29、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R29、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)及-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)； R28為烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基烷基或雜芳基烷基； R29為烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；且 i為1、2或3。
另一方面，本發(fā)明涉及包含至少一種式I及/或II的化合物及藥物可接受的載體的藥物組合物。
另一方面，本發(fā)明包括抑制天冬氨酰蛋白酶的方法，包括向需要該治療的患者給藥至少一種式I及/或II的化合物。
更具體地，本發(fā)明包括治療例如高血壓、腎衰竭的心血管疾病或由腎素抑制調(diào)控的疾病的方法；治療人類免疫缺乏病毒的方法；治療例如阿茲海默氏癥的認(rèn)知或神經(jīng)退化性疾病的方法；抑制半胱氨酸蛋白酶I及II以治療瘧疾的方法；抑制組織蛋白酶D以治療阿茲海默氏癥、乳癌及卵巢癌的方法；及抑制原蟲酶，例如抑制惡性瘧原蟲(plasmodiumfalciparum)以治療真菌感染的方法。該治療方法包括向需要該治療的患者給藥至少一種式I及/或II的化合物。尤其是，本發(fā)明包括治療阿茲海默氏癥的方法，包括向需要該治療的患者給藥至少一種式I及/或II的化合物。
另一方面，本發(fā)明包括治療阿茲海默氏癥的方法，包括向需要該治療的患者給藥至少一種式I及/或II的化合物與膽堿酯酶抑制劑或例如(但不限于)蕈毒堿m2拮抗劑或m1蕈毒堿促效劑的蕈毒堿受體調(diào)節(jié)劑的組合。
本發(fā)明的另一方面為包含有效量的式I及/或II的化合物與至少一種第二藥劑的藥物組合物，該第二藥劑選自下列各物β分泌酶抑制劑、γ分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、非類固醇消炎劑、N-甲基-D-天冬氨酸酯受體拮抗劑、抗淀粉樣蛋白抗體、維生素E、煙堿乙酰膽堿受體促效劑、CB1受體逆相促效劑或CB1受體拮抗劑、抗生素、生長(zhǎng)激素促分泌素、組胺H3拮抗劑、AMPA促效劑、PDE4抑制劑、GABAA逆相促效劑、淀粉樣蛋白凝集抑制劑、糖原合成酶激酶β抑制劑及α分泌酶活性促進(jìn)劑；及治療與這些化合物相關(guān)聯(lián)的疾病狀態(tài)的方法。
在最后的方面，本發(fā)明涉及一種在分開的容器中包含組合使用的單個(gè)包裝藥物組合物的套組，其中一個(gè)容器包含在藥物可接受的載體中的式I及/或II的化合物且第二容器包含在藥物可接受的載體中的膽堿酯酶抑制劑或覃毒堿拮抗劑，其中組合量為治療例如阿茲海默氏癥的認(rèn)知疾病或神經(jīng)退化性疾病的有效量。
詳細(xì)描述 本文所用的術(shù)語(yǔ)具有其普通含義且所述術(shù)語(yǔ)的含義在其每次出現(xiàn)時(shí)是獨(dú)立的。盡管如此且除非另外規(guī)定，以下定義適用于整篇說(shuō)明書及權(quán)利要求書。對(duì)于描述相同結(jié)構(gòu)，可互換使用化學(xué)名、通用名及化學(xué)結(jié)構(gòu)。除非另外規(guī)定，否則不論術(shù)語(yǔ)單獨(dú)或與其它術(shù)語(yǔ)組合使用，這些定義均適用。因此，″烷基″的定義適用于″烷基″以及″羥基烷基″、″鹵烷基″、″烷氧基″等的″烷基″部分。
除非另外規(guī)定，否則如上文所用及在整篇說(shuō)明書中以下術(shù)語(yǔ)應(yīng)理解為具有以下含義 ″患者″包括人類與動(dòng)物。
″哺乳動(dòng)物″是指人類及其它哺乳動(dòng)物。
″烷基″是指可為直鏈或支鏈且鏈中包含約1至約20個(gè)碳原子的脂族烴基團(tuán)。優(yōu)選烷基的鏈中含有約1至約12個(gè)碳原子。更優(yōu)選烷基的鏈中含有約1至約6個(gè)碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢粋€(gè)或多個(gè)例如甲基、乙基或丙基的低碳烷基連接至直鏈烷基鏈上?！宓吞纪榛迨侵缚蔀橹辨溁蛑ф湥溨芯哂屑s1至約6個(gè)碳原子的基團(tuán)。合適烷基的非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基及癸基。R32-取代的烷基包括氟甲基、三氟甲基及環(huán)丙基甲基。
″烯基″是指含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵且可為直鏈或支鏈且鏈中包含約2至約15個(gè)碳原子的脂族烴基團(tuán)。優(yōu)選烯基的鏈中具有約2至約12個(gè)碳原子；且更優(yōu)選鏈中具有約2至約6個(gè)碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢粋€(gè)或多個(gè)例如甲基、乙基或丙基的低碳烷基連接至直鏈烯基鏈上。″低碳烯基″是指鏈中具有約2至約6個(gè)碳原子，鏈可為直鏈或支鏈。合適烯基的非限制性實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基及癸烯基。
″炔基″是指含有至少一個(gè)碳-碳三鍵且可為直鏈或支鏈且鏈中包含約2至約15個(gè)碳原子的脂族烴基團(tuán)。優(yōu)選炔基的鏈中具有約2至約12個(gè)碳原子；且更優(yōu)選鏈中具有約2至約4個(gè)碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢粋€(gè)或多個(gè)例如甲基、乙基或丙基的低碳烷基連接至直鏈炔基鏈上?！宓吞既不迨侵告溨芯哂屑s2至約6個(gè)碳原子，鏈可為直鏈或支鏈。合適炔基的非限制性實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基及癸炔基。
″芳基″是指包含約6至約14個(gè)碳原子，優(yōu)選約6至約10個(gè)碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系。芳基可視需要被一個(gè)或多個(gè)取代基(例如R18、R21、R22等)取代，所述取代基可相同或不同且如本文所定義或相鄰碳上的兩個(gè)取代基可鍵聯(lián)在一起形成

或

合適芳基的非限制性實(shí)例包括苯基及萘基。
″雜芳基″是指包含約5至約14個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個(gè)環(huán)原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中1至4個(gè)環(huán)原子為非碳元素，例如單獨(dú)或組合的氮、氧或硫。優(yōu)選雜芳基含有約5至約6個(gè)環(huán)原子。″雜芳基″可視需要被一個(gè)或多個(gè)可相同或不同且如本文所定義的R21取代基取代。雜芳基名稱主要部分前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別是指至少一個(gè)氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。雜芳基的氮原子可視需要被氧化成相應(yīng)N-氧化物。合適雜芳基的非限制性實(shí)例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、嗒嗪基、喹喏啉基、呔嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基及其類似基團(tuán)。
″環(huán)烷基″是指包含約3至約10個(gè)碳原子，優(yōu)選約5至約10個(gè)碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系。優(yōu)選環(huán)烷基環(huán)含有約5至約7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烷基可視需要被一個(gè)或多個(gè)可相同或不同且如上文所定義的R21取代基取代。合適單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基及其類似基團(tuán)。合適多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括1-十氫萘、降冰片基、金剛烷基及其類似基團(tuán)。環(huán)烷基的其它非限制性實(shí)例包括以下基團(tuán)


及
″環(huán)烷基醚″是指包含1個(gè)氧原子及2至7個(gè)碳原子的3至7元非芳族環(huán)。環(huán)碳原子可經(jīng)取代，前提是，與環(huán)氧相鄰的取代基不包括鹵基或經(jīng)由氧、氮或硫原子與環(huán)相連的取代基。
″環(huán)烯基″是指包含約3至約10個(gè)碳原子，優(yōu)選約5至約10個(gè)碳原子且含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系。環(huán)烯基環(huán)可視需要被一個(gè)或多個(gè)可相同或不同且如上文所定義的R21取代基取代。優(yōu)選環(huán)烯基環(huán)含有約5至約7個(gè)環(huán)原子。合適單環(huán)環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基及其類似基團(tuán)。合適多環(huán)環(huán)烯基的非限制性實(shí)例為降冰片烯基。
″雜環(huán)烯基″是指包含約3至約10個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個(gè)環(huán)原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中環(huán)系中一個(gè)或多個(gè)原子為非碳元素，例如單獨(dú)或組合的氮、氧或硫原子，且其含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。該環(huán)系中不存在相鄰的氧及/或硫原子。優(yōu)選雜環(huán)烯基環(huán)含有約5至約6個(gè)環(huán)原子。雜環(huán)烯基名稱主要部分前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別是指至少一個(gè)氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。雜環(huán)烯基可視需要被一個(gè)或多個(gè)環(huán)系取代基取代，其中″環(huán)系取代基″如上文所定義。雜環(huán)烯基的氮或硫原子可視需要被氧化成相應(yīng)N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適單環(huán)氮雜雜環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括1，2，3，4-四氫吡啶基、1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶基、1，4，5，6-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基及其類似基團(tuán)。合適氧雜雜環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括3，4-二氫-2H-吡喃、二氫呋喃基、氟二氫呋喃基及其類似基團(tuán)。合適多環(huán)氧雜雜環(huán)烯基的非限制性實(shí)例為7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烯基。合適單環(huán)硫雜雜環(huán)烯基環(huán)的非限制性實(shí)例包括二氫噻吩基、二氫硫代吡喃基及其類似基團(tuán)。
″鹵基″是指氟基、氯基、溴基或碘基。優(yōu)選為氟基、氯基或溴基，且更優(yōu)選為氟基及氯基。
″鹵烷基″是指如上文所定義的烷基，其中烷基上的一個(gè)或多個(gè)氫原子經(jīng)上文所定義的鹵基置換。
″雜環(huán)基″(或雜環(huán)烷基)是指包含約3至約10個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個(gè)環(huán)原子的非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中環(huán)系中1-3個(gè)，優(yōu)選1或2個(gè)原子為非碳元素，例如單獨(dú)或組合的氮、氧或硫。該環(huán)系中不存在相鄰的氧及/或硫原子。優(yōu)選雜環(huán)基含有約5至約6個(gè)環(huán)原子。雜環(huán)基名稱主要部分前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別是指至少一個(gè)氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。″雜環(huán)基″可視需要被一個(gè)或多個(gè)可相同或不同且如本文所定義的R21取代基取代。雜環(huán)基的氮或硫原子可視需要被氧化成相應(yīng)N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適單環(huán)雜環(huán)基環(huán)的非限制性實(shí)例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，4-二噁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫硫代吡喃基及其類似基團(tuán)。
″芳基烷基″是指芳基-烷基-基團(tuán)，其中芳基及烷基如前所述。優(yōu)選芳烷基包含低碳烷基。合適芳烷基的非限制性實(shí)例包括芐基、2-苯乙基及萘基甲基。經(jīng)由烷基鍵結(jié)至母體部分。
″芳基環(huán)烷基″是指衍生自稠合的如本文所定義的芳基及環(huán)烷基的基團(tuán)。優(yōu)選芳基環(huán)烷基為其中芳基為苯基且環(huán)烷基由約5至約6個(gè)環(huán)原子組成的芳基環(huán)烷基。芳基環(huán)烷基可視需要被1-5個(gè)R21取代基取代。合適芳基環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括二氫茚基及1，2，3，4-四氫萘基及其類似基團(tuán)。經(jīng)由非芳族碳原子鍵結(jié)至母體部分。
″芳基雜環(huán)烷基″是指衍生自如本文所定義的稠合芳基及雜環(huán)烷基的基團(tuán)。優(yōu)選的芳基雜環(huán)烷基為其中芳基為苯基且雜環(huán)烷基由約5至約6個(gè)環(huán)原子組成的芳基雜環(huán)烷基。芳基雜環(huán)烷基可視需要被1-5個(gè)R21取代基取代。合適芳基雜環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括

及
經(jīng)由非芳族碳原子鍵結(jié)至母體部分。
類似地，″雜芳基烷基″、″環(huán)烷基烷基″及″雜環(huán)烷基烷基″是指雜芳基-、環(huán)烷基-或雜環(huán)烷基-烷基-基團(tuán)，其中雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基及烷基如前所述。也應(yīng)了解術(shù)語(yǔ)″芳基環(huán)烷基烷基″、″雜芳基環(huán)烷基烷基″、″芳基雜環(huán)烷基烷基″、″雜芳基雜環(huán)烷基烷基″、″雜芳基環(huán)烷基″、″雜芳基雜環(huán)烷基″、″芳基環(huán)烯基″、″雜芳基環(huán)烯基″、″雜環(huán)烯基″、″芳基雜環(huán)烯基″、″雜芳基雜環(huán)烯基″、″環(huán)烷基芳基″、″雜環(huán)烷基芳基″、″雜環(huán)烯基芳基″、″雜環(huán)烷基雜芳基″、″環(huán)烯基芳基″及″雜環(huán)烯基芳基″類似地由先前所述的芳基-、環(huán)烷基-、烷基-、雜芳基-、雜環(huán)烷基-、環(huán)烯基-及雜環(huán)烯基-基團(tuán)的組合表示。優(yōu)選基團(tuán)含有低碳烷基。經(jīng)由烷基鍵結(jié)至母體部分。
″?；迨侵窰-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、芳基-C(O)-或環(huán)烷基-C(O)-基團(tuán)，其中各種基團(tuán)如前所述。經(jīng)由羰基鍵結(jié)至母體部分。優(yōu)選?；械吞纪榛?。合適?；姆窍拗菩詫?shí)例包括甲?；?、乙?；?、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁?；碍h(huán)己酰基。
″烷氧基″是指烷基-O-基團(tuán)，其中烷基如前所述。合適烷氧基的非限制性實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基及庚氧基。經(jīng)由醚氧鍵結(jié)至母體部分。
″烷氧基烷基″是指衍生自如本文所定義的烷氧基及烷基的基團(tuán)。經(jīng)由烷基鍵結(jié)至母體部分。
″芳基烯基″是指衍生自如本文所定義的芳基及烯基的基團(tuán)。優(yōu)選芳基烯基為其中芳基為苯基且烯基由約3至約6個(gè)原子組成的芳基烯基。芳基烯基可視需要被一個(gè)或多個(gè)R27取代基取代。經(jīng)由非芳族碳原子鍵結(jié)至母體部分。
″芳基炔基″是指衍生自如本文所定義的芳基及炔基的基團(tuán)。優(yōu)選芳基炔基為其中芳基為苯基且炔基由約3至約6個(gè)原子組成的芳基炔基。芳基炔基可視需要被一個(gè)或多個(gè)R27取代基取代。經(jīng)由非芳族碳原子鍵結(jié)至母體部分。
烷基、芳基、雜環(huán)烷基等的前綴”亞”表示二價(jià)部分，例如-CH2CH2-為亞乙基，且

為對(duì)亞苯基。
術(shù)語(yǔ)″視需要經(jīng)取代″是指在一個(gè)或多個(gè)可用位置上經(jīng)特定基團(tuán)、基或部分的可選擇取代。
環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基或雜芳基烷基部分上的取代包括該基團(tuán)的環(huán)部分及/或烷基部分上的取代。
當(dāng)變量在一個(gè)基團(tuán)中出現(xiàn)一次以上，例如-N(R8)2中的R8，或變量在式I的結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)一次以上，例如R15可同時(shí)出現(xiàn)在R1與R3中時(shí)，所述變量可相同或不同。
關(guān)于化合物中的部分(例如取代基、基團(tuán)或環(huán))的數(shù)目，除非另外規(guī)定，否則短語(yǔ)″一個(gè)或多個(gè)″及″至少一個(gè)″是指可存在化學(xué)上可允許的許多部分，且所述部分的最大數(shù)目的判定完全在本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員的知識(shí)范圍內(nèi)。關(guān)于包含使用″至少一種式I的化合物″或″至少一種式II的化合物″的組合物及方法，可同時(shí)給藥一至三種式I或II的化合物，優(yōu)選一種。
如本文所用的術(shù)語(yǔ)″組合物″意味著涵蓋包含指定量的指定成份的產(chǎn)物以及任何直接或間接由指定量的指定成份的組合獲得的產(chǎn)物。
作為鍵的波形線

