專利名稱：酯衍生物及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型的酯衍生物，還涉及包括新型酯衍生物的藥物組合物，其選擇性地抑制小腸內(nèi)的微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(下文還縮寫為MTP)，或其可藥用鹽。另外，本發(fā)明涉及高脂血癥、動脈硬化癥、冠狀動脈疾病、肥胖癥、糖尿病或高血壓的治療劑或預(yù)防劑，包括選擇性地抑制小腸內(nèi)的MTP的新型酯或其可藥用鹽作為活性成分。另外，本發(fā)明涉及高脂血癥、動脈硬化癥、冠狀動脈疾病、肥胖癥、糖尿病或高血壓的治療劑或預(yù)防劑，其具有以前從來未知的新的功能。
背景技術(shù)：
據(jù)說，高脂血癥、糖尿病高血壓等是動脈硬化癥的危險因子之一。高脂血癥是血液中的脂質(zhì)諸如膽固醇的濃度異常升高的狀態(tài)。高脂血癥的類型，根據(jù)成因的不同，包括由參與低密度脂蛋白(LDL)新陳代謝的酶、蛋白質(zhì)、脂蛋白等中的遺傳異常引起的原發(fā)性高脂血癥，由于各種疾病或給藥導(dǎo)致的繼發(fā)性高脂血癥，和基本上由于營養(yǎng)過度導(dǎo)致的獲得性高脂血癥。
同時，從食品攝入的脂質(zhì)在膽汁酸的作用下被吸收進(jìn)入小腸并經(jīng)由淋巴管作為乳糜微粒被分泌進(jìn)入血液中。分泌的乳糜微粒的甘油三酯(TG)部分在毛細(xì)血管中存在的脂蛋白脂肪酶(LPL)的作用下水解生成游離脂肪酸，變成具有高膽固醇酯(CE)含量的乳糜微粒殘余物，其然后通過肝臟中的乳糜微粒殘余物受體的調(diào)節(jié)被吸收進(jìn)入肝臟中。另外，在肝臟中，吸收的乳糜微粒殘余物和游離脂肪酸被分別轉(zhuǎn)化為CE和TG，它們?nèi)缓笈c在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上合成的脫脂蛋白B結(jié)合形成極低密度脂蛋白(VLDL)。VLDL被轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基體、進(jìn)行修飾后，被分泌到細(xì)胞外，其在LPL的作用下變成中密度脂蛋白(IDL)。IDL在肝甘油三酯脂酶(HTGL)的作用下轉(zhuǎn)化成LDL，脂質(zhì)被分布到末梢組織中。
長期已知的是，上述在小腸中形成乳糜微粒或在肝臟中形成VLDL的過程中，具有TG轉(zhuǎn)運(yùn)活性或CE轉(zhuǎn)運(yùn)活性的蛋白質(zhì)存在于小腸或肝臟的微粒體部分內(nèi)。同時，蛋白質(zhì)，即，MTP(微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白下文還也縮寫為MTP)通過牛肝臟的微粒體部分純化和分離，由Wetterau等人在1985(Wetterau J.R.et alChem.Phys.Lipids 38，205-222(1985))中描述。然而，MTP只是在1993年被報道之后才開始引起臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的大量關(guān)注，在1993年報道了無β脂蛋白血癥的起因在于MTP的缺乏。換句話說，該疾病的特征在于，盡管與脫脂蛋白B有關(guān)的基因是正常的，但是在血清中幾乎未檢測到脫脂蛋白B，血清膽固醇的水平是50mg/dL或更低，血清甘油三酯的水平極低。根據(jù)這一發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)表明MTP是牽涉在脫脂蛋白B和TG或CE之間的結(jié)合-即VLDL或乳糜微粒的形成-的整合蛋白，并且在它們的分泌中起到本質(zhì)上的作用。因此，人們認(rèn)為MTP抑制劑可以變成優(yōu)異的抗高脂血癥治療藥物，其可抑制脂蛋白如乳糜微粒、VLDL等的產(chǎn)生。另外，通過抑制小腸內(nèi)的MTP并由此抑制乳糜微粒的產(chǎn)生，人們預(yù)期作為高脂血癥病因的甘油三酯的過剩吸收收到抑制，產(chǎn)生了新型的抗高脂血癥治療藥。
因為脂質(zhì)本質(zhì)上不溶于水，血液中的脂質(zhì)與已知為脫脂蛋白并作為所謂的脂蛋白存在的親水性蛋白質(zhì)結(jié)合。與高脂血癥有關(guān)的所有的VLDL、IDL、LDL或乳糜微粒等是脂蛋白。
MTP存在于肝細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞的微粒體部分內(nèi)，并且催化細(xì)胞中TG或CE的轉(zhuǎn)運(yùn)。在肝臟和小腸中，伴隨著脫脂蛋白B的合成(肝臟中的脫脂蛋白B100和小腸中的脫脂蛋白B48)，TG和CE通過MTP的轉(zhuǎn)運(yùn)活性與各自的脫脂蛋白B結(jié)合，從而形成VLDL或乳糜微粒。結(jié)果是，這些脂蛋白被分泌到細(xì)胞外，在肝臟中作為VLDL或在小腸中作為乳糜微粒。因此可以說MTP是那些脂蛋白構(gòu)造所不可缺少的。也就是說，如果MTP的活性被阻礙，則脂質(zhì)如TG和CE等到脫脂蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)受到抑制，從而可以抑制脂蛋白的形成。
另一方面，已經(jīng)闡明LDL通常與動脈硬化癥的進(jìn)展密切相關(guān)。也就是說，穿過血管內(nèi)皮的LDL沉積在血管壁的細(xì)胞間基質(zhì)內(nèi)，從而發(fā)生氧化變性，脂類過氧化物或變性蛋白誘導(dǎo)一系列的炎癥反應(yīng)。因此，發(fā)生血管壁內(nèi)巨噬細(xì)胞的侵入和脂質(zhì)沉積或泡沫化、平滑肌細(xì)胞的游走或增生，和細(xì)胞間基質(zhì)的增加等，這導(dǎo)致動脈硬化斑塊的形成?；谏鲜鰞?nèi)容，可認(rèn)為有可能通過降低LDL的水平而預(yù)防或治療動脈硬化癥、冠狀動脈疾病或高血壓。
正如已經(jīng)提到的，有可能通過抑制MTP的起作用而抑制脂蛋白，如乳糜微粒、VLDL、LDL等的形成。因此，可期望，通過調(diào)節(jié)MTP的活性可控制血液中的TG、膽固醇、和脂蛋白如LDL等并控制細(xì)胞中的脂質(zhì)，從而可期待提供高脂血癥、動脈硬化癥、冠狀動脈疾病、糖尿病、肥胖癥、或高血壓的新型治療劑或預(yù)防劑，并且可進(jìn)一步期待提供胰腺炎、高膽固醇血癥、高甘油酯血癥等的治療劑或預(yù)防劑。
然而，隨著MTP抑制劑的開發(fā)，報道了一些脂肪肝的病例并且提及了對肝臟毒性的擔(dān)心(M.Shiomi and T.Ito，European Journal ofPharmacology 431，p.127-131(2001))。這大概是因為，即使化合物發(fā)揮對小腸內(nèi)MTP的抑制活性，但是其從腸等中被吸收并停留在血液或肝臟中，這也導(dǎo)致對肝臟中MTP的抑制。
在常規(guī)方法中，已經(jīng)嘗試了不同抗高血脂藥藥物的各種組合的聯(lián)合治療。然而，例如，當(dāng)他汀類藥物和樹脂型藥物一起給用時，觀察到發(fā)生不希望的副作用，如GOT和GPT升高、便秘、阻礙族維生素A、D、E、和K的吸收等。另一方面。當(dāng)他汀類藥物和貝特類藥物一起給用時，觀察到副作用如橫紋肌溶解或CPK(創(chuàng)造性磷酸激酶)升高。因此，關(guān)于高脂血癥的聯(lián)合療法，需要用于聯(lián)合給用的藥物，其可與常規(guī)的抗高血脂藥聯(lián)合給用而不引起上述的副作用。
同時，下面描述了已知的具有MTP抑制活性的化合物的例子。
以下化合物在WO97/26240中公開。
以下化合物在WO97/43257中公開。
以下化合物在WO98/23593中公開。
(在所示中，G為苯基、雜環(huán)基、-CH2CN、二苯基甲基、C2-C12烷基、C2-C12全氟烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-COO-烷基等)。
以下化合物在WO99/63929中公開。
以下化合物在WO2000/5201中公開。
以下化合物在J.Med.Chem.(2001)，44(6)p.851-856中公開。
以下化合物在EP 1099701中公開。
以下化合物在WO2001/77077中公開。
以下化合物在J.Med.Chem.(2001)，44(6)p.4677-4687中公開。
以下化合物在WO2002/4403中公開。

然而，在上述文獻(xiàn)中，沒有公開包括酯作為基本機(jī)構(gòu)的化合物，更沒有公開或暗示表明所公開的化合物選擇性地抑制小腸內(nèi)的MTP而很少地影響肝臟中的MTP的數(shù)據(jù)。
另外，WO2002/28835公開了由下式表示的化合物 其中L為不飽和的3-10元雜環(huán)，其可被適當(dāng)?shù)娜〈〈?，Y為-(A1)m-(A2)n-(A4)k-，[在所示式子中，A1為低級亞烷基或低級亞烯基，并且這兩種基團(tuán)可被適當(dāng)?shù)娜〈〈籄2為-N(R3)-、-CO-N(R3)-、-NH-CO-NH-、-CO-O-、-O-、-O-(CH2)2-N(R3)-、-S-、-SO-或-SO2-(在所示式子中，R3為氫或適當(dāng)?shù)娜〈?；A4為低級亞烷基、低級亞烯基或低級亞炔基；和k、m和n各自獨(dú)立地為0或1]。
然而，在-Y-L-部分，該專利中公開的化合物與本發(fā)明化合物在結(jié)構(gòu)方面不同。另外，在該專利中，沒有公開或暗示表明所公開的化合物選擇性地抑制小腸內(nèi)的MTP而很少地影響肝臟中的MTP的數(shù)據(jù)。
另外，WO2003/72532公開了選擇性地抑制小腸中的MTP的以下化合物，其由下式表示
其中Alk2為烷二基或烯二基；m為0或1-3的整數(shù)；D為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C7烷氧基羰基、-N(R42)-CO(R43)(其中R42為氫或C1-C6烷基，且R43為C6-C14芳基或C7-C16芳烷基)、或 其中R5、R6和R7各自獨(dú)立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、羧基、鹵素、氰基、硝基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6?；?、羥基、氨基、任選取代的C6-C14芳基或-(CH2)r-CON(R16)(R17)(其中R16和R17各自獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基或鹵代C1-C6烷基，和r為0或1-3的整數(shù))；環(huán)C為C6-C14芳基、C7-C15芳基羰基氨基、C8-C17芳烷基羰基氨基、雜環(huán)殘基、C3-C7環(huán)烷基、或C7-C16芳烷基，或者環(huán)C與R7和R8一起可形成下式的基團(tuán) R8和R9各自獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基、任選取代的C6-C14芳基、羥基-C1-C6烷基、-CON(R18)(R19)(其中R18和R19各自相同或不同，并且為氫、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、鹵代-C1-C6烷基、C2-C12烷氧基烷基或任選取代的C6-C14芳基)、-COO(R20)或(CH2)s-OCOR(R20)(其中R20為氫、C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基，和s為0或1-3的整數(shù))、-N(R21)(R22)(其中R21和R22各自相同或不同，并且為氫、C1-C6烷基、C1-C6?；駽1-C6烷基磺?；蛘逺21和R22與它們所連接的氮原子一起可形成下式的基團(tuán) 或者R8和R9一起可形成C3-C7環(huán)烷基。
然而，在-(Alk2)m-CR8R9-部分，該專利文獻(xiàn)中公開的化合物與本發(fā)明的化合物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上不同。
另外，WO2005/21486公開了下式的化合物 其中R1和R2各自相同或不同，并且為氫、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基氧基、任選取代的C6-C14芳基、任選取代的C7-C16芳烷基、任選取代的C6-C14芳基氧基、任選取代的C7-C16芳烷基氧基、任選取代的C7-C15芳基羰基、任選取代的雜環(huán)、C2-C7烷氧基羰基、鹵素、C2-C6烯基、C1-C6?；⑶杌?、-N(R40)(R41)(其中R40和R41各自相同或不同，并且為氫、C1-C6烷基或任選取代的C6-C14芳基)或-(CH2)r-O-CO-R100(其中R100為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C12烷氧基烷基，和r為0或1-3的整數(shù))；環(huán)A為C6-C14芳基、雜環(huán)、 X為-COO-(CH2)n-、-CON(R10)-(CH2)n-或-N(R10)-CO-(CH2)n-(其中R10為氫、C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基，和n為0或1-3的整數(shù))；R3、R4和R200各自相同或不同，并且為氫、羥基、鹵素、任選取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、C7-C16芳烷基氧基、C1-C6?；?、C3-C10烷氧基羰基烷基、任選取代的雜環(huán)、-CON(R11)(R12)[其中R11和R12各自相同或不同，并且為氫、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C6-C14芳基、任選取代的C7-C16芳烷基或C1-C6烷氧基，或者R11和R12與它們所連接的氮原子一起可形成下式的基團(tuán) (其中R0為氫、羥基、C1-C6烷基或C1-C6?；?，和p為0或1或2的整數(shù))]、-(CH2)q’-N(R13)(R14)[其中R13和R14各自相同或不同，并且為氫、C1-C6烷基、C2-C7烷氧基羰基或C1-C6酰基，或者R13和R14與它們所連接的氮原子一起可形成下式的基團(tuán) (其中p與上述定義相同)，和q’為0或1-3的整數(shù)]、-CO(R15)[其中R15為羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、任選取代的C6-C14芳基氧基或C7-C16芳烷基氧基]，或-(CH2)r’-O-CO-R100’[其中R100’為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C12烷氧基烷基或-N(R40)(R41)(R40和R41與上述定義相同)，和r’為0或1-3的整數(shù)]；
環(huán)B為 (其中k為0或1或2的整數(shù))，或者與R10連接的氮原子與R3、R10和環(huán)B一起可形成下式的基團(tuán) (其中R300為任選取代的C1-C6烷基)；Alk1為烷二基或烯二基；Alk2為烷二基或烯二基；l為0或1-3的整數(shù)；m為0或1-3的整數(shù)；
環(huán)C為 (q為0或1-4的整數(shù))；R5、R6和R7各自相同或不同，并且為氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、羧基、鹵素、氰基、硝基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6?；?、羥基、氨基、任選取代的C6-C14芳基、-(CH2)r-CON(R16)(R17)(其中R16和R17各自相同或不同，并且為氫、C1-C6烷基或鹵代C1-C6烷基，和r為0或1-3的整數(shù))或-(CH2)r”-O-CO-R100”(其中R100”為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C12烷氧基烷基，和r”為0或1-3的整數(shù))；R8和R9各自相同或不同，并且為氫、任選取代的C1-C6烷基或任選取代的C6-C14芳基；E為-O-或-N(R90)-(其中R90為氫或C1-C6烷基)；Y為-O-CO-O-、-O-CO-、-CO-O-、-CO-O-C(R110)(R111)-O-CO-、-CO-O-C(R110)(R111)-O-CO-O-、-O-CO-O-C(R110)(R111)-O-CO-、-O-CO-C(R110)(R111)-O-、-O-CO-C(R110)(R111)-C(R110)(R111)-O-、或-O-C(R110)(R111)-CO-O-(其中R110和R111各自相同或不同，并且為氫或C1-C6烷基；條件是當(dāng)Y為-CO-O-時，則R3為-(CH2)r’-O-CO-R100’(R100’和r’與上述定義相同)。
然而，關(guān)于下式，該專利文獻(xiàn)中公開的化合物與本發(fā)明的化合物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上不同

發(fā)明內(nèi)容
盡管由于MTP抑制活性而起作用的新型抗高血脂藥的開發(fā)目前已經(jīng)很先進(jìn)了，但是這些藥物在一些方面仍不令人滿意，如它們在血液或肝臟中的消除速度引起的副作用如脂肪肝等。因此，非常需要開發(fā)在血液和肝臟中非常迅速地被消除的抗高血脂藥。本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供具有如常規(guī)MTP抑制劑情況中所示的高抑制活性并且在血液或肝臟中被非常迅速地代謝的優(yōu)異的抗高血脂藥。
本發(fā)明人和參與本發(fā)明的人員進(jìn)行了深入的研究，以提供不引起上述副作用如脂肪肝的新型MTP抑制劑。結(jié)果發(fā)現(xiàn)了一種MTP抑制劑，其選擇性地抑制小腸中的MTP但是基本上不抑制肝臟中的MTP，顯著降低不必要的TG或膽固醇的水平，而不引起副作用，諸如脂肪肝等。意想不到的是，他們同時發(fā)現(xiàn)，具有由下式[1]表示的酯結(jié)構(gòu)的化合物在血漿或肝臟S9中非常迅速地喪失MTP抑制活性。因此，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的這些酯化合物顯然可用作在血液或肝臟中經(jīng)歷非常迅速的新陳代謝的抗高血脂藥。
即，本發(fā)明涉及<1>下式[1]表示的酯化合物， 其中R1為1)鹵素，2)C1-C6烷基，3)C1-C6烷氧基或4)-CO-C1-C6烷氧基(其中在上述2)、3)和4)中的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任選被相同或不同的一個或多個選自以下定義的A組的取代基取代[A組]1)鹵素，2)羥基，
3)C1-C6烷氧基，4)-NR8R9，其中R8和R9各自相同或不同并且為(a)氫、(b)C1-C6烷基或(c)當(dāng)R8、R9和相鄰的氮原子結(jié)合時形成的包括單環(huán)的含氮飽和雜環(huán)，5)-CONR8R9，其中R8和R9各自相同或不同，并且為氫或C1-C6烷基、或當(dāng)R8、R9和相鄰的氮原子結(jié)合時形成的包括單環(huán)的含氮飽和雜環(huán)，6)-COR10，其中R10為(a)氫、(b)羥基、(c)C1-C6烷基或(d)C1-C6烷氧基，7)-NR11COR10，其中R10為氫、羥基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，和R11為(a)氫或(b)C1-C6烷基，8)-NR11CONR8R9，其中R8和R9相同或不同并且為氫、C1-C6烷基、或當(dāng)R8、R9和相鄰的氮原子結(jié)合時形成的包括單環(huán)的含氮飽和雜環(huán)，和R11為氫或C1-C6烷基，9)-NR11SO2R12，其中R11為氫或C1-C6烷基，和R12為C1-C6烷基，和10)-SO2R12，其中R12為C1-C6烷基，(其中在上述1)到10)中的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基可進(jìn)一步被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代，并且在上述4)、5)或8)中的包括單環(huán)的含氮飽和雜環(huán)可進(jìn)一步被相同或不同的一個或多個選自上述A組和C1-C6烷基中的取代基取代，條件是當(dāng)可取代的烷基、烷氧基或包括單環(huán)的含氮飽和雜環(huán)被選作取代基時，這些基團(tuán)可如上所述被取代，然而，可這樣選擇烷基、烷氧基或包括單環(huán)的含氮雜環(huán)作為被選擇的取代基并且反過來該取代基可進(jìn)一步被取代，盡管不特別限制這種重復(fù)的取代，但是優(yōu)選發(fā)生5次取代，更優(yōu)選發(fā)生2次取代，特別優(yōu)選發(fā)生1次取代))；R2為1)氫或2)C1-C6烷基(其中在上述2)中的C1-C6烷基任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代)；R3、R4和R5各自相同或不同，并且為1)氫或2)選自以下定義的組B中的取代基 1)鹵素，2)羥基，3)C1-C6烷基，其任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代，4)C1-C6烷氧基，其任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代，5)環(huán)烷基烷氧基，其任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組和任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代，6)芳烷基，其任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組和任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代，7)芳烷基氧基，其任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組和任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代，8)-COR13，其中R13為(a)羥基，(b)C1-C6烷基，其任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代，(c)C1-C6烷氧基，其任選被相同或不同的一個或多個選自以下的取代基取代上述的A組；任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代的C1-C6烷基；任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組和任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代的芳烷基氧基；任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組和任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代的-CO-芳烷基氧基；和含有至少一個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的飽和或不飽和雜環(huán)，其任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組和任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代，(d)環(huán)烷基，其任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組和任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代，(e)環(huán)烷基烷氧基，其任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組和任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代，(f)芳烷基，其任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組和任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代，(g)芳烷基氧基，其任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組和任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代，(h)C3-C14碳環(huán)，其任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組和任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代，或(i)-OR19，其中R19為C3-C14飽和或不飽和碳環(huán)，其任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組和任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代，或者R19為含有至少一個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的飽和或不飽和雜環(huán)，其任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組和任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代，9)-NR14R15，其中R14和R15各自相同或不同，并且為(a)氫，(b)C1-C6烷基，其任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代，或(c)當(dāng)R14、R15和相鄰的氮原子結(jié)合時形成的包括單環(huán)的含氮飽和雜環(huán)，10)-CONR14R15，其中R14和R15與上述定義相同，
11)-NR16COR13，其中R13與上述定義相同，和R16為(a)氫，或(b)C1-C6烷基，其任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代，12)-NR16CONR14R15，其中R14、R15和R16與上述定義相同，13)-SR17，其中R17為(a)C1-C6烷基，其任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代，或(b)環(huán)烷基，其任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代，14)-SOR17，其中R17與上述定義相同，15)-SO2R17，其中R17與上述定義相同，16)-SO2NR14R15，其中R14和R15與上述定義相同，17)C3-C14飽和或不飽和碳環(huán)，其任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組和任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代，18)含有至少一個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的飽和或不飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組和任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組和-CO-芳烷基氧基中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代，所述-CO-芳烷基氧基任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組和任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代，19)芳基氧基，其任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組和任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代，和20)腈；R6和R7各自相同或不同，并且為1)氫，2)C1-C6烷基或3)當(dāng)R6、R7和相鄰的氮原子結(jié)合時形成的包括單環(huán)的含氮飽和雜環(huán)(在上述2)中的所述C1-C6烷基任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代；和在上述3)中的包括單環(huán)的含氮飽和雜環(huán)任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組和C1-C6烷基中的取代基取代)；環(huán)A、環(huán)B和環(huán)C各自相同或不同并且為1)C3-C14飽和或不飽和碳環(huán)或2)含有至少一個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的飽和或不飽和雜環(huán)；-X-為1)-(CH2)l-(其中l(wèi)為1-4的整數(shù))，2)-(CH2)m-NR18-(CH2)n-，其中R18為C1-C6烷基，m和n各自相同或不同，并且為0-2或3的整數(shù))， 其中m和n與上述定義相同，在上述2)中的所述C1-C6烷基任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代，或其可藥用鹽，<2>上述<1>所述的酯化合物，或其可藥用鹽，其中式[1]苯環(huán)上的-X-取代位置是h-位。