通常指示(例如)含有(R)-及(S)-立體化學(xué)的可能異構(gòu)體的混合物或其任一種。例如，

意謂同時(shí)含有

與
延伸至環(huán)系中的線，例如
表示，該指定線(鍵)可連接至任何可被取代的環(huán)碳原子上。
″酮基″定義為經(jīng)雙鍵鍵結(jié)至環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基環(huán)中的環(huán)碳的氧原子，例如
在本說(shuō)明書中，當(dāng)環(huán)系中存在多個(gè)氧及/或硫原子時(shí)，該環(huán)系中不能存在任何相鄰的氧及/或硫。
應(yīng)注意，只要滿足所有原子價(jià)要求，式I或II的碳原子可經(jīng)1至3個(gè)硅原子置換。
如本領(lǐng)域所熟知，除非另外規(guī)定，否則自特定原子延伸的鍵(其中未描繪該鍵終端的部分)表示經(jīng)由該鍵與原子結(jié)合的甲基。例如

表示
還應(yīng)注意，，假定本文的正文、流程、實(shí)例、結(jié)構(gòu)式及任何表中具有不飽和原子價(jià)的任何雜原子具有使原子價(jià)飽和的一個(gè)或多個(gè)氫原子。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將認(rèn)為，某些式I的化合物為互變異構(gòu)體，且本文中涵蓋所有所述互變異構(gòu)體形式作為本發(fā)明的一部分。例如，當(dāng)Q為鍵且包括變量Y及Z的環(huán)A為苯環(huán)時(shí)，化合物可如下所示
類似地，其中Q為-N(R5)-，R5為H，且T為鍵的化合物可如下所示
當(dāng)R21及R22例如為-N(R15)C(O)N(R16)(R17)且R15及R16形成環(huán)時(shí)，所形成的部分例如為

或
本文中還涵蓋本發(fā)明的化合物的前藥及溶劑合物。如本文所用的術(shù)語(yǔ)″前藥″表示在給藥受檢者之后，通過(guò)代謝或化學(xué)過(guò)程經(jīng)歷化學(xué)轉(zhuǎn)化而產(chǎn)生式I的化合物或其鹽及/或溶劑合物的藥物前體的化合物。對(duì)前藥的討論提供于A.C.S.Symposium Series的T.Higuchi及V. Stella，Pro-drugs asNovel Delivery Systems(1987)第14卷及Bioreversible Carriers in DrugDesign，(1987)Edward B.Roche，編輯，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press中，兩文獻(xiàn)均以引用方式并入本文。
例如，如果式(I)或(II)的化合物或該化合物的藥物可接受的鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前藥可包含通過(guò)用例如以下的基團(tuán)置換酸基團(tuán)的氫原子所形成的酯(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4至9個(gè)碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10個(gè)碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6個(gè)碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4至7個(gè)碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5至8個(gè)碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3至9個(gè)碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4至10個(gè)碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸內(nèi)酯基、γ-丁內(nèi)酯-4-基、 -N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲?；?(C1-C2)烷基及哌啶基-、吡咯烷基-或嗎啉基(C2-C3)烷基及其類似基團(tuán)。
類似地，如果式(I)或(II)的化合物含有醇官能基，則前藥可通過(guò)用例如以下的基團(tuán)置換醇基團(tuán)的氫原子而形成(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷?；?、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基?；唉?氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基?；渲忻恳沪?氨基?；?dú)立選自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(通過(guò)去除半縮醛形式的碳水化合物的羥基所得的基團(tuán))及其類似基團(tuán)。
如果式(I)或(II)的化合物并入胺官能基，則前藥可通過(guò)用例如以下的基團(tuán)置換氨基中的氫原子而形成R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基(其中R及R′各自獨(dú)立地是(C1-C10)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芐基，或R-羰基為天然α-氨基?；蛱烊沪?氨基?；?、-C(OH)C(O)OY1(其中Y1為H、(C1-C6)烷基或芐基)、-C(OY2)Y3(其中Y2為(C1-C4)烷基且Y3為(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基)、-C(Y4)Y5(其中Y4為H或甲基且Y5為單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基-N-嗎啉基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基)，及其類似基團(tuán)。
式I或(II)的化合物可以非溶劑化及溶劑化的形式存在。″溶劑合物″是指本發(fā)明的化合物與一個(gè)或多個(gè)溶劑分子物理性締合。此物理性締合涉及不同程度的離子及共價(jià)鍵結(jié)(包括氫鍵結(jié))。在某些情況中，例如當(dāng)一個(gè)或多個(gè)溶劑分子并入結(jié)晶固體的晶格中時(shí)，溶劑合物將能夠分離。″溶劑合物″涵蓋溶液相與可分離的溶劑合物。合適溶劑合物的非限制性實(shí)例包括乙醇合物、甲醇合物及其類似物?！逅衔铩鍨槠渲械娜軇┓肿訛镠2O的溶劑合物。
″有效量″或″治療有效量″意味著描述本發(fā)明的化合物或組合物有效抑制天冬氨酰蛋白酶及/或抑制BACE-1且因此在合適患者體內(nèi)產(chǎn)生所需治療作用的量。
式I或II的化合物形成的鹽也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除非另外規(guī)定，否則本文中提及式I或II的化合物應(yīng)理解為包括對(duì)其鹽的提及。如本文所用的術(shù)語(yǔ)″鹽″表示與無(wú)機(jī)及/或有機(jī)酸形成的酸性鹽以及與無(wú)機(jī)及/或有機(jī)堿形成的堿性鹽。此外，當(dāng)式I或II的化合物同時(shí)含有例如(但不限于)吡啶或咪唑的堿性部分與例如(但不限于)羧酸的酸性部分時(shí)，可形成兩性離子(″內(nèi)鹽″)且其包括在本文所用的術(shù)語(yǔ)″鹽″內(nèi)。盡管其它鹽也適用，但藥物可接受(即無(wú)毒、生理學(xué)上可接受)的鹽是優(yōu)選的。式I或II的化合物的鹽可(例如)通過(guò)使式I的化合物與一定量(例如當(dāng)量)的酸或堿在例如鹽于其中沉淀的介質(zhì)或水介質(zhì)中反應(yīng)而形成隨后將其凍干。一般認(rèn)為適于由堿性(或酸性)醫(yī)藥化合物形成藥物學(xué)上適用的鹽的酸(及堿)例如由S.Berge等人 Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P. Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人ThePractice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；TheOrange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.的網(wǎng)站上)中及P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth(編)，Handbook ofPharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use，(2002)Int′l.Union ofPure and Applied Chemistry，第330-331頁(yè)討論。這些公開內(nèi)容均以引用方式并入本文。
示例性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、甲硫酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙堿酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過(guò)硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽(例如本文所述的磺酸鹽)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽及其類似物。
示例性堿式鹽包括銨鹽；堿金屬鹽，例如鈉、鋰及鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣及鎂鹽；鋁鹽、鋅鹽；與例如芐星、二乙胺、二環(huán)己胺、海卓胺(與N，N-雙(脫氫松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁胺、哌嗪、苯基環(huán)己胺、膽堿、緩血酸胺的有機(jī)堿(例如有機(jī)胺)形成的鹽，及與例如精氨酸、離氨酸及其類似物的氨基酸形成的鹽。堿性含氮基團(tuán)可經(jīng)例如以下的試劑季化低碳烷基鹵化物(例如，氯化、溴化及碘化甲烷、乙烷、丙烷及丁烷)、硫酸二烷酯(例如，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯)、長(zhǎng)鏈鹵化物(例如癸烷基、十二烷基、十四烷基及十八烷基氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基鹵化物(例如，芐基溴及溴苯乙烷)及其它。
所有所述酸式鹽及堿式鹽皆意味著為本發(fā)明范圍內(nèi)的藥物可接受的鹽且對(duì)于本發(fā)明而言認(rèn)為所有酸式及堿式鹽與游離形式的相應(yīng)化合物相當(dāng)。
本發(fā)明的化合物的所有立體異構(gòu)體(例如，幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體及其類似物)(包括所述化合物的鹽、溶劑合物及前藥以及所述前藥的鹽及溶劑合物的立體異構(gòu)體)，例如可因各種取代基上的不對(duì)稱碳而存在的立體異構(gòu)體，包括對(duì)映異構(gòu)形式(其甚至可在無(wú)不對(duì)稱碳的情況下存在)、幾何異構(gòu)形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體及非對(duì)映異構(gòu)形式均涵蓋于本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，如果式(I)或(II)的化合物并入雙鍵或稠環(huán)，則順-式與反-式以及混合物均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的化合物的個(gè)別立體異構(gòu)體可(例如)基本上不含其它異構(gòu)體，或可(例如)以外消旋體的形式或與所有其它或其它選定的立體異構(gòu)體摻合。本發(fā)明的手性中心可具有由IUPAC1974標(biāo)準(zhǔn)所定義的S或R構(gòu)型。術(shù)語(yǔ)″鹽″、″溶劑合物″、″前藥″及其類似物的用途意味著同樣適用于本發(fā)明化合物的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、外消旋體或前藥的鹽、溶劑合物及前藥。
非對(duì)映異構(gòu)混合物可基于其物理化學(xué)差異通過(guò)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的方法，例如通過(guò)色譜及/或分級(jí)結(jié)晶而分離為其個(gè)別非對(duì)映異構(gòu)體。對(duì)映異構(gòu)體可通過(guò)用下步驟分離通過(guò)與適當(dāng)光學(xué)活性化合物(例如，例如手性醇或莫舍氏酸氯化物(Mosher′s acid chloride)的手性助劑)反應(yīng)將對(duì)映異構(gòu)混合物轉(zhuǎn)化成非對(duì)映異構(gòu)混合物，分離非對(duì)映異構(gòu)體及將個(gè)別非對(duì)映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化(例如水解)成相應(yīng)純對(duì)映異構(gòu)體。同樣，一些式(I)或(II)的化合物可為阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(例如，被取代的聯(lián)芳基)且將其視為本發(fā)明的一部分。對(duì)映異構(gòu)體也可通過(guò)使用手性HPLC柱分離。
式I或II的化合物及式I或II的化合物的鹽、溶劑合物及前藥的多晶型物意味著包括在本發(fā)明中。
本發(fā)明也涵蓋經(jīng)同位素標(biāo)記的本發(fā)明的化合物，除一個(gè)或多個(gè)原子經(jīng)原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)與自然界中通常所發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子置換的事實(shí)以外，其與本文所述的化合物相同。可并入本發(fā)明的化合物的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，分別例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。
某些經(jīng)同位素標(biāo)記的式(I)或(II)的化合物(例如，經(jīng)3H及14C標(biāo)記的化合物)適用于化合物及/或基質(zhì)組織分布檢定。氚(即，3H)及碳-14(即，14C)同位素因其易于制備及可檢測(cè)性而尤其優(yōu)選。此外，具有例如氘(即2H)的重同位素的取代基可提供某些源于較高代謝穩(wěn)定性的治療益處(例如，體內(nèi)半衰期增加或劑量需求降低)且因此在某些情況下優(yōu)選。經(jīng)同位素標(biāo)記的式(I)或(II)的化合物一般可通過(guò)按照與下文流程及/或?qū)嵗兴鲱愃频某绦蛲ㄟ^(guò)用經(jīng)適當(dāng)同位素標(biāo)記的試劑取代未經(jīng)同位素標(biāo)記的試劑而制備。
應(yīng)注意，在整篇說(shuō)明書及附于本文的權(quán)利要求書中，除非上下文表示為鍵，否則假定具有不飽和原子價(jià)的任何式、化合物、部分或化學(xué)圖具有使原子價(jià)飽和的氫原子。
式I的化合物(其中變量如上文所定義)包括以下獨(dú)立優(yōu)選的結(jié)構(gòu)
在另一組優(yōu)選的式I的化合物中R2為H。
環(huán)A的優(yōu)選實(shí)施方案包括


或
其中優(yōu)選 R為氫、低碳烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基；且 R1為氫、低碳烷基、鹵素、烷氧基、鹵烷基、氰基。
此外，優(yōu)選的是包括以下結(jié)構(gòu)的環(huán)A的實(shí)施方案