<3>上述<1>所述的酯化合物，其由下式[2]表示 其中R1’為1)C1-C6烷基，其任選被相同或不同的一個或多個鹵素取代，或2)-CO-C1-C6烷氧基；R2’為，1)氫，或2)C1-C6烷基，
R3’、R4’和R5’各自相同或不同，并且為1)氫，2)鹵素，3)C1-C6烷基，其任選被相同或不同的一個或多個鹵素取代，4)C1-C6烷氧基，5)-COR13’，其中R13’為(a)羥基，(b)C1-C6烷基，(c)C1-C6烷氧基，其任選被相同或不同的一個或多個選自以下的取代基取代(1)羥基，(2)C1-C6烷氧基，其任選被苯基取代，(3)-NR11’CO-C1-C6烷基，其中R11’為氫或C1-C6烷基，(4)-CONR8’R9’，其中R8’和R9’各自相同或不同，并且為氫、C1-C6烷基，或者當(dāng)8’、R9’和相鄰的氮原子結(jié)合時形成的包括單環(huán)的含氮飽和雜環(huán)，(5)-CO-C1-C6烷氧基，其任選被苯基取代，(6)苯基，其任選被相同或不同的一個或多個選自鹵素、C1-C6烷氧基和-CO-C1-C6烷氧基的取代基取代，和(7)選自吡啶基、四唑基和噻吩基的雜環(huán)，其所有可被相同或不同的一個或多個C1-C6烷基取代，或(d)-OR19’，其中R19’為C3-C14飽和或不飽和碳環(huán)或哌啶基，所述哌啶基任選被-CO-C1-C6烷基取代，6)選自二唑基和四唑基的雜環(huán)，所述雜環(huán)任選被C1-C6烷基取代，所述C1-C6烷基任選被相同或不同的一個或多個選自-CONR8’R9’(R8’和R9’與上述定義相同)和-CO-芳烷基氧基中的取代基取代，或7)腈；R6’和R7’各自相同或不同，并且為1)氫，2)C1-C6烷基，或3)當(dāng)R6’、R7’和相鄰的氮原子結(jié)合時形成的包括單環(huán)的含氮飽和雜環(huán)；Y1、Y2和Y3各自相同或不同，并且為1)碳原子，或
2)氮原子；-X’-為1)-(CH2)l-，其中l(wèi)為1-3的整數(shù)，2)-CH2-NR18’-CH2-，其中R18’為C1-C6烷基，或 或其可藥用鹽，<4>上述<1>所述的酯化合物，其由下式表示 其中R1”為1)C1-C6烷基，其任選被相同或不同的一個或多個鹵素取代，或2)-CO-C1-C6烷氧基；R2”為1)氫，或2)C1-C6烷基；R3”、R4”和R5”各自相同或不同，并且為1)氫，2)鹵素，3)C1-C6烷基，其任選被相同或不同的一個或多個鹵素取代，4)C1-C6烷氧基，或
5)-COR13”，其中R13”為任選被相同或不同的一個或多個選自以下的取代基取代的C1-C6烷氧基，所述取代基包括(1)苯基，(2)-CO-NR8”R9”，其中R8”和R9”各自相同或不同并且為氫或C1-C6烷基，或(3)選自吡啶基、四唑基和噻吩基的雜環(huán)，所述雜環(huán)任選被相同或不同的一個或多個C1-C6烷基取代；R6”和R7”各自相同或不同，并且為1)氫，2)C1-C6烷基，或3)當(dāng)R6”、R7”和相鄰的氮原子結(jié)合時形成的包括單環(huán)的含氮飽和雜環(huán)；和Y2和Y3各自相同或不同，并且為1)碳原子，或2)氮原子，或其可藥用鹽，<5>上述<1所述的酯化合物>，其選自(1){3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}乙酸苯基酯(后文還稱作化合物1-3)，(2){3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}乙酸4-氟苯基酯(后文還稱作化合物1-4)，(3)3-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丙酸苯基酯(后文還稱作化合物1-1)，(4)4-(4-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁?；趸?苯甲酸甲酯(后文還稱作化合物1-5)，(5)4-(4-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁?；趸?苯甲酸乙酯(后文還稱作化合物1-6)，(6)4-(4-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁酰基氧基)苯甲酸異丙基酯(后文還稱作化合物1-7)，(7)4-(4-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁?；趸?苯甲酸丙基酯(后文還稱作化合物1-8)，
(8)4-(4-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(5-甲基-4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁?；趸?苯甲酸甲酯(后文還稱作化合物1-9)，(9)4-(4-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁酰基氧基)-3-氟苯甲酸甲酯(后文還稱作化合物1-10)，(10)3-氯-4-(4-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁?；趸?苯甲酸甲酯(后文還稱作化合物1-11)，(11)4-(4-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁?；趸?-3-甲氧基苯甲酸甲酯(后文還稱作化合物1-12)，(12)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸?苯甲酸甲酯(后文還稱作化合物1-13)，(13)4-(4-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁酰基氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(后文還稱作化合物1-14)，(14)4-(4-{3-(吡咯烷-1-羰基)-4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁?；趸?苯甲酸甲酯(后文還稱作化合物1-15)，(15)3-氟-4-(4-{3-(吡咯烷-1-羰基)-4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁?；趸?苯甲酸乙酯(后文還稱作化合物1-16)，(16)1-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}哌啶-4-羧酸4-甲氧基羰基苯基酯(后文還稱作化合物3-1)，(17)1-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}哌啶-4-羧酸2-氟-4-甲氧基羰基苯基酯(后文還稱作化合物3-2)，(18)4-(4-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁?；趸?-2-甲氧基苯甲酸甲酯(后文還稱作化合物1-17)，(19)4-[2-({3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]芐基}甲基氨基)乙酰氧基]苯甲酸甲酯(后文還稱作化合物2-1)，(20)2-氯-4-(4-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁?；趸?苯甲酸甲酯(后文還稱作化合物1-18)，(21)4-(4-{3-二甲基氨基甲?；?4-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基)苯甲酰基氨基]苯基}丁?；趸?苯甲酸甲酯(后文還稱作化合物1-19)，
(22)4-(4-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁?；趸?-3-三氟甲基苯甲酸甲酯(后文還稱作化合物1-20)，(23)4-(4-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁?；趸?-2-三氟甲基苯甲酸甲酯(后文還稱作化合物1-21)，(24)4-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁酸4-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)苯基酯(后文還稱作化合物1-2)，(25)4-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁酸4-乙?；交?后文還稱作化合物1-22)，(26)4-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁酸4-氰基苯基酯(后文還稱作化合物1-23)，(27)4-(4-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁?；趸?苯甲酸芐酯(后文還稱作化合物1-24)，(28)4-(4-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁酰基氧基)苯甲酸(后文還稱作化合物1-25)，(29)4-(4-{3-(嗎啉-4-羰基)-4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁酰基氧基)苯甲酸甲酯(后文還稱作化合物1-26)，(30)4-(3-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丙?；趸?苯甲酸甲酯(后文還稱作化合物1-27)，(31)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[3-(4-三氟甲基苯基)吡啶-4-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸甲酯(后文還稱作化合物1-30)，(32)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[3-(4-三氟甲基苯基)吡啶-4-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸異丙基酯(后文還稱作化合物1-29)，(33)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸甲酯(后文還稱作化合物1-28)，(34)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸異丙基酯(后文還稱作化合物1-31)，(35)5-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠吡啶-2-羧酸甲酯(后文還稱作化合物1-32)，(36)4-(4-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁?；趸?間苯二酸二甲酯(后文還稱作化合物1-33)，(37)3-氯-4-(4-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁?；趸?-5-甲基苯甲酸甲酯(后文還稱作化合物1-34)，(38)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-5-甲基苯甲酸甲酯(后文還稱作化合物1-35)，(39)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-5-甲氧基苯甲酸甲酯(后文還稱作化合物1-36)，(40)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-5-甲氧基苯甲酸異丙基酯(后文還稱作化合物1-37)，(41)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-3-氟-5-甲氧基苯甲酸異丙基酯(后文還稱作化合物1-38)，(42)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯(后文還稱作化合物1-39)，(43)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-5-乙氧基苯甲酸甲酯(后文還稱作化合物1-40)，(44)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-3-氟-5-甲基苯甲酸甲酯(后文還稱作化合物1-41)，(45)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-3-乙基-5-氟苯甲酸甲酯(后文還稱作化合物1-42)，(46)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-3，5-二甲氧基苯甲酸乙酯(后文還稱作化合物1-43)，(47)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-3，5-二甲氧基苯甲酸異丙基酯(后文還稱作化合物1-44)，(48)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-3-甲基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯(后文還稱作化合物1-45)，(49)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[2-(4-甲氧基羰基苯基)-6-甲基吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-5-甲基間苯二酸二甲酯(后文還稱作化合物4-2)，(50)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-3-甲氧基-5-甲基苯甲酸甲酯(后文還稱作化合物1-46)，(51)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-3-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯(后文還稱作化合物1-47)，(52)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-甲氧基苯甲酸乙酯(后文還稱作化合物1-48)，(53)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-3-乙氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(后文還稱作化合物1-49)，(54)3-溴-4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-5-甲氧基苯甲酸甲酯(后文還稱作化合物1-50)，(55)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-5-乙基間苯二酸二甲酯(后文還稱作化合物1-51)，(56)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-5-甲基間苯二酸1-乙基酯3-甲基酯(后文還稱作化合物1-52)，(57)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-5-甲氧基間苯二酸二甲酯(后文還稱作化合物1-53)，(58)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-5-甲氧基間苯二酸1-乙基酯3-甲基酯(后文還稱作化合物1-54)，(59)2’-{2-二甲基氨基甲酰基-4-[3-(4-甲氧基羰基苯氧基羰基)丙基]苯基-氨基甲?；鶀聯(lián)苯基-4-羧酸甲酯(后文還稱作化合物4-3)，(60)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[2-(4-甲氧基羰基苯基)-6-甲基吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-5-甲基苯甲酸甲酯(后文還稱作化合物4-1)，(61)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[2-(4-甲氧基羰基苯基)-6-甲基吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-5-甲氧基苯甲酸甲酯(后文還稱作化合物4-4)，(62)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-5-甲基苯甲酸甲酯磺酸鹽(后文還稱作化合物1-55)，(63)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-5-甲氧基苯甲酸甲酯磺酸鹽(后文還稱作化合物1-56)，(64)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯磺酸鹽(后文還稱作化合物1-57)，(65)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-甲基苯甲酸甲酯苯磺酸鹽(后文還稱作化合物1-58)，
(66)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-甲基苯甲酸甲酯甲磺酸鹽(后文還稱作化合物1-59)，(67)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-甲基苯甲酸甲酯甲苯-4-磺酸鹽(后文還稱作化合物1-60)，(68)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-甲基苯甲酸甲酯萘-1，5-二磺酸鹽(后文還稱作化合物1-61)，(69)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-甲基苯甲酸甲酯鹽酸鹽(后文還稱作化合物1-62)，(70)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸異丙基酯硫酸鹽(后文還稱作化合物1-63)，(71)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁?；趸鵠-3，5-二甲基苯甲酸甲酯(后文還稱作化合物1-64)，(72)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯(后文還稱作化合物1-65)，(73)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酰基氧基]-3-甲基苯甲酸甲酯(后文還稱作化合物1-66)，(74)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁?；趸鵠-3-乙基苯甲酸甲酯(后文還稱作化合物1-67)，(75)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酰基氧基]-3-異丙基苯甲酸甲酯(后文還稱作化合物1-68)，(76)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-3-甲基苯甲酸甲酯(后文還稱作化合物1-69)，
(77)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]間苯二酸二甲酯(后文還稱作化合物1-70)，(78)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸乙酯(后文還稱作化合物1-71)，(79)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠間苯二酸1-異丙基酯3-甲基酯(后文還稱作化合物1-72)，(80)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-乙基苯甲酸甲酯(后文還稱作化合物1-73)，(81)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-異丙基苯甲酸甲酯(后文還稱作化合物1-74)，(82)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-5-甲氧基苯甲酸丙基酯(后文還稱作化合物1-75)，(83)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸2-異丙氧基乙基酯(后文還稱作化合物1-76)，(84)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸2-乙酰基氨基乙基酯(后文還稱作化合物1-77)，(85)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸芐氧基羰基甲基酯(后文還稱作化合物1-78)，(86)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸4-氯芐基酯(后文還稱作化合物1-79)，(87)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸芐酯(后文還稱作化合物1-80)，(88)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸異丙基酯(后文還稱作化合物1-81)，(89)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸吡啶-2-基甲基酯(后文還稱作化合物1-82)，(90)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸吡啶-3-基甲基酯(后文還稱作化合物1-83)，(91)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸吡啶-4-基甲基酯(后文還稱作化合物1-84)，(92)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸二甲基氨基甲酰基甲基酯(后文還稱作化合物1-85)，(93)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸甲氧基羰基甲基酯(后文還稱作化合物1-86)，(94)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸3-氯芐基酯(后文還稱作化合物1-87)，(95)4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酸4-丙?；交?后文還稱作化合物1-88)，(96)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸2-芐氧基乙基酯(后文還稱作化合物1-89)，(97)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸3-芐氧基丙基酯(后文還稱作化合物1-90)，
(98)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基酯(后文還稱作化合物1-91)，(99)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸3-羥基丙基酯(后文還稱作化合物1-92)，(100)4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酸4-丁?；交?后文還稱作化合物1-93)，(101)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸吡啶-3-基甲基酯(后文還稱作化合物1-94)，(102)4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酸4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基酯(后文還稱作化合物1-95)，(103)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸4-甲氧基芐基酯(后文還稱作化合物1-96)，(104)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸3-甲氧基芐基酯(后文還稱作化合物1-97)，(105)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸噻吩-2-基甲基酯(后文還稱作化合物1-98)，(106)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸噻吩-3-基甲基酯(后文還稱作化合物1-99)，(107)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸6-甲基吡啶-2-基甲基酯(后文還稱作化合物1-100)，(108)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸6-甲基吡啶-2-基甲基酯(后文還稱作化合物1-101)，(109)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸異丙氧基羰基甲基酯(后文還稱作化合物1-102)，(110)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸4-(叔丁氧基羰基)芐基酯(后文還稱作化合物1-103)，(111)4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酸4-(2-芐氧基羰基甲基-2H-四唑-5-基)苯基酯(后文還稱作化合物1-104)，(112)4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酸4-(2-二甲基氨基甲?；谆?2H-四唑-5-基)苯基酯(后文還稱作化合物1-105)，(113)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸1-苯基乙基酯(后文還稱作化合物1-106)，(114)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸二氫化茚-1-基酯(后文還稱作化合物1-107)，(115)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸1，2，3，4-四氫化萘-1-基酯(后文還稱作化合物1-108)，(116)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸1-乙?；哙?4-基酯(后文還稱作化合物1-109)，(117)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-甲基間苯二酸二甲酯(后文還稱作化合物1-110)，(118)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-5-甲基間苯二酸1-異丙基酯3-甲基酯(后文還稱作化合物1-111)，(119)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-5-甲基苯甲酸乙酯(后文還稱作化合物1-112)，(120)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-5-甲氧基苯甲酸二甲基氨基甲?；谆?后文還稱作化合物1-113)，(121)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-5-甲氧基苯甲酸2-乙?；被一?后文還稱作化合物1-114)，(122)4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酸4-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)苯基酯(后文還稱作化合物1-115)，(123)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-5-乙基間苯二酸1-乙基酯3-甲基酯(后文還稱作化合物1-116)，(124)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-甲氧基間苯二酸3-甲基酯1-丙基酯(后文還稱作化合物1-117)，(125)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-3-甲氧基-5-(1-甲氧基乙烯基)苯甲酸乙酯(后文還稱作化合物1-118)，(126)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-3-甲氧基-5-甲基苯甲酸乙酯(后文還稱作化合物1-119)，(127)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-3-乙基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(后文還稱作化合物1-120)，(128)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-3-甲氧基-5-甲基苯甲酸異丙基酯(后文還稱作化合物1-121)，(129)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-3-乙基-5-甲氧基苯甲酸乙酯(后文還稱作化合物1-122)，和(130)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-5-異丙基間苯二酸二甲酯(后文還稱作化合物1-123)，或其可藥用鹽，<6>包括上述<1>到<5>中任一項所述的酯化合物或其可藥用鹽的藥物組合物，<7>作為對選自高脂血癥、動脈硬化癥、冠狀動脈疾病、肥胖癥、糖尿病、和高血壓的疾病的治療劑或預(yù)防劑的藥物組合物，其包括上述<1>到<5>中任一項所述的酯化合物或其可藥用鹽。
<8>微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制劑，包括上述<1>到<5>中任一項所述的酯化合物或其可藥用鹽，<9>降低甘油三酯、總膽固醇、乳糜微粒、VLDL、LDL和脫脂蛋白B中的至少一種血脂參數(shù)的藥劑，包括上述<1>到<5>中任一項所述的酯化合物或其可藥用鹽，<10>治療或預(yù)防選自高脂血癥、動脈硬化癥、冠狀動脈疾病、肥胖癥、糖尿病和高血壓的疾病的方法，其包括對哺乳動物給用藥學(xué)有效量的上述<1>到<5>中任一項所述的酯化合物或其可藥用鹽，<11>抑制微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的方法，該方法包括對哺乳動物給用藥學(xué)有效量的上述<1>到<5>中任一項所述的酯化合物或其可藥用鹽，
<12>降低至少一種選自甘油三酯、總膽固醇、乳糜微粒、VLDL、LDL和脫脂蛋白B的血脂參數(shù)的方法，該方法包括對哺乳動物給用藥學(xué)有效量的上述<1>到<5>中任一項所述的酯化合物或其可藥用鹽，<13>包括上述<6>或<7>所述的藥物組合物和與其有關(guān)的記載物的醫(yī)藥包裝，該記載物指出該藥物組合可以或應(yīng)當(dāng)用于治療或預(yù)防選自高脂血癥、動脈硬化癥、冠狀動脈疾病、肥胖癥、糖尿病和高血壓的疾病。
<14>上述<1>到<5>中任一項所述的酯化合物或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防高脂血癥、動脈硬化癥、冠狀動脈疾病、肥胖癥、糖尿病和高血壓的藥物中的應(yīng)用。
<15>上述<1>到<5>中任一項所述的酯化合物或其可藥用鹽在制備用于抑制微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的藥物中的應(yīng)用。
<16>上述<1>到<5>中任一項所述的酯化合物或其可藥用鹽在制備用于降低至少一種選自甘油三酯、總膽固醇、乳糜微粒、VLDL、LDL和脫脂蛋白B的血脂參數(shù)的藥物中的應(yīng)用，<17>與選自以下的藥物組合使用的上述<6>或<7>的藥物組合物(1)高脂血癥的治療劑和/或預(yù)防劑，(2)肥胖癥的治療劑和/或預(yù)防劑，(3)糖尿病的治療劑和/或預(yù)防劑，和(4)高血壓的治療劑和/或預(yù)防劑，<18>與選自以下的藥物組合使用的上述<8>的微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑(1)高脂血癥的治療劑和/或預(yù)防劑，(2)肥胖癥的治療劑和/或預(yù)防劑，(3)糖尿病的治療劑和/或預(yù)防劑，和(4)高血壓的治療劑和/或預(yù)防劑，
<19>與選自以下的藥物組合使用的上述<9>所述的用于降低至少一種選自甘油三酯、總膽固醇、乳糜微粒、VLDL、LDL和脫脂蛋白B的血脂參數(shù)的藥劑(1)高脂血癥的治療劑和/或預(yù)防劑，(2)肥胖癥的治療劑和/或預(yù)防劑，(3)糖尿病的治療劑和/或預(yù)防劑和(4)高血壓的治療劑和/或預(yù)防劑，<20>上述<10>所述的治療或預(yù)防選自高脂血癥、動脈硬化癥、冠狀動脈疾病、肥胖癥、糖尿病和高血壓的疾病的方法，該方法另外包括與選自以下的藥物組合使用(1)高脂血癥的治療劑和/或預(yù)防劑，(2)肥胖癥的治療劑和/或預(yù)防劑，(3)糖尿病的治療劑和/或預(yù)防劑，和(4)高血壓的治療劑和/或預(yù)防劑，<21>上述<11>所述的抑制微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的方法，該方法另外包括與選自以下的藥物組合使用(1)高脂血癥的治療劑和/或預(yù)防劑，(2)肥胖癥的治療劑和/或預(yù)防劑，(3)糖尿病的治療劑和/或預(yù)防劑，和(4)高血壓的治療劑和/或預(yù)防劑，<22>上述<12>所述的降低至少一種選自甘油三酯、總膽固醇、乳糜微粒、VLDL、LDL和脫脂蛋白B的血脂參數(shù)的方法，該方法另外包括與選自以下的藥物組合使用(1)高脂血癥的治療劑和/或預(yù)防劑，(2)肥胖癥的治療劑和/或預(yù)防劑，(3)糖尿病的治療劑和/或預(yù)防劑，和(4)高血壓的治療劑和/或預(yù)防劑，<23>與選自以下的藥物組合使用的包括上述<6>或<7>所述的藥物組合物以及與其有關(guān)的記載物的醫(yī)藥包裝，所述藥物選自(1)高脂血癥的治療劑和/或預(yù)防劑，(2)肥胖癥的治療劑和/或預(yù)防劑，(3)糖尿病的治療劑和/或預(yù)防劑和(4)高血壓的治療劑和/或預(yù)防劑，所述記載物指出藥物組合物可以或應(yīng)當(dāng)用于治療或預(yù)防選自高脂血癥、動脈硬化癥、冠狀動脈疾病、肥胖癥、糖尿病和高血壓的疾病，
<24>上述<1>到<5>中任一項所述的酯化合物或其可藥用鹽在制備用于與選自以下的藥物組合治療或預(yù)防選自高脂血癥、動脈硬化癥、冠狀動脈疾病、肥胖癥、糖尿病和高血壓的疾病的藥物中的應(yīng)用，所述藥物選自(1)高脂血癥的治療劑和/或預(yù)防劑，(2)肥胖癥的治療劑和/或預(yù)防劑，(3)糖尿病的治療劑和/或預(yù)防劑和(4)高血壓的治療劑和/或預(yù)防劑，<25>上述<1>到<5>中任一項所述的酯化合物或其可藥用鹽在制備用于與選自以下的藥物組合抑制微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑的藥物中的應(yīng)用，所述藥物包括(1)高脂血癥的治療劑和/或預(yù)防劑，(2)肥胖癥的治療劑和/或預(yù)防劑，(3)糖尿病的治療劑和/或預(yù)防劑和(4)高血壓的治療劑和/或預(yù)防劑。
<26>上述<1>到<5>中任一項所述的酯化合物或其可藥用鹽在制備用于與選自以下的藥物組合降低至少一種選自甘油三酯、總膽固醇、乳糜微粒、VLDL、LDL、和脫脂蛋白B的血脂參數(shù)的藥物中的應(yīng)用，所述藥物包括(1)高脂血癥的治療劑和/或預(yù)防劑，(2)肥胖癥的治療劑和/或預(yù)防劑，(3)糖尿病的治療劑和/或預(yù)防劑和(4)高血壓的治療劑和/或預(yù)防劑。
本發(fā)明的效果本發(fā)明可以提供具有優(yōu)異的MTP抑制活性、有效用于高脂血癥、動脈硬化癥、冠狀動脈疾病、肥胖癥、糖尿病或高血壓的藥劑。另外，因為該藥物具有優(yōu)異的MTP抑制活性，其迅速在血漿或肝臟中消失，因此本發(fā)明能提供選擇性地抑制小腸內(nèi)的MTP的藥物，即，能提供對肝臟沒有副作用的有用的MTP抑制劑。
實施本發(fā)明的最佳方式本發(fā)明說明書中使用的每種取代基的定義描述如下。
“C1-C6烷基”是指直鏈或支鏈的含1-6個碳原子的烷基，例如，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1-乙基丁基和2-乙基丁基，等等，其中C1-C4烷基是優(yōu)選的，作為C1-C6烷基，甲基、乙基或異丙基是特別優(yōu)選的。
“C1-C4烷基”是指直鏈或支鏈的含1-4個碳原子的烷基，例如，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，等等，其中甲基、乙基或異丙基是優(yōu)選的。
R1和R2的C1-C6烷基的優(yōu)選例子為甲基，R3、R4和R5的C1-C6烷基的優(yōu)選例子為甲基、乙基或異丙基，R6和R7的C1-C6烷基的優(yōu)選例子為甲基。
“鹵素”是指氟、氯、溴或碘，并優(yōu)選氟、氯或溴。
R3、R4和R5鹵素的優(yōu)選例子為氟、氯或溴。
“C1-C6烷氧基”是指其中烷基部分為如上定義的“C1-C6烷基”的烷氧基，并且特別地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-甲基丁氧基、1-乙基丙基氧基、己氧基、異己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基，等等，C1-C6烷氧基的優(yōu)選例子為C1-C4烷氧基。
“C1-C4烷氧基”是指其中烷基部分為如上定義的“C1-C4烷基”的烷氧基，并且特別地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基，等等，C1-C4烷氧基優(yōu)選為甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙基氧基。
R3、R4和R5的C1-C6烷氧基的優(yōu)選例子為C1-C4烷氧基，并且特別優(yōu)選為甲氧基或乙氧基。
R13的C1-C6烷氧基的優(yōu)選例子為C1-C4烷氧基，并且特別優(yōu)選為甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙基氧基。
“碳環(huán)”或“C3-C14飽和或不飽和碳環(huán)”是指飽和或不飽和的含3-14個碳原子的環(huán)狀烴基，并且特別地包括芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、及其稠和碳環(huán)。
本文中，“芳基”是指含6-14個碳原子的芳族烴基，并且特別地包括苯基、萘基、聯(lián)苯基、anthoryl、azurenyl、phenanthoryl、茚基、并環(huán)戊二烯基，等等，芳基的優(yōu)選例子為含6-10個碳原子的芳族烴基，并且特別優(yōu)選為苯基。
本文中，“環(huán)烷基”是指飽和的含3-8個碳原子的環(huán)烷基，并且特別地包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。環(huán)烷基的優(yōu)選例子為含3-6個碳原子的環(huán)烷基，并且特別地包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等，特別優(yōu)選為環(huán)丙基或環(huán)己基。
同時，“環(huán)烯基”是指含3-8個碳原子并且含有至少一個雙鍵、優(yōu)選含1或2個雙鍵的環(huán)烯基。特別地，示例為環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基(2，4-環(huán)己二烯-1-基、2，5-環(huán)己二烯-1-基等)、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基，等等。
作為通過這些“芳基”、“環(huán)烷基”或“環(huán)烯基”稠和形成的稠和碳環(huán)，示例包括2，3-二氫化茚基、芴基、1，4-二氫萘基、1，2，3，4-四氫-1-萘基、1，2，3，4-四氫-2-萘基、5，6，7，8-四氫-2-萘基、全氫化萘基，等等。
環(huán)A、環(huán)B和環(huán)C的“碳環(huán)”或“C3-C14飽和或不飽和碳環(huán)”的優(yōu)選例子包括芳基，更優(yōu)選為苯基。
“芳烷基”是其中芳基部分為如上定義的芳基且烷基部分為如上定義的“C1-C6烷基”的芳基烷基。這些芳烷基的特別的例子包括芐基、苯乙基，3-苯基丙基，4-苯基丁基，6-苯基己基等，芳烷基的優(yōu)選例子為其中烷基部分為如上定義的“C1-C4烷基”的芳基烷基。
“芳烷基氧基”是指其中芳基部分為如上定義的芳基且烷基部分為如上定義的“C1-C6烷基”的芳基烷氧基。這些芳烷基氧基的特別的例子包括芐氧基、苯乙基氧基、1-苯基乙氧基、3-苯基丙基氧基、4-苯基丁氧基、6-苯基己氧基，等等，芳烷基氧基的優(yōu)選例子為其中烷氧基部分為如上定義的“C1-C4烷氧基”的芳基烷氧基，芐氧基是特別優(yōu)選的。
“環(huán)烷基烷氧基”是指其中環(huán)烷基部分為如上定義的“環(huán)烷基”且烷氧基部分為如上定義的“C1-C6烷氧基”的環(huán)烷基烷氧基，并且特別地包括環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁基甲氧基、環(huán)戊基甲氧基、環(huán)己基甲氧基，等等，環(huán)烷基烷氧基的優(yōu)選例子為其中烷氧基部分為如上定義的“C1-C4”烷氧基的環(huán)烷基烷氧基。
“芳基氧基”是指其中芳基部分為如上定義的“芳基”的芳基氧基，并且特別地包括苯氧基、萘氧基、聯(lián)苯基氧基，等等。
“雜環(huán)”或“含有至少一個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的飽和或不飽和雜環(huán)”是指除了碳原子之外還含有至少一個雜原子、優(yōu)選含有1-4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5元或6元飽和或不飽和(包括部分飽和和全部飽和)的單環(huán)雜環(huán)，多個雜環(huán)的稠和雜環(huán)，在這些雜環(huán)和選自苯、環(huán)戊烷和還己烷的碳環(huán)之間的稠和環(huán)。
“飽和的5元或6元單環(huán)雜環(huán)”包括吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、1，3-二氧雜環(huán)戊基、1，3-氧硫雜環(huán)戊基、唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、哌啶基(例如，2-哌啶基、4-哌啶基等)、1-哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、二氧雜環(huán)己基(例如，1，4-二氧雜環(huán)己基)、嗎啉基、4-嗎啉基、硫代嗎啉基、4-硫代嗎啉基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基、2，6-二氧代哌啶基，等等。
“不飽和的5元或6元單環(huán)雜環(huán)”包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、1，2-二氫-2-氧代咪唑基、吡唑基、二唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、二唑基(例如，1，3，4-二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、呋咱基等)、吡啶基、嘧啶基、3，4-二氫-4-氧代嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、噻嗪基、二嗪基、咪唑啉基(例如，2-咪唑啉基、3-咪唑啉基等)、吡唑啉基(例如，1-吡唑啉基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基等)、唑啉基(例如，2-唑啉基、3-唑啉基、4-唑啉基等)、異唑啉基(例如，2-異唑啉基、3-異唑啉基、4-異唑啉基等)、噻唑啉基(例如，2-噻唑啉基、3-噻唑啉基、4-噻唑啉基等)、異噻唑啉基(例如，2-異噻唑啉基、3-異噻唑啉基、4-異噻唑啉基等)、吡喃基、(例如，2H-吡喃基、4H-吡喃基等)、2-氧代吡喃基、2-氧代-2，5-二氫呋喃基、1，1-二氧代-1H-異噻唑基，等等。
“稠和雜環(huán)”包括吲哚基(例如，4-吲哚基、7-吲哚基)、異吲哚基、1，3-二氫-1，3-二氧代異吲哚基、苯并呋喃基(例如，4-苯并呋喃基、7-苯并呋喃基等)、吲唑基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基(例如，4-苯并噻吩基、7-苯并噻吩基等)、苯并唑基(例如，4-苯并唑基、7-苯并唑基等)、苯并咪唑基(例如，4-苯并咪唑基、7-苯并咪唑基等)、苯并噻唑基(例如，4-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基等)、indolidinyl、喹啉基、二氫喹啉基、異喹啉基、1，2-二氫-2-氧代quionolyl、喹唑啉基、喹啉基、1，2-二氮雜萘基、2，3-二氮雜萘基、quinolidinyl、嘌呤基、喋啶基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、5，6，7，8-四氫喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊基、3，4-亞甲二氧基吡啶基、4，5-亞乙二氧基嘧啶基、2H-苯并吡喃基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基、苯并呋咱基，等等。
“雜環(huán)”或“含有至少一個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的飽和或不飽和雜環(huán)”優(yōu)選為除了碳原子之外還含有至少一個雜原子、優(yōu)選含有1-4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5元或6元飽和或不飽和(包括部分飽和和全部飽和)的單環(huán)雜環(huán)，并且特別優(yōu)選地包括吡啶基、四唑基、二唑基(例如，1，3，4-二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、呋咱基等)、噻吩基、哌啶基(例如，2-哌啶基、4-哌啶基等)、1-哌啶基、2-氧代吡咯烷基，等等。
環(huán)A、環(huán)B和環(huán)C的“雜環(huán)”或“含有至少一個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的飽和或不飽和雜環(huán)”的優(yōu)選例子為不飽和5元或6元單環(huán)雜環(huán)，吡啶基是更優(yōu)選的。
“當(dāng)R6、R7和相鄰的氮原子結(jié)合時形成的包括單環(huán)的含氮飽和雜環(huán)”、“當(dāng)R8、R9和相鄰的氮原子結(jié)合時形成的包括單環(huán)的含氮飽和雜環(huán)”或“當(dāng)R14、R15和相鄰的氮原子結(jié)合時形成的包括單環(huán)的含氮飽和雜環(huán)”是指含有至少一個氮原子的包括5元或6元單環(huán)的雜環(huán)。這些雜環(huán)的特別的例子為吡咯烷基、哌啶基(例如，2-哌啶基、4-哌啶基等)、1-哌啶基、嗎啉基、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基，等等。
“任選被相同或不同的一個或多個取代基取代”是指這樣的情況，即，從一種取代基的最小數(shù)目到該取代基的最大可能的數(shù)目進(jìn)行所述取代基的取代。例如，甲基可被1-3個取代基取代，乙基可被1-5個取代基取代。當(dāng)通過兩種或多種取代基進(jìn)行取代時，所述取代基彼此相同或不同，并且不特別限制取代位置，因此取代位置可以是任意的。
術(shù)語″任選被相同或不同的一個或多個取代基取代″優(yōu)選是指″任選被相同或不同的1-5個取代基取代″，特別優(yōu)選是指″任選被相同或不同的1-3個取代基取代″。
每個取代基的詳細(xì)說明如下所述。
R1優(yōu)選為1)C1-C6烷基，其任選被相同或不同的一個或多個鹵素取代(所述任選取代的C1-C6烷基優(yōu)選為任選被相同或不同的一個或多個鹵素取代的C1-C4烷基，更優(yōu)選為任選被相同或不同的1-3個鹵素取代的C1-C4烷基，進(jìn)一步優(yōu)選為任選被相同或不同的1-3個鹵素取代的甲基，仍舊更優(yōu)選為任選被三個鹵原子取代的甲基。特別地，這些烷基的例子為三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基，等等，更優(yōu)選為三氟甲基)，或2)-CO-C1-C6烷氧基(所述-CO-C1-C6烷氧基的更優(yōu)選的例子為-CO-C1-C4烷基。具體的例子包括-CO-甲氧基、-CO-乙氧基、-CO-丙氧基、-CO-異丙基氧基、-CO-丁氧基、-CO-異丁氧基、-CO-叔丁氧基，等等，進(jìn)一步優(yōu)選-CO-甲氧基)。
R2優(yōu)選為1)氫，或2)C1-C6烷基(所述C1-C6烷基的更優(yōu)選的例子為C1-C4烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等等，并且進(jìn)一步優(yōu)選為甲基)。
R3、R4和R5各自優(yōu)選相同或不同，并且為1)氫，2)鹵素(優(yōu)選包括氟、氯和溴)，3)C1-C6烷基，其任選被相同或不同的一個或多個鹵素取代(所述任選取代的C1-C6烷基更優(yōu)選為任選被相同或不同的一個或多個鹵素取代的C1-C4烷基，進(jìn)一步優(yōu)選為任選被相同或不同的1-3個鹵素取代的C1-C4烷基，進(jìn)一步優(yōu)選為任選被相同或不同的1-3個鹵素取代的甲基，仍舊更優(yōu)選為任選被相同或不同的3個鹵素取代的甲基。具體的例子為三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基，等等，更優(yōu)選為三氟甲基)，4)C1-C6烷氧基(所述C1-C6烷氧基的更優(yōu)選的例子為C1-C4烷氧基。這些烷氧基的優(yōu)選例子為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基，等等，更優(yōu)選的例子為甲氧基或乙氧基)，5)-COR13，其中R13為(a)羥基，(b)C1-C6烷基(所述C1-C6烷基更優(yōu)選為C1-C4烷基，特別地包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，等等，并且進(jìn)一步優(yōu)選甲基、乙基、為丙基)，(c)C1-C6烷氧基，其任選被相同或不同的一個或多個選自以下的取代基取代(1)羥基，(2)C1-C6烷氧基，其任選被芳基取代(所述任選取代的C1-C6烷氧基更優(yōu)選為任選被芳基取代的C1-C4烷氧基、并且特別地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基，等等，所有都任選被苯基取代，并且進(jìn)一步優(yōu)選為芐氧基、苯乙基氧基和1-苯基乙氧基)，(3)-NR11CO-C1-C6烷基，其中R11為氫或C1-C6烷基(所述C1-C6烷基優(yōu)選為C1-C4烷基，并且特別地包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，等等，更優(yōu)選為甲基)，(4)-CONR8R9，其中R8和R9各自相同或不同，并且為氫，C1-C6烷基(所述C1-C6烷基更優(yōu)選為C1-C4烷基，特別地包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，等等，并且進(jìn)一步優(yōu)選為甲基)，或者當(dāng)R8、R9和相鄰的氮原子結(jié)合時形成的包括單環(huán)的含氮飽和雜環(huán)(所述含氮雜環(huán)特別地包括吡咯烷基、哌啶基(例如，2-哌啶基、4-哌啶基等)、1-哌啶基、嗎啉基、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、哌嗪基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基，等等，)，(5)-CO-C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基任選被苯基取代，所述-CO-C1-C6烷氧基的例子優(yōu)選為-CO-C1-C4烷氧基，特別地包括-CO-甲氧基、-CO-乙氧基、-CO-丙氧基、-CO-異丙基氧基、-CO-丁氧基、-CO-異丁氧基、-CO-叔丁氧基，等等，更優(yōu)選為-CO-甲氧基和-CO-異丙基氧基，(6)芳基，其任選被相同或不同的一個或多個選自以下的取代基取代鹵素(所述鹵素優(yōu)選為氟、氯或溴，更優(yōu)選為氯)，C1-C6烷氧基(所述C1-C6烷氧基優(yōu)選為C1-C4烷氧基，特別地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基，等等，更優(yōu)選為甲氧基)和-CO-C1-C6烷氧基(所述-CO-C1-C6烷氧基優(yōu)選為-CO-C1-C4烷氧基，特別地包括-CO-甲氧基、-CO-乙氧基、-CO-丙氧基、-CO-異丙基氧基、-CO-丁氧基、-CO-異丁氧基、-CO-叔丁氧基，等等，更優(yōu)選為-CO-異丙基氧基)，所述任選取代的芳基優(yōu)選為任選被相同或不同的一個或多個選自以下的取代基取代的苯基氯、甲氧基和-CO-異丙基氧基，更優(yōu)選為任選被相同或不同的1-3個選自氯、甲氧基和-CO-異丙基氧基的取代基取代的苯基，和(7)選自吡啶基、四唑基和噻吩基的雜環(huán)，[所述雜環(huán)任選被相同或不同的一個或多個C1-C6烷基取代(所述C1-C6烷基優(yōu)選為C1-C4烷基，特別地包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，等等，更優(yōu)選為甲基)]，所述任選取代的C1-C6烷氧基優(yōu)選為任選被相同或不同的一個或多個選自上述(1)到(7)所述的取代基取代的C1-C4烷氧基，并且特別地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基，等等，更優(yōu)選為甲氧基、乙氧基、丙氧基和異丙氧基，所有這些任選被相同或不同的一個或多個選自述(1)到(7)所述的取代基取代，或(d)-OR19，其中R19為含3-14個碳原子的飽和或不飽和碳環(huán)(所述碳環(huán)特別地包括芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、當(dāng)這些環(huán)稠和時形成的稠和碳環(huán)，等等，更優(yōu)選為當(dāng)芳基和環(huán)烷基稠和時形成的稠和碳環(huán)，這些碳環(huán)的例子為茚基、2，3-二氫化茚基、并環(huán)戊二烯基、芴基、1，4-二氫萘基、1，2，3，4-四氫-1-萘基、1，2，3，4-四氫-2-萘基、5，6，7，8-四氫-2-萘基，等等，更優(yōu)選為當(dāng)苯基和環(huán)烷基稠和時形成的稠和碳環(huán)，并且進(jìn)一步優(yōu)選為2，3-二氫化茚基、1，2，3，4-四氫-1-萘基、1，2，3，4-四氫-2-萘基)或任選被-CO-C1-C6烷基取代的哌啶基(所述-CO-C1-C6烷基優(yōu)選為-CO-C1-C4烷基，特別地包括-CO-甲基、-CO-乙基、-CO-丙基、-CO-異丙基、-CO-丁基、-CO-異丁基、-CO-仲丁基、-CO-叔丁基，等等，更優(yōu)選為-CO-甲基)，6)選自二唑基和四唑基的雜環(huán){所述雜環(huán)任選被C1-C6烷基取代[所述C1-C6烷基優(yōu)選為C1-C4烷基，特別地包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，等等，更優(yōu)選為甲基和異丙基]，其任選被相同或不同的一個或多個選自以下的取代基取代，-CONR8R9其中R8和R9各自相同或不同，并且為(a)氫，(b)C1-C6烷基(所述C1-C6烷基優(yōu)選為C1-C4烷基，特別地包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等等，更優(yōu)選為甲基)，或(c)當(dāng)R8、R9和相鄰的氮原子結(jié)合時形成的包括單環(huán)的含氮飽和雜環(huán)(所述含氮飽和雜環(huán)特別地包括吡咯烷基、哌啶基(例如，2-哌啶基、4-哌啶基，等等，)、1-哌啶基、嗎啉基、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、哌嗪基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基，等等，)，和-CO-芳烷基氧基(所述-CO-芳烷基氧基特別地包括-CO-芐氧基、-CO-苯乙基氧基、-CO-1-苯基乙氧基、-CO-3-苯基丙基氧基、-CO-4-苯基丁氧基、-CO-6-苯基己氧基，等等，更優(yōu)選為-CO-苯乙基氧基)}，或7)腈；R6和R7各自相同或不同，并且為1)氫，