或
其中 R為氫、低碳烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基；且 R1為氫、低碳烷基、鹵素、烷氧基、鹵烷基、氰基。
R3、R4、R6、R6′、R7及R7′優(yōu)選選自下列各基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、 鹵基、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)、-SH、-CN、-OR9、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R11)(R12)、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R8、-N(R11)S(O)R10、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)、-N(R11)C(O)OR9及-C(＝NOH)R8。
更優(yōu)選，R3、R4、R6、R6′、R7及R7′優(yōu)選選自下列各基團(tuán)芳基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷基及環(huán)烷基烷基。
在一組優(yōu)選化合物中， U為鍵； R2為H； R3為烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-環(huán)烷基烷基、R21-環(huán)烷基、R21-芳基或R21-芳基烷基； R4為烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-環(huán)烷基烷基、R21-環(huán)烷基、R21-芳基或R21-芳基烷基； 在一組優(yōu)選化合物中，R3或R4為烷基或
其它優(yōu)選的式I化合物的組包括符合如下條件的化合物，其中 a)U為-C(R6)(R7)-， R2、R3、R4＝H， T為鍵， Q為鍵； b)U為-C(R6)(R7)-， R2＝H， R3、R4＝H或烷基； c)T為鍵， Q為-N(R5)-， Y為C， Z為C； d)T為-C(R6′)(R7′)-、-O-或-N(R5)-， Q為鍵， U為-C(R6)(R7)-， R2＝H， R3、R4＝H或烷基， Y為C Z為C；或 e)T為-C(R6′)(R7′)-， Q為NR5， U為鍵， R2＝H， R3、R4＝H或烷基， Y為C， Z為C。
在另一組優(yōu)選化合物中 T為鍵； U為鍵； Q為鍵； Y為C； Z為C；且 包括Y及Z的環(huán)A為
R1獨(dú)立地選自下列各基團(tuán)H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵基、-CN、-OR15； R2為H； R3為烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-環(huán)烷基烷基、R21-環(huán)烷基、R21-芳基、R21-芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、R21-雜芳基烷基、R21-雜芳基、R21-雜環(huán)烷基或R21-雜環(huán)烷基烷基；且 R4為烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-環(huán)烷基烷基、R21-環(huán)烷基、R21-芳基、R21-芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、R21-雜芳基烷基、R21-雜芳基、R21-雜環(huán)烷基或R21-雜環(huán)烷基烷基。
另一組優(yōu)選的式I化合物為符合如下條件的化合物，其中 U為鍵； Q為鍵； T為-C(R6′)(R7′)-； Y為N； Z為C；且 R2為H。
該優(yōu)選的式I化合物組中的一組甚至更優(yōu)選的化合物為下式的那些化合物
其中 R3及R4獨(dú)立地是H、烷基、芳基或雜芳基；且 R6′及R7′為H、烷基、芳基或雜芳基。
一組甚至更優(yōu)選的式III化合物為下式的那些化合物
其中R21為H、烷基、鹵基、CN或-OR24，其中R24為H、烷基、芳基或雜芳基。
R21的尤其優(yōu)選的定義包括苯基，其中該苯基部分視需要經(jīng)烷基、視需要被取代的苯基或視需要被取代的雜芳基取代，其中視需要被取代的苯基或視需要被取代的雜芳基上的可選取代基為烷基、鹵基、CN或-OR24，其中R24為H、烷基、芳基或雜芳基。
尤其優(yōu)選的式II的化合物為
式I的化合物可使用本領(lǐng)域已知的程序制備。下文以通用反應(yīng)流程隨后為特定程序的形式展示制備起始物質(zhì)及式I的化合物的制備方法，但本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將認(rèn)為，其它程序也可合適。在下文的流程及實(shí)例中，使用以下縮寫甲基Me；乙基Et；丙基Pr；丁基Bu；芐基Bn；叔丁氧基羰基Boc或BOC 高壓液相色譜HPLC 液相色譜質(zhì)譜LCMS 薄層色譜TLC 制備薄層色譜PTLC 室溫RT 小時(shí)h 分鐘min 停留時(shí)間tR N，N-二甲基甲酰胺DMF N-溴琥珀酰亞胺NBS 乙酸乙酯EtOAc 甲醇MeOH 三氟乙酸TFA 聚合物鍵接的三苯膦-Pd(0)PS-Ph3P-Pd 間氯過(guò)苯甲酸mCPBA 氰化三甲基硅烷TMSCN 二異丙氨基酰胺鋰LDA 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二酰亞胺鹽酸鹽EDCI 二異丙基乙胺DIEA 偶氮二甲酸二異丙酯DIAD 飽和(sat.)；無(wú)水(anhyd)；分子量(MW)；毫升(mL)；公克(g)；毫克(mg)；當(dāng)量(eq)；天(d)；微波(μW)；微升(μL)； 除非另外規(guī)定，否則在400MHz NMR光譜儀收集所有NMR資料。對(duì)于實(shí)例1-7，使用以C-18柱及水中5％至95％的MeCN作為移動(dòng)相的LC-電噴-質(zhì)譜分析測(cè)定分子質(zhì)量及停留時(shí)間。表格包含化合物以及停留時(shí)間/觀測(cè)MW及/或NMR資料。
對(duì)于實(shí)例8-21，在分析C18逆相柱上，于1.0mL/min流速，6分鐘10％至90％梯度的含有0.05％ TFA的CH3CN/H2O的條件下報(bào)告HPLC停留時(shí)間。
為了合成任何特定化合物，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將認(rèn)為，可能需要使用保護(hù)基。合適保護(hù)基的描述可于T.W. Greene的″Protective Goups inOrganic Synthesis″，第3版，John Wiley and Sons，New York(1999)中找到。
一般而言，本發(fā)明的化合物可通過(guò)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的各種方法及通過(guò)與其類似的已知方法制得。以下反應(yīng)流程用作這些方法的實(shí)例且說(shuō)明制備特定實(shí)施方案的路徑；實(shí)踐者并不僅限于這些方法。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將認(rèn)為，一種路徑的最佳化將取決于選擇的附屬取代基。此外，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將認(rèn)為，在某些情況下，必須控制步驟次序以避免官能基的不兼容性。
可對(duì)所制備的化合物通過(guò)例如元素分析、NMR、質(zhì)譜及IR光譜的標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)分析其組成及純度以及進(jìn)行表征。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將認(rèn)為，實(shí)際所用的試劑及溶劑可選自本領(lǐng)域熟知為有效等同物的幾種試劑及溶劑。因此，當(dāng)提及特定溶劑或試劑時(shí)，其是指對(duì)于該特定反應(yīng)流程及下文所述的制備及實(shí)例中所需條件的說(shuō)明性實(shí)例。
制備式I的化合物的通用方法 在以下反應(yīng)流程中，各變量可為該變量定義范圍內(nèi)的任何部分。
式IA的化合物可根據(jù)反應(yīng)流程I合成。將化合物1與HCO2H及HCONH2反應(yīng)以得到化合物2。隨后將化合物2與Et3OBF4反應(yīng)以得到化合物3。隨后將化合物3與氫化鈉及鹵化物R4X(其中X例如可為Br或I)反應(yīng)以得到化合物4。通過(guò)將化合物4與氨及甲醇反應(yīng)而形成化合物IA。
反應(yīng)流程1
式IB的化合物可通過(guò)反應(yīng)流程2制備。通過(guò)將乙酰乙酰氯與β-氨基羧酸甲酯反應(yīng)來(lái)制備化合物5，將其與例如甲醇中的甲醇鈉的堿反應(yīng)以得到化合物6。將化合物6與H2NNHR反應(yīng)以得到化合物7。將化合物7與五硫化磷反應(yīng)以得到化合物8，隨后將其與碘甲烷及堿反應(yīng)以得到化合物9。將化合物9與氨反應(yīng)以得到1B的化合物。
反應(yīng)流程2
式1C的化合物可按照反應(yīng)流程3通過(guò)以酮10開始且將其與2-甲基-2-丙亞磺酰胺及乙醇鈦(IV)反應(yīng)得到化合物11來(lái)制備。隨后將化合物11與化合物12及ClTi(O-iPr)3反應(yīng)以得到化合物13，隨后將其與例如HCl的無(wú)機(jī)酸反應(yīng)以得到化合物14。將化合物14與氯代氧代乙酸乙酯及例如吡啶的堿反應(yīng)以得到化合物15，隨后使其于例如乙醇中的乙氧化鈉的堿中環(huán)化以形成化合物16。將化合物16與H2NNHR反應(yīng)以得到化合物17。將化合物17與五硫化磷反應(yīng)得到化合物18。隨后在例如氫化鈉的堿存在下，將化合物18與碘甲烷反應(yīng)以得到化合物19。隨后將化合物19與氨反應(yīng)以得到式1C的化合物。
反應(yīng)流程3
式1D的化合物可按照反應(yīng)流程4中概述的合成方法來(lái)制備。將化合物20(描述于Bioorganic & Medicinal Chemistry，(1999)，7(8)，1665-1682，當(dāng)R1＝H且PG＝叔丁基二甲基硅烷基時(shí))與酮21在堿中反應(yīng)以得到化合物22。在此反應(yīng)流程中，PG為保護(hù)基，例如TBDMS(″叔丁基二甲基硅烷基″)部分。隨后將化合物22與2-甲基-2-丙亞磺酰胺及乙醇鈦(IV)反應(yīng)以得到化合物23。將化合物23與R7MgBr反應(yīng)得到化合物24。通過(guò)將化合物24首先與四丁基氟化銨(″TBAF″)且隨后與例如二氧化錳的氧化劑反應(yīng)而形成化合物25。將化合物25與例如HCl的無(wú)機(jī)酸反應(yīng)得到化合物26，隨后將其用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二酰亞胺鹽酸鹽(″EDCI″)環(huán)化形成化合物27。將化合物27首先與五硫化磷且隨后與碘甲烷在堿中反應(yīng)以得到化合物28。通過(guò)將化合物28與氨反應(yīng)而自化合物28形成式1D的化合物。
反應(yīng)流程4
反應(yīng)流程5概述制備式1E的化合物的合成方法。在例如六甲基二硅氮烷鋰的堿存在下，將化合物29與化合物30反應(yīng)以得到其中Bn為芐基的化合物31。將化合物31與肼反應(yīng)得到化合物32，隨后將其與亞硝酸鈉于例如硝酸的酸中反應(yīng)以得到化合物33。在例如HCl的酸存在下，將化合物33與氫及碳上鈀反應(yīng)，隨后與1，1′-硫羰基二咪唑及例如三乙胺的堿反應(yīng)得到化合物34。通過(guò)將化合物34首先在例如氫化鈉的堿存在下與碘甲烷且隨后與氨反應(yīng)而自化合物34形成式1E的化合物。
反應(yīng)流程5
式1F的化合物如反應(yīng)流程6中所概述來(lái)制備。將酯與亞磺酰亞胺11及ClTi(O-iPr)3反應(yīng)得到化合物35。將35與二胺及三甲基鋁(AlMe3)縮合得到化合物36?；衔?6與HCl的水解產(chǎn)生化合物37。將化合物37與溴化氰反應(yīng)得到式1F的化合物。
反應(yīng)流程6
式1G的化合物可如反應(yīng)流程7中所述來(lái)制備。將3-吡啶基溴化鎂加成至酮10中，得到加合物38。將38與亞硫酰氯反應(yīng)且以疊氮化鈉置換中間體氯化物得到疊氮基衍生物39。以mCPBA(間氯過(guò)苯甲酸)氧化化合物39得到N-氧化物40。在二甲基胺甲酰氯存在下，將40與TMSCN(氰化三甲基硅烷)反應(yīng)得到氰基吡啶41。以PPh3(三苯膦)還原41得到式1G的化合物。
反應(yīng)流程7
在反應(yīng)流程8中，在ClTi(Oipr)3存在下，將亞磺酰亞胺11與衍生自乙酸甲酯的烯醇化物反應(yīng)以得到加合物42。使42的甲酯水解得到酸43，將其通過(guò)在4-二甲氨基吡啶(DMAP)及米氏酸(Meldrum′s acid)存在下與氯甲酸異丙烯酯(IPCF)反應(yīng)隨后加熱而轉(zhuǎn)化成酮酯44。將44與肼縮合得到45，以HCl將其水解以得到胺，將胺在堿存在下以溴化氰處理以得到式1H的化合物。
反應(yīng)流程8
式1I的化合物的制備描述于反應(yīng)流程9中。在IPCF及堿存在下，將酸14與鄰苯二胺縮合以得到酰胺46。將46通過(guò)在微波條件下與乙酸(AcOH)反應(yīng)而環(huán)化脫水得到苯并咪唑47。以HCl水解47的亞磺?；覍⑺玫亩费苌锱cBrCN縮合以得到式1I的化合物。
反應(yīng)流程9
式1J及1F的化合物可通過(guò)反應(yīng)流程10中所概述的方法制得。在三甲基鋁(AlMe3)存在下，將亞磺酰亞胺11與衍生自經(jīng)甲基取代的環(huán)脒48的陰離子反應(yīng)得到加合物49。以TFA處理49以去除Boc保護(hù)基，隨后裂解亞磺?；缘玫?0。將50與BrCN縮合得到式1J的化合物?；蛘?，以HCl水解49的亞磺?；?，隨后在堿存在下與異硫氰氧基甲酸乙酯反應(yīng)得到硫脲衍生物51。將51經(jīng)TFA去除Boc基團(tuán)隨后由EDC(1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二酰亞胺鹽酸鹽)及三乙胺(Et3N)調(diào)節(jié)分子內(nèi)胍的形成而得到52。以TMSBr(溴化三甲基硅烷)裂解52的氨基甲酸酯得到式1F的化合物。
反應(yīng)流程10
制備式II的化合物的通用方法 式II的化合物可如流程11中所概述來(lái)制備。將例如內(nèi)酯53陰離子的適當(dāng)前體物加成至亞磺酰亞胺11中得到加成產(chǎn)物54。以HCl處理54以使亞磺?；呀?，隨后以EDCI將其與N-Boc-N′-甲基硫脲偶合得到環(huán)亞氨基產(chǎn)物55?？赏ㄟ^(guò)在Mitsunobu條件下以疊氮化物處理而將55的羥基轉(zhuǎn)化成疊氮化物56。56與Bu3P的Aza-Wittig反應(yīng)得到雙環(huán)結(jié)構(gòu)57，將其以TFA處理后得到式II的化合物，其中R2＝H且R5＝Me。
反應(yīng)流程11
以下制備實(shí)例意味著說(shuō)明而非限定本發(fā)明的范圍。
制備實(shí)例 化合物實(shí)例1
步驟1
將2-苯甲?；郊姿酇1(11.3g，50mmol)于甲酸(54g，1.2mol)及甲酰胺(29.7g，0.66mol)中的混合物在回流下加熱22h。過(guò)濾收集固體，以冰-H2O洗滌且在真空中干燥以得到A2(10.1g，97％)。1H-NMR(CDCl3/CD3OD):δ＝7.77(m，1H)，7.39-7.48(m，2H)，7.19-7.30(m，6H)，5.78(s，1H)。MS m/e 210(M+H)+。
步驟2
類似于公開程序(M.Eberle及W.J.Houlihan，Tetrahedron Lett.，1970，36，3167)，在RT下，以CH2Cl2(12mL，12.0mmol)中的1M四氟硼酸三乙基氧 處理A2(2.09g，10.0mmol)于無(wú)水CH2Cl2(60mL)中的懸浮液。在RT下將混合物攪拌22h。以飽和碳酸鈉(50mL)中止反應(yīng)且劇烈攪拌0.5h。以CH2Cl2(100mL)萃取水層。以鹽水洗滌組合的有機(jī)層，干燥(K2CO3)且濃縮。通過(guò)柱色譜(硅膠，以CH2Cl2洗脫)純化殘余物得到產(chǎn)物A3(900mg，38％)。1H-NMR(CDCl3):δ＝7.56(m，1H)，7.20-7.35(m，8H)，5.66(s，1H)，4.53(m，2H)，1.45(m，3H)。MS m/e 238(M+H)+。
步驟3
類似于公開程序(M.K.Eberle等人的J.Org.Chem.，1977，42，894)，向經(jīng)N2沖洗的燒瓶中添加NaH(60％于礦物油中，44mg，1.1mmol)及無(wú)水DMF(3mL)。在以氬凈化該燒瓶之后，添加A3(237mg，1.0mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液。在RT下將混合物攪拌5min。隨后添加CH3I(213mg，1.5mmol)。在RT下將反應(yīng)混合物攪拌16h。以CH2Cl2(100mL)稀釋混合物，隨后以飽和NH4Cl中止。以H2O及鹽水洗滌有機(jī)層，隨后干燥(MgSO4)且濃縮。通過(guò)柱色譜(硅膠，以己烷洗脫)純化殘余物得到產(chǎn)物A4(220mg，88％)。1H-NMR(CDCl3):δ＝7.48(m，1H)，7.16-7.39(m，8H)，4.51(m，2H)，1.81(s，3H)，1.45(m，3H)。MS m/e 252(M+H)+。
步驟4
在高壓反應(yīng)器中，于170℃下，將A4(70mg，0.28mmol)于7NNH3/MeOH(15mL)中的溶液加熱6h。使反應(yīng)混合物冷卻至RT且濃縮。通過(guò)PTLC(10％ MeOH(2M NH3)/CH2Cl2，3次顯色)純化得到產(chǎn)物1(17mg，27％)。1H-NMR(CD3OD):δ＝7.68(m，1H)，7.31-7.39(m，5H)，7.13-7.22(m，3H)，1.77(s，3H)。LCMS tR＝2.63min m/e 223(M+H)+。
化合物實(shí)例2
步驟1
向2-苯甲?；郊姿酇1(11.3g，50.0mmol)于TFA(60mL)中的溶液添加濃H2SO4(12mL)。隨后在RT下經(jīng)10min添加NBS(13.3g，75.0mmol)。在RT下將混合物攪拌3天。將反應(yīng)混合物倒入約100g冰-H2O中，以EtOAc(200mL×5)萃取。以H2O(200mL×3)及鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(Na2SO4)且濃縮。向殘余物中添加100mL冷H2O。過(guò)濾獲得產(chǎn)物(13.2g)。LCMS顯示混合物中約62％為所需產(chǎn)物B1，12％為二溴-產(chǎn)物且23％為起始物質(zhì)。LCMS tR＝2.93min m/e 305(M+H)+。
步驟2
類似于實(shí)例1中所述的反應(yīng)順序，將B1轉(zhuǎn)化成B5。1H-NMR(CD3OD):δ＝7.68(m，1H)，7.28-7.43(m，6H)，7.14(t，1H，J＝8Hz)，1.73(s，3H)。LCMStR＝2.95min m/e 303(M+H)+。
步驟6
以N2將B5(30mg、0.10mmol)、3-氰苯基二羥硼酸(22mg、0.15mmol)、K2CO3(28mg，0.20mmol)及PS-Ph3P-Pd(0.1mmol/g，50mg，0.005mmol)于乙醇(1mL)及H2O(0.1mL)中的混合物除氣且隨后在微波反應(yīng)器中110℃下加熱20min。過(guò)濾且濃縮混合物。通過(guò)PTLC(10％(2M NH3MeOH)/CH2Cl2)純化殘余物得到2(23mg，71％)。1H-NMR(CDCl3):δ＝7.70-7.75(m，2H)，7.41-7.56(m，10H)，1.86(s，3H)。LCMS tR＝3.14minm/e 324(M+H)+。
通過(guò)類似于實(shí)例2的程序制備以下化合物 表1
化合物實(shí)例7
步驟1
向3-溴吡啶(7.9g，50mmol)于THF(50ml)中的溶液添加THF(22.5ml，45mmol)中的2M異丙基氯化鎂。將混合物攪拌2h且添加3-溴苯乙酮(9.95g，50.0mmol)。將所得混合物攪拌4h且以飽和NH4Cl中止。以EtOAc(2×200ml)萃取混合物且以飽和NaHCO3及鹽水洗滌組合的有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥并濃縮。通過(guò)柱色譜(0-70％梯度的EtOAc/己烷)純化殘余物得到產(chǎn)物C1(1.68g，13％)。MS(M+H):278，280 步驟2
在80℃下，將步驟1的產(chǎn)物C1(1.26g，4.53mmol)及亞硫酰氯(0.595g，5.00mmol)于無(wú)水甲苯(12ml)中的混合物攪拌45分鐘。濃縮混合物且將殘余物溶解于DMSO(10mL)中。添加疊氮化鈉(0.878g，13.5mmol)且在50℃下將混合物攪拌1h。以水(50ml)稀釋混合物且以EtOAc(2×100ml)萃取。以水及鹽水洗滌組合的有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥且濃縮以得到粗產(chǎn)物C2(1.05g)。MS(M+H):303，305 步驟3
將產(chǎn)物C2(190mg，0.629mmol)及mCPBA(155mg，0.692mmol)于CH2Cl2(5ml)中的混合物攪拌80分鐘。以CH2Cl2(50ml)稀釋混合物且以飽和NaHCO3及鹽水萃取。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，濃縮，且通過(guò)柱色譜(0-2％梯度的MeOH/CH2Cl2)純化以得到產(chǎn)物C3(210mg，100％)。MS(M+H):319，321。
步驟4
向步驟3的產(chǎn)物C3(210mg，0.629mmol)于無(wú)水CH3CN(5ml)中的溶液添加TMSCN(103mg，1.04mmol)及二甲基胺甲酰氯(112mg，1.04mmol)。在密封試管中將溶液加熱至80℃歷時(shí)3.5h。冷卻至室溫之后，以EtOAc(60ml)稀釋混合物且以水及鹽水洗滌。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，濃縮，且通過(guò)柱色譜(0-15％梯度的EtOAC/己烷)純化以得到產(chǎn)物C4(40mg，19％)。MS(M+H):328，330 步驟5
向步驟4的產(chǎn)物C4(40mg，0.12mmol)于THF(2.5ml)及水(75μl)中的溶液添加三苯膦(54mg，0.21mmol)。將混合物攪拌5h且添加1M三甲膦(0.4ml)。將混合物攪拌16h且濃縮。通過(guò)制備TLC(CH2Cl2中的10％2MNH3/MeOH)純化殘余物得到產(chǎn)物C5(27mg，74％)。MS(M+H):302，304。
步驟6
在微波反應(yīng)器中將步驟5的產(chǎn)物C5(13mg，0.043mmol)、3-氰苯基二羥硼酸(9.5mg，0.065mmol)、碳酸鉀(12mg，0.086mmol)及PS-PPh3-Pd(22mg，0.0022mmol)于水(0.1ml)及EtOH(1ml)中的混合物加熱至110℃歷時(shí)30分鐘。將混合物過(guò)濾、濃縮且通過(guò)制備TLC(CH2Cl2中的10％ 2M NH3/MeOH)純化以得到產(chǎn)物7(10mg，72％)。1H-NMR(CDCl3)δ8.59(m，1H)，7.79(m，3H)，7.61(m，2H)，7.50(m，2H)，7.41(m，2H)，7.32(m，1H)，1.90(s，3H)。
LCMS RT＝2.64min，M+H＝325 化合物實(shí)例8
步驟1
在室溫下，向(R)-(+)-2-甲基-2-丙亞磺酰胺(5.0g，41mmol，1eq)及1-(4-溴-2-噻吩基)乙-1-酮(9.3g，45mmol，1.1eq)于無(wú)水THF(70mL)中的溶液添加Ti(OEt)4(17.3mL，82.6mmol，2eq)。在70℃下將混合物加熱24h。冷卻至室溫之后，在劇烈攪拌下將混合物倒入70mL鹽水中。將所得懸浮液經(jīng)由硅藻土墊過(guò)濾且以EtOAc(2×100mL)洗滌固體。將濾液以鹽水(100mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，且在真空中濃縮。使殘余物經(jīng)硅膠色譜以己烷/EtOAc(5:1)洗脫而得到10.1g(80％)呈黃色固體狀的D1。1HNMR(CDCl3，300MHz):δ 7.39(m，2H)，2.71(s，3H)，1.3(s，9H)。MS(ESI):MH+＝309.7。HPLC tR＝7.1min。
步驟2
在-78℃下，經(jīng)由注射器向乙酸甲酯(5.15mL，64.8mmol，2eq)于THF(5mL)中的溶液中逐滴添加LDA(2M于庚烷/THF中，34mL，68mmol，2.1eq)。在-78℃下攪拌30min之后，逐滴添加ClTi(Oi-Pr)3(32.5mL，136mmol，4.2eq)于THF(90mL)中的溶液而形成橙色烯醇化物溶液。再次攪拌30min之后，經(jīng)由注射器逐滴添加D1(10.0g，32.4mmol，1eq)于THF(20mL)中的溶液。在-78℃下將混合物攪拌3h且TLC顯示無(wú)起始物質(zhì)剩余。添加飽和NH4Cl水溶液(10eq)且使懸浮液升溫至室溫。以H2O(100mL)稀釋混合物且攪拌10min。隨后將混合物在H2O(100mL)與EtOAc(150mL)之間分溶。分離有機(jī)層且以EtOAc(3×150mL)萃取水層。將組合的有機(jī)層以鹽水洗滌，干燥(MgSO4)且濃縮以得到棕色油狀物。經(jīng)硅膠色譜使用50％ EtOAc/己烷作為洗脫劑得到7.82g(63％)呈黃色固體狀的D2。1HNMR(CDCl3，300MHz):δ 7.14(s，1H)，6.79(s，1H)，5.8(br s，1H)，3.66(s，3H)，3.08(m，2H)，1.79(m，3H)，1.3(s，9H)。MS(ESI):MH+＝383.7。HPLC tR＝7.05min。
步驟3
向D2(2.6g，6.8mmol)于5mLMeOH/H2O(3:2v/v)中的溶液添加LiOH(0.49g，20mmol，3eq)。在室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌16h。蒸發(fā)溶劑且將殘余物溶解于15％ MeOH/CH2Cl2(20mL)中且經(jīng)由短硅石柱過(guò)濾。收集洗脫劑且濃縮而得到2.2g(88％)呈米白色固體狀的D3。1HNMR(CDCl3，300MHz):δ 7.05(s，1H)，6.80(s，1H)，2.81(m，2H)，1.66(br.s，3H)，1.20(m，9H)。MS(ESI):MH+＝369.7。HPLC tR＝6.2min。
步驟4
在-5℃下，向氯甲酸異戊二烯酯(0.62mL，3.5mmol)于無(wú)水CH2Cl2(3.0mL)中的溶液中逐滴添加D3(1.0g，2.7mmol，1eq)、DMAP(1.66g，15.6mmol，5eq)及米氏酸(0.47g，3.2mmol，1.2eq)于CH2Cl2(9mL)中的溶液。在-5℃下攪拌2h之后，將所得混合物以5％KHSO4、水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)且在真空中濃縮以得到1.45g黃色油狀物。將該油狀物溶解于20mL甲苯及5mL MeOH中且將混合物在回流下加熱5h。蒸發(fā)溶劑且通過(guò)柱色譜使用1:2 EtOAc/己烷作為洗脫劑純化殘余物以得到1.31g(88％)呈黃色油狀的D4。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ 7.06(s，1H)，6.74(s，1H)，3.71(s，3H)，3.49-3.32(m，4H)，1.70(s，3H)，1.24(s，9H)。MS(ESI):MH+＝425.7。HPLC tR＝6.9min。
步驟5
向D4(0.093g，0.22mmol，1eq)于乙醇(0.5mL)中的溶液添加肼(0.02mL，0.44mmol，2eq)。在50℃下，將反應(yīng)混合物加熱3h。蒸發(fā)溶劑以得到0.090g(99％)呈黃色油狀的D5。1HNMR(CDCl3，300MHz):δ 7.1(s，1H)，6.86(s，1H)，5.6(br s，1H)，5.20(s，1H)，4.24(br s，1H)，3.26-3.18(m，2H)，2.81(br s，1H)，1.76(s，3H)，1.29(br s，9H)。MS(ESI):MH+＝407.7。HPLC tR＝5.5min。
步驟6
在0℃下，向D5(0.90g，0.22mmol，1eq)于MeOH(2.5mL)中的溶液添加二噁烷(3.2mL)中的4N HCl。在室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌30min。蒸發(fā)溶劑且將殘余物溶解于1.2mL MeOH中。在室溫下攪拌15min之后，將混合物在減壓下濃縮以得到0.098g(100％)呈黃色固體狀的(S)-3-(2-氨基-2-(4-溴噻吩-2-基)丙基)-1，2-二氫吡唑-5-酮HCl鹽。1HNMR(CDCl3，300MHz):δ 7.72(s，1H)，7.54(s，1H)，5.63(s，1H)，3.70-3.6(m，2H)，3.4(br s，2H)，2.05(br s，1H)，2.00(br s，1H)，1.76(s，3H)。MS(ESI):MH+＝303.8。HPLC tR＝1.5min。在室溫下將(S)-3-(2-氨基-2-(4-溴噻吩-2-基)丙基)-1，2-二氫吡唑-5-酮HCl鹽(0.044g，0.15mmol)于EtOH(3mL)中的溶液以BrCN(0.022g，0.20mmol，1.4eq)處理16h。蒸發(fā)溶劑且通過(guò)逆相制備HPLC純化殘余物得到0.030g(53％)呈白色固體狀的實(shí)例8。1HNMR(CDCl3，300MHz):δ 7.72(s，1H)，7.54(s，1H)，5.63(s，1H)，3.70-3.6(m，2H)，3.4(br s，2H)，2.05(br s，1H)，2.00(br s，1H)，1.76(s，3H)d。MS(ESI):MH++1＝329.8。HPLC tR＝1.2min。
化合物實(shí)例9

實(shí)施例9 步驟1
在100℃氬下，將D2(500mg，1.3mmol)、3-氰苯基二羥硼酸(385mg，2.6mmol)、雙(三苯膦)二氯化鈀(II)(92mg，0.13mmol)及碳酸鉀(7.8mmol，1.1g)于25mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物加熱16h。冷卻至室溫之后，過(guò)濾混合物且蒸發(fā)濾液。使殘余物經(jīng)歷閃蒸柱色譜(己烷/EtOAc1:3)以得到307mg(58％)呈棕色固體狀的E1。1HNMR(CDCl3，300MHz):δ7.78(m，2H)，7.52(m，2H)，7.41(s，1H)，7.18(s，1H)，5.82(s，NH)，3.63(s，3H)，3.12(s，2H)，1.85(s，3H)，1.32(s，9H)。MS(ESI):MH+＝405.4。HPLCtR＝7.3min。
步驟2
按照如實(shí)例8中所述的類似程序，使E1水解得到呈白色固體狀的E2。1HNMR(CDCl3，300MHz):δ 7.94(br s，1H)，7.87(m，1H)，7.57(s，1H)，7.54-7.37(m，2H)，7.33(s，1H)，2.81(m，2H)，1.83(br.s，3H)，1.21(m，9H)。MS(ESI):MH+＝390.7。HPLC tR＝6.6min。
步驟3
按照如實(shí)例8中所述的類似程序，自E2獲得呈黃色油狀的E3(0.61g，55％產(chǎn)率)。1HNMR(CDCl3，300MHz):δ 7.81(br s，1H)，7.72(m，1H)，7.54-7.37(m，2H)，7.33(s，1H)，7.18(s，1H)，5.49(s，1H)，4.18(m，2H)，3.63-3.32(m，4H)，1.77(br.s，3H)，1.25-1.20(m，12H)。MS(ESI):MH+＝460.7。HPLC tR＝7.2min。
步驟4
在50℃下，將E3(0.14g，0.30mmol)及肼(0.014mL，0.45mmol，1.5eq)于EtOH(1mL)中的混合物加熱2h。蒸發(fā)溶劑得到0.12g(90％)呈黃色油狀的E4。1HNMR(CDCl3，300MHz):δ 7.80(m，2H)，7.67(m，2H)，7.27(s，1H)，7.18(s，1H)，5.22(s，1H)，4.25(br s，1H)，4.17(br s，1H)，3.46(s，3H)，3.32-3.28(m，2H)，1.79(s，3H)，1.29(br s，9H)。MS(ESI):MH+＝429.4。
步驟5
在0℃下，向E4(0.018g，0.56mmol，1eq)于MeOH(2.0mL)中的溶液添加二噁烷(1.0mL)中的4N HCl。在室溫下，將混合物攪拌1h。蒸發(fā)溶劑且將殘余物溶解于1.2mL MeOH中。攪拌15min之后，將混合物在減壓下濃縮以得到0.020g(100％)呈黃色固體狀的(3-(5-((S)-2-氨基-1-(5-氧代-2，5-二氫-1H-吡唑-3-基)丙-2-基)噻吩-3-基)苯甲腈HCl鹽。將(S)-3-(2-氨基-2-(4-溴噻吩-2-基)丙基)-1，2-二氫吡唑-5-酮HCl鹽(0.018g，0.056mmol)溶解于EtOH(2mL)中且在室溫下以BrCN(0.009g，0.08mmol)處理16h。蒸發(fā)溶劑且通過(guò)逆相制備HPLC純化殘余物得到0.003g(53％)呈白色固體狀的實(shí)例9。1HNMR(CDCl3，300MHz):δ 12.09(br s，1H)，7.74(m，1H)，7.61-7.44(m，2H)，7.40(s，1H)，7.3(s，1H)，3.51-3.46(m，1H)，3.42(s，3H)，3.22(m，1H)，2.05(m，2H)，1.76(s，3H)。MS(ESI):MH+＝429.9。HPLC tR＝5.5min。
化合物實(shí)例10

實(shí)施例10 步驟1
在室溫下氫氣球下使實(shí)例9(0.020g，0.047mmol)及Pd(C)(25mg)于EtOH(5mL)中的混合物氫化16h。將反應(yīng)混合物經(jīng)由硅藻土過(guò)濾且在真空中濃縮濾液。通過(guò)逆相制備HPLC純化殘余物得到0.0030g(18％)呈白色固體狀的實(shí)例10。1HNMR(CDCl3，300MHz):δ 7.98(m，1H)，7.93-7.90(m，1H)，7.72(s，1H)，7.64-7.53(m，2H)，7.50(s，1H)，5.97(s，1H)，3.8-3.34(m，1H)，3.33(s，3H)，3.24-3.22(m，1H)，1.90(s，3H)。MS(ESI):MH+＝350.0。HPLC tR＝5.2min。
化合物實(shí)例11

實(shí)施例11 化合物實(shí)例12

實(shí)施例12 步驟1
在-5℃浴中，向1，3-二氨基丙烷(116mg，1.6mmol，2eq)于5mL甲苯中的溶液中逐滴添加Al(CH3)3(2M于甲苯中，0.75mL，1.5mmol，1.9eq)。在-5℃下，將混合物攪拌5min，隨后緩慢添加D2(300mg，0.79mmol，1eq)于2mL甲苯中的溶液。去除冷浴且首先在RT下將混合物攪拌5min，隨后在微波反應(yīng)器中90℃下加熱10min。使混合物冷卻至RT，以水(5mL)中止，且以EtOAc(20mL)稀釋。濾除固體且以鹽水(10mL×2)洗滌濾液，干燥(Na2SO4)并濃縮以得到呈微黃色膠狀的F1。MS(ESI):MH+＝406.3。HPLC tR＝5.2min。1HNMR(CDCl3，300MHz):δ 7.65(s，NH)，7.09(s，1H)，6.89(s，1H)，6.67(s，NH)，2.65-2.90(m，4H)，1.79(s，3H)，1.59(m，2H)，1.30(m，11 H)。
步驟2
F1 實(shí)施例11實(shí)施例12 向粗F1(約79mmol)于10mL MeOH中的溶液添加1mL 4M HCl/二噁烷。在RT下攪拌3h之后，濃縮反應(yīng)混合物且經(jīng)逆相制備HPLC純化粗產(chǎn)物。將純產(chǎn)物溶解于3mL飽和Na2CO3中且以EtOAc(30mL×3)萃取。干燥(Na2SO4)并濃縮組合的有機(jī)相以得到182mg(76％)呈白色固體狀的(S)-2-(4-溴噻吩-2-基)-1-(1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基)丙-2-胺。MS(ESI):MH+＝302.2。HPLC tR＝1.1min。
在氬下，向(S)-2-(4-溴噻吩-2-基)-1-(1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基)丙-2-胺(35mg，0.12mmol)于4mL EtOH/CH2Cl2(3:1，v/v)中的溶液添加BrCN(18mg，0.17mmol，1.4eq)。在RT下攪拌16h之后，濃縮混合物且經(jīng)逆相制備HPLC純化粗產(chǎn)物以得到1.5mg(4％)呈白色固體狀的實(shí)例11。MS(ESI):MH+＝327.1。HPLC tR＝4.4min。此外，獲得15mg白色固體狀的實(shí)例12。MS(ESI):MH+＝407.2。HPLC tR＝4.8min。1HNMR(CDCl3，300MHz):δ 7.22(s，1H)，6.96(s，1H)，5.58(s，1H)，3.83(m，2H)，3.57(m，2H)，2.08(m，2H)，1.92(s，3H)。
化合物實(shí)例13