2)C1-C6烷基(所述C1-C6烷基優(yōu)選為C1-C4烷基，特別地包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，等等，更優(yōu)選為甲基)或3)當(dāng)R6、R7和相鄰的氮原子結(jié)合時形成的包括單環(huán)的含氮飽和雜環(huán)(所述含氮飽和雜環(huán)特別地包括吡咯烷基、哌啶基(例如，2-哌啶基、4-哌啶基等)、1-哌啶基、嗎啉基、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、哌嗪基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基，等等，優(yōu)選為吡咯烷基和4-嗎啉基)；Y1、Y2和Y3各自優(yōu)選相同或不同，并且為1)碳原子，或2)氮原子；-X-優(yōu)選為1)-(CH2)1-，其中1優(yōu)選為1-3的整數(shù)，2)-CH2-NR18-CH2-，其中R18為C1-C6烷基(所述C1-C6烷基優(yōu)選為C1-C4烷基，特別地包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，等等，更優(yōu)選為甲基)，或 式[1]中的由下式表示的取代基的例子 (其中R1、R2、環(huán)A和環(huán)B的定義與上述關(guān)于式[1]的定義相同)為
(其中R1和R2的定義與上述關(guān)于式[1]的定義相同)，優(yōu)選在式[2]中由下式表示的取代基 (其中R1’、R2’、Y1、Y2和Y3的定義與上述關(guān)于式[2]的定義相同)。
在式[2]中由下式表示的取代基的具體例子
(其中R1’，R2’，Y1，Y2和Y3的定義與上述關(guān)于式[2]的定義相同)為 (其中R1’和R2’的定義與上述關(guān)于式[2]的定義相同)。更優(yōu)選地，示例為 其中R1’和R2’的定義與上述關(guān)于式[2]的定義相同，或者 其中R1’和R2’的定義與上述關(guān)于式[2]的定義相同。特別優(yōu)選的例子為由下式表示的取代基
其中R1’和R2’與上述定義相同。
在式[3]中，最優(yōu)選的例子為由下式表示的取代基 (其中R1”、R2”、Y2和Y3的定義與上述關(guān)于式[3]的定義相同)。在式[3]中，由下式表示的以下取代基的具體例子 (其中R1”、R2”、Y2和Y3的定義與上述關(guān)于式[3]的定義相同)為
其中R1”和R2”的定義與上述關(guān)于式[3]的定義相同。
式[1]中的環(huán)C優(yōu)選為由下式表示的以下取代基 其中R3’、R4’和R5’的定義與上述關(guān)于式[2]的定義相同，特別是 其中R3’、R4’和R5’的定義與上述關(guān)于式[3]的定義相同，更優(yōu)選由下式表示的以下取代基 其中R3”、R4”和R5”的定義與上述關(guān)于式[3]的定義相同，具體地為
其中R3”、R4”和R5”的定義與上述關(guān)于式[3]的定義相同。
R3和R4各自優(yōu)選相同或不同，并且為1)氫，2)鹵素(所述鹵素優(yōu)選為氟、氯或溴)，3)C1-C6烷基，其任選被相同或不同的一個或多個鹵素取代(所述任選取代的C1-C6烷基更優(yōu)選為任選被相同或不同的一個或多個鹵素取代的C1-C4烷基，進(jìn)一步優(yōu)選為任選被相同或不同的1-3個鹵素取代的C1-C4烷基，進(jìn)一步優(yōu)選為任選被相同或不同的1-3個鹵素取代的甲基，仍舊更優(yōu)選為任選被相同或不同的3個鹵素取代的甲基。具體的例子為三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基，等等，更優(yōu)選為三氟甲基)，4)C1-C6烷氧基(所述C1-C6烷氧基優(yōu)選為C1-C4烷氧基，特別地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基等等，更優(yōu)選為甲氧基和乙氧基)，或5)-COR13，其中R13為C1-C6烷氧基(優(yōu)選C1-C4烷氧基)，并且特別地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基，等等，更優(yōu)選為甲氧基；R5優(yōu)選為1)氫，2)鹵素(所述鹵素優(yōu)選包括氟、氯和溴)，3)-COR13，其中R13為(a)羥基，(b)C1-C6烷基(所述C1-C6烷基更優(yōu)選為C1-C4烷基，特別地包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，等等，并且進(jìn)一步優(yōu)選為甲基、乙基、和丙基)，(c)C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基任選被相同或不同的一個或多個選自以下的取代基取代(1)羥基，(2)C1-C6烷氧基，其任選被芳基取代(所述任選取代的C1-C6烷氧基更優(yōu)選為任選被芳基取代的C1-C4烷氧基，并且特別地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基，等等，所有這些都任選被苯基取代，并且進(jìn)一步優(yōu)選為芐氧基、苯乙基氧基和1-苯基乙氧基)，(3)-NR11CO-C1-C6烷基，其中R11為氫或C1-C6烷基(所述C1-C6烷基優(yōu)選為C1-C4烷基、并且特別地包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，等等，更優(yōu)選為甲基)，(4)-CONR8R9，其中R8和R9各自相同或不同，并且為氫，C1-C6烷基(所述C1-C6烷基更優(yōu)選為C1-C4烷基，特別地包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，等等，并且進(jìn)一步優(yōu)選為甲基)，或當(dāng)R8、R9和相鄰的氮原子結(jié)合時形成的包括單環(huán)的含氮飽和雜環(huán)(所述含氮飽和雜環(huán)特別地包括吡咯烷基、哌啶基(例如，2-哌啶基、4-哌啶基等)、1-哌啶基、嗎啉基、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、哌嗪基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基，等等，)，(5)-CO-C1-C6烷氧基(所述C1-C6烷氧基任選被苯基取代，所述-CO-C1-C6烷氧基的例子優(yōu)選為-CO-C1-C4烷氧基，特別地包括-CO-甲氧基、-CO-乙氧基、-CO-丙氧基、-CO-異丙基氧基、-CO-丁氧基、-CO-異丁氧基、-CO-叔丁氧基，等等，更優(yōu)選為-CO-甲氧基和-CO-異丙基氧基)，(6)苯基，其任選被相同或不同的一個或多個選自以下的取代基取代鹵素(所述鹵素優(yōu)選為氟、氯或溴，更優(yōu)選為氯)、C1-C6烷氧基(所述C1-C6烷氧基優(yōu)選為C1-C4烷氧基，特別地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基，等等，更優(yōu)選為甲氧基)和-CO-C1-C6烷氧基(所述-CO-C1-C6烷氧基優(yōu)選為-CO-C1-C4烷氧基，特別地包括-CO-甲氧基、-CO-乙氧基、-CO-丙氧基、-CO-異丙基氧基、-CO-丁氧基、-CO-異丁氧基、-CO-叔丁氧基，等等，更優(yōu)選為-CO-異丙基氧基)，所述任選取代的苯基優(yōu)選為任選被相同或不同的一個或多個選自氯、甲氧基和-CO-異丙基氧基的取代基取代的苯基，更優(yōu)選為任選被相同或不同的1-3個選自氯、甲氧基和-CO-異丙基氧基的取代基取代的苯基，(7)選自吡啶基、四唑基和噻吩基的雜環(huán)[所述雜環(huán)任選被相同或不同的一個或多個C1-C6烷基取代(所述C1-C6烷基優(yōu)選為C1-C4烷基，特別地包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，等等，更優(yōu)選為甲基)]，所述任選取代的C1-C6烷氧基優(yōu)選為任選被相同或不同的一個或多個選自上述(1)到(7)所述的取代基取代的C1-C4烷氧基，特別地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基，等等，任選被相同或不同的一個或多個選自上述(1)到(7)所述的取代基取代，更優(yōu)選為甲氧基、乙氧基、丙氧基和異丙氧基、任選被相同或不同的一個或多個選自上述(1)到(7)所述的取代基取代，或(d)-OR19，其中R19為含3-14個碳原子的飽和或不飽和碳環(huán)(所述碳環(huán)特別地包括芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、和當(dāng)這些環(huán)稠和時形成的稠和碳環(huán)，等等，更優(yōu)選為當(dāng)芳基和環(huán)烷基稠和時形成的稠和碳環(huán)，這些碳環(huán)的例子為茚基、2，3-二氫化茚基、并環(huán)戊二烯基、芴基、1，4-二氫萘基、1，2，3，4-四氫-1-萘基、1，2，3，4-四氫-2-萘基、5，6，7，8-四氫-2-萘基，等等，更優(yōu)選為當(dāng)苯基和環(huán)烷基稠和時形成的稠和碳環(huán)，包括2，3-二氫化茚基、1，2，3，4-四氫-1-萘基、1，2，3，4-四氫-2-萘基)、或任選被-CO-C1-C6烷基取代的哌啶基(所述-CO-C1-C6烷基優(yōu)選為-CO-C1-C4烷基，特別地包括-CO-甲基、-CO-乙基、-CO-丙基、-CO-異丙基、-CO-丁基、-CO-異丁基、-CO-仲丁基、-CO-叔丁基，等等，更優(yōu)選為-CO-甲基)，4)選自二唑基和四唑基的雜環(huán){所述雜環(huán)任選被C1-C6烷基取代[所述C1-C6烷基優(yōu)選為C1-C4烷基，特別地包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，等等，更優(yōu)選為甲基和異丙基]，其任選被相同或不同的一個或多個選自以下的取代基取代-CONR8R9其中R8和R9各自相同或不同，并且為(a)氫，(b)C1-C6烷基(所述C1-C6烷基優(yōu)選為C1-C4烷基，特別地包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等等，更優(yōu)選為甲基)，或
(c)當(dāng)R8、R9和相鄰的氮原子結(jié)合時形成的包括單環(huán)的含氮飽和雜環(huán)(所述含氮飽和雜環(huán)特別地包括吡咯烷基、哌啶基(例如，2-哌啶基、4-哌啶基，等等，)、1-哌啶基、嗎啉基、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、哌嗪基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基，等等，)，和-CO-芳烷基氧基(所述-CO-芳烷基氧基特別地包括-CO-芐氧基、-CO-苯乙基氧基、-CO-1-苯基乙氧基、-CO-3-苯基丙基氧基、-CO-4-苯基丁氧基、-CO-6-苯基己氧基，等等，更優(yōu)選為-CO-苯乙基氧基)}，或5)腈。
式[1]的苯環(huán)上的-X-的優(yōu)選取代位置為h-位。
由式[1]表示的優(yōu)選的酯化合物是由式[2]表示，更優(yōu)選由式[3]表示的酯化合物。式[2]中由R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、R13’和R18’表示的烷基和式[3]中由R1”、R2”、R3”、R4”和R5”表示的烷基的定義與前述的由R1、R2、R3、R4、R5、R13和R18表示的烷基的定義相同；在式[2]中由R3’、R4’、R5’和R13’表示的烷氧基和式[3]中由R3”、R4”、R5”和R13”表示的烷氧基的定義與前述的由R3、R4、R5和R13表示的烷氧基的定義相同；式[2]中由R3’、R4’和R5’表示的鹵素和式[3]中由R3”、R4”和R5”表示的鹵素的定義與前述的由R3、R4、R5和R13表示的鹵素的定義相同；式[2]中的R6’和R7’與式[3]中的R6”和R7”的含義與前述的R6和R7的含義相同；在式[2]中由R1’表示的作為取代基的-CO-C1-C6烷氧基和式[3]中由R1”表示的作為取代基的-CO-C1-C6烷氧基的定義與前述的由R1表示的-CO-C1-C6烷氧基的定義相同；式[3]中R8’和R9’的定義與前述的R8和R9的定義相同；式[2]中由R8”和R9”表示的烷基的定義與上述的由R8和R9表示的烷基的定義相同；式[2]中由R11’表示的作為由R13’表示的烷氧基的取代基的烷基的定義與前述的由R11表示的作為R13表示的烷氧基的取代基的烷基的定義相同；和式[2]中由R13’表示的-OR19’的由R19’表示的碳環(huán)的定義與前述的由R19表示的碳環(huán)的定義相同。
“可藥用鹽”可包括任何的鹽，只要可形成式[1]的化合物的無毒鹽即可。式[1]化合物的可藥用鹽可以通過添加所需的酸或到溶于溶劑中的式[1]化合物中，通過過濾或減壓濃縮收集沉淀的固體而制備。在反應(yīng)中使用的溶劑的例子為醚類(如二乙醚、四氫呋喃、二異丙醚、1，4-二烷(后文簡稱為二烷)、1，2-二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚(還稱作二甘醇二甲醚)等)；醇類(如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、叔丁醇等)；烴類(如苯、甲苯、己烷、二甲苯等)；鹵代烴類(如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等)；極性溶劑(如丙酮、甲基乙基酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等)；或水，他們可單獨(dú)使用或兩種或多種組合使用。使用的酸的例子是無機(jī)酸類(例如鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸等)或有機(jī)酸類(例如草酸、丙二酸、檸檬酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、抗壞血酸、甲磺酸、苯磺酸、tosic酸、萘-1，5-二磺酸等)。使用的堿的例子是無機(jī)堿類(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化銨等)，有機(jī)堿類(例如甲胺、二乙胺、三乙胺、三乙醇胺、乙二胺、三(羥基甲基)甲胺、胍、colline、cinchonine等)或氨基酸類(例如賴氨酸、精氨酸、丙氨酸等)。
本發(fā)明包括每個化合物或其可藥用鹽的水合物化合物、水合物、和溶劑合物。
另外，存在式[1]化合物的各種異構(gòu)體。例如，可存在E-和Z-幾何異構(gòu)體。同樣，在存在不對稱碳原子的情況下，由于不對稱碳原子的存在，可以存在對映體和非對映體作為立體異構(gòu)體，還可存在互變異構(gòu)體。因此，所有這些異構(gòu)體及其混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除式[1]化合物之外，本發(fā)明可以包括它們的前藥和代謝物作為等同化合物。
這里，“前藥”是指本發(fā)明化合物的衍生物，它們在生理條件下水解或溶劑解或轉(zhuǎn)化后，具有能夠進(jìn)行化學(xué)或代謝轉(zhuǎn)化并表現(xiàn)藥學(xué)活性的基團(tuán)。所述前藥可被用于改善經(jīng)口吸收或用于施用于目標(biāo)部位。因為醫(yī)藥領(lǐng)域完全明了基團(tuán)是如何降解的或如何將這種基團(tuán)引入化合物中，在本發(fā)明中可使用本領(lǐng)域已知的技術(shù)。用于這些前藥形成的修飾部位為例如反應(yīng)性高的官能團(tuán)部位，如羥基、羧基、氨基、硫醇基等。
例如，可以列舉的衍生物為例如，其中以下取代基與化合物的羥基連接的衍生物-CO-C1-C6烷基、-CO2-C1-C6烷基、-CONH-C1-C6烷基、-CO-C2-C6烯基、-CO2-C2-C6烯基、-CONH-C2-C6烯基、-CO-芳基、-CO2-芳基、-CONH-芳基、-CO-雜環(huán)、-CO2-雜環(huán)、-CONH-雜環(huán)等(其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基和雜環(huán)的任一種可被鹵素、C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、羧基、氨基、氨基酸殘基、-PO3H2、-SO3H、-CO-聚乙二醇?xì)埢?CO2-聚乙二醇?xì)埢?CO-聚乙二醇一烷基醚殘基或-CO2-聚乙二醇一烷基醚殘基殘基取代)。
本文中，示例性的衍生物還可以是其中以下取代基與化合物的氨基連接的衍生物如-CO-C1-C6烷基、-CO2-C1-C6烷基、-CO-C2-C6烯基、-CO2-C2-C6烯基、-CO2-芳基、-CO-芳基、-CO-雜環(huán)、-CO2-雜環(huán)等(其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基和雜環(huán)中的任一種可被鹵素、C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、羧基、氨基、氨基酸殘基、-PO3H2、-SO3H、-CO-聚乙二醇?xì)埢?CO2-聚乙二醇?xì)埢?CO-聚乙二醇一烷基醚殘基、-CO2-聚乙二醇一烷基醚殘基或-PO3H2等取代)。
另外，示例性的衍生物可以是其中以下取代基與化合物的羧基連接的衍生物如C1-C6烷氧基、芳基氧基等(其中所述C1-C6烷氧基或芳基氧基可被鹵素、C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、羧基、氨基、氨基酸殘基、-PO3H2、-SO3H、聚乙二醇?xì)埢蚓垡叶家煌榛褮埢热〈?。
“C2-C6烯基”是指直鏈或支鏈的含2-6個碳原子的烯基，并且其例子包括乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基，正戊烯基、異戊烯基、新戊烯基、1-甲基丙烯基，正己烯基、異己烯基、1，1-二甲基丁烯基、2，2-二甲基丁烯基、3，3-二甲基丁烯基、3，3-二甲基丙烯基、2-乙基丁烯基等。
本發(fā)明的化合物根據(jù)情況可以包括含水物質(zhì)、水合物或溶劑合物，可另外包括它們的代謝物。另外，本發(fā)明的化合物包括外消旋物和旋光活性化合物。旋光活性化合物優(yōu)選是那些其中對映體之一為約90％或更高的對映體過量，更優(yōu)選約99％或更高的對映體過量。
“藥物組合物”包括所謂的含有活性成分和可藥用載體的“組合物”，并且另外包括與其它藥物組合的藥物。不言而喻，本發(fā)明的藥物組合物可在臨床領(lǐng)域允許的組合范圍內(nèi)與其它藥物組合。因此，也可是說，本發(fā)明的藥物組合物是用于與其它藥物組合使用的藥物組合物。
同樣，本發(fā)明的化合物可以對人和動物如小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、牛、馬、羊、猴等給用。因此，本發(fā)明的藥物組合物可不僅用作人用藥物還可用作動物用藥物。
“小腸內(nèi)MTP”是指存在于腸上皮細(xì)胞內(nèi)的微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(MTP)。
“肝內(nèi)MTP”是指存在于肝細(xì)胞內(nèi)的MTP。
術(shù)語“選擇性抑制小腸內(nèi)的MTP”是指抑制水平是身體其它部位如肝臟和心臟內(nèi)(特別是肝臟內(nèi))的MTP抑制的至少約5倍高、優(yōu)選約10倍高。例如，其是指當(dāng)抑制小腸內(nèi)MTP的化合物對活體給用時，化合物代謝達(dá)到在肝臟內(nèi)基本上不抑制MTP的量。更具體地，基于肝臟S9代謝穩(wěn)定度試驗或血漿內(nèi)代謝性穩(wěn)定度試驗，其是指在使用人或哺乳動物(如倉鼠等)的肝臟S9或血漿的試驗中，在培養(yǎng)10或60分鐘之后，未改變形式的保持率為例如，低于約50％、優(yōu)選低于約30％、更優(yōu)選低于約10％、更優(yōu)選低于約5％。另外，基于使用S9人或哺乳動物(例如倉鼠等)小腸的代謝穩(wěn)定度試驗，其是指未改變形式的保持率比用肝臟S9處理的情況下高約5倍或更高，優(yōu)選約10倍或更高。未改變形式是指在活體內(nèi)不經(jīng)歷新陳代謝并且其化學(xué)結(jié)構(gòu)在活體內(nèi)不改變的化合物。本發(fā)明的化合物的特征在于選擇性抑制小腸內(nèi)的MTP。
表述“其代謝達(dá)到在肝臟中保持的MTP抑制劑基本上不抑制肝臟中的MTP的量”是指幾乎所有的經(jīng)口給用的MTP抑制劑在到達(dá)肝臟之前或在到達(dá)肝臟的時候代謝成為非活性的代謝物，并且在肝臟中基本上不表現(xiàn)MTP抑制活性，即，MTP抑制劑轉(zhuǎn)化成基本上不抑制從肝臟釋放的TG的那些。更具體地說，其是指肝臟的TG釋放活性保持在正常水平的約80％或更高的水平、優(yōu)選保持在正常水平的約90％或更高的水平、更優(yōu)選保持在100％的條件。關(guān)于代謝，其是指在口服給藥到倉鼠后的1小時后，在門靜脈血液中的非活性代謝物向未改變形式的轉(zhuǎn)化比率為大約8或更高，即，藥劑(化合物)的約80％或更高在到達(dá)肝臟之前被代謝掉，或者基于肝臟S9代謝穩(wěn)定性試驗，其是指在使用人或哺乳動物(例如倉鼠等)S9試驗的10分鐘后，未改變形式的保持率為約20％或更少、優(yōu)選約10％或更少、更優(yōu)選約8％或更少。本發(fā)明的化合物的特征在于其被代謝達(dá)到基本上不抑制肝臟MTP的量。
表述“基本上不抑制肝臟內(nèi)的MTP的MTP抑制劑”的含義與上述的“其代謝達(dá)到在肝臟內(nèi)保持的MTP抑制劑基本上不抑制肝臟內(nèi)的MTP的量”基本相同，是指肝臟的TG釋放活性保持在正常水平的約80％或更高、優(yōu)選保持在正常水平的約90％或更高、更優(yōu)選100％的水平的條件。本發(fā)明的化合物的特征在于基本上不抑制肝臟MTP。
本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽可作為活性成分與可藥用載體一起被包含在藥物組合物(優(yōu)選用于治療或預(yù)防高脂血癥、動脈硬化癥、冠狀動脈疾病、肥胖癥、糖尿病、或高血壓的藥物組合物)、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、或降低至少一種選自甘油三酯、總膽固醇、乳糜微滴、VLDL、LDL和脫脂蛋白B中血脂參數(shù)的藥劑中。
作為“可藥用載體”，可使用各種常規(guī)用于制劑材料的有機(jī)或無機(jī)載體材料，其作為賦形劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、溶劑、增溶劑、助懸劑、等滲劑、緩沖劑、緩和劑進(jìn)行配制。如果需要，還可使用藥物添加劑，如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等。所述賦形劑的優(yōu)選例子包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、淀粉、結(jié)晶纖維素、輕質(zhì)無水硅酸等。所述潤滑劑的優(yōu)選例子包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠狀二氧化硅等。所述粘合劑的優(yōu)選例子包括結(jié)晶纖維素、蔗糖、D-甘露醇、糊精、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮等。所述崩解劑的優(yōu)選例子包括淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉等。所述溶劑的優(yōu)選例子包括注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻-植物油、玉米油、丙二醇脂肪酸酯等。所述增溶劑的優(yōu)選例子包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸芐酯、乙醇、三氨基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。所述助懸劑的優(yōu)選例子包括表面活性劑(例如硬脂基三乙醇胺、十二烷基硫酸鈉、十二烷基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯銨、芐索氯銨、單硬脂酸甘油酯等等)、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基甲基纖維素等。所述等滲劑的優(yōu)選例子包括氯化鈉、甘油、D-甘露醇等。所述緩沖劑的優(yōu)選例子包括磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等。所述緩和劑的優(yōu)選例子包括芐基醇等。所述防腐劑的優(yōu)選例子包括對氧苯甲酸酯、三氯叔丁醇、芐基醇、苯乙基醇、脫氫乙酸、山梨酸等。所述抗氧化劑的優(yōu)選例子包括亞硫酸鹽、抗壞血酸等。所述甜味料的優(yōu)選例子包括阿斯巴甜、糖精鈉、stevia等。所述著色劑的優(yōu)選例子包括食用色料，如食品黃No.5、食品紅No.2和食品藍(lán)No.2、食用色淀染料、氧化鐵等。
當(dāng)本發(fā)明的化合物或可藥用鹽作為藥物組合物(優(yōu)選用于治療或預(yù)防高脂血癥、動脈硬化癥、冠狀動脈疾病、肥胖癥、糖尿病、或高血壓的藥物組合物)、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、或降低至少一種選自甘油三酯、總膽固醇、乳糜微滴、VLDL、LDL和脫脂蛋白B中血脂參數(shù)的藥劑的活性成分時，它們可全身給用或局部給用，經(jīng)口給用或非腸道給用。盡管劑量可以根據(jù)年齡、體重、癥狀、治療效果等改變，但是每名成人的劑量為每一劑量為0.1毫克到1克，并且每天可給用1次或多次。同樣，本發(fā)明的化合物可以對人以及除了人之外的動物特別是哺乳動物給用，用于治療或預(yù)防所述疾病。
在將本發(fā)明化合物的制劑制成經(jīng)口給用或注射用的固體組合物和液體組合物中，對于非腸道給藥，可添加適當(dāng)?shù)奶砑觿┤缦♂寗?、分散劑、吸附劑、增溶劑等。另外，本發(fā)明的組合物可以是諸如以下的已知形式片劑、丸劑、粉末劑、粒劑、栓劑、注射劑、滴眼劑、溶液劑、膠囊、錠劑、氣霧劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、糖漿劑等。