實(shí)施例13 化合物實(shí)例14

實(shí)施例14 步驟1
在-5℃氬下，5min內(nèi)向1，3-二氨基丙烷(37mg，0.50mmol)于4mL無(wú)水甲苯中的溶液中緩慢添加三甲基鋁(2M于甲苯中，0.25mL，0.50mmol)。在-5℃下，將混合物攪拌5min且在5min內(nèi)緩慢添加E1于2mL甲苯中的溶液。去除浴且將混合物攪拌5min且隨后在微波80℃下加熱30min。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫且以1mL水中止。添加50mL乙酸乙酯且過(guò)濾混合物。將濾液以鹽水洗滌兩次且干燥(Na2SO4)。去除溶劑且將殘余物再溶解于二氯甲烷中且使用二氯甲烷中的15％甲醇使其通過(guò)短硅石塞以得到90.5mg(42％)呈黃色固體狀的G1。MS(ESI):MH+＝429.5。HPLCtR＝5.1min。
步驟2
向G1(90mg，0.21mmol)于5mL甲醇中的溶液添加1mL二噁烷中的2M HCl。在室溫下將混合物攪拌3h且在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物懸浮于5mL飽和碳酸鈉中且以乙酸乙酯(10mL×3)萃取。組合且干燥(Na2SO4)有機(jī)相。去除溶劑而得到66mg(97％)呈粘性固體狀的G2。MS(ESI):MH+＝325.0，HPLC tR＝4.1min。
步驟3
G2 實(shí)施例13 實(shí)施例14 向G2(60mg，0.18mmol)于2mL無(wú)水二氯甲烷中的溶液添加溴化氰(23.5mg，0.22mmol)。在室溫下將混合物攪拌隔夜且蒸發(fā)溶劑。使用制備HPLC純化殘余物得到10.5mg(17％)白色固體狀的實(shí)例13。MS(ESI):MH+＝350.1，HPLC tR＝5.1min。HPLC純化也產(chǎn)生11mg(14％)呈白色固體狀的實(shí)例14。MS(ESI):MH+＝428.0，HPLC tR＝5.3min。
化合物實(shí)例15

實(shí)施例15 實(shí)例15按照如實(shí)例13所描述的類似程序制備。MS(ESI):MH+＝378.1。HPLC tR＝4.8min。
化合物實(shí)例16

實(shí)施例16 實(shí)例16按照類似于實(shí)例14所描述的程序制備。MS(ESI):MH+＝456.0。HPLC tR＝5.6min。1HNMR(CDCl3，300MHz):δ 7.5-8.0(m，6H)，5.48(s，1H)，3.2-3.5(m，4H)，1.9(s，3H)，0.97(s，3H)，0.46(s，3H)。
化合物實(shí)例17

實(shí)施例17 步驟1
向D2(400mg，1.0mmol)于10mL MeOH中的溶液添加LiOH(100mg，4.1mmol，4.1eq)于3mL水中的溶液。在RT下攪拌16h之后，濃縮混合物。經(jīng)由短硅膠柱(15％ MeOH/CH2Cl2)純化殘余物得到400mg(100％)呈白色固體狀的H1。
步驟2
在-5℃下，向H1(200mg，0.52mmol)于10mL THF中的溶液添加N-甲基嗎啉(58mg，0.57mmol，1.1eq)，隨后經(jīng)5min緩慢添加氯甲酸異丙烯酯(70mg，0.58mmol，1.1eq)于2mL THF中的溶液。最后，添加1，2-二氨基苯(114mg，1.1mmol，2eq)于1mL THF中的溶液。在-5至0℃下，將混合物攪拌1h且隨后在RT下攪拌16h。濃縮混合物且將殘余物再溶解于EtOAc(20mL)中，以NaHCO3及飽和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。經(jīng)硅膠柱色譜(5％ MeOH/EtOAc)得到106mg(44％)呈黃色粘性固體狀的H2。1HNMR(CDCl3，300MHz):δ 8.23(s，1H)，7.20-6.65(m，6H)，5.86(s，1H)，3.08(m，2H)，1.81(s，3H)，1.27(s，9H)。MS(ESI):MH+＝458.4。HPLCtR＝6.1min。
步驟3
在微波反應(yīng)器中100℃下將H2(98mg，0.21mmol)于4mL AcOH中的溶液加熱10min。濃縮混合物得到90mg(100％)呈黃色粘性固體狀的H3。MS(ESI):MH+＝440.2。HPLC tR＝6.3min。
步驟4
H3實(shí)施例17 在RT下將粗H3(約0.21mmol)以10mL MeOH中的HCl/二噁烷(4N，2mL)處理3h。蒸發(fā)溶劑之后，將殘余物在EtOAc(50mL)與10％NaHCO3(10mL)之間分溶。分離有機(jī)層且再以EtOAc(50mL)萃取水層。將組合的有機(jī)相以飽和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)且濃縮以得到80mg(100％)呈淺棕色固體狀的(S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-溴噻吩-2-基)丙-2-胺。MS(ESI):MH+＝336.1HPLC tR＝4.1min。向(S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-溴噻吩-2-基)丙-2-胺(80mg，0.21mmol)于8mLEtOH/CH2Cl2(3:1，v/v)中的溶液添加BrCN(38mg，0.36mmol，1.5eq)。在RT下攪拌16h之后，濃縮混合物且經(jīng)逆相制備HPLC純化殘余物得到31mg(41％)呈白色固體狀的實(shí)例17。1HNMR(CDCl3，300MHz):δ 7.78(m，2H)，7.48(m，2H)，7.07(s，1H)，6.90(s，1H)，3.87(d，J＝17Hz，1H)，3.56(d，J＝17Hz，1H)，2.00(s，3H)。MS(ESI):MH+＝361.3。HPLC tR＝4.7min。
化合物實(shí)例18

實(shí)施例18 步驟1
實(shí)施例17實(shí)施例18 在微波反應(yīng)器中100℃下，將實(shí)例17(14mg，0.039mmol)、3-氰苯基二羥硼酸(17mg，0.12mmol，3eq)、肆(三苯膦)鈀(5mg，0.004mmol，0.1eq)及碳酸鉀(1M于H2O中，0.5mL，0.5mmol，13eq)于1mL DMF中的混合物加熱15min。濃縮混合物且經(jīng)逆相制備HPLC純化殘余物得到13mg(87％)呈白色固體狀的實(shí)例18。1HNMR(CDCl3，300MHz):δ 7.85-7.30(m，10H)，4.15(d，J＝17Hz，1H)，3.64(d，J＝17Hz，1H)，2.07(s，3H).MS(ESI):MH+＝384.1。HPLC tR＝5.4min。
化合物實(shí)例19

實(shí)施例19 步驟1
在0℃下，經(jīng)5min向2-甲基-2-咪唑(5g，59mmol，1.0eq)于60mL二氯甲烷中的溶液中逐份添加(Boc)2O(13.6g，1.05eq)。在RT下將混合物攪拌4h，且TLC顯示無(wú)起始物質(zhì)剩余。隨后將內(nèi)容物以水及鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥且濃縮以得到9.5g(87％)略呈黃色固體狀的I1。1HNMR(CDC13，300MHz):δ 3.75(m，4H)，2.30(s，3H)，1.50(s，9H)。
步驟2
在-78℃下，向I1(2.54g，13.8mmol，2.0eq)于23mL甲苯中的溶液中逐滴添加nBuLi(1.6M，9.5ml，2.2eq)且在-78℃下將混合物攪拌10min(溶液A)。其間，在-78℃下向D1(2.13g，6.9mm0l，1.0eq)于8mL甲苯中的溶液中緩慢添加三甲基鋁(2M于甲苯中，4.0mL，8.0mmol，1.2eq)且在-78℃下將混合物攪拌5min(溶液B)。將溶液B經(jīng)20min經(jīng)導(dǎo)管緩慢導(dǎo)入溶液A中。在-78℃下將所得混合物攪拌3h，隨后緩慢升溫至0℃。逐滴添加飽和Na2SO4水溶液直至添加后不再析出氣體。隨后添加干燥MgSO4粉末且將混合物攪拌10min，隨后將其過(guò)濾且以EtOAc沖洗。濃縮濾液且經(jīng)硅膠色譜(1:1 EtOAc/己烷)純化殘余物得到2.1g(62％)呈棕色油狀的I2。1HNMR(CDCl3，300MHz):δ 7.05(s，1H)，6.80(s，1H)，3.60(m，4H)，3.55(d，J＝24Hz，1H)，3.35(d，J＝24Hz，1H)，1.80(s，3H)，1.50(s，9H)，1.30(s，9H)。MS(ESI):MH+＝491.8。HPLC tR＝6.2min。
步驟3
在RT下，將I2(600mg，1.2mmol)與4mL 1:2(v/v)TFA/CH2Cl2的混合物攪拌16h。濃縮混合物且將殘余物再溶解于6mL 1.5M HCl/MeOH中。在RT下攪拌16h之后，將混合物濃縮成230mg(65％)呈棕色固體狀的I3。MS(ESI):MH+＝288.2。
步驟4
I3 實(shí)施例19 在0℃下，向I3(230mg，0.80mmol)于6mL乙腈中的溶液中逐滴添加溴化氰(2mL，5M于乙腈中，12eq)。在RT下攪拌2h之后，濃縮混合物且使殘余物經(jīng)硅膠色譜(5％ MeOH/CH2Cl2)而得到160mg(40％)呈微黃色固體狀的實(shí)例19。1HNMR(CDCl3，300MHz，約1:1非對(duì)映異構(gòu)體的混合物):δ 7.10(s，1H)，7.0(s，1H)，6.85(s，1H)，6.80(s，1H)，4.95(s，1H)，4.80(s，1H)，4.0-3.6(m，8H)，1.75(s，3H)，1.55(s，3H)。MS(ESI):MH+＝390.9。HPLC tR＝4.6min。
化合物實(shí)例20

實(shí)施例20 步驟1
在RT下，將1.24g(2.5mmol)I2與8mL1.5M HCl/MeOH的混合物攪拌16h。蒸發(fā)溶劑且濃縮殘余物以得到0.90g(92％)呈棕色固體狀的2-(2-氨基-2-(4-溴噻吩-2-基)丙基)-4，5-二氫咪唑-1-甲酸(S)-叔丁酯。MH+＝387.8。HPLC tR＝5.3min。向2-(2-氨基-2-(4-溴噻吩-2-基)丙基)-4，5-二氫咪唑-1-甲酸(S)-叔丁酯(約2.5mmol)于16mL二氯甲烷中的溶液添加Et3N(0.65g，6.4mmol，2.5eq)，隨后添加異硫氰氧基甲酸乙酯(0.40g，3.0mmol，1.2eq)。在RT下攪拌16h之后，將混合物以水、鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥且濃縮。使殘余物經(jīng)硅膠色譜(1:1 EtOAc/己烷)而得到600mg(50％)呈棕色固體狀的J1。1HNMR(CDCl3，300MHz):δ 10.65(s，1H)，7.90(s，1H)，7.05(s，1H)，6.80(s，1H)，4.20(m，2H)，3.8(m，4H)，3.65(d，J＝16Hz，1H)，3.50(d，J＝16Hz，1H)，2.10(s，3H)，1.50(s，9H)，1.30(s，9H)。MS(ESI):MH+＝518.7。HPLC tR＝6.4min。
步驟2
在RT下，將J1(600mg，1.1mmol)與10mL 1:2(v/v)TFA/CH2Cl2的混合物攪拌16h。蒸發(fā)溶劑得到420mg(87％)呈棕色固體狀的2-(4-溴噻吩-2-基)-1-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)丙-2-基硫氨基甲?；?carbamothioyl)氨基甲酸(S)-乙酯MH+＝392.2。HPLC tR＝5.4min。向2-(4-溴噻吩-2-基)-1-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)丙-2-基硫氨基甲?；被姿?S)-乙酯(約11mmol)于14mL二氯甲烷中的溶液添加二異丙基乙胺(0.59g，4.5mmol，4eq)，隨后添加1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二酰亞胺鹽酸鹽(0.47g，2.5mmol，2.2eq)。在RT下攪拌3天之后，將混合物以水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)且濃縮。使粗制物質(zhì)經(jīng)硅膠色譜(5％ MeOH/CH2Cl2)而得到300mg(77％)呈琥珀色固體狀的J2。1HNMR(CDCl3，300MHz):δ 9.72(s1H)，7.13(s，1H)，6.84(s，1H)，4.16(q，J＝6.9Hz，2H)，3.9(m，4H)，3.20(d，J＝16Hz，1H)，3.50(d，J＝16Hz，1H)，1.74(s，3H)，1.50(s，9H)，1.32(t，J＝6.9Hz，3H)。MH+＝385.0。HPLC tR＝5.3min。
步驟3
J2 實(shí)施例20 向J2(76mg，0.20mmol，1eq)于2mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液添加溴三甲基硅烷。在微波反應(yīng)器中120℃下，將混合物加熱30min。將混合物以CH2Cl2(50mL)稀釋，以飽和NaHCO3水溶液中止且隨后以水、鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。通過(guò)逆相制備HPLC純化粗制物質(zhì)得到22mg(62％)呈無(wú)色油狀的實(shí)例20。1HNMR(CD3OD，300MHz):δ 7.43(s，1H)，7.09(s，1H)，4.20(m，1H)，4.0(m，1H)，3.45(d，J＝16Hz，1H)，3.28(d，J＝16Hz，1H)，1.80(s，3H)。MH+＝313.0。HPLC tR＝4.3min。
化合物實(shí)例21

實(shí)施例21 步驟1
實(shí)施例20 實(shí)施例21 在微波反應(yīng)器中110℃下，將實(shí)例20(16mg，0.05mmol)、3-氰苯基二羥硼酸(16mg，0.11mmol)、Pd(PPh3)4(8mg，0.007mmol)及K3CO3(0.5mL，1M水溶液，0.5mmol，10eq)于1.5mL EtOH中的混合物加熱15min。濃縮混合物且通過(guò)逆相制備HPLC純化殘余物得到7mg(42％)呈白色固體狀的實(shí)例21。1HNMR(CD3OD，300MHz):δ 8.05(s，1H)，7.95(d，J＝12Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.65(d，J＝12Hz，1H)，7.60(t，J＝12Hz，1H)，7.55(s，1H)，4.20(m，1H)，4.0(m，1H)，3.55(d，J＝16Hz，1H)，3.30(d，J＝16Hz，1H)，3.2(m，2H)，1.90(s，3H)。MH++18＝354.3。HPLC tR＝4.6min。
化合物實(shí)例22