當(dāng)本發(fā)明的化合物或可藥用鹽作為藥物組合物(優(yōu)選用于治療或預(yù)防高脂血癥、動脈硬化癥、冠狀動脈疾病、肥胖癥、糖尿病、或高血壓的藥物組合物)、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、或降低至少一種選自甘油三酯、總膽固醇、乳糜微滴、VLDL、LDL和脫脂蛋白B中血脂參數(shù)的藥劑的活性成分時，其可全身給用或局部給用以及經(jīng)口給用或非腸道給用。雖然劑量可以根據(jù)年齡、體重、癥狀、治療效果等改變，但是每名成人的通常劑量日劑量為每一劑量為0.1毫克到1克，并且一天可給用1次或多次。同樣，本發(fā)明的化合物可以對人以及除了人之外的動物特別是哺乳動物給用，用于治療或預(yù)防所述疾病。
在降本發(fā)明化合物或其可藥用鹽制成經(jīng)口給用或注射用的固體組合物和液體組合物中，對于非腸道給藥，可添加適當(dāng)?shù)奶砑觿┤缦♂寗⒎稚?、吸附劑、增溶劑等。另外，本發(fā)明的組合物可以是諸如以下的已知形式片劑、丸劑、粉末劑、粒劑、栓劑、注射劑、滴眼劑、溶液劑、膠囊、錠劑、氣霧劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、糖漿劑等。
當(dāng)本發(fā)明的藥物組合物(優(yōu)選用于治療或預(yù)防高脂血癥、動脈硬化癥、冠狀動脈病、肥胖癥、糖尿病或高血壓的組合物)、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、或降低至少一種選自甘油三酯、總膽固醇、乳糜微滴、VLDL血、LDL和脫脂蛋白B的血脂參數(shù)的藥劑被配制成固體制劑如片劑、丸劑、粉末劑、粒劑等時，所述添加劑的例子包括乳糖、甘露醇、葡萄糖、羥基丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、偏硅酸鎂氯或粉狀硅酸酐。當(dāng)本發(fā)明的化合物被配制成片劑或丸劑時，它們可用胃腸薄膜或腸溶衣薄膜包衣，所述薄膜含有諸如白糖、明膠、羥基丙基纖維素、或羥基甲基纖維素鄰苯二甲酸鹽的物質(zhì)。另外，片劑或丸劑可為可以是包括兩層或多層的多層片劑。
作為本發(fā)明的藥物組合物(優(yōu)選用于治療或預(yù)防高脂血癥、動脈硬化癥、冠狀動脈病、肥胖癥、糖尿病或高血壓的藥物組合物)、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、或降低至少一種選自甘油三酯、總膽固醇、乳糜微滴、VLDL、LDL、IDL和脫脂蛋白B的血脂參數(shù)的藥劑，還可舉例說明的是膠囊，其中填充了液體、半固體或固體內(nèi)容物，它們通過將本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽溶于溶劑中并向其中添加添加劑制備。所述溶劑的例子是凈化水、乙醇、植物油等，其中優(yōu)選使用乙醇或凈化水和乙醇的混合物。可無特別限制地使用在膠囊制備中常用的任何添加劑。這些添加劑包括例如，丙二醇脂肪酸酯；低分子量聚乙二醇如聚乙二醇200到600等，其甘油脂肪酸酯，及其中鏈脂肪酸甘油三酯；醇/多元醇如硬脂醇、鯨蠟醇、聚乙二醇等，或其酯；脂類如芝麻油、大豆油、花生油、玉米油、氫化油、石蠟油、漂白蠟；脂肪酸如檸檬酸鹽三乙酯、三醋汀、硬脂酸、棕櫚酸、肉豆寇酸等，及其衍生物。這些添加劑適于制備液體或半固體內(nèi)容物。在本發(fā)明的膠囊中，優(yōu)選丙二醇脂肪酸酯作為上述的添加劑。丙二醇脂肪酸酯的例子為丙二醇單辛酸酯(Capmul PG-8(商品名)、Sefol 218(商品名)、Capryo190(商品名))，丙二醇單月桂酸酯(Lauroglycol FCC(商品名))、丙二醇單油酸酯(Myverol P-O6(商品名))、丙二醇肉豆寇酸酯、丙二醇單硬脂酸酯、丙二醇lisinolate(Propymuls(商品名))、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯(Captex(Trademark)200(商品名))丙二醇二月桂酸酯、丙二醇二硬脂酸酯和丙二醇二辛酸酯(Captex(Trademark)800(商品名))。雖然不特別限制構(gòu)成本發(fā)明膠囊的材料，但是它們包括例如天然產(chǎn)物由來的多糖，如瓊脂、海藻酸鹽、淀粉、黃原膠、右旋糖酐、等等；蛋白質(zhì)如明膠、酪蛋白等；經(jīng)過化學(xué)處理的產(chǎn)品如羥基淀粉、支鏈淀粉、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯醇或其衍生物、聚丙烯酸系衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮或其衍生物、聚乙二醇等。
當(dāng)本發(fā)明的藥物組合物(優(yōu)選用于治療或預(yù)防高脂血癥、動脈硬化癥、冠狀動脈病、肥胖癥、糖尿病或高血壓的藥物組合物)、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、或降低至少一種選自甘油三酯、總膽固醇、乳糜微滴、VLDL、LDL和脫脂蛋白B的血脂參數(shù)的藥劑是經(jīng)口給用的液體制劑如可藥用的乳劑、增溶劑、懸浮劑、糖漿劑或酏劑時，使用的稀釋劑包括例如凈化水、乙醇、植物油、乳化劑等。除這些稀釋劑之外，可將如潤濕劑、助懸劑、增香劑、調(diào)味劑、香料或抗菌劑等助劑添加到所述液體制劑中。
當(dāng)本發(fā)明的藥物組合物(優(yōu)選用于治療或預(yù)防高脂血癥、動脈硬化癥、冠狀動脈病、肥胖癥、糖尿病或高血壓的藥物組合物)、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、或降低至少一種選自甘油三酯、總膽固醇、乳糜微滴、VLDL、LDL和脫脂蛋白B的血脂參數(shù)的藥劑是諸如注射用的非腸道制劑時，使用無菌水溶液或非水溶液、增溶劑、助懸劑、乳化劑等。水溶液、增溶劑和助懸劑的例子包括注射劑用蒸餾水、生理鹽水、環(huán)糊精、及其衍生物；有機(jī)胺如三乙醇胺、二乙醇胺、乙乙醇胺、三乙胺等；和無機(jī)堿溶液。當(dāng)使用水溶液時，可以進(jìn)一步添加例如，丙二醇、聚乙二醇或植物油如橄欖油或醇如乙醇。另外，可使用表面活性劑(用于混合的膠束形成)如聚氧乙烯氫化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯、或卵磷脂或氫化卵磷脂(用于脂質(zhì)體形成)等作為增溶劑。另外，關(guān)于本發(fā)明的非腸道制劑，它們可與卵磷脂、聚氧乙烯氫化蓖麻油或聚氧乙烯-聚氧丙二醇等一起配制在乳劑中，該乳劑包括非水系增溶劑如植物油。
另外，本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防高脂血癥、動脈硬化癥、冠狀動脈病、肥胖癥、糖尿病或高血壓的藥物組合物，微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、或降低至少一種選自甘油三酯、總膽固醇、乳糜微滴、VLDL、LDL、IDL和脫脂蛋白B的血脂參數(shù)的藥劑。也就是說，本發(fā)明的特征在于選擇性抑制小腸內(nèi)的MTP(微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)。首先，希望得到基本上不抑制肝臟內(nèi)的MTP而僅僅抑制小腸內(nèi)的MTP的藥物組合物或藥劑。特別地，優(yōu)選藥物在肝臟中的MTP抑制與藥物在小腸內(nèi)的MTP抑制相比，根據(jù)ED50或ED20評價，前者是后者的約1/3或更少，優(yōu)選1/100或更少。
作為用于所述疾病的本發(fā)明的治療劑或預(yù)防劑的一個優(yōu)選方案，它們抑制小腸內(nèi)的MTP，它們?nèi)缓笤谛∧c、血液和肝臟內(nèi)被代謝，使得到達(dá)肝臟的剩余藥劑的量基本上不抑制肝臟內(nèi)的MTP。特別優(yōu)選的是，當(dāng)口服給用300mg/kg的本發(fā)明的化合物時，由到達(dá)肝臟的剩余化合物發(fā)揮的肝臟TG釋放抑制率為約20％或更低，優(yōu)選低于約10％，更優(yōu)選約0％。特別地，當(dāng)通過下文提到的試驗例的方法進(jìn)行試驗時，希望藥劑具有約40％或更低、優(yōu)選約20％或更低的肝臟TG釋放抑制率。
“組合使用”是指使用多個活性成分作為藥物，特別地包括使用組合藥物，使用藥包，經(jīng)由相同或不同的給藥途徑分開給藥。
本發(fā)明的藥物組合物(優(yōu)選用于治療或預(yù)防高脂血癥、動脈硬化癥、冠狀動脈病、肥胖癥、糖尿病或高血壓的藥物組合物)、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、或降低至少一種選自甘油三酯、總膽固醇、乳糜微滴、VLDL、LDL、IDL和脫脂蛋白B的血脂參數(shù)的藥劑可與其它藥物組合物或藥劑組合使用。作為其它藥劑，示例型藥物包括用于治療或預(yù)防高脂血癥、動脈硬化癥、冠狀動脈病、肥胖癥、糖尿病、或高血壓的藥物，并且它們可單獨(dú)使用或與兩種或多種所述藥物組合使用。例如，可組合使用1-3種其它藥物或藥劑。
“高脂血癥的治療和/或預(yù)防劑”的例子包括他汀類藥物，更具體地說，包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀或西立伐他汀。
“肥胖癥的治療和/或預(yù)防劑”的例子包括馬吲哚或奧利司他。
“糖尿病的治療和/或預(yù)防劑”的例子包括胰島素制劑、磺酰脲藥物、胰島素分泌促進(jìn)藥物、磺酰胺藥物、雙胍藥物、α-葡糖苷酶抑制劑、胰島素抵抗力改進(jìn)藥物等，更具體地為胰島素、glibenclamid、甲苯磺丁脲、格列吡脲、醋酸己脲、格列美脲、妥拉磺脲、格列齊特、那格列奈、glibuzol、鹽酸二甲雙胍、丁福明、鹽酸鹽、伏格列波糖、阿卡波糖、鹽酸吡格列酮等。
“高血壓的治療和/或預(yù)防劑”的例子包括loop利尿劑、血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、鈣拮抗劑、α-阻斷劑、α，β-阻斷劑和β-阻斷劑，并且特別地包括利尿磺胺延遲釋放劑、卡托普利、卡托普利延遲釋放劑、馬來酸依那普利、阿拉普利、鹽酸地拉普利、silazapril、賴諾普利、鹽酸貝那普利、鹽酸咪達(dá)普利、鹽酸替莫普利、鹽酸喹那普利、群多普利、培哚普利、氯沙坦鉀、坎地沙坦西酯、鹽酸尼卡地平、鹽酸尼卡地平延遲釋放劑、尼伐地平、硝苯地平、硝苯地平延遲釋放劑、鹽酸貝尼地平、鹽酸地爾硫卓、鹽酸地爾硫卓延遲釋放劑、尼索地平、尼群地平、鹽酸馬尼地平、鹽酸巴尼地平、鹽酸依福地平、苯磺酸氨氯地平、非洛地平、西尼地平、阿雷地平、鹽酸普萘洛爾、鹽酸普萘洛爾延遲釋放劑、吲哚洛爾、吲哚洛爾延遲釋放劑、鹽酸茚諾洛爾、鹽酸卡替洛爾、鹽酸卡替洛爾延遲釋放劑、鹽酸布尼洛爾、鹽酸布尼洛爾延遲釋放劑、阿替洛爾、鹽酸asebutolol、酒石酸美托洛爾、酒石酸美托洛爾延遲釋放劑、尼普地洛、硫酸噴布洛爾、鹽酸替利洛爾、卡維地洛、富馬酸比索洛爾、鹽酸倍他洛爾、鹽酸塞利洛爾、丙二酸波吲洛爾、鹽酸貝凡洛爾、鹽酸拉貝洛爾、鹽酸阿羅基諾羅爾、鹽酸氨磺洛爾、鹽酸哌唑嗪、鹽酸特拉唑嗪、甲磺酸多沙唑嗪、鹽酸bunazocin、鹽酸bunazocin延遲釋放劑、烏拉地爾、和甲磺酸酚妥拉明等。
不特別限制本發(fā)明的藥物組合物(優(yōu)選用于治療或預(yù)防高脂血癥、動脈硬化癥、冠狀動脈病、肥胖癥、糖尿病或高血壓的藥物組合物)、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、或降低至少一種選自甘油三酯、總膽固醇、乳糜微滴、VLDL、LDL和脫脂蛋白B的血脂參數(shù)的藥劑或組合藥物的給藥時間的安排，它們可同時或間斷給藥。
用于組合給藥的這些的量可根據(jù)它們的臨床劑量確定，并且可根據(jù)受體、年齡、體重、癥狀、治療時間、劑型、給藥途徑、組合等適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行選擇。對于用于組合使用的藥物的劑型無特別限制，當(dāng)本發(fā)明的藥物組合物或藥劑和其他用于組合使用的藥物在給藥時組合是足夠的。
一般生產(chǎn)方法下面，將在以下舉例說明制備式[1]化合物的方法，不言而喻，本發(fā)明的方法不限于此。在本發(fā)明化合物的制備中，反應(yīng)順序可適當(dāng)?shù)馗淖儭７磻?yīng)可首先從合理步驟或取代位置開始。例如，式(C)的化合物可在引入式(B)的化合物之前引入，反之亦然。
另外，在每個步驟中可插入取代基的任選變化(取代基的轉(zhuǎn)化或進(jìn)一步修飾)。在存在官能團(tuán)時，其可被保護(hù)或脫保護(hù)。另外，為了促進(jìn)反應(yīng)，可適當(dāng)?shù)厥褂贸艘陨咸岬降脑噭┮酝獾娜魏卧噭?。未提及其制備的起始原料是可市場上買到的產(chǎn)品，或可容易地從已知合成方法的組合制備的化合物。
另外，每個步驟中的反應(yīng)可以常規(guī)方式進(jìn)行，并可通過適當(dāng)選擇常規(guī)方法如結(jié)晶、重結(jié)晶、柱色譜法、制備性HPLC等或其組合進(jìn)行分離和純化。根據(jù)情況而定，可不進(jìn)行分離和純化，可進(jìn)行后續(xù)步驟。
式[1]化合物的可藥用鹽可以通過添加所需的酸或堿到溶于溶劑中的式[1]化合物的溶液中，通過收集得到的固體或減壓濃縮而得到。在反應(yīng)中使用的溶劑的例子是醚類如二乙醚、四氫呋喃、二異丙醚、二烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；醇類如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、叔丁醇等；烴類如苯、甲苯、己烷、二甲苯等；鹵代烴類如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；極性溶劑如丙酮、甲基乙基酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等；酯類如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯；或水，它們可單獨(dú)使用或兩種或多種溶劑組合使用。使用的酸的例子是無機(jī)酸類(例如鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸等)，或有機(jī)酸類(例如草酸、丙二酸、檸檬酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、抗壞血酸、甲磺酸、苯磺酸、tosic酸、萘-1，5-二磺酸等)?？墒褂玫膲A的例子是無機(jī)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化銨等；有機(jī)堿如甲胺、乙胺、三乙胺、三乙醇胺、乙二胺、三(羥基甲基)甲胺、胍、colline、cinchonine等；或氨基酸類如賴氨酸、精氨酸、丙氨酸等。
生產(chǎn)方法1 其中R1到R7、和X各自與式[1]中的定義相同，Y為鹵素如氯、碘和溴，和Alk為C1-C6烷基。
步驟1Sandmeyer反應(yīng)式(2)的化合物的制備，可通過在酸性水溶液中或酸性水懸浮液中用亞硝酸鈉處理式(1)的苯胺化合物，從而轉(zhuǎn)化為重氮鹽，并使該重氮鹽與鹵化鉀或鹵化鈉、優(yōu)選與碘化鉀或碘化鈉反應(yīng)(Sandmeyer反應(yīng))進(jìn)行。
反應(yīng)中使用的酸性水溶液包括例如鹽酸、硫酸、乙酸、磷酸等等，他們可單獨(dú)使用或兩種或多種溶劑組合使用。優(yōu)選酸性水溶液是硫酸和磷酸的混合水溶液。
反應(yīng)溫度為約-20℃到120℃，優(yōu)選約0℃到室溫。
反應(yīng)時間為約10分鐘到8小時，優(yōu)選約30分鐘到4小時。
步驟2酰胺化反應(yīng)式(3)的化合物的制備，可通過使式(2)的羧酸與草酰氯或亞硫酰氯在溶劑中反應(yīng)得到?；龋⑹辊；扰c式(D)的胺在溶劑中在堿存在下縮合進(jìn)行。該反應(yīng)是使用?；群桶返囊话沲０坊磻?yīng)。
用于獲得?；鹊娜軇┑睦邮敲杨惾缍颐?、四氫呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；烴類如苯、甲苯、己烷、二甲苯等；鹵代烴類如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；或酯類如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等，并且它們可單獨(dú)使用或兩種或多種溶劑組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選使用的溶劑包括二氯甲烷、氯仿和甲苯，所有溶劑都含有催化量的N，N-二甲基甲酰胺。
反應(yīng)溫度為約-20℃到120℃，優(yōu)選約0℃到室溫。
反應(yīng)時間可為約10分鐘到8小時，優(yōu)選約30分鐘到4小時。
在?；群桶分g的酰胺化反應(yīng)中使用的溶劑的例子是醚類如二乙醚、四氫呋喃、二異丙醚、二烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；烴類如苯、甲苯、己烷、二甲苯等；鹵代烴類如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；或酯類如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等，并且它們可單獨(dú)使用或兩種或多種溶劑組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑包括二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯和四氫呋喃。
反應(yīng)中使用的堿的例子是有機(jī)堿如三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶和N-甲基嗎啉；堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰、氫氧化鈉、和氫氧化鉀；堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀，碳酸氫鈉和碳酸氫鉀，其中三乙胺、氫氧化鈉或碳酸氫鈉是優(yōu)選的。
反應(yīng)溫度為約0℃到80℃，優(yōu)選約0℃到室溫。
反應(yīng)時間可為約10分鐘到48小時，優(yōu)選約30分鐘到24小時。
或者，式(3)的化合物的制備，可通過使式(2)的化合物與式(D)的化合物在例如水溶性碳二亞胺如1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(下文還稱作WSC)鹽酸鹽、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、疊氮磷酸二苯酯(DPPA)、羰基二咪唑(CDI)、和溴-三-1-吡咯烷基六氟磷酸磷鎓(Pybrop)的存在下縮合進(jìn)行，或者，如果需要，通過使用酸添加劑(如1-羥基-1H-benzotriazole(HOBT)等)和堿的組合的縮合反應(yīng)進(jìn)行。另外，式(3)的化合物還可通過將式(2)的化合物轉(zhuǎn)化為混合酸酐，然后與式(D)的化合物在堿存在下反應(yīng)進(jìn)行。
步驟3Negishi反應(yīng)式(4)的化合物的制備可通過在溶劑中在包括鈀和磷配體的催化劑的存在下在式(3)的化合物和式(A)的化合物(Reformatsky試劑)之間進(jìn)行的交叉偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行。
反應(yīng)中使用的溶劑的例子是醚類如二乙醚、四氫呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；烴類如苯、甲苯、己烷、二甲苯等；鹵代烴類如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；酯類如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；或極性溶劑如丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜等，并且它們可單獨(dú)使用或兩種或多種溶劑組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑包括醚類如二乙醚、四氫呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷、和二甘醇二甲醚；和極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺。
反應(yīng)中使用的催化劑的例子是雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(0)等等，和雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)是優(yōu)選的。
反應(yīng)溫度為約-20℃到120℃，優(yōu)選約0℃到室溫。
反應(yīng)時間可為約10分鐘到8小時，優(yōu)選約30分鐘到4小時。
步驟4硝基的還原該反應(yīng)是將與芳環(huán)直接連接的硝基進(jìn)行還原的一般方法。式(5)的化合物的制備可通過在溶劑中在催化劑的存在下將式(4)的硝基化合物氫化進(jìn)行。
反應(yīng)中使用的溶劑的例子是醚類如二乙醚、四氫呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；醇類如甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇等；或酯類如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等，并且它們可單獨(dú)使用或兩種或多種溶劑組合使用。該反應(yīng)中使用的優(yōu)選例子是醇溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇、和叔丁醇，或所述醇溶劑和四氫呋喃和/或水的混合溶劑。
反應(yīng)中使用的催化劑包括鈀-碳、氫氧化鈀、Raney-鎳、和氧化鉑，其中優(yōu)選鈀-碳。
反應(yīng)溫度為約0℃到120℃，優(yōu)選約室溫到50℃。
反應(yīng)時間可為約30分鐘到8天，優(yōu)選約1小時到96小時。
或者，式(5)的化合物的制備還可通過使式(4)的硝基化合物與金屬試劑如鐵、鋅、錫、和氯化錫在酸存在或不存在下在室溫或加熱下進(jìn)行。
步驟5酰基氯與胺的反應(yīng)該步驟是?；群桶分g的一般反應(yīng)，式(6)的化合物的化合物的制備可通過式(B)的?；扰c式(5)的胺在溶劑中在堿的存在下縮合進(jìn)行。
反應(yīng)中使用的溶劑的例子是醚類如二乙醚，四氫呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；烴類如苯、甲苯、己烷、二甲苯等；鹵代烴類如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；或酯類如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等，并且它們可單獨(dú)使用或兩種或多種溶劑組合使用。該反應(yīng)中使用的優(yōu)選溶劑的例子是二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯或四氫呋喃。
該反應(yīng)中使用的堿的例子是有機(jī)堿如三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶和N-甲基嗎啉等；堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰、氫氧化鈉、和氫氧化鉀等；堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀等，其中三乙胺、氫氧化鈉或碳酸氫鈉是優(yōu)選的。
反應(yīng)溫度為約0℃到80℃，優(yōu)選約0℃到室溫。
反應(yīng)時間可為約10分鐘到48小時，優(yōu)選約30分鐘到24小時。
步驟6水解反應(yīng)式(7)的化合物的制備可通過式(6)的化合物在溶劑中在堿的存在下進(jìn)行酯水解進(jìn)行。
反應(yīng)中使用的溶劑的例子是醚類如二乙醚、四氫呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；醇類如甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇等；或水，并且它們可單獨(dú)使用或兩種或多種溶劑組合使用。該反應(yīng)中使用的優(yōu)選溶劑的例子是，或四氫呋喃和乙醇或甲醇的混合物該反應(yīng)中使用的堿的例子是堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等；或堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀等，其中氫氧化鈉是優(yōu)選的。
反應(yīng)溫度為約0℃到120℃，優(yōu)選約室溫到80℃。
反應(yīng)時間可為約1小時到24小時，優(yōu)選約2.5小時到12小時。
步驟7羧酸和酚之間的縮合反應(yīng)該步驟是羧酸和酚之間的一般縮合反應(yīng)。本發(fā)明的式(8)的目標(biāo)化合物之一，即式[1]的化合物的制備可通過式(7)的羧酸與式(C)的酚在溶劑中在堿和縮合劑的存在下縮合進(jìn)行。
反應(yīng)中使用的溶劑的例子是醚類如二乙醚、四氫呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；烴類如苯、甲苯、己烷、二甲苯等；鹵代烴類如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；酯類如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；或極性溶劑如丙酮N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等，并且它們可單獨(dú)使用或兩種或多種溶劑組合使用。該反應(yīng)中使用的優(yōu)選溶劑的例子是四氫呋喃，丙酮，二氯甲烷，或N，N-二甲基甲酰胺。
該反應(yīng)中使用的堿的例子是有機(jī)堿如三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶、N-甲基嗎啉等，其中二甲基氨基吡啶是優(yōu)選的。
該反應(yīng)中使用的縮合劑的例子是WSC鹽酸鹽、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、疊氮磷酸二苯酯(DPPA)、羰基二咪唑(CDI)、或溴-三-1-吡咯烷基六氟磷酸磷鎓(Pybrop)，或者，如果需要，是酸添加劑(如1-羥基-1H-苯并三唑(HOBT)等)和所述縮合劑的組合，其中1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽是優(yōu)選的。
反應(yīng)溫度為約0℃到80℃，優(yōu)選約0℃到室溫。
反應(yīng)時間可為約1小時到48小時，優(yōu)選約3小時到24小時。
作為替代方法，式(7)的羧酸可被轉(zhuǎn)化為混合酸酐，其然后與式(C)的酚在堿的存在下反應(yīng)。
另外，式(8)表示的其它化合物可通過將式(8)化合物中的取代基進(jìn)行轉(zhuǎn)化或修飾而獲得。例如，式(8)的羧酸的獲得可通過將其中R3到R5取代基中任一種具有芐基酯鍵的式(8)的化合物在溶劑中在催化劑的存在下氫化進(jìn)行。
該反應(yīng)中使用的溶劑和堿是在上述步驟4段落中提及的那些。
根據(jù)生產(chǎn)方法1制備的化合物的例子包括化合物1-1到化合物1-123。
生產(chǎn)方法2式[1]的化合物，其中X為-(CH2)m-NR18-(CH2)n-(m、R18和n各自的定義與式[1]的定義相同)將如下描述
其中R1到R7、R18、環(huán)A、環(huán)B、環(huán)C、m和n各自與式[1]中的定義相同，Z-為鹵素離子如氯離子、碘離子和溴離子，Alk為C1-C6烷基。