實(shí)施例22 步驟1
向冷卻至0℃的iPr2NH(5.0mL，35.6mmol)于THF(160mL)中的溶液添加BuLi。在0℃下將混合物攪拌10分鐘且隨后冷卻至-78℃。以THF(35mL)溶液的形式緩慢添加γ-丁內(nèi)酯(2.5mL，32.5mmol)，且在-78℃下將所得溶液攪拌20分鐘。向此溶液添加ClTi(OiPr)3(14mL，58.5mmol)且再持續(xù)攪拌25分鐘。緩慢添加D1(5.0g，16.3mmol)于THF(30mL)中的溶液，且使所得溶液經(jīng)3h的時(shí)期升溫至-20℃。以H2O中止反應(yīng)且以EtOAc稀釋。經(jīng)由硅藻土墊藉助額外的EtOAc將懸浮液過(guò)濾。去除有機(jī)層且以EtOAc(3×)萃取水層。干燥(Na2SO4)、過(guò)濾且濃縮組合的有機(jī)物。通過(guò)硅膠色譜純化殘余物得到K1(4.25g，10.8mmol，66％產(chǎn)率)。MS m/e:394.2(M+H)。
步驟2
在RT下，將K1(4.1g，10.5mmol)于MeOH(40mL)中的溶液以4N HCl/二噁烷(40mL)處理45分鐘。濃縮反應(yīng)物且該物質(zhì)無(wú)需純化即可使用。
向上文所制備的粗制物質(zhì)于DMF(20mL)中的溶液添加DIEA(15mL，86.3mmol)、1-BOC-3-甲基硫脲(2.4g，12.6mmol)及EDCI(2.4g，12.6mmol)。在RT下將所得混合物攪拌72h。在以H2O及EtOAc稀釋之后，去除有機(jī)層，且以EtOAc(3×)萃取水相。將組合的有機(jī)物以鹽水(4×)洗滌、干燥(Na2SO4)、過(guò)濾且濃縮。通過(guò)硅膠色譜純化殘余物得到K2(4.5g，10.1mmol，96％產(chǎn)率)。MS m/e:446.2(M+H)。
步驟3
向冷卻至0℃的K2(0.523g，1.17mmol)及PPh3(0.463g，1.76mmol)于THF(11mL)中的溶液添加DIAD(0.350mL，1.78mmol)。將所得黃色溶液攪拌20分鐘且以整固體份的形式添加煙堿?；B氮化物(0.227g，1.52mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘且在RT下攪拌2h。濃縮溶劑且通過(guò)硅膠色譜純化橙色油狀物得到K3(0.453g，0.96mmol，82％產(chǎn)率)。MS m/e:471.3(M+H)。
步驟4
向經(jīng)脫氣的K3(0.071g，0.15mmol)于THF(1mL)中的溶液添加Bu3P(0.030mL，0.22mmol)。將反應(yīng)物在RT下攪拌2h且隨后在65℃再攪拌16h。濃縮反應(yīng)物且通過(guò)逆相HPLC純化該物質(zhì)得到K4(0.002g，0.005mmol，3％產(chǎn)率)。MS m/e:427.2(M+H)。
步驟5
K4 實(shí)施例22 將化合物K4(0.002g，0.005mmol)以20％TFA/CH2Cl2處理1h。濃縮溶液且通過(guò)逆相HPLC純化殘余物得到實(shí)例22(0.001g，0.003mmol，67％產(chǎn)率)。MS m/e:327.2(M+H)。
可使用以下檢定評(píng)估本發(fā)明的化合物的生物特性 人類組織蛋白酶D FRET檢定 下文所討論的基質(zhì)已有描述(Y.Yasuda等人的J.Biochem.，125，1137(1999))?；|(zhì)及酶可購(gòu)得。下文在所述檢定條件下測(cè)得基質(zhì)的Km為4μM且與Yasuda等人一致。
檢定使用384孔Nunc黑培養(yǎng)盤(black plate)以30μl最終體積進(jìn)行。在37℃下，將8種濃度的化合物以酶預(yù)培育30min，隨后添加基質(zhì)在37℃下繼續(xù)培育45min。螢光的增加率成線性達(dá)1h以上且在培育期末使用Molecular Devices FLEX station平板閱讀器測(cè)量。使用4μM的Km值及2.5μM的基質(zhì)濃度自IC50以內(nèi)插法得到Kis。
試劑 乙酸鈉，pH 5 來(lái)自10％儲(chǔ)備液的1％ Brij-35(Calbiochem) DMSO 純(大于95％)人類肝組織蛋白酶D(Athens Research & Technology目錄號(hào)16-12-030104) 肽基質(zhì)(Km＝4μM)Bachem目錄號(hào)M-2455 使用胃蛋白抑制劑作為對(duì)照抑制劑(Ki約0.5nM)且得自Sigma。
Nunc 384孔黑培養(yǎng)盤 最終檢定緩沖液條件 100 mM乙酸鈉，pH 5.0 0.02％ Brij-35 1％ DMSO 在含有3％ DMSO的檢定緩沖液中將化合物稀釋至3×最終濃度。將10μl化合物添加至10μl稀釋于無(wú)DMSO的檢定緩沖液中的2.25nM酶(3×)，短暫混合，旋轉(zhuǎn)且在37℃下培育30min。在1×無(wú)DMSO的檢定緩沖液中制備3×基質(zhì)(7.5μM)。將10μl基質(zhì)添加至各孔中，混合且短暫旋轉(zhuǎn)以開始反應(yīng)。將檢定盤在37℃下培育45min且經(jīng)384兼容螢光平板閱讀器使用328nm Ex及393nm Em閱讀。
BACE-1克隆、蛋白表現(xiàn)及純化 通過(guò)PCR使用advantage-GC cDNA PCR套組(Clontech，Palo Alto，CA)自全長(zhǎng)BACE1 cDNA(pCDNA4/mycHisA結(jié)構(gòu)的全長(zhǎng)人類BACE1cDNA；University of Toronto)產(chǎn)生預(yù)定可溶形式的人類BACE1(sBACE1，對(duì)應(yīng)于氨基酸1-454)。使用Klenow將來(lái)自pCDNA4-sBACE1myc/His的HindIII/PmeI片段切成平末端且次克隆至pFASTBACI(A)(Invitrogen)的Stu I位點(diǎn)。通過(guò)DH10Bac細(xì)胞(GIBCO/BRL)中的換位產(chǎn)生sBACE1mycHis重組穿梭載體。隨后，使用CellFectin(Invitrogen，SanDiego，CA)將sBACE1mycHis穿梭載體結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)染至sf9細(xì)胞中以產(chǎn)生重組桿狀病毒。使Sf9細(xì)胞在補(bǔ)充3％熱非活性FBS及0.5X盤尼西林(penicillin)/鏈霉素溶液(Invitrogen)的SF 900-II培養(yǎng)基(Invitrogen)中生長(zhǎng)。使用5毫升高滴定度血小板純化sBACEmyc/His病毒感染1L對(duì)數(shù)性生長(zhǎng)的sf9細(xì)胞歷經(jīng)72小時(shí)。通過(guò)3000xg離心15分鐘將完整細(xì)胞制成離心塊。收集含有分泌sBACE1的上清液且以100mM HEPES，pH 8.0稀釋至50％ v/v。將經(jīng)稀釋的培養(yǎng)基裝填至Q-瓊脂糖柱上。以緩沖液A(20mM HEPES，pH 8.0，50mM NaCl)洗滌Q-瓊脂糖柱。
以緩沖液B(20mM HEPES，pH 8.0，500mM NaCl)自Q-瓊脂糖柱洗脫蛋白質(zhì)。將來(lái)自Q-瓊脂糖柱的蛋白峰混合且裝填至Ni-NTA瓊脂糖柱上。隨后以緩沖液C(20mM HEPES，pH 8.0，500mM NaCl)洗滌Ni-NTA柱。隨后以緩沖液D(緩沖液C+250mM咪唑)洗脫結(jié)合蛋白質(zhì)。使用Centricon 30濃縮器(Millipore)濃縮如由Bradford檢定(Biorad，CA)測(cè)定的峰蛋白洗脫份。如由SDS-PAGE及考馬斯亮藍(lán)染色(Commassie Bluestaining)所評(píng)定，估算sBACE1純度為約90％。N-末端定序顯示大于90％的純sBACE1含有前結(jié)構(gòu)域，因此該蛋白稱作sproBACE1。
肽水解檢定 將抑制劑25nM EuK-生物素標(biāo)記的APPsw基質(zhì)(EuK-KTEEISEVNLDAEFRHDKC-生物素；CIS-Bio International，F(xiàn)rance)、5μM未經(jīng)標(biāo)記的APPsw肽(KTEEISEVNLDAEFRHDK；American PeptideCompany，Sunnyvale，CA)、7nM sproBACE1、20mM PIPES pH 5.0、0.1％Brij-35(蛋白級(jí)，Calbiochem，San Diego，CA)及10％甘油在30℃下預(yù)培育30min。通過(guò)用5μl等分試樣添加基質(zhì)得到25μl的總體積而開始反應(yīng)。3hr之后，在30℃下，通過(guò)添加等體積的含有50mM Tris-HCl pH 8.0、0.5MKF、0.001％ Brij-35、20μg/ml SA-XL665(與抗生蛋白鏈菌素偶合的交聯(lián)別藻藍(lán)蛋白；CIS-Bio International，F(xiàn)rance)的2x終止緩沖液(0.5μg/孔)而中止反應(yīng)。培育之前，將盤短暫震蕩且以1200xg旋轉(zhuǎn)10秒以使所有液體形成離心塊處于盤底。以Packard