步驟21偶聯(lián)反應(yīng)式(22)的化合物的制備可通過在溶劑中在鈀復(fù)合物的存在下和在存在或不存在堿和添加劑的條件下使式(21)的化合物經(jīng)歷與三烷基-1-烯基錫(如三丁基乙烯基錫等)的Stille交聯(lián)偶聯(lián)反應(yīng)，或經(jīng)歷與1-烯基硼酸的Suzuki乙烯基-偶聯(lián)反應(yīng)(如乙烯基硼酸頻哪醇酯、乙烯基硼酸二丁基酯等)。
反應(yīng)中使用的溶劑的例子是醚類如二乙醚、四氫呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；烴類如苯、甲苯、己烷、二甲苯等；酯類如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；鹵代烴類如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醇類如甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇等；極性溶劑如丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等；或水，并且它們可單獨(dú)使用或兩種或多種溶劑組合使用。該反應(yīng)中使用的優(yōu)選溶劑的例子是烴溶劑如苯、甲苯、己烷、二甲苯等。
該反應(yīng)中使用的鈀復(fù)合物的例子是二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(0)、(1，1’-二(二苯基膦)二茂鐵)二氯鈀(II)等，其中四(三苯基膦)鈀(0)是優(yōu)選的，在使用鈀-碳、乙酸鈀(II)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、或鈀(0)二(二亞芐基丙酮)的情況下，使用添加劑如三苯基膦、三鄰甲苯基膦、三正丁基膦、三(2-呋喃基)膦、二苯基膦二茂鐵等。
該反應(yīng)中使用的堿的例子是碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸鉀、三乙胺等等。與1-烯基硼酸的Suzuki乙烯基偶聯(lián)反應(yīng)使用這些堿中的任一種進(jìn)行。
反應(yīng)溫度為約-20℃到200℃，優(yōu)選約0℃到150℃。
反應(yīng)時間可為約10分鐘到48小時，優(yōu)選約1小時到12小時。
步驟22羰基形成反應(yīng)式(23)的化合物的制備可通過在溶劑中將式(22)的化合物直接從烯烴經(jīng)由1，2-二醇轉(zhuǎn)化為醛或酮而無需分離進(jìn)行。
反應(yīng)中使用的溶劑的例子是醚類如二乙醚、四氫呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；極性溶劑如丙酮等；或水，并且它們可單獨(dú)使用或兩種或多種溶劑組合使用。該反應(yīng)中使用的優(yōu)選溶劑的例子是丙酮和水的混合物。
用于直接將烯烴經(jīng)由1，2-二醇轉(zhuǎn)化為醛或酮的試劑的例子是臭氧-二甲硫醚、偏過碘酸鈉-四氧化鋨等，其中偏過碘酸鈉-四氧化鋨是優(yōu)選的。上述反應(yīng)可通過逐步反應(yīng)或兩步反應(yīng)方式進(jìn)行。
反應(yīng)溫度為約-20℃到80℃，優(yōu)選約0℃到室溫。
反應(yīng)時間可為約10分鐘到24小時，優(yōu)選約1小時到6小時。
步驟23還原胺化反應(yīng)式(24)的化合物的制備可通過在溶劑中在存在或不存在酸的條件下的式(23)的化合物和式(E)的化合物的還原胺化進(jìn)行。
反應(yīng)中使用的溶劑的例子是醚類如二乙醚、四氫呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；烴類如苯、甲苯、己烷、二甲苯等；鹵代烴類如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；或酯類如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；，并且它們可單獨(dú)使用或兩種或多種溶劑組合使用。該反應(yīng)中使用的優(yōu)選溶劑的例子是鹵代烴溶劑如二氯甲烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等。
該反應(yīng)中使用的還原劑的例子是硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、氫/鈀-碳等，其中三乙酰氧基硼氫化鈉是優(yōu)選的。
該反應(yīng)使用的酸的例子是乙酸、鹽酸、對甲苯磺酸、甲磺酸等，其中鹽酸或乙酸是優(yōu)選的。
反應(yīng)溫度為約-20℃到80℃，優(yōu)選約0℃到室溫。
反應(yīng)時間可為約10分鐘到24小時，優(yōu)選約30分鐘到6小時。
步驟24水解反應(yīng)式(25)的化合物的制備可通過在溶劑中在堿的存在下使式(24)的化合物的酯水解進(jìn)行。在酯(24)是芐基酯的情況下，還可通過水解除去芐基。
反應(yīng)中使用的溶劑的例子是醚類如二乙醚、四氫呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；醇類如甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇等；或水；并且它們可單獨(dú)使用或兩種或多種溶劑組合使用。該反應(yīng)中使用的優(yōu)選溶劑的例子是四氫呋喃和乙醇或甲醇的混合溶劑。
該反應(yīng)中使用的堿的例子是堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，其中氫氧化鈉是優(yōu)選的。
反應(yīng)溫度為約0℃到120℃，優(yōu)選約室溫到80℃。
反應(yīng)時間可為約1小時到24小時，優(yōu)選約2小時到12小時。
步驟25羧酸和酚之間的縮合反應(yīng)該步驟是羧酸和酚之間的一般縮合反應(yīng)。本發(fā)明的式(26)的目標(biāo)化合物之一的制備可通過式(25)的羧酸與式(C)的酚在溶劑中在堿和縮合劑的存在下縮合進(jìn)行。
反應(yīng)中使用的溶劑的例子是醚類如二乙醚、四氫呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；烴類如苯、甲苯、己烷、二甲苯等；鹵代烴類如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；酯類如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；極性溶劑如丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等，并且它們可單獨(dú)使用或兩種或多種溶劑組合使用。該反應(yīng)中使用的優(yōu)選溶劑的例子是四氫呋喃、丙酮、二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺。
該反應(yīng)中使用的堿的例子是有機(jī)胺如三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶、N-甲基嗎啉等，其中二甲基氨基吡啶是優(yōu)選的。
該反應(yīng)中使用的縮合劑的例子是WSC鹽酸鹽、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、疊氮磷酸二苯酯(DPPA)、羰基二咪唑(CDI)、或溴-三-1-吡咯烷基六氟磷酸磷鎓(Pybrop)，或者，如果需要，是酸添加劑(如1-羥基-1H-苯并三唑(HOBT)等)和所述縮合劑的組合，其中1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽是優(yōu)選的。
反應(yīng)溫度為約0℃到80℃，優(yōu)選約0℃到室溫。
反應(yīng)時間可為約1小時到48小時，優(yōu)選約3小時到24小時。
作為替代方法，式(25)的羧酸可被轉(zhuǎn)化為混合酸酐，其然后與式(C)的酚在堿的存在下反應(yīng)。
另外，式(26)表示的其它化合物可通過將式(26)化合物中的取代基進(jìn)行轉(zhuǎn)化或修飾而獲得。例如，式(26)的化合物的獲得可通過將其中R3到R5取代基中任一種具有芐基酯鍵的式(26)的化合物在溶劑中在催化劑的存在下氫化進(jìn)行。該反應(yīng)中使用的溶劑和堿是在上述生產(chǎn)方法1的步驟4的段落中提及的那些。
根據(jù)生產(chǎn)方法2制備的化合物包括例如化合物2-1。
生產(chǎn)方法3式[1]的化合物，其中X為
(其中m為0，n的含義與式[1]化合物的定義相同)將如下說明 其中R6、R7和n各自與式[1]中的定義相同，Y為鹵素如氟、氯、碘和溴，Alk為C1-C6烷基。
步驟31芳香親核取代式(32)的化合物的制備可通過使生產(chǎn)方法1步驟2中得到的式(3)的化合物與式(31)的化合物在溶劑中在堿的存在下反應(yīng)進(jìn)行。
反應(yīng)中使用的溶劑的例子是醚類如二乙醚、四氫呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；烴類如苯、甲苯、己烷、二甲苯等；鹵代烴類如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；酯類如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；醇類如甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇等；極性溶劑如丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等；或水，并且它們可單獨(dú)使用或兩種或多種溶劑組合使用。
該反應(yīng)中使用的優(yōu)選溶劑的例子是丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等。
該反應(yīng)中使用的堿的例子是碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫化鈉、三乙胺、吡啶、叔丁醇鉀、乙酸鈉、氟化鉀、丁基鋰、苯基鋰等，其中碳酸鉀是優(yōu)選的。
當(dāng)必要時，可使用銅催化劑(如碘化酮等)或鈀催化劑(如乙酸鈀等)與磷配體(如2，2-二(二苯基膦)-1，1-二萘基等)的組合。
反應(yīng)溫度為約40℃到200℃，優(yōu)選約80℃到150℃。
反應(yīng)時間可為約60分鐘到24小時，優(yōu)選約4小時到8小時。
根據(jù)生產(chǎn)方法1步驟4到步驟7中所述方法的類似方法，可獲得式(8)的化合物，即，本發(fā)明的式[1]的化合物。
根據(jù)生產(chǎn)方法3制備的化合物的例子包括化合物3-1和化合物3-2。
生產(chǎn)方法4式[1]的化合物，其中R1為-CO-C1-C6烷氧基將如下說明
其中R2到R7、和X各自與式[1]中的定義相同，Alk為1-C6烷基。
步驟41水解反應(yīng)式(42)的化合物的制備可根據(jù)生產(chǎn)方法1步驟1到3中所述方法類似地在溶劑中在堿的存在下從式(41)的化合物的酯的水解進(jìn)行。
反應(yīng)中使用的溶劑的例子是醚類如二乙醚、四氫呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；醇類如甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇等；或水，并且它們可單獨(dú)使用或兩種或多種溶劑組合使用。該反應(yīng)中使用的優(yōu)選溶劑的例子是四氫呋喃和乙醇或甲醇的混合溶劑。
該反應(yīng)中使用的堿的例子是堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等；或堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀等，其中氫氧化鈉是優(yōu)選的。
反應(yīng)溫度為約0℃到120℃，優(yōu)選約室溫到80℃。
反應(yīng)時間可為約1小時到24小時，優(yōu)選約1小時到6小時。
步驟42酯化反應(yīng)式(43)的化合物的制備可通過在溶劑中在堿的存在下根據(jù)一般的酯化反應(yīng)用烷基鹵(如芐基溴等)處理式(42)的羧酸進(jìn)行。在該步驟中，選擇在除了堿條件以外的條件下可除去的保護(hù)基如芐基酯、對甲氧基芐基酯等。
反應(yīng)中使用的溶劑的例子是醚類如二乙醚、四氫呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；或極性溶劑如丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等，并且它們可單獨(dú)使用或兩種或多種溶劑組合使用。該反應(yīng)中使用的優(yōu)選溶劑的例子是N，N-二甲基甲酰胺。
該反應(yīng)中使用的堿的例子是有機(jī)堿如三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶、N-甲基嗎啉等；堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等；或堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等，其中碳酸鉀或碳酸氫鈉是優(yōu)選的。
反應(yīng)溫度為約0℃到120℃，優(yōu)選約室溫到80℃。
反應(yīng)時間可為約1小時到24小時，優(yōu)選約1小時到6小時。
在該步驟中，有可能選擇叔丁基酯，其用酸可除去，和使用鈀催化劑氫化可除去的烯丙基酯。
步驟43硝基的還原反應(yīng)該反應(yīng)是與芳環(huán)直接連接的硝基的一般還原反應(yīng)。式(44)的胺化合物的制備可通過在溶劑中在存在或不存在酸的條件下在室溫或加熱條件下用金屬試劑處理式(43)的硝基化合物進(jìn)行。
反應(yīng)中使用的溶劑的例子是醚類如二乙醚、四氫呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；醇類如甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇等；酯類如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；或水，并且它們可單獨(dú)使用或兩種或多種溶劑組合使用。該反應(yīng)中使用的優(yōu)選溶劑的例子是乙醇、四氫呋喃和水的混合溶劑。
該反應(yīng)中使用的金屬試劑的例子是鐵、鋅、錫、或氯化錫，其中鐵是優(yōu)選的。
反應(yīng)溫度為約0℃到120℃，優(yōu)選約室溫到100℃。
反應(yīng)時間可為約30分鐘到8天，優(yōu)選約1小時到5小時。
在硝基化合物中的酯基是不能由氫化除去的酯基如叔丁基酯和烯丙酯時，所述酯化合物經(jīng)歷使用鈀-碳、氫氧化鈀、阮內(nèi)鎳或氧化鉑的氫化，從而還提供了式(44)的相應(yīng)化合物。
步驟44?；扰c胺的酰胺化反應(yīng)該步驟是酰基氯和胺之間的一般縮合反應(yīng)。式(45)的化合物的制備可通過在溶劑中在堿的存在下由式(F)的酰基氯與式(44)的胺的縮合進(jìn)行。
反應(yīng)中使用的溶劑的例子是醚類如二乙醚、四氫呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；烴類如苯、甲苯、己烷、二甲苯等；鹵代烴類如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；酯類如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；或水，并且它們可單獨(dú)使用或兩種或多種溶劑組合使用。該反應(yīng)中使用的溶劑的優(yōu)選例子為氯仿、甲苯、乙酸乙酯或四氫呋喃。
該反應(yīng)中使用的堿的例子是有機(jī)堿如三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶、N-甲基嗎啉等；堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等；或堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等，其中三乙胺或碳酸氫鈉是優(yōu)選的。
反應(yīng)溫度為約0℃到80℃，優(yōu)選約0℃到室溫。
反應(yīng)時間可為約10分鐘到48小時，優(yōu)選約30分鐘到24小時。
步驟45酯基的脫保護(hù)該步驟是酯基的脫保護(hù)。在其中使用可由氫化除去芐基酯等的情況下，式(46)的羧酸的制備可通過在溶劑中在催化劑的存在下對式(45)的酯氫化進(jìn)行。
反應(yīng)中使用的溶劑的例子是醚類如二乙醚、四氫呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；醇類如甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇等；或酯類如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等，并且它們可單獨(dú)使用或兩種或多種溶劑組合使用。該反應(yīng)中使用的優(yōu)選溶劑的例子是醇溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇，或所述醇和四氫呋喃的混合溶劑。
該反應(yīng)中使用的催化劑的例子是鈀-碳、氫氧化鈀、阮內(nèi)鎳、氧化鉑等，其中鈀-碳是優(yōu)選的。
反應(yīng)溫度為約0℃到120℃，優(yōu)選約室溫到50℃。
反應(yīng)時間可為約30分鐘到8小時，優(yōu)選約1小時到4小時。
另外，叔丁基酯可用酸脫保護(hù)，烯丙酯可用催化劑如二氯雙(三苯基膦)鈀(II)或四(三苯基膦)鈀(0)脫保護(hù)。
步驟46羧酸和酚之間的縮合反應(yīng)該步驟是羧酸和酚之間的一般縮合反應(yīng)。本發(fā)明的式(47)的目標(biāo)化合物之一，即式[1]的化合物的制備可通過式(46)的羧酸與式(C)的酚在溶劑中在堿和縮合劑的存在下縮合進(jìn)行。
反應(yīng)中使用的溶劑的例子是醚類如二乙醚、四氫呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；烴類如苯、甲苯、己烷、二甲苯等；鹵代烴類如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；酯類如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；或極性溶劑如丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等，并且它們可單獨(dú)使用或兩種或多種溶劑組合使用。該反應(yīng)中使用的優(yōu)選溶劑的例子是四氫呋喃、丙酮、氯仿或N，N-二甲基甲酰胺。
該反應(yīng)使用的堿的例子是有機(jī)胺如三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶、N-甲基嗎啉等，其中二甲基氨基吡啶是優(yōu)選的。
該反應(yīng)中使用的縮合劑的例子是1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSC.HCl)、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、疊氮磷酸二苯酯(DPPA)、羰基二咪唑(CDI)、或溴-三-1-吡咯烷基六氟磷酸磷鎓(Pybrop)，或者，如果需要，使用酸添加劑(如1-羥基-1H-苯并三唑(HOBT)等)和所述縮合劑的組合，其中1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSC.HCl)是優(yōu)選的。
反應(yīng)溫度為約0℃到80℃，優(yōu)選約0℃到室溫。
反應(yīng)時間可為約1小時到48小時，優(yōu)選約3小時到24小時。
作為替代方法，式(7)的羧酸化合物可被轉(zhuǎn)化為混合酸酐，其然后與式(C)的酚在堿的存在下反應(yīng)。
根據(jù)生產(chǎn)方法4制備的化合物的例子包括化合物4-1到化合物4-4。
本發(fā)明中使用的起始物質(zhì)如生產(chǎn)方法1到生產(chǎn)方法4中的式(B)的化合物、式(C)的化合物和化合物21可通過已知方法、本領(lǐng)域已知方法、或以下所提到的方法容易地制備。
實施例本發(fā)明通過以下實施例、參考例、試驗例和制劑例進(jìn)行詳細(xì)地說明，但是不言而喻，本發(fā)明限于此。
參考例16-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)煙酸的制備 在上述反應(yīng)圖解中，Me為甲基，WSC為1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亞胺，DMAP為二甲基氨基吡啶，DMF為二甲基甲酰胺。下文中，每個符號與上述定義相同。
a)2-氯-6-甲基煙酸甲酯2-氯-6-甲基煙酸(25.0g)懸浮在二甲基甲酰胺(100mL)和氯仿(100mL)的混合溶劑中，向該懸浮液中添加二甲基氨基吡啶(21.3g)和甲醇(4.67g)，最后，向混合物中添加1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(WSC)鹽酸鹽(33.5g)，然后在室溫下攪拌6小時，將反應(yīng)混合物濃縮后，向其中添加乙酸乙酯(300mL)，混合物連續(xù)地用水、10％氯化銨、水、和飽和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，并濃縮，殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶4，v/v)，得到標(biāo)題化合物(24.6g)，為無色油狀物。
b)6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)煙酸甲酯將2-氯-6-甲基煙酸甲酯(18.6g)和4-三氟甲基苯基硼酸(22.0g)溶于乙醇(100mL)和甲苯(100mL)的混合溶劑中，向該溶液中添加2M碳酸鈉(100mL)和四(三苯基膦)鈀(0)(2.90g)?；旌衔镌?20℃在加熱下攪拌3小時，向反應(yīng)溶液中添加乙酸乙酯(200mL)。分離除去水層，有機(jī)層用0.1N氫氧化鈉、水、和飽和鹽水連續(xù)地洗滌，硫酸鈉干燥，并濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶4，v/v)，得到標(biāo)題化合物(25.8g)，為無色油狀物。
c)6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)煙酸6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)煙酸甲酯(7.26g)溶于甲醇(30mL)中，在0℃和冷卻下向其中添加4M氫氧化鈉(7.2mL)，混合物在45℃攪拌3小時。在0℃和冷卻下向混合物中添加水(30mL)，然后用1M鹽酸(約30mL)酸化(pH＝3)，得到沉淀物，沉淀物經(jīng)過濾和干燥，得到標(biāo)題化合物，為無色固體(6.5g)。
1H-NMR(δ，300MHz，CDCl3)2.66(3H，s)，7.61(2H，d，J＝8.3Hz)，7.67(2H，d，J＝8.3Hz)，7.27(1H，d，J＝7.9Hz)，8.18(1H，d，J＝7.9Hz)。
參考例23-乙基-5-氟-4-羥基苯甲酸甲酯的制備
在上述反應(yīng)圖解中，Me為甲基；conc.H2SO4為濃硫酸；NBS為N-溴代丁二酰亞胺；THF為四氫呋喃；MOMCl為氯甲基甲基醚；nBu為n-丁基；PdCl2(PPh3)2為二氯雙(三苯基膦)鈀(II)；Pd/C為鈀-碳，和Et為乙基。下文中，每個符號與上述定義相同。
a)3-氟-4-羥基苯甲酸甲酯向3-氟-4-羥基苯甲酸(3.0g)在甲醇(30mL)中的溶液中添加濃硫酸(3mL)，混合物加熱回流5小時，反應(yīng)溶液放置冷卻到室溫，然后真空濃縮。殘余物用乙酸乙酯稀釋，連續(xù)地用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水、和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，并濃縮，得到標(biāo)題化合物(2.99g)。
b)3-溴-5-氟-4-羥基苯甲酸甲酯在冰冷卻下向3-氟-4-羥基苯甲酸甲酯(1.0g)在THF(10mL)中的溶液中添加N-溴代丁二酰亞胺(1.26g)，混合物在室溫攪拌2小時，反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋，連續(xù)地用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，并濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(1.16g).(在上文中，THF為四氫呋喃)。
c)3-溴-5-氟-4-甲氧基甲氧基苯甲酸甲酯向3-溴-5-氟-4-羥基苯甲酸甲酯(637mg)在丙酮(7mL)中的溶液中添加碳酸鉀(708mg)和氯甲基甲基醚(412mg)，混合物在室溫攪拌過夜，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和鹽水稀釋，無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(608mg)。
d)3-氟-4-甲氧基甲氧基-5-乙烯基苯甲酸甲酯向3-溴-5-氟-4-甲氧基甲氧基苯甲酸甲酯(300mg)和乙烯基硼酸二丁基酯(226mg)在甲苯(4mL)-乙醇(2mL)中的溶液中添加二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(36mg)和碳酸鈉(217mg)水溶液(1mL).混合物在100℃攪拌8小時，然后放置冷卻到室溫，得到的不溶性物質(zhì)通過硅藻土墊過濾，濾液真空濃縮，殘余物用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。真空濃縮后，殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝30∶1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(190mg)。
e)3-氟-4-羥基-5-乙烯基苯甲酸甲酯3-氟-4-甲氧基甲氧基-5-乙烯基苯甲酸甲酯(185mg)在THF(2mL)-3N鹽酸(1mL)中的溶液在60℃加熱下攪拌3小時，混合物放置冷卻到室溫，用乙酸乙酯稀釋，連續(xù)地用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(121mg).(在上文中，THF為四氫呋喃)。
f)3-乙基-5-氟-4-羥基苯甲酸甲酯
3-氟-4-羥基-5-乙烯基苯甲酸甲酯(121mg)和10％鈀碳(20mg)在THF(1mL)-甲醇(1mL)中的懸浮液在室溫在中等壓力(3kgf/cm2)氫化過夜，通過硅藻土墊過濾除去催化劑，濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(121mg)。
1H-NMR(δ，300MHz，DMSO-D6)1.14(3H，t，J＝7.5Hz)，2.63(2H，q，J＝7.5Hz)，3.80(3H，s)，7.52(1H，dd，J＝1.9，10.9Hz)，7.56(1H，s)。
參考例33-氟-4-羥基-5-甲基苯甲酸甲酯的制備 在上述反應(yīng)圖解中，THF為四氫呋喃，PdCl2(dppf)為(1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵)二氯鈀(II)。下文中，每個符號與上述定義相同。
a)3-氟-4-甲氧基甲氧基-5-甲基苯甲酸甲酯向3-溴-5-氟-4-甲氧基甲氧基苯甲酸甲酯(301mg)和(1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵)二氯鈀(II)(42mg)在二烷(5mL)中的溶液中添加二甲基鋅(2M的甲苯溶液)(2.1mL)，混合物在120℃加熱下攪拌3小時，然后冷卻到0℃，向其中添加甲醇(0.3mL)?；旌衔镉妹严♂?，用1M鹽酸和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝50∶1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(197mg)。
b)3-氟-4-羥基-5-甲基苯甲酸甲酯以與參考例2e)的類似方式處理3-氟-4-甲氧基甲氧基-5-甲基苯甲酸甲酯(194mg)，得到標(biāo)題化合物(140mg)。
1H-NMR(δ，300MHz，CDCl3)2.30(3H，s)，3.88(3H，s)，5.55(1H，d，J＝4.9Hz)，7.62(1H，dd，J＝1.9，12.5Hz)，7.66(1H，s)。
參考例44-羥基-5-甲基間苯二酸1-乙基酯3-甲基酯的制備 在上述反應(yīng)圖解中，Et為乙基；conc.H2SO4為濃硫酸；DMF為二甲基甲酰胺；MOMCl為氯甲基甲基醚；Me為甲基；PdCl2(dppf)為(1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵)二氯鈀(II)。下文中，每個符號與上述定義相同。
a)4-羥基間苯二酸1-乙基酯向4-羥基間苯二酸(10.0g)在乙醇(100mL)中的溶液中添加濃硫酸(3.0mL)，混合物加熱回流4小時，反應(yīng)溶液放置冷卻到室溫，并傾入到冰-水中，向其中添加碳酸氫鈉，同時攪拌直到pH達(dá)到10-11，得到的沉淀固體過濾除去，向濾液中添加濃鹽酸，直到pH達(dá)到2-3，沉淀固體過濾，過濾出的固體從甲醇和水(2∶1，v/v)重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(4.53g)。
b)4-羥基間苯二酸1-乙基酯3-甲基酯向4-羥基間苯二酸1-乙基酯(4.51g)在DMF(36mL)中的溶液中添加碘甲烷(3.66g)和碳酸氫鈉(2.16g)，混合物在60℃攪拌2小時，然后放置冷卻到室溫。當(dāng)添加水時形成的所得沉淀固體經(jīng)過濾，得到標(biāo)題化合物(4.20g)。
c)5-溴-4-羥基間苯二酸1-乙基酯3-甲基酯根據(jù)參考例2步驟b)的類似方式處理4-羥基間苯二酸1-乙基酯3-甲基酯(4.51g)，得到標(biāo)題化合物(4.21g)。
d)5-溴-4-甲氧基甲氧基間苯二酸1-乙基酯3-甲基酯根據(jù)參考例2步驟c)的類似方式處理5-溴-4-羥基間苯二酸1-乙基酯3-甲基酯(4.20g)，得到標(biāo)題化合物(4.36g)。
e)4-羥基-5-甲基間苯二酸1-乙基酯3-甲基酯根據(jù)參考例3步驟a)的類似方式處理5-溴-4-甲氧基甲氧基間苯二酸1-乙基酯3-甲基酯(3.0g)，得到標(biāo)題化合物(1.69g)。
1H-NMR(δ，300MHz，CDCl3)1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，2.30(3H，s)，3.98(3H，s)，4.36(2H，q，J＝7.2Hz)，8.00(1H，s)，8.42(1H，d，J＝2.2Hz)，11.45(1H，s)。
參考例54-羥基-3-甲基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯的制備
在上述反應(yīng)圖解中，Me為甲基；conc.H2SO4為濃硫酸；NBS為N-溴代丁二酰亞胺；THF為四氫呋喃；MOMCl為氯甲基甲基醚；PdCl2(dppf)為(1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵)二氯鈀(II)。
下文中，每個符號與上述定義相同。
a)4-羥基-3-三氟甲基苯甲酸甲酯向4-羥基-3-三氟甲基苯甲酸(395mg)在甲醇(5mL)中的溶液中添加濃硫酸(0.4mL)，混合物加熱回流6小時，反應(yīng)混合物放置冷卻到室溫，并真空濃縮。殘余物用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和鹽水洗滌，并濃縮，得到標(biāo)題化合物(403mg)。
b)3-溴-4-羥基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯根據(jù)參考例2步驟b)的類似方式處理4-羥基-3-三氟甲基苯甲酸甲酯(394mg)，得到標(biāo)題化合物(412mg)。
c)3-溴-4-甲氧基甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯根據(jù)參考例2步驟c)的類似方式處理3-溴-4-羥基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯(831mg)，得到標(biāo)題化合物(905mg)。
d)4-羥基-3-甲基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯根據(jù)參考例3步驟a)和步驟b)的類似方式處理3-溴-4-甲氧基甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯(500mg)，得到標(biāo)題化合物(157mg)。
1H-NMR(δ，300MHz，CDCl3)2.33(3H，s)，3.91(3H，s)，5.87-5.89(1H，m)，8.02(1H，s)，8.08(1H，s)。
參考例63-乙氧基-4-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的制備
在上述反應(yīng)圖解中，NBS為N-溴代丁二酰亞胺；THF為四氫呋喃；Me為甲基；DMF為二甲基甲酰胺；和conc.H2SO4為濃硫酸。下文中，每個符號與上述定義相同。
a)3-溴-5-乙氧基-4-羥基苯甲醛根據(jù)參考例2步驟b)的類似方式處理3-乙氧基-4-羥基苯甲醛(5.0g)，得到標(biāo)題化合物(4.85g)。
b)3-乙氧基-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛在冰冷卻下向氫化鈉(843mg)在THF(5mL)中的懸浮液中添加甲醇(675mg)，混合物在室溫攪拌0.5小時，向其中添加在二甲基甲酰胺(10mL)中的3-溴-5-乙氧基-4-羥基苯甲醛(1.29g)和氯化銅(I)(31mg)，混合物在120℃加熱攪拌4小時，混合物放置冷卻到室溫，用乙酸乙酯稀釋，用1N鹽酸洗滌，無水硫酸鈉干燥，然后濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(630mg)。
c)3-乙氧基-4-羥基-5-甲氧基苯甲酸在冰冷卻下向3-乙氧基-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛(578mg)、磷酸二氫鈉(1.41g)和amidosulfuric acid(429mg)在二烷(6mL)-水(10mL)中的溶液中添加亞氯酸鈉(400mg)的水溶液(3mL)，混合物在冰冷卻下攪拌2小時，向其中添加鹽酸，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯提取，提取物用10％的硫代硫酸鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，并濃縮，得到標(biāo)題化合物(586mg)。
d)3-乙氧基-4-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯根據(jù)參考例5步驟a)的類似方式處理3-乙氧基-4-羥基-5-甲氧基苯甲酸(586mg)，得到標(biāo)題化合物(558mg)。
參考例74-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)苯酚的制備 在上述反應(yīng)圖解中，DMF為二甲基甲酰胺；iPrI為異丙基碘；Pd/C為鈀碳；THF為四氫呋喃；Me為甲基.下文中，每個符號與上述定義相同。
a)5-(4-芐氧基苯基)-2H-四唑向4-芐氧基芐腈(2.0g)在二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中添加疊氮化鈉(932mg)和氯化銨(767mg)，混合物在110℃加熱下攪拌過夜，然后放置冷卻到室溫，向其中添加1N的氫氧化鈉水溶液調(diào)整pH到約10，然后用二乙醚洗滌，向水層中添加1N鹽酸，得到的沉淀固體經(jīng)過濾，得到標(biāo)題化合物(2.29g)。
b)5-(4-芐氧基苯基)-2-異丙基-2H-四唑在冰冷卻下將5-(4-芐氧基苯基)-2H-四唑(500mg)添加到氫化鈉(96mg)在二甲基甲酰胺(5mL)中的懸浮液中?；旌衔镌谑覝財嚢?.5小時，向其中添加異丙基碘(405mg)后，混合物在60℃加熱下攪拌2小時，反應(yīng)混合物放置冷卻到室溫，用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，并濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(571mg)。
c)4-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)苯酚向5-(4-芐氧基苯基)-2-異丙基-2H-四唑(521mg)在THF(5mL)-甲醇(5mL)中的溶液中添加7.5％鈀-碳(60mg)，混合物在室溫在氫氣氣氛下攪拌3.5小時，通過硅藻土墊過濾除去催化劑，濾液經(jīng)過濃縮，得到標(biāo)題化合物(352mg)。
1H-NMR(δ，300MHz，CDCl3)1.70(6H，d，J＝6.4Hz)，5.09(1H，sept，J＝6.4Hz)，5.59(1H，s)，6.95(2H，d，J＝8.7Hz)，8.04(2H，d，J＝8.7Hz)。
參考例82-(4-甲氧基羰基苯基)-6-甲基煙酸的制備
在上述反應(yīng)圖解中，BnOH為芐基醇；DMAP為4-二甲基氨基吡啶；WSC為1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亞胺；DMF為二甲基甲酰胺；Pd(PPh3)4為四(三苯基膦)鈀(0)；Pd/C為鈀-碳；THF為四氫呋喃；Me為甲基；Et為乙基。下文中，每個符號與上述定義相同。
a)2-氯-6-甲基煙酸芐酯向2-氯-6-甲基煙酸(3.0g)、芐基醇(2.27g)、4-二甲基氨基吡啶(2.56g)在DMF(10mL)中的溶液中添加1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(WSC)鹽酸鹽(4.02g)，混合物在室溫攪拌過夜，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，連續(xù)地用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水、和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，并濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(3.6g)。
b)2-(4-甲氧基羰基苯基)-6-甲基煙酸芐酯用參考例1步驟b)的類似方式處理2-氯-6-甲基煙酸芐酯(1.0g)和4-甲氧基羰基苯基硼酸(722mg)，得到標(biāo)題化合物(1.13g)。
c)2-(4-甲氧基羰基苯基)-6-甲基煙酸根據(jù)參考例7步驟c)的類似方式處理2-(4-甲氧基羰基苯基)-6-甲基煙酸芐酯(1.12g)，得到標(biāo)題化合物(821mg)。
1H-NMR(δ，300MHz，CDCl3)2.66(3H，s)，3.93(3H，s)，7.25(1H，d，J＝8.3Hz)，7.57(2H，d，J＝8.3Hz)，8.07(2H，d，J＝8.3Hz)，8.14(1H，d，J＝8.3Hz)。
參考例94-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯甲酸甲酯的制備 在上述反應(yīng)圖解中，NIS為N-碘代琥珀酰亞胺；conc.H2SO4為濃硫酸；MOMCl為氯甲基甲基醚iPr2NET為二異丙基乙胺；Me為甲基；THF為四氫呋喃；Pd(PPh3)4為四(三苯基膦)鈀(0)。下文中，每個符號與上述定義相同。
a)4-羥基-3-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯在0℃向4-羥基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(5.0g)在四氫呋喃(20mL)中的溶液中添加N-碘代琥珀酰亞胺(6.17g)，混合物攪拌1小時，過濾沉淀的固體，用水洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(9.60g)。
b)3-碘-5-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯甲酸甲酯在冰冷卻下向4-羥基-3-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯(4.6g)在氯仿(30mL)中的溶液中連續(xù)地添加二異丙基乙胺(3.88g)和氯甲基甲基醚(1.88g)，混合物在室溫攪拌1小時，反應(yīng)溶液連續(xù)地用乙酸乙酯、1N鹽酸、水、和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，并濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(2.70g)。
c)3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-甲基苯甲酸甲酯向3-碘-5-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯甲酸甲酯(700mg)在THF(7mL)中的溶液中添加四(三苯基膦)鈀(0)(115mg)和2M二甲基鋅/THF溶液(1.20mL)，混合物在80℃攪拌30分鐘，反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋，用1N鹽酸、水、和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(767mg)，為粗的純化產(chǎn)物，為淡黃色油狀物。
d)4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯甲酸甲酯向3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-甲基苯甲酸甲酯(650mg)在THF(5mL)中的溶液中添加6N-鹽酸(5mL)，混合物在室溫攪拌1小時，反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(365mg)。
1H-NMR(δ，300MHz CDCl3)2.27(3H，s)，3.88(3H，s)，3.93(3H，s)，6.05(1H，s)，7.41(1H，d，J＝1.8Hz)，7.52(1H，d，J＝1.8Hz)。
參考例104-羥基-3-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯的制備 在上述反應(yīng)圖解中，DMF為二甲基甲酰胺，THF為四氫呋喃.下文中，每個符號與上述定義相同。
a)3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯向3-碘-5-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯甲酸甲酯(500mg)在DMF(5mL)中的溶液中添加碘化銅(I)(135mg)和氟代磺?；?二氟)乙酸甲酯(409mg)，混合物在120℃攪拌2小時，反應(yīng)溫度進(jìn)一步升溫到140℃，然后攪拌15分鐘，反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋，用飽和硫代硫酸鈉、水、和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(453mg)，為粗的純化產(chǎn)物，為褐色油狀物。
b)4-羥基-3-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯向3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯(453mg)在THF(4mL)中的溶液中添加6N-鹽酸(4mL)，混合物在室溫攪拌30分鐘，反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1-3∶1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(186mg)。
1H-NMR(δ，300MHz，CDCl3)3.92(3H，s)，4.01(3H，s)，6.50(1H，s)，7.69(1H，d，J＝1.7Hz)，7.91(1H，d，J＝1.7Hz)。
參考例114-羥基-5-甲基間苯二酸二甲基酯的制備 在上述反應(yīng)圖解中，conc.H2SO4為濃硫酸；Me為甲基；NBS為N-溴代丁二酰亞胺；THF為四氫呋喃；和Pd(dppf)Cl2為(1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵)二氯鈀(II)。下文中，每個符號與上述定義相同。
a)4-羥基間苯二酸二甲基酯向4-羥基間苯二酸(16.0g)在甲醇(150mL)中的溶液中添加濃硫酸(5mL)，混合物加熱回流22小時，然后，反應(yīng)溶液放置冷卻到室溫，用水(150mL)稀釋，添加碳酸氫鈉(15g)，得到的沉淀物經(jīng)過過濾，連續(xù)地用水/甲醇(1∶1，v/v)(150mL)和水洗滌，并干燥，得到標(biāo)題化合物(17.45g)。
b)5-溴-4-羥基間苯二酸二甲基酯在冰冷卻下向4-羥基間苯二酸二甲酯(10.51g)在THF(100mL)中的溶液中添加N-溴代丁二酰亞胺(9.34g)，混合物在室溫攪拌2小時，向反應(yīng)溶液中連續(xù)地添加水(200mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)，得到的沉淀物經(jīng)過過濾，連續(xù)地用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(12.5g)。
c)5-溴-4-甲氧基甲氧基間苯二酸二甲基酯在冰冷卻下向5-溴-4-羥基間苯二酸二甲基酯(12.3g)在氯仿(130mL)中的溶液中連續(xù)地添加二異丙基乙胺(8.24g)和甲氧基氯甲烷(4.11g)，混合物在室溫攪拌過夜，反應(yīng)溶液用1N鹽酸、水、和飽和鹽水連續(xù)地洗滌，無水硫酸鈉干燥，并濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(8.52g)。
d)4-羥基-5-甲基間苯二酸二甲基酯向5-溴-4-甲氧基甲氧基間苯二酸二甲酯(6.00g)在二烷(60mL)中的溶液中添加[1，1’雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷復(fù)合物(1∶1)(600mg)和1M二甲基鋅/己烷溶液(20mL)，混合物在120℃加熱下攪拌5.5小時，反應(yīng)溶液放置冷卻到室溫，向其中滴加1M鹽酸(40mL)，反應(yīng)溶液用乙酸乙酯(100mL)稀釋后，通過硅藻土墊過濾除去不溶性物質(zhì)，分離有機(jī)層，連續(xù)地用水和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(2.97g)。
1H-NMR(δ，300MHz，CDCl3)2.30(3H，s)，3.90(3H，s)，3.98(3H，s)，8.00(1H，d，J＝2.3Hz)，8.42(1H，d，J＝2.3Hz)，11.46(1H，s)。
實施例1-13-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丙酸苯基酯(化合物1-1)a)5-碘-2-硝基苯甲酸將硫酸(40mL)傾入到水(240mL)中，溶液冷卻到0℃后，添加5-氨基-2-硝基苯甲酸(23.6g)，然后進(jìn)一步向其中添加磷酸(200mL)，在冷卻到10℃后，在15分鐘內(nèi)向其中滴加亞硝酸鈉(9.2g)的水溶液(20mL)。混合物在室溫攪拌1小時并過濾通過硅藻土墊。將濾液滴加到碘化鉀(30g)的水溶液(400mL)中，混合物在室溫攪拌過夜后，得到的沉淀固體經(jīng)過過濾，得到標(biāo)題化合物(30.0g)。
b)5-碘-N，N-二甲基-2-硝基苯甲酰胺5-碘-2-硝基苯甲酸(15.5g)溶于氯仿(30mL)中，在0℃向其中添加草酰氯(13.4g)，然后進(jìn)一步添加DMF(二甲基甲酰胺)(0.1mL)，混合物在室溫攪拌2小時，然后濃縮，在添加甲苯到殘余物中后，混合物進(jìn)一步濃縮，在攪拌和冰冷去下向濃縮的殘余物在乙酸乙酯(60mL)中的溶液中滴加二甲胺(7.5mL)的50％(w/w)水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液(60mL)和甲苯(60mL)的混合溶液。反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，并濃縮，得到標(biāo)題化合物(15.3g)。
c)3-(3-二甲基氨基甲?；?4-硝基苯基)丙酸乙酯5-碘-N，N-二甲基-2-硝基苯甲酰胺(2.00g)溶于四氫呋喃(20mL)中，向其中添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(0.128g)，在冷卻到0℃后，向其中滴加0.5M的3-乙氧基-3-氧代丙基溴化鋅溶液(22.5mL)，混合物在室溫攪拌過夜，反應(yīng)溶液經(jīng)過濃縮，溶于乙酸乙酯(100mL)中，連續(xù)地用1N鹽酸(30mL)和飽和鹽水(30mL)洗滌，硫酸鈉干燥?；旌衔镞M(jìn)一步通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯∶己烷＝3∶2，v/v)，得到標(biāo)題化合物(1.52g)，為褐色油狀物。
d)3-(4-氨基-3-二甲基氨基甲?；交?丙酸乙酯3-(3-二甲基氨基甲酰基-4-硝基苯基)丙酸乙酯(1.52g)溶于THF(四氫呋喃)(15mL)和乙醇(15mL)的混合溶液中，向其中添加7.5％(w/w)鈀-碳(300mg)，然后在常壓下在氫氣氛下攪拌過夜，反應(yīng)溶液通過硅藻土墊過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.950g)，為淡黃色油狀物。
e)3-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丙酸乙酯3-(4-氨基-3-二甲基氨基甲?；交?丙酸乙酯(1.52g)溶于乙酸乙酯(10mL)，向其中添加三甲胺(533mg)，在冷卻到0℃后，向其中添加4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基氯(從相應(yīng)的羧酸0.529g合成得到)，混合物在室溫攪拌過夜，在過濾掉不溶性物質(zhì)后，濾液經(jīng)過濃縮，并通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯∶己烷＝3∶2，v/v)，得到標(biāo)題化合物(0.843g).
f)3-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丙酸3-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丙酸乙酯(0.843g)溶于乙醇(4mL)，向其中添加4N的氫氧化鈉的水溶液(1mL)，混合物在室溫攪拌2小時，濃縮，用1N鹽酸酸化，用乙酸乙酯提取，提取物用水洗滌并濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.740g)，為無色固體。
g)3-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丙酸苯基酯4-二甲基氨基吡啶(30mg)、苯酚(23mg)和3-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丙酸(100mg)溶于丙酮(1mL)，在添加WSC鹽酸鹽(50mg)后，混合物在室溫攪拌1天，反應(yīng)混合物經(jīng)過濃縮，并通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(化合物1-1)(0.088g)，為無色固體。
實施例1-24-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁酸4-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)苯基酯(化合物1-2)a)4-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)苯酚向4-羥基苯甲酸(1.0g)在甲苯和THF(甲苯∶THF＝2∶1，v/v)的混合溶液(15mL)中的混合溶液中添加羰基二咪唑(1.29g)，混合物在室溫攪拌1小時，然后向其中添加N-羥基乙酰胺(644mg)，混合物進(jìn)一步在150℃加熱回流2小時，反應(yīng)溶液放置冷卻到室溫，用乙酸乙酯稀釋，連續(xù)地用水和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(132mg)。
b)4-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁酸4-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)苯基酯4-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)苯酚(64mg)和4-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁酸(200mg)(分別以實施例1-1的類似方式合成得到)根據(jù)實施例1-1步驟g)的類似方式(WSC縮合)進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物(化合物1-2)(112mg)。
實施例1-3到1-116如表1-24中所示的實施例1-3到1-116的化合物根據(jù)生產(chǎn)方法1或?qū)嵤├?-1的類似方式獲得。這些化合物和實施例1-1到1-2的那些的結(jié)構(gòu)和NMR數(shù)據(jù)如表1-24中所示。在下表中，實施例1-3到1-116的化合物分別對應(yīng)于化合物1-3到1-116。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
表18
表19
表20
表21
表22
表23
表24 實施例2-14-[2-({3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]芐基}甲基氨基)乙酰氧基]苯甲酸甲酯(化合物2-1)a)4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸(2-二甲基氨基甲酰基-4-乙烯基苯基)酰胺向4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸(2-二甲基氨基甲?；?4-碘苯基)酰胺(1.32g)在甲苯(15mL)中的溶液中添加三丁基乙烯基錫(935mg)和四三苯基膦鈀(0)(142mg)，混合物在140℃加熱下攪拌1.5小時，反應(yīng)溶液放置冷卻到室溫，并真空濃縮，殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(783mg)。
b)4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸(2-二甲基氨基甲?；?4-甲酰基苯基)酰胺向4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸(2-二甲基氨基甲?；?4-乙烯基苯基)酰胺(774mg)在丙酮(10mL)-水(10mL)中的混合溶液中添加四氧化鋨(10％(w/w)微球；449mg)和偏高碘酸鈉(944mg)，混合物在室溫攪拌4小時，并通過硅藻土墊過濾，濾液經(jīng)過真空濃縮。殘余物用乙酸乙酯稀釋，連續(xù)地用水和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，并濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2，v/v)，得到標(biāo)題化合物(570mg)。
c)({3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]芐基}甲基氨基)乙酸甲酯.
向4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸(2-二甲基氨基甲?；?4-甲酰基苯基)酰胺(137mg)和N-甲基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(45mg)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加三乙酰氧基硼氫化鈉(97mg)，混合物在室溫攪拌4小時，用乙酸乙酯稀釋，連續(xù)地用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(氯仿∶甲醇＝100∶1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(120mg)。
d)({3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]芐基}甲基氨基)乙酸向({3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]芐基}甲基氨基)乙酸甲酯(120mg)在THF(1mL)-甲醇(3mL)中的混合溶液中添加4N氫氧化鈉水溶液(0.2mL)，混合物在50℃加熱下攪拌2小時，放置冷卻到室溫，并真空濃縮，向殘余物中添加水后，在冰冷卻下向水溶液中分份添加1N鹽酸調(diào)整pH到6-7，然后用乙酸乙酯提取四次，提取物用無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物(110mg)。
e)4-[2-({3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]芐基}甲基氨基)乙酰氧基]苯甲酸甲酯根據(jù)實施例1-1步驟g)的類似方式處理{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]芐基}甲基氨基)乙酸(107mg)，得到標(biāo)題化合物(化合物2-1)(62mg)。
獲得的化合物的結(jié)構(gòu)和NMR數(shù)據(jù)如表25所示。
表25 實施例3-11-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}哌啶-4-羧酸4-甲氧基羰基苯基酯(化合物3-1)a)5-氯-N，N-二甲基-2-硝基苯甲酰胺向5-硝基-2-氯苯甲酸(1g)，1-羥基苯并三唑一水和物(1.14g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基吡啶基)碳二亞胺鹽酸鹽(1.42g)在N，N’-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加二甲胺鹽酸鹽(0.61g)和三乙胺(1mL)，混合物攪拌一天一夜，然后添加水，反應(yīng)溶液用乙酸乙酯提取，提取物用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.13g)。
b)1-(3-二甲基氨基甲?；?4-硝基苯基)哌啶-4-羧酸乙酯
5-氯-N，N-二甲基-2-硝基苯甲酰胺(1.131g)、4-哌啶羧酸乙酯(0.77mL)和碳酸鉀(1.4g)在N，N’-二甲基甲酰胺(20mL)中在100℃反應(yīng)2小時，向反應(yīng)溶液中添加水，混合物用乙酸乙酯提取，提取物用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，并濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.578g)。
c)1-(4-氨基-3-二甲基氨基甲?；交?哌啶-4-羧酸乙酯1-(3-二甲基氨基甲?；?4-硝基苯基)-哌啶-4-羧酸乙酯(1.578g)溶于四氫呋喃(5mL)和乙醇(5mL)，向溶液中添加7.5％(w/w)鈀-碳(0.316g)后，混合物在常壓在氫氣氛下攪拌5小時，反應(yīng)溶液通過硅藻土墊過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物，其直接用于后面的反應(yīng)中而無需分離。
d)1-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}哌啶-4-羧酸乙酯1-(4-氨基-3-二甲基氨基甲酰基苯基)-哌啶-4-羧酸乙酯溶于甲苯(5mL)，向其中添加三乙胺(1.87mL)，將溶液冷卻到0℃，并向其中添加4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基氯(從相應(yīng)的羧酸合成得到，1.44g)，混合物在室溫攪拌過夜，過濾除去不溶性物質(zhì)，在過濾除去不溶性物質(zhì)后，濾液經(jīng)過濃縮并通過硅膠柱色譜法純化(丙酮∶己烷＝5∶1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(1.287g)。
e)1-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}哌啶-4-羧酸1-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}哌啶-4-羧酸乙酯溶于甲醇(5mL)，向其中添加4N氫氧化鈉水溶液(1.5mL)，溶液在室溫攪拌2小時，濃縮，用1N鹽酸酸化，得到的沉淀固體經(jīng)過過濾并用水洗滌，得到標(biāo)題化合物(1.064g)。
f)1-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}哌啶-4-羧酸4-甲氧基羰基苯基酯4-二甲基氨基吡啶(59mg)、4-甲氧基羰基苯酚酯(56mg)和1-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}哌啶-4-羧酸(200mg)溶于丙酮(3mL)，在添加WSC鹽酸鹽(85mg)后，混合物在室溫攪拌1天，反應(yīng)混合物經(jīng)過濃縮并通過硅膠柱色譜法純化(丙酮∶己烷＝5∶1-3∶1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(化合物3-1)(0.124g)。
實施例3-21-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}哌啶-4-羧酸2-氟-4-甲氧基羰基苯基酯(化合物3-2)3-氟-4-甲氧基羰基苯酚酯代替4-甲氧基羰基苯酚酯，進(jìn)行實施例3-1的類似反應(yīng)，得到1-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}哌啶-4-羧酸2-氟-4-甲氧基羰基苯基酯(化合物3-2)。
實施例3-1到3-2中得到的化合物的結(jié)構(gòu)和NMR數(shù)據(jù)如表26中所示。
表26
實施例4-13-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[2-(4-甲氧基羰基苯基)-6-甲基吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁氧基]-5-甲基苯甲酸甲酯(化合物4-1)a)4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-硝基苯基)丁酸根據(jù)實施例1-1步驟f)的類似步驟(水解)處理4-(3-二甲基氨基甲?；?4-硝基苯基)丁酸乙酯(1.5g)，得到標(biāo)題化合物(1.37g)。
b)4-(3-二甲基氨基甲?；?4-硝基苯基)丁酸芐基酯向4-(3-二甲基氨基甲?；?4-硝基苯基)丁酸(1.37g)在DMF(10mL)中的溶液中添加碳酸鉀(880mg)和芐基溴(922mg)，混合物在60℃加熱下攪拌3.5小時，然后放置冷卻到室溫，在添加水后，混合物用乙酸乙酯提取，提取物用水和飽和鹽水連續(xù)地洗滌，無水硫酸鈉干燥，并濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(1.39g)。
c)4-(4-氨基-3-二甲基氨基甲?；交?丁酸芐基酯向4-(3-二甲基氨基甲?；?4-硝基苯基)丁酸芐基酯(1.39g)在THF(5mL)、乙醇(15mL)和水(5mL)的混合溶液中添加氯化銨(1.0g)，加熱到100℃后，向其中添加兩次的鐵(838mg)，混合物進(jìn)一步加熱回流1.5小時，放置冷卻到室溫，通過硅藻土過濾，濾液真空濃縮。殘余物用乙酸乙酯稀釋，連續(xù)地用飽和的碳酸氫鈉、水和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，并濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.14g)。
d)4-{3-[4-(3-芐氧基羰基丙基)-2-二甲基氨基甲?；交被柞；鵠-6-甲基吡啶-2-基]苯甲酸甲酯在冰冷卻下向2-(4-甲氧基羰基苯基)-6-甲基煙酸(322mg)和DMF(一滴)在氯仿(3mL)中的溶液中添加草酰氯(0.21mL)，混合物繼續(xù)攪拌1小時，然后濃縮，殘余物用氯仿稀釋并在冰冷卻下將其緩慢地滴加到4-(4-氨基-3-二甲基氨基甲?；交?丁酸芐基酯(400mg)和三乙胺(273mg)在乙酸乙酯(5mL)中的溶液中，混合物在室溫攪拌過夜，用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，并濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶丙酮＝2∶1，v/v)，得到標(biāo)題化合物(582mg)。
e)4-{3-[4-(3-羧基丙基)-2-二甲基氨基甲?；交被柞；鵠-6-甲基吡啶-2-基}苯甲酸甲酯根據(jù)參考例7步驟c)的類似方式處理4-{3-[4-(3-芐氧基羰基丙基)-2-二甲基氨基甲?；交被柞；鵠-6-甲基吡啶-2-基]苯甲酸甲酯(579mg)，得到標(biāo)題化合物(507mg)。
f)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[2-(4-甲氧基羰基苯基)-6-甲基吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁氧基]-5-甲基苯甲酸甲酯根據(jù)實施例1-1步驟g)的類似方式處理4-{3-[4-(3-羧基丙基)-2-二甲基氨基甲酰基苯基氨基甲?；鵠-6-甲基吡啶-2-基}苯甲酸甲酯(1.0g)和3-氯-4-羥基-5-甲基苯甲酸甲酯(390mg)，得到標(biāo)題化合物(化合物4-1)(1.24g)。
實施例4-2到4-4根據(jù)生產(chǎn)方法4或?qū)嵤├?實施例4-1的類似方式獲得表27中所示的實施例4-2到4-4的化合物。實施例4-1到4-4的結(jié)構(gòu)和NMR數(shù)據(jù)如表27所示。在下表中，實施例4-2到4-4的化合物分別對應(yīng)于化合物4-2到4-4。
表27
試驗例1脂質(zhì)體內(nèi)甘油三酯(TG)轉(zhuǎn)運(yùn)活性的MTP抑制試驗得自人小腸微粒體的微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(MTP)(由TissueTransforming Technologies，Inc.生產(chǎn))以如下所述的方式純化。在約4℃，人小腸微粒體相對于10mM的磷酸鹽緩沖液(300mL，pH6.8)透析兩次約2小時，再次透析不到12小時。滲析后，混合物在4℃和15,000×g離心5分鐘，然后收集上清液。以上收集的上清液使用FPLC(FastPerformance Liquid Chromatography)體系，在二乙基氨基乙基(DEAE)瓊脂糖凝膠的柱色譜法上純化，并且純化的MTP用于如下所述的試驗。
根據(jù)如下所述的方式制備小單層小泡(SUV)脂質(zhì)體(下文稱作供體，含有0.25％(mol/mol)三油精和5％(mol/mol)心磷脂)由用14C標(biāo)記的三油精和未標(biāo)記的SUV脂質(zhì)體構(gòu)成(下文稱作受體，含有0.25％(mol/mol)三油精)。
首先，為了制備供體，在氮?dú)饬飨聯(lián)]發(fā)含有用3H標(biāo)記的磷脂酰膽堿的磷脂酰膽堿溶液，心磷脂溶液，和含有用14C標(biāo)記的三油精的三油精溶液(每種溶液已經(jīng)溶于適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中)，或者為了制備受體，在氮?dú)饬飨聯(lián)]發(fā)含有用3H標(biāo)記的磷脂酰膽堿的磷脂酰膽堿溶液和心磷脂溶液(每種溶液已經(jīng)溶于適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中)。向要乳化的物質(zhì)其中添加適當(dāng)量的反應(yīng)緩沖液(15mM Tris-HCl緩沖液，其含有1mM EDTA.Na2、40mM NaCl和0.5％(w/v)牛血清白蛋白，pH7.4)，乳液在冰冷卻下用超聲處理并且在4℃和159,000×g離心2小時，得到的每份上清液用于供體或受體。
受體和供體中的各自的放射性通過液體閃爍計數(shù)器測量，使用反應(yīng)緩沖液制備受體和供體的混合溶液，從而獲得16,000dpm/400μL的供體由來放射性和4,000dpm/400μL的受體由來放射性。將供體和受體的400μL的混合溶液，45μL的反應(yīng)緩沖液，50μL的MTP(20μg/mL)和5μL的溶于DMSO(二甲基亞砜)中的樣品或5μL的DMSO混合(總量500μL)。混合物在37℃培養(yǎng)1.5小時，在樣品完成培養(yǎng)后，向上述溶液中添加DEAE纖維素(66.7％(v/v))在15mM含有1mMEDTA.Na2的Tris-HCl緩沖液(pH7.4)中的1.25mL的懸浮液?；旌衔镫x心以分離供體(被吸附到DEAE纖維素上以沉淀)和受體(上清液)。通過液體閃爍計數(shù)器測量受體中的放射性。通過從DMSO組受體的放射性中減去空白組的放射性得到的值作為MTP介導(dǎo)的TG轉(zhuǎn)運(yùn)活性，將其與從樣品組放射性中減去空白組的放射性得到的值進(jìn)行比較。這里，空白通過添加含有250mM NaCl的10mM磷酸鹽緩沖液(pH6.8)代替MTP而制備。根據(jù)以下方程式從得到的值計算抑制率(％)。
抑制率(％)＝(1-((樣品組的放射性-空白組的放射性)/(DMSO組的放射性-空白組的放射性)))×100。
基于上述方程式確定50％抑制率(IC50)。
結(jié)果如表28到32中所示。在表28到32中，“+++”表示IC50值低于10nM，“++”表示IC50值為10nM到低于100nM，“+”表示IC50值為100nM到1000nM。
試驗例2在肝S9中的代謝穩(wěn)定性試驗將人肝S9(最終濃度2mg蛋白/mL)懸浮在100mM磷酸鉀緩沖液(pH7.4，含有β-煙酰胺腺嘌呤磷酸二核苷酸1.3mM，D-葡萄糖-6-磷酸酯3.3mM，氯化鎂3.3mM，葡萄糖-6-磷酸酯脫氫酶0.4U/mL)。懸浮液與溶于DMSO中的樣品的溶液混合。溶液在37℃培養(yǎng)0、10和60分鐘，向其中添加含有甲酸(最終濃度0.1％)的乙腈。溶液離心，通過高效液相色譜法/質(zhì)譜法(LC/MS)確定上清液中的樣品(無變化形式)的濃度?；讷@得的數(shù)據(jù)，根據(jù)以下方程式計算保留率(％)。
保留率(％)＝培養(yǎng)后0、10、或60分鐘的樣品量/培養(yǎng)后在0時間的樣品量×100。
試驗例3血漿中的代謝穩(wěn)定性試驗將溶于DMSO中的樣品添加到人或動物(小鼠和倉鼠)的血漿中。溶液在37℃培養(yǎng)0、10和60分鐘，向其中添加含有甲酸(最終濃度0.1％)的乙腈。溶液離心，通過高效液相色譜法/質(zhì)譜法(LC/MS)確定上清液中的樣品(無變化形式)的濃度。基于獲得的數(shù)據(jù)，根據(jù)以下方程式計算保留率(％)。
保留率(％)＝培養(yǎng)后0、10、或60分鐘的樣品量/培養(yǎng)后在0時間的樣品量×100。
關(guān)于本發(fā)明實施例中獲得的化合物(化合物1-1到1-115、2-1、3-1、3-2、和4-1到4-4)，在人肝S9和血漿中的保留率結(jié)果如表28-32中所示。
在表中，通過如下所述的在緩沖液(pH7.4)中的穩(wěn)定性試驗測定Buf.保留率。
緩沖液(pH7.4)中的穩(wěn)定性試驗將溶于DMSO中的樣品與7∶3(v/v)的100mM磷酸鉀緩沖液和乙腈的混合溶液混合?；旌衔镌?7℃培養(yǎng)0、10和60分鐘，向其中添加含有甲酸(最終濃度0.1％)的乙腈。溶液離心，通過高效液相色譜法/質(zhì)譜法(LC/MS)確定上清液中的樣品(無變化形式)的濃度。基于獲得的數(shù)據(jù)，根據(jù)以下方程式計算Buf.保留率(％)。
Buf.保留率(％)＝培養(yǎng)后0、10、或60分鐘的樣品量/培養(yǎng)后在0時間的樣品量×100。
表28

表29

表30

表31

表32

從上述試驗例1(脂質(zhì)體內(nèi)甘油三酯(TG)轉(zhuǎn)運(yùn)活性的MTP抑制試驗)顯而易見，本發(fā)明的新型化合物及其可藥用鹽具有優(yōu)異的MTP抑制活性。另外，從試驗例2(在肝S9中的代謝穩(wěn)定性試驗)顯而易見，本發(fā)明的新型化合物及其可藥用鹽即使有少量活性化合物已經(jīng)到達(dá)肝臟后也迅速被代謝掉。而且，從試驗例3(在血漿中的代謝穩(wěn)定性試驗)顯而易見，本發(fā)明的新型化合物及其可藥用鹽在血漿中迅速被代謝掉。
從上述結(jié)果可知，可以理解本發(fā)明的新型化合物及其可藥用鹽可以抑制脂類在小腸內(nèi)的吸收。另外，那些結(jié)果顯示化合物在血漿或肝臟中迅速地代謝掉，從而本發(fā)明的化合物不抑制肝臟中的MTP，而是選擇性地抑制小腸內(nèi)的MTP。
因此，本發(fā)明新型化合物及其可藥用鹽對小腸內(nèi)MTP活性的選擇性抑制可以降低脂類吸收，這使得能夠控制血液中甘油三酯、膽固醇、和脂蛋白如LDL等或控制細(xì)胞中的脂類。另外，因為本發(fā)明的新型化合物及其可藥用鹽不影響肝臟MTP，在肝臟內(nèi)不發(fā)生甘油三酯的積聚。因此，可預(yù)期抑制作為副作用的脂肪肝的產(chǎn)生。因此，本發(fā)明的新型化合物及其可藥用鹽可以說是，它們是沒有副作用的新型MTP抑制劑，那就是說，它們是用于治療或預(yù)防高脂血癥、動脈硬化癥、冠狀動脈疾病、肥胖癥、糖尿病、或高血壓的藥劑，和進(jìn)一步用于治療或預(yù)防胰腺炎、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥等的藥劑。它們基本上僅僅抑制小腸內(nèi)的MTP，因為它們同常規(guī)的MTP抑制劑相比更迅速地消失。
制劑1(膠囊的制備)1)化合物1-1 30mg2)細(xì)粉碎的纖維素 10mg3)乳糖19mg4)硬脂酸鎂1mg1)、2)、(3)和(4)混合并將該混合物填充到膠囊中。
制劑2(膠囊制劑)使用化合物1-2到1-123、化合物2-1、化合物3-1到3-2或4-1到4-4代替化合物1-1，根據(jù)制劑1的類似方式制備膠囊制劑。
制劑3(片劑的制備)
1)化合物1-1 30g2)乳糖 50g3)玉米淀粉 15g4)羧甲基纖維素鈣44g5)硬脂酸鎂 1g將1)、2)、和3)和30g的4)的總量與水混煉，真空干燥，過篩得到粒狀粉末。將14g的4)和1g的5)與粒狀粉末混合，將混合物經(jīng)歷制片機(jī)進(jìn)行壓片。以這種方式，獲得每一片劑中含有30mg實施例1的化合物的1,000個片劑。
制劑4(片劑制劑)使用化合物1-2到1-123、化合物2-1、化合物3-1到3-2或4-1到4-4代替化合物1-1，根據(jù)制劑3的類似方式制備片劑制劑。
工業(yè)實用性本發(fā)明可用于治療或預(yù)防高脂血癥、動脈硬化癥、冠狀動脈疾病、肥胖癥、糖尿病或高血壓，另外用于治療或預(yù)防胰腺炎、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥等。
權(quán)利要求
1.由式[1]表示的酯化合物 其中R1為1)鹵素、2)C1-C6烷基、3)C1-C6烷氧基或4)-CO-C1-C6烷氧基(其中在上述2)、3)和4)中的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任選被相同或不同的一個或多個選自以下定義的A組的取代基取代[A組]1)鹵素，2)羥基，3)C1-C6烷氧基，4)-NR8R9，其中R8和R9各自相同或不同，并且為(a)氫、(b)C1-C6烷基或(c)當(dāng)R8、R9和相鄰的氮原子結(jié)合時形成的包括單環(huán)的含氮飽和雜環(huán)，5)-CONR8R9，其中R8和R9各自相同或不同，并且為氫或C1-C6烷基、或當(dāng)R8、R9和相鄰的氮原子結(jié)合時形成的包括單環(huán)的含氮飽和雜環(huán)，6)-COR10，其中R10為(a)氫、(b)羥基、(c)C1-C6烷基或(d)C1-C6烷氧基，7)-NR11COR10，其中R10為氫、羥基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，和R11為(a)氫或(b)C1-C6烷基，8)-NR11CONR8R9，其中R8和R9各自相同或不同，并且為氫、C1-C6烷基，或當(dāng)R8、R9和相鄰的氮原子結(jié)合時形成的包括單環(huán)的含氮飽和雜環(huán)，和R11為氫或C1-C6烷基，9)-NR11SO2R12，其中R11為氫或C1-C6烷基，和R12為C1-C6烷基，和10)-SO2R12，其中R12為C1-C6烷基，(其中在上述1)到10)中的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基可進(jìn)一步被相同或不同的一個或多個選自A組的取代基取代，并且在上述4)、5)或8)中的包括單環(huán)的含氮飽和雜環(huán)可進(jìn)一步被相同或不同的一個或多個選自A組和C1-C6烷基的取代基取代))；R2為1)氫或2)C1-C6烷基(在上述2)中的所述C1-C6烷基)任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代)；R3、R4和R5各自相同或不同，并且為1)氫或2)選自如下定義的B組的取代基[B組]1)鹵素，2)羥基，3)C1-C6烷基，其任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代，4)C1-C6烷氧基，其任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代，5)環(huán)烷基烷氧基，其任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組和任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代，6)芳烷基，其任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組和任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代，7)芳烷基氧基，其任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組和任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代，8)-COR13，其中R13為(a)羥基，(b)C1-C6烷基，其任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代，(c)C1-C6烷氧基，其任選被相同或不同的一個或多個選自以下中的取代基取代上述A組；C1-C6烷基，其任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代；芳烷基氧基，其任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組和任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代；CO-芳烷基氧基，其任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組和任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代；和含有至少一個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的飽和或不飽和雜環(huán)，其任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組和任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代，(d)環(huán)烷基，其任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組和任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代，(e)環(huán)烷基烷氧基，其任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組和任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代，(f)芳烷基，其任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組和任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代，(g)芳烷基氧基，其任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組和任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代，(h)C3-C14飽和或不飽和碳環(huán)，其任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組和任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代，或(i)-OR19，其中R19為C3-C14飽和或不飽和碳環(huán)，其任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組和任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代，或R19為含有至少一個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的飽和或不飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組和任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代，9)-NR14R15，其中R14和R15各自相同或不同并且為(a)氫，(b)C1-C6烷基，其任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代，或(c)當(dāng)R14、R15和相鄰的氮原子結(jié)合時形成的包括單環(huán)的含氮飽和雜環(huán)，10)-CONR14R15，其中R14和R15與上述定義相同，11)-NR16COR13，其中R13與上述定義相同，和R16為(a)氫，或(b)C1-C6烷基，其任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代，12)-NR16CONR14R15，其中R14、R15和R16與上述定義相同，13)-SR17，其中R17為(a)C1-C6烷基，其任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代，或(b)環(huán)烷基，其任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代，14)-SOR17，其中R17與上述定義相同，15)-SO2R17，其中R17與上述定義相同，16)-SO2NR14R15，其中R14和R15與上述定義相同，17)C3-C14飽和或不飽和碳環(huán)，其任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組和任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代，18)含有至少一個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的飽和或不飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組和任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組和-CO-芳烷基氧基中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代，所述-CO-芳烷基氧基任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組和任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代，19)芳基氧基，其任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組和任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代，和20)腈；R6和R7各自相同或不同，并且為1)氫、2)C1-C6烷基或3)當(dāng)R6、R7和相鄰的氮原子結(jié)合時形成的包括單環(huán)的含氮飽和雜環(huán)(在上述2)中的所述C1-C6烷基任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代；和在上述3)中的包括單環(huán)的含氮飽和雜環(huán)任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組和C1-C6烷基中的取代基取代)；環(huán)A、環(huán)B和環(huán)C各自相同或不同，并且為1)C3-C14飽和或不飽和碳環(huán)或2)含有至少一個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的飽和或不飽和雜環(huán)；-X-為1)-(CH2)1-其中l(wèi)為1-4的整數(shù)，2)-(CH2)m-NR18-(CH2)n-，其中R18為C1-C6烷基，并且m和n各自相同或不同，并且為0-2的整數(shù))，或者3) 其中m和n與上述定義相同，在上述2)中的所述C1-C6烷基任選被相同或不同的一個或多個選自上述A組中的取代基取代，或其可藥用鹽。
2.權(quán)利要求1所述的酯化合物，或其可藥用鹽，其中式[1]的苯環(huán)上的-X-的取代位置為h-位。
3.權(quán)利要求1所述的酯化合物，其由式[2]表示 其中R1’為1)C1-C6烷基，其任選被相同或不同的一個或多個鹵素取代，或2)-CO-C1-C6烷氧基；R2’為1)氫，或2)C1-C6烷基；R3’、R4’和R5’各自相同或不同，并且為1)氫，2)鹵素，3)C1-C6烷基，其任選被相同或不同的一個或多個鹵素取代，4)C1-C6烷氧基，5)-COR13’，其中R13’為(a)羥基，(b)C1-C6烷基，(c)C1-C6烷氧基，其任選被相同或不同的一個或多個選自以下的取代基取代(1)羥基，(2)C1-C6烷氧基，其任選被苯基取代，(3)-NR11’CO-C1-C6烷基，其中R11’為氫或C1-C6烷基，(4)-CONR8’R9’，其中R8’和R9’各自相同或不同，并且為氫、C1-C6烷基，或者當(dāng)8’、R9’和相鄰的氮原子結(jié)合時形成的包括單環(huán)的含氮飽和雜環(huán)，(5)-CO-C1-C6烷氧基，其任選被苯基取代，(6)苯基，其任選被相同或不同的一個或多個選自鹵素、C1-C6烷氧基和-CO-C1-C6烷氧基的取代基取代，和(7)選自吡啶基、四唑基和噻吩基的雜環(huán)，其均可被相同或不同的一個或多個C1-C6烷基取代，或(d)-OR19’，其中R19’為C3-C14飽和或不飽和碳環(huán)或哌啶基，所述哌啶基任選被-CO-C1-C6烷基取代，
6)選自二唑基和四唑基的雜環(huán)，所述雜環(huán)任選被C1-C6烷基取代，所述C1-C6烷基任選被相同或不同的一個或多個選自-CONR8’R9’(R8’和R9’與上述定義相同)和-CO-芳烷基氧基中的取代基取代，和7)腈；R6’和R7’各自相同或不同，并且為1)氫，2)C1-C6烷基，或3)當(dāng)R6’、R7’和相鄰的氮原子結(jié)合時形成的包括單環(huán)的含氮飽和雜環(huán)；Y1、Y2和Y3各自相同或不同并且為1)碳原子，或2)氮原子；-X’-為1)-(CH2)1-，其中1為1-3的整數(shù)，2)-CH2-NR18’-CH2-，其中R18’為C1-C6烷基，或3) 或其可藥用鹽。
4.權(quán)利要求1所述的酯化合物，其由下式表示 其中R1”為1)C1-C6烷基，其任選被相同或不同的一個或多個鹵素取代，或2)-CO-C1-C6烷氧基；R2”為1)氫，或2)C1-C6烷基；R3”、R4”和R5”各自相同或不同并且為1)氫，2)鹵素，3)C1-C6烷基，其任選被相同或不同的一個或多個鹵素取代，4)C1-C6烷氧基，或5)-COR13”，其中R13”為任選被相同或不同的一個或多個選自以下的取代基取代的C1-C6烷氧基(1)苯基，(2)-CO-NR8”R9”，其中R8”和R9”各自相同或不同，并且為氫或C1-C6烷基，和(3)選自吡啶基、四唑基和噻吩基的雜環(huán)，所述雜環(huán)任選被相同或不同的一個或多個C1-C6烷基取代；R6”和R7”各自相同或不同，并且為1)氫，2)C1-C6烷基，和3)當(dāng)R6”、R7”和相鄰的氮原子結(jié)合時形成的包括單環(huán)的含氮飽和雜環(huán)；并且Y2和Y3各自相同或不同，并且為1)碳原子，和2)氮原子，或其可藥用鹽。
5.權(quán)利要求1所述的酯化合物，其選自(1){3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}乙酸苯基酯，(2){3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}乙酸4-氟苯基酯，(3)3-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丙酸苯基酯，(4)4-(4-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁?；趸?苯甲酸甲酯，(5)4-(4-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁?；趸?苯甲酸乙酯，(6)4-(4-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁?；趸?苯甲酸異丙基酯，(7)4-(4-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁?；趸?苯甲酸丙基酯，(8)4-(4-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(5-甲基-4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁?；趸?苯甲酸甲酯，(9)4-(4-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁?；趸?-3-氟苯甲酸甲酯，(10)3-氯-4-(4-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁?；趸?苯甲酸甲酯，(11)4-(4-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁?；趸?-3-甲氧基苯甲酸甲酯，(12)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基)苯甲酸甲酯，(13)4-(4-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁?；趸?-2-甲基苯甲酸甲酯，(14)4-(4-{3-(吡咯烷-1-羰基)-4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁?；趸?苯甲酸甲酯，(15)3-氟-4-(4-{3-(吡咯烷-1-羰基)-4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁?；趸?苯甲酸乙