HTRF平板閱讀器使用337nm激光激發(fā)樣品隨后延遲50μs進(jìn)行HTRF測(cè)量且同時(shí)進(jìn)行620nm與665nm發(fā)射歷經(jīng)400μs的測(cè)量。
抑制劑(I)的IC50測(cè)定通過(guò)在不同濃度I及固定濃度酶及基質(zhì)存在下，測(cè)量665nm處相對(duì)螢光除以620nm處相對(duì)螢光(665/620比)的變化百分比而測(cè)定。使用GraphPad Prism 3.0軟件選擇允許可變斜率的四參數(shù)邏輯等式對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行非線性回歸分析。Y＝下限+(上限-下限)/(1+10^((LogEC50-X)*希爾斜率(Hill Slope)))；X為I的濃度的對(duì)數(shù)，Y為比率的變化百分比且Y在下限開始且以S形趨向上限。
使用上述檢定，測(cè)得實(shí)例1至9及12至20的化合物的Ki值。所述Ki值在1至1,000,000nM的范圍內(nèi)，其中某些優(yōu)選化合物顯示出小于100nM的Ki值。
人類成熟腎素酶檢定 將人類腎素自人類腎cDNA庫(kù)克隆且用V5-6His序列進(jìn)行C-末端抗原決定基標(biāo)記至pCDNA3.1中。使pCDNA3.1-腎素-V5-6His在HEK293細(xì)胞中穩(wěn)定表達(dá)且使用標(biāo)準(zhǔn)Ni-親和性色譜純化至大于80％。將重組人類腎素-V5-6His的前結(jié)構(gòu)域通過(guò)使用固定化TPCK-胰蛋白酶通過(guò)限制水解而去除以得到成熟人類腎素。腎素酶活性在攝氏30度下，存在或不存在不同濃度的測(cè)試化合物的情況下，使用市售的螢光共振能量傳遞(FRET)肽基質(zhì)、RS-1(Molecular Probes，Eugene，OR)于50mM Tris-HCl pH 8.0、100mM NaCl、0.1％ Brij-35及5％ DMSO緩沖液中監(jiān)測(cè)40min。成熟人類腎素以大約200nM存在。抑制活性定義為40min培育結(jié)束時(shí)與媒劑對(duì)照及缺乏酶的樣品相比較，腎素誘發(fā)的螢光的減少百分比。
在本發(fā)明關(guān)于式I的化合物與膽堿酯酶抑制劑的組合的方面中，可使用乙?；憠A酯酶及/或異丁?；憠A酯酶抑制劑。膽堿酯酶抑制劑的實(shí)例為他克林(tacrine)、多奈呱齊(donepezil)、卡巴拉汀(rivastigmine)、加蘭他敏(galantamine)、吡斯的明(pyridostigmine)及新斯的明(neostigmine)，其中他克林、多奈呱齊、卡巴拉汀及加蘭他敏優(yōu)選。
在本發(fā)明關(guān)于式I的化合物與覃毒堿拮抗劑的組合的方面中，可使用m1或m2拮抗劑。m1拮抗劑的實(shí)例在本領(lǐng)域已知。m2拮抗劑的實(shí)例也在本領(lǐng)域已知，尤其是，m2拮抗劑公開于美國(guó)專利5,883,096、6,037,352、5,889,006、6,043,255、5,952,349、5,935,958、6,066,636、5,977,138、6,294,554、6,043,255及6,458,812及WO 03/031412中，所有所述文獻(xiàn)均以引用的方式并入本文。
藥劑的其它實(shí)例包括β分泌酶抑制劑；HMG-CoA還原酶抑制劑，例如阿托伐他汀(atorvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、斯伐他汀(simvistatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)及羅素他汀(rosuvastatin)；非類固醇消炎劑，例如布洛芬(ibuprofen)；N-甲基-D-天冬氨酸酯受體拮抗劑，例如美金剛胺(memantine)；抗淀粉樣蛋白抗體，包括人化單株抗體；維生素E；煙堿乙酰膽堿受體促效劑；CB1受體逆相促效劑或CB1受體拮抗劑；抗生素，例如強(qiáng)力霉素(docycycline)；生長(zhǎng)激素促分泌素；組胺H3拮抗劑；AMPA促效劑；PDE4抑制劑；GABAA逆相促效劑；淀粉樣蛋白凝集抑制劑；糖原合成酶激酶β抑制劑；α分泌酶活性促進(jìn)劑；及膽固醇吸收抑制劑，例如膽汁螯合劑氮雜環(huán)丁酮，例如依澤替米貝(ezetimibe)(ZETIA)。
為了由本發(fā)明所述的化合物制備藥物組合物，藥物可接受的惰性載體可為固體或液體。固體形式的制劑包括散劑、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁膠劑及栓劑。散劑及片劑可包含約5至約95％的活性成份。合適固體載體在本領(lǐng)域已知，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖或乳糖。片劑、散劑、扁膠劑及膠囊可用作適于經(jīng)口給藥的固體劑型。藥物可接受的載體的實(shí)例及制造各種組合物的方法可于A.Gennaro(編)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，(1990)，Mack PublishingCo.，Easton，Pennsylvania中找到。
液體形式的制劑包括溶液、懸浮液及乳液。作為實(shí)例可提及水或水-丙二醇溶液，其可用于非經(jīng)腸注射或添加甜味劑及遮光劑成口服溶液、懸浮液及乳液。液體形式的制劑也可包括用于鼻內(nèi)給藥的溶液。
適于吸入的氣霧制劑可包括溶液及粉末形式的固體，其可與藥物可接受的載體，例如惰性壓縮氣體(例如氮?dú)?組合。
也包括意味著在臨用前轉(zhuǎn)化成液體形式制劑用于經(jīng)口或非經(jīng)腸給藥的固體形式制劑。所述液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。
本發(fā)明的化合物也可經(jīng)皮傳遞。對(duì)于此目的如本領(lǐng)域所常規(guī)，經(jīng)皮組合物可為乳膏、洗劑、氣霧劑及/或乳液形式且可包括在基質(zhì)或儲(chǔ)集層類型的經(jīng)皮貼片中。
該化合物優(yōu)選經(jīng)口給藥。
醫(yī)藥制劑優(yōu)選為單位劑型。在該形式中，制劑經(jīng)再分為合適大小的含有適量活性組份(例如達(dá)成所要目的的有效量)的單位劑量。
單位劑量制劑中活性化合物的量可根據(jù)特定應(yīng)用在約1mg至約100mg，優(yōu)選約1mg至約50mg，更優(yōu)選約1mg至約25mg的范圍內(nèi)變化或進(jìn)行調(diào)整。
實(shí)際所用劑量可視待治療患者的需要及病況嚴(yán)重性而變化。對(duì)特定情形的適當(dāng)給藥方案的確定在此項(xiàng)技術(shù)的技能范圍內(nèi)。為方便起見，可根據(jù)需要將總?cè)談┝糠珠_且在一天內(nèi)分幾份給藥。
給藥本發(fā)明的化合物及/或其藥物可接受的鹽的量及頻率可根據(jù)主治臨床醫(yī)生考慮例如患者年齡、病況及體型以及待治療癥狀嚴(yán)重性的因素所作的判斷進(jìn)行調(diào)節(jié)。經(jīng)口給藥的典型推薦日給藥方案可在約1毫克/天至約300毫克/天，優(yōu)選1毫克/天至約50毫克/天的范圍內(nèi)，分兩至四次給藥。
一些有用術(shù)語(yǔ)描述如下 膠囊-是指由甲基纖維素、聚乙烯醇或變性明膠或淀粉制成用以保存或容納包含活性成份的組合物的特定容器或外殼。硬殼膠囊一般由相對(duì)高凝膠強(qiáng)度骨與豬皮明膠的共混物制成。膠囊本身可含有少量染料、遮光劑、增塑劑及防腐劑。
片劑-是指含有活性成份與合適稀釋劑的壓制或模制固體劑型。片劑可通過(guò)壓縮經(jīng)濕式造粒、干式造粒或經(jīng)壓實(shí)所獲得的混合物或顆粒來(lái)制備。
口服凝膠-是指活性成份分散或溶于親水性半固體基質(zhì)中。
用于組構(gòu)的粉末-是指含有可懸浮于水或汁液中的活性成份及合適稀釋劑的粉末共混物。
稀釋劑-是指通常構(gòu)成組合物或劑型的主要部分的物質(zhì)。合適稀釋劑包括糖，例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇及山梨糖醇；衍生自小麥、玉米、稻米及馬鈴薯的淀粉；及纖維素，例如微晶纖維素。組合物中稀釋劑的量可在總組合物的約10至約90重量％，優(yōu)選約25至約75％，更優(yōu)選約30至約60重量％，甚至更優(yōu)選約12至約60％的范圍內(nèi)。
崩解劑-是指添加至組合物中以有助于其分離(崩解)且釋放藥物的材料。合適崩解劑包括淀粉；″可溶于冷水″的改性淀粉，例如羧甲基淀粉鈉；天然及合成膠，例如刺槐豆膠、刺梧桐膠、瓜爾膠、黃蓍膠及瓊脂；纖維素衍生物，例如甲基纖維素及羧甲基纖維素鈉；微晶纖維素及交聯(lián)微晶纖維素，例如交聯(lián)羧甲纖維素鈉；海藻酸鹽，例如褐藻酸及海藻酸鈉；粘土，例如膨潤(rùn)土；及發(fā)泡混合物。組合物中崩解劑的量可在組合物的約2至約15重量％，更優(yōu)選約4至約10重量％的范圍內(nèi)。
粘合劑-是指將粉末結(jié)合或″粘結(jié)″在一起且通過(guò)形成顆粒而使其粘著，因此用作調(diào)配物中的″粘接劑″的物質(zhì)。粘合劑增加稀釋劑或增積劑中已獲得的粘著強(qiáng)度。合適粘合劑包括糖，例如蔗糖；衍生自小麥、玉米、稻米及馬鈴薯的淀粉；天然膠，例如阿拉伯膠、明膠及黃蓍膠；海藻衍生物，例如褐藻酸、海藻酸鈉及海藻酸銨鈣；纖維素材料，例如甲基纖維素及羧甲基纖維素鈉及羥丙基甲基纖維素；聚乙烯吡咯烷酮；及無(wú)機(jī)物，例如硅酸鎂鋁。組合物中粘合劑的量可在組合物的約2至約20重量％，更優(yōu)選約3至約10重量％，甚至更優(yōu)選約3至約6重量％的范圍內(nèi)。
潤(rùn)滑劑-是指添加至劑型中以通過(guò)降低摩擦或磨損使片劑、顆粒等在經(jīng)壓縮之后能夠自?；驔_模中釋放的物質(zhì)。合適潤(rùn)滑劑包括金屬硬脂酸鹽，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鉀；硬脂酸；高熔點(diǎn)蠟；及水溶性潤(rùn)滑劑，例如氯化鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、油酸鈉、聚乙二醇及d′l-白氨酸。由于潤(rùn)滑劑必須存在于顆粒表面上及顆粒與壓片機(jī)部件之間，因此其通常在壓縮前的最后步驟中添加。組合物中潤(rùn)滑劑的量可在組合物的約0.2至約5重量％，優(yōu)選約0.5至約2重量％，更優(yōu)選約0.3至約1.5重量％的范圍內(nèi)。
爽滑劑-防止結(jié)塊且改良顆粒的流動(dòng)特征以使流動(dòng)平滑且均一的材料。合適爽滑劑包括二氧化硅及滑石粉。組合物中爽滑劑的量可在總組合物的約0.1至約5重量％，優(yōu)選約0.5至約2重量％的范圍內(nèi)。
著色劑-為組合物或劑型提供顏色的賦形劑。所述賦形劑可包括食品級(jí)染料及吸附至例如粘土或氧化鋁的合適吸附劑上的食品級(jí)染料。著色劑的量可在組合物的約0.1至約5重量％，優(yōu)選約0.1至約1％的范圍內(nèi)變化。
生物可利用率-是指與標(biāo)準(zhǔn)或?qū)φ障啾容^，活性藥物成份或治療部分自所給藥的劑型吸收至體循環(huán)中的速率及程度。制備片劑的常規(guī)方法系已知的。所述方法包括例如直接壓縮及壓制由壓實(shí)所產(chǎn)生的顆粒的干法或濕法或其它特定程序。制備例如膠囊、栓劑及其類似形式的其它給藥形式的常規(guī)方法也是熟知的。
當(dāng)式I的化合物與膽堿酯酶抑制劑組合使用治療認(rèn)知障礙時(shí)，可同時(shí)或相繼共同給藥此兩種活性組份，或可給藥包含在藥物可接受的載體中的式I的化合物及膽堿酯酶抑制劑的單一藥物組合物。該組合的組份可以例如膠囊、片劑、散劑、扁膠劑、懸浮液、溶液、栓劑、鼻噴霧劑等的任何常規(guī)經(jīng)口或非經(jīng)腸劑型個(gè)別或一起給藥。膽堿酯酶抑制劑的劑量可自公開資料確定，且可在每公斤體重0.001至100毫克的范圍內(nèi)。
當(dāng)給藥式I的化合物及膽堿酯酶抑制劑的獨(dú)立藥物組合物時(shí)，其可以套組提供，該套組包含單個(gè)包裝的一個(gè)包含在藥物可接受的載體中的式I化合物的容器，及另一包含在藥物可接受的載體中的膽堿酯酶抑制劑的容器，其中式I的化合物及膽堿酯酶抑制劑以使得該組合在治療上有效的量存在。例如當(dāng)組份必須以不同時(shí)間間隔給藥或當(dāng)其為不同劑型時(shí)，套組對(duì)于給藥組合是有利的。
盡管本發(fā)明已結(jié)合上文所述的特定實(shí)施方案進(jìn)行描述，但對(duì)于一般本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員而言，其多種替代、修改及變化將是顯而易見的。所有所述替代、修改及變化均意味著在本發(fā)明的精神及范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物:
或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥物可接受的鹽或溶劑合物，
其中:
Q為鍵或-N(R5)-；
T為鍵、-O-、-C(O)-；-S-、-N(R5)-、-S(O)-、-S(O)2-或-C(R6′R7′)-；
U為鍵或-C(R6)(R7)-；
Y為C或N；
Z為C或N；
包括變量Y及Z的環(huán)A為具有0至7個(gè)，優(yōu)選0至4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S、N及-N(R)-的雜原子的3-至9-元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、芳基及雜芳基環(huán)，其中當(dāng)環(huán)A為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基時(shí)，環(huán)A系未經(jīng)取代或經(jīng)1至5個(gè)獨(dú)立選定的R1部分及/或酮基取代；
其中，
R獨(dú)立地選自下列各基團(tuán):氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基環(huán)烷基、-OR15、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R11)(R12)、-S(O)N(R11)(R12)及-S(O)2N(R11)(R12)；
R1獨(dú)立地選自下列各基團(tuán):H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵基、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)0-2R15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)1-2-N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)及-N(R15)C(O)OR16；
且視需要:
i)當(dāng)環(huán)A在相同碳原子上經(jīng)兩個(gè)R1基團(tuán)雙取代時(shí)，該兩個(gè)R1基團(tuán)連同該環(huán)碳原子形成具有0至4個(gè)，優(yōu)選0至2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N、S或-N(R)-的雜原子的3-至7-元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基環(huán)，其視需要經(jīng)1至5個(gè)R14基團(tuán)取代；或
ii)當(dāng)環(huán)A經(jīng)a)兩個(gè)R1基團(tuán)；或b)一R基團(tuán)及一R1基團(tuán)雙取代時(shí)，該兩個(gè)R1基團(tuán)或該R基團(tuán)及R1基團(tuán)連同其所連接的該環(huán)A原子形成具有0至4個(gè)，優(yōu)選0至2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N、S或-N(R)-的雜原子的3-至7-元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、芳基或雜芳基環(huán)，其視需要經(jīng)1至5個(gè)R14基團(tuán)取代；
R2獨(dú)立地選自下列各基團(tuán):H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、-OR15、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R11)(R12)、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-NO2、-N＝C(R8)2及-N(R8)2；
R3、R4、R6及R7獨(dú)立地選自下列各基團(tuán):H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、鹵基、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)、-SH、-CN、-OR9、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R11)(R12)、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R8、-N(R11)S(O)R10、-N(R11)S(O)2R10-、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)、-N(R11)C(O)OR9及-C(＝NOH)R8；
且視需要，
(i)R3及R4連同其所連接的碳形成具有0至3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N、S及-N(R)-的雜原子的3-至8-元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、芳基或雜芳基環(huán)，當(dāng)該環(huán)為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基環(huán)時(shí)，其視需要經(jīng)1至5個(gè)R14基團(tuán)及/或酮基取代；
(ii)R6及R7連同其所連接的碳形成具有0至3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N、S或-N(R)-的雜原子的3-至8-元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、芳基或雜芳基環(huán)，當(dāng)該環(huán)為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基環(huán)時(shí)，其視需要經(jīng)1至5個(gè)R14基團(tuán)及/或酮基取代；
(iii)當(dāng)U為-C(R6)(R7)-時(shí)，R3及R6連同其所連接的碳原子形成具有0至4個(gè)，優(yōu)選0至2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N、S或-N(R)-的雜原子的3-至7-元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、芳基或雜芳基環(huán)，當(dāng)該環(huán)為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基環(huán)時(shí)，其視需要經(jīng)1至5個(gè)R14基團(tuán)及/或酮基取代；
(iv)當(dāng)T為-C(R6′)(R7′)-時(shí)，R3及R6′連同其所連接的碳原子形成具有0至4個(gè)，優(yōu)選0至2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N、S或-N(R)-的雜原子的3-至7-元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、芳基或雜芳基環(huán)，當(dāng)該環(huán)為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基環(huán)時(shí)，其視需要經(jīng)1至5個(gè)R14基團(tuán)及/或酮基取代；
(v)當(dāng)T為-N(R5)-時(shí)，R3及R5連同其所連接的原子形成具有1至4個(gè)，優(yōu)選1至2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N、S或-N(R)-的雜原子的3-至7-元雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、雜芳基環(huán)，當(dāng)該環(huán)為雜環(huán)基或雜環(huán)烯基環(huán)時(shí)，其視需要經(jīng)1至5個(gè)R14基團(tuán)及/或經(jīng)酮基取代；或
(vi)a)R3及R4連同其所連接的碳，或b)R6及R7連同其所連接的碳形成以下多環(huán)基團(tuán)之一:
或
其中:
M獨(dú)立地是-(CH2)-、-S-、-N(R19)-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-或-C(O)-；
q為0、1或2；
A及B獨(dú)立地是芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基；
E為芳基或雜芳基；且
F為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基
前提是，該環(huán)系中不存在相鄰的氧及/或硫原子，且進(jìn)一步的前提是，(a)R3及R4；與(b)R6及R7不能同時(shí)組合形成所述多環(huán)基團(tuán):
或
R5選自下列各基團(tuán):H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R11)(R12)、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R8、-N(R11)S(O)R10、-N(R11)S(O)2R10-、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)、-N(R11)C(O)OR9及-C(＝NOH)R8；
R6′及R7′獨(dú)立地選自下列各基團(tuán):H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、鹵基、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)、-SH、-CN、-OR9、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R11)(R12)、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R8、-N(R11)S(O)R10、-N(R11)S(O)2R10-、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)、-N(R11)C(O)OR9及-C(＝NOH)R8；
或視需要，R6′及R7′連同其所連接的碳原子形成具有0至3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N、S及-N(R)-的雜原子的3-至8-元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、芳基或雜芳基環(huán)，當(dāng)該環(huán)為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基環(huán)時(shí)，其視需要經(jīng)1至5個(gè)R14基團(tuán)及/或酮基取代，前提是，當(dāng)該環(huán)系中存在至少兩個(gè)雜原子時(shí)，不能存在任何相鄰的氧及/或硫原子；
R8獨(dú)立地選自下列各基團(tuán):H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-OR15、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)及-N(R15)C(O)OR16；
R9獨(dú)立地選自下列各基團(tuán):H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基；
R10獨(dú)立地選自下列各基團(tuán):H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基及-N(R15)(R16)；
R11、R12及R13獨(dú)立地選自下列各基團(tuán):H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)及-CN；
R14是1-5個(gè)獨(dú)立選自下列各基團(tuán)的取代基:烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵基、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)及-N(R15)C(O)OR16；
R15、R16及R17獨(dú)立選自下列各基團(tuán):H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、R18-烷基、R18-環(huán)烷基、R18-環(huán)烷基烷基、R18-雜環(huán)烷基、R18-雜環(huán)烷基烷基、R18-芳基、R18-芳基烷基、R18-雜芳基及R18-雜芳基烷基；或
R15、R16及R17為
或
其中R23共計(jì)0至5個(gè)取代基，m為0至6且n為1至5；
R18為1-5個(gè)獨(dú)立選自下列各基團(tuán)的取代基:烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、-NO2、鹵基、雜芳基、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)NH2-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(雜芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(雜環(huán)烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-雜環(huán)烷基、-O-環(huán)烷基烷基、-O-雜環(huán)烷基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(雜芳基烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)及-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
或相鄰碳上的兩個(gè)R18部分可鍵聯(lián)在一起形成
或
R19為烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基或雜芳基烷基；
R20為烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、經(jīng)鹵基取代的芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；
且其中:
i)R2、R3、R4、R5、R6、R6′、R7及R7′中的每一烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基；及
ii)R、R1、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14中的每一烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烯基及炔基
獨(dú)立地為未經(jīng)取代或經(jīng)1至5個(gè)獨(dú)立選自下列各基團(tuán)的R21基團(tuán)取代:烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、鹵基、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15、-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、-N3、-NO2及-S(O)2R15；且其中R21中的每一烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烯基及炔基獨(dú)立地為未經(jīng)取代或經(jīng)1至5個(gè)獨(dú)立選自下列各基團(tuán)的R22基團(tuán)取代:烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鹵基、-CF3、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-烷基-C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-N3、-NO2、-S(O)R15及-S(O)2R15；
或相鄰碳上的兩個(gè)R21或兩個(gè)R22部分可鍵聯(lián)在一起形成
或
且當(dāng)R21或R22選自下列各基團(tuán):-C(＝NOR15)R16、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16及-CH2-N(R15)C(O)OR16時(shí)，R15及R16可一起為C2至C4鏈，其中視需要1、2或3個(gè)環(huán)碳可經(jīng)-C(O)-或-N(H)-置換，且R15及R16連同其所連接的原子形成視需要經(jīng)R23取代的5至7元環(huán)；
R23為1至5個(gè)獨(dú)立選自下列各基團(tuán)的基團(tuán):烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵基、-CN、-OR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、-C(O)N(R24)(R25)、-SR24、-S(O)N(R24)(R25)、-S(O)2N(R24)(R25)、-C(＝NOR24)R25、-P(O)(OR24)(OR25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-N(R24)C(O)R25、-CH2-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-CH2-N(R24)S(O)2R25、-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、-N(R24)S(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)OR25、-CH2-N(R24)C(O)OR25、-S(O)R24及-S(O)2R24；且其中R23中的每一烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烯基及炔基獨(dú)立地未經(jīng)取代或經(jīng)1至5個(gè)獨(dú)立選自下列各基團(tuán)的R27基團(tuán)取代:烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鹵基、-CF3、-CN、-OR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、烷基-C(O)OR24、C(O)N(R24)(R25)、-SR24、-S(O)N(R24)(R25)、-S(O)2N(R24)(R25)、-C(＝NOR24)R25、-P(O)(OR24)(OR25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-N(R24)C(O)R25、-CH2-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-CH2-N(R24)S(O)2R25、-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、-N(R24)S(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)OR25、-CH2-N(R24)C(O)OR25、-S(O)R24及-S(O)2R24；
R24、R25及R26獨(dú)立選自下列各基團(tuán):H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基環(huán)烷基、R27-烷基、R27-環(huán)烷基、R27-環(huán)烷基烷基、R27-雜環(huán)烷基、R27-雜環(huán)烷基烷基、R27-芳基、R27-芳基烷基、R27-雜芳基及R27-雜芳基烷基；
R27為1-5個(gè)獨(dú)立選自下列各基團(tuán)的取代基:烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、-NO2、鹵基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R28、-C(O)OH、-C(O)OR28、-C(O)NHR29、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(雜芳基)、-SR28、-S(O)2R29、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR28、-S(O)2NH(芳基)、-S(O)2NH(雜環(huán)烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OH、-OR29、-O-雜環(huán)烷基、-O-環(huán)烷基烷基、-O-雜環(huán)烷基烷基、-NH2、-NHR29、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(雜芳基烷基)、-NHC(O)R29、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R29、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)及-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
R28為烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基烷基或雜芳基烷基；且
R29為烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；
前提是:
i)當(dāng)U為鍵，Q為鍵，Y為N，且Z為C時(shí)，則T不是-N(R5)-；
ii)當(dāng)U為-C(R6)(R7)-，Q為鍵，Y為N，且Z為C時(shí)，則T不是-N(R5)-；
iii)當(dāng)Q為-N(R5)-，U為鍵時(shí)，則T不是鍵；
iv)當(dāng)Q為-N(R5)，T為鍵，Z為N，且Y為C時(shí)，則U不是鍵；
v)當(dāng)Q為-N(R5)，Z為N，Y為C且U為鍵時(shí)，則T不是鍵、-C(O)-或-C(R6′)(R7′)-；
vi)當(dāng)R3及R4均為苯基時(shí)，則A不是
其中
R300為H、視需要被取代的C1-C4烷基，或連同其所連接的碳及相鄰環(huán)碳原子形成雙鍵；
R400為H或視需要被取代的C1-C4烷基；或
R300及R400連在一起且形成視需要含有一或兩個(gè)視需要選自O(shè)、N及S的雜原子的3-或7-元環(huán)；且
j為0、1、2或3，且
vii)當(dāng)Q為NR5且T為鍵或-CR6′R7′時(shí)，則
不是3-至7-元環(huán)烷基或環(huán)烷基醚環(huán)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其具有如下結(jié)構(gòu):
3.權(quán)利要求2的化合物，其中:
R1獨(dú)立地選自下列各基團(tuán):H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵基、-CN、-OR15；
R3為烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-環(huán)烷基烷基、R21-環(huán)烷基、R21-芳基、R21-芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、R21-雜芳基烷基、R21-雜芳基、R21-雜環(huán)烷基或R21-雜環(huán)烷基烷基；
R4為烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-環(huán)烷基烷基、R21-環(huán)烷基、R21-芳基、R21-芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、R21-雜芳基烷基、R21-雜芳基、R21-雜環(huán)烷基或R21-雜環(huán)烷基烷基；且
R21為苯基，其中該苯基部分視需要經(jīng)烷基、視需要被取代的苯基或視需要被取代的雜芳基取代，其中該視需要被取代的苯基或視需要被取代的雜芳基上的所述可選取代基為烷基、鹵基、CN或-OR24，其中R24為H、烷基、芳基或雜芳基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其具有如下結(jié)構(gòu)之一:
或
5.權(quán)利要求1的化合物，其具有如下結(jié)構(gòu):
6.權(quán)利要求1的化合物，其具有如下結(jié)構(gòu)之一:
或
7.權(quán)利要求1的化合物，其具有如下結(jié)構(gòu):
8.權(quán)利要求1的化合物，其具有下式之一:
9.權(quán)利要求1的化合物，其中連同Y及Z的環(huán)A為:
其中:
R為氫、低碳烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基；且
R1為氫、低碳烷基、鹵素、烷氧基、鹵烷基、氰基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中連同Y及Z的環(huán)A為:
或
其中:
R為氫、低碳烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基；且
R1為氫、低碳烷基、鹵素、烷氧基、鹵烷基、氰基。
11.權(quán)利要求3的化合物，其中其為:
或
12.一種式I的化合物，其中:
U為鍵；
Q為鍵；
T為-C(R6′)(R7′)-；
Y為N；
Z為C；且
R2為H。
13.權(quán)利要求12的化合物，其具有下式:
其中:
R3及R4獨(dú)立地是H、烷基、芳基或雜芳基；且
R6′及R7′為H、烷基、芳基或雜芳基。
14.權(quán)利要求13的化合物，其具有下式:
其中R21為H、烷基、鹵基、CN或-OR24，其中R24為H、烷基、芳基或雜芳基。
15.權(quán)利要求1的化合物，其選自下列各化合物:
及
16.一種藥物組合物，其包含有效量的權(quán)利要求1的化合物及藥物學(xué)上有效的載體。
17.一種抑制天冬氨酰蛋白酶的方法，包括向需要該治療的患者提供有效量的權(quán)利要求1的化合物。
18.一種治療心血管疾病、認(rèn)知及神經(jīng)退化性疾病的方法和抑制人類免疫缺乏病毒、半胱氨酸蛋白酶、組織蛋白酶D及原蟲酶的方法，包括向需要該治療的患者提供有效量的權(quán)利要求1的化合物。
19.權(quán)利要求18的方法，其中治療認(rèn)知或神經(jīng)退化性疾病。
20.權(quán)利要求19的方法，其中治療阿茲海默氏癥。
21.一種藥物組合物，其包含在藥物學(xué)上有效的載體中的有效量的權(quán)利要求1的化合物及有效量的膽堿酯酶抑制劑、蕈毒堿m2拮抗劑或蕈毒堿m1促效劑。
22.一種藥物組合物，其包含有效量的權(quán)利要求1的化合物及至少一種選自下列各物的第二藥劑:β分泌酶抑制劑、γ分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、非類固醇消炎劑、N-甲基-D-天冬氨酰酸酯受體拮抗劑、抗淀粉樣蛋白抗體、維生素E、煙堿乙酰膽堿受體促效劑、CB1受體逆相促效劑或CB1受體拮抗劑、抗生素、生長(zhǎng)激素促分泌素、組胺H3拮抗劑、AMPA促效劑、PDE4抑制劑、GABAA逆相促效劑、淀粉樣蛋白凝集抑制劑、糖原合成酶激酶β抑制劑、α分泌酶活性促進(jìn)劑或膽固醇吸收抑制劑。
23.一種治療認(rèn)知或神經(jīng)退化性疾病的方法，包括向需要該治療的患者提供有效量的權(quán)利要求1的化合物并結(jié)合有效量的膽堿酯酶抑制劑。
24.一種下式的化合物:
或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥物可接受的鹽或溶劑合物，
其中:
R獨(dú)立地選自下列各基團(tuán):氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基環(huán)烷基、-OR15、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R11)(R12)、-S(O)N(R11)(R12)及-S(O)2N(R11)(R12)；
R1獨(dú)立地選自下列各基團(tuán):H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵基、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)0-2R15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)及-N(R15)C(O)OR16；
R2獨(dú)立地選自下列各基團(tuán):H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、-OR15、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R11)(R12)、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-NO2、-N＝C(R8)2及-N(R8)2；
R3及R4獨(dú)立地選自下列各基團(tuán):H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、鹵基、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)、-SH、-CN、-OR9、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R11)(R12)、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R8、-N(R11)S(O)R10、-N(R11)S(O)2R10-、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)、-N(R11)C(O)OR9及-C(＝NOH)R8；
且視需要，
(i)R3及R4連同其所連接的碳形成具有0至3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N、S及-N(R)-的雜原子的3-至8-元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、芳基或雜芳基環(huán)，當(dāng)該環(huán)為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基環(huán)時(shí)，其視需要經(jīng)1至5個(gè)R14基團(tuán)及/或酮基取代；或
(ii)a)R3及R4連同其所連接的碳形成以下多環(huán)基團(tuán)之一:
或
其中:
M獨(dú)立地是-(CH2)-、-S-、-N(R19)-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-或-C(O)-；
q為0、1或2；
A及B獨(dú)立地是芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基；
E為芳基或雜芳基；且
F為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基，
前提是，該環(huán)系中不存在相鄰的氧及/或硫原子；
R5選自下列各基團(tuán):H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R11)(R12)、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R8、-N(R11)S(O)R10、-N(R11)S(O)2R10-、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)、-N(R11)C(O)OR9及-C(＝NOH)R8；
R8獨(dú)立地選自下列各基團(tuán):H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-OR15、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)及-N(R15)C(O)OR16；
R9獨(dú)立地選自下列各基團(tuán):H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基；
R10獨(dú)立地選自下列各基團(tuán):H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基及-N(R15)(R16)；
R11、R12及R13獨(dú)立地選自下列各基團(tuán):H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)及-CN；
R14是1-5個(gè)獨(dú)立選自下列各基團(tuán)的取代基:烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵基、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)及-N(R15)C(O)OR16；
R15、R16及R17獨(dú)立選自下列各基團(tuán):H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、R18-烷基、R18-環(huán)烷基、R18-環(huán)烷基烷基、R18-雜環(huán)烷基、R18-雜環(huán)烷基烷基、R18-芳基、R18-芳基烷基、R18-雜芳基及R18-雜芳基烷基；或
R15、R16及R17為
或
其中R23共計(jì)0至5個(gè)取代基，m為0至6且n為1至5；
R18為1-5個(gè)獨(dú)立選自下列各基團(tuán)的取代基:烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、-NO2、鹵基、雜芳基、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)NH2-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(雜芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(雜環(huán)烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-雜環(huán)烷基、-O-環(huán)烷基烷基、-O-雜環(huán)烷基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(雜芳基烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)及-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
或相鄰碳上的兩個(gè)R18部分可鍵聯(lián)在一起形成
或
R19為烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基或雜芳基烷基；
R20為烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、經(jīng)鹵基取代的芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；
且其中:
i)R2、R3、R4及R5中的每一烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基；及
ii)R、R1、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14中的每一烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烯基及炔基
獨(dú)立地為未經(jīng)取代或經(jīng)1至5個(gè)獨(dú)立選自下列各基團(tuán)的R21基團(tuán)取代:烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、鹵基、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15、-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、-N3、-NO2及-S(O)2R15；且其中R21中的每一烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烯基及炔基獨(dú)立地為未經(jīng)取代或經(jīng)1至5個(gè)獨(dú)立選自下列各基團(tuán)的R22基團(tuán)取代:烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鹵基、-CF3、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-烷基-C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-N3、-NO2、-S(O)R15及-S(O)2R15；
或相鄰碳上的兩個(gè)R21或兩個(gè)R22部分可鍵聯(lián)在一起形成
或
且當(dāng)R21或R22選自下列各基團(tuán):-C(＝NOR15)R16、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16及
-CH2-N(R15)C(O)OR16時(shí)，R15及R16可一起為C2至C4鏈，其中視需要1、2或3個(gè)環(huán)碳可經(jīng)-C(O)-或-N(H)-置換，且R15及R16連同其所連接的原子形成視需要經(jīng)R23取代的5至7元環(huán)；
R23為1至5個(gè)獨(dú)立選自下列各基團(tuán)的基團(tuán):烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵基、-CN、-OR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、-C(O)N(R24)(R25)、-SR24、-S(O)N(R24)(R25)、-S(O)2N(R24)(R25)、-C(＝NOR24)R25、-P(O)(OR24)(OR25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-N(R24)C(O)R25、-CH2-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-CH2-N(R24)S(O)2R25、-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、-N(R24)S(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)OR25、-CH2-N(R24)C(O)OR25、-S(O)R24及-S(O)2R24；且其中R23中的每一烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烯基及炔基獨(dú)立地為未經(jīng)取代或經(jīng)1至5個(gè)獨(dú)立選自下列各基團(tuán)的R27基團(tuán)取代:烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鹵基、-CF3、-CN、-OR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、烷基-C(O)OR24、C(O)N(R24)(R25)、-SR24、-S(O)N(R24)(R25)、-S(O)2N(R24)(R25)、-C(＝NOR24)R25、-P(O)(OR24)(OR25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-N(R24)C(O)R25、-CH2-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-CH2-N(R24)S(O)2R25、-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、-N(R24)S(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)OR25、-CH2-N(R24)C(O)OR25、-S(O)R24及-S(O)2R24；
R24、R25及R26獨(dú)立選自下列各基團(tuán):H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基環(huán)烷基、R27-烷基、R27-環(huán)烷基、R27-環(huán)烷基烷基、R27-雜環(huán)烷基、R27-雜環(huán)烷基烷基、R27-芳基、R27-芳基烷基、R27-雜芳基及R27-雜芳基烷基；
R27為1-5個(gè)獨(dú)立選自下列各基團(tuán)的取代基:烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、-NO2、鹵基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R28、-C(O)OH、-C(O)OR28、-C(O)NHR29、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(雜芳基)、-SR28、-S(O)2R29、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR28、-S(O)2NH(芳基)、-S(O)2NH(雜環(huán)烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OH、-OR29、-O-雜環(huán)烷基、-O-環(huán)烷基烷基、-O-雜環(huán)烷基烷基、-NH2、-NHR29、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(雜芳基烷基)、-NHC(O)R29、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R29、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)及-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
R28為烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基烷基或雜芳基烷基；
R29為烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；且
i為1、2或3。
25.權(quán)利要求24的化合物，其具有下式:
26.一種藥物組合物，其包含有效量的權(quán)利要求24的化合物及藥物學(xué)上有效的載體。
27.一種抑制天冬氨酰蛋白酶的方法，包括向需要該治療的患者提供有效量的權(quán)利要求24的化合物。
28.一種治療心血管疾病、認(rèn)知及神經(jīng)退化性疾病和抑制人類免疫缺乏病毒、半胱氨酸蛋白酶、組織蛋白酶D及原蟲酶的方法，包括向需要該治療的患者提供有效量的權(quán)利要求24的化合物。
29.權(quán)利要求28的方法，其中治療認(rèn)知或神經(jīng)退化性疾病。
30.權(quán)利要求29的方法，其中治療阿茲海默氏癥。
31.一種藥物組合物，其包含在藥物學(xué)上有效的載體中的有效量的權(quán)利要求24的化合物及有效量的膽堿酯酶抑制劑、蕈毒堿m2拮抗劑或蕈毒堿m1促效劑。
32.一種藥物組合物，其包含有效量的權(quán)利要求24的化合物及至少一種選自下列各物的第二藥劑:β分泌酶抑制劑、γ分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、非類固醇消炎劑、N-甲基-D-天冬氨酰酸酯受體拮抗劑、抗淀粉樣蛋白抗體、維生素E、煙堿乙酰膽堿受體促效劑、CB1受體逆相促效劑或CB1受體拮抗劑、抗生素、生長(zhǎng)激素促分泌素、組胺H3拮抗劑、AMPA促效劑、PDE4抑制劑、GABAA逆相促效劑、淀粉樣蛋白凝集抑制劑、糖原合成酶激酶β抑制劑、α分泌酶活性促進(jìn)劑或膽固醇吸收抑制劑。
33.一種治療認(rèn)知或神經(jīng)退化性疾病的方法，包括向需要該治療的患者提供有效量的權(quán)利要求24的化合物并結(jié)合有效量的膽堿酯酶抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開式I的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥物可接受的鹽或溶劑合物，其中Q為鍵或-N(R5)-；T為鍵、-O-、-C(O)-；-S-、-N(R5)-或-C(R6′R7′)-；U為鍵或-C(R6)(R7)-；Y為C或N；Z為C或N；包括變量Y及Z的環(huán)A為具有0至4個(gè)，優(yōu)選0至2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S、N及-N(R)-的雜原子的3-至9-元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、芳基及雜芳基環(huán)，其中當(dāng)環(huán)A為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基時(shí)，環(huán)A系未經(jīng)取代或經(jīng)1至5個(gè)獨(dú)立選定的R1部分及/或酮基取代；且R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6′、R7及R7′系如說(shuō)明書中所定義；包含式I的化合物的藥物組合物及抑制天冬氨酰蛋白酶的方法，且尤其是治療心血管疾病、認(rèn)知及神經(jīng)退化性疾病的方法。
文檔編號(hào)A61P25/28GK101394852SQ200680020918
公開日2009年3月25日 申請(qǐng)日期2006年6月12日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月14日
發(fā)明者A·史丹佛, 李國(guó)青, W·J·格林李, 朱曉寧, B·麥基崔克, R·馬佐拉, 穎 黃, 濤 郭, T·X·H·雷, 剛 關(guān), 邵毅飛 申請(qǐng)人:先靈公司, 法馬科皮亞公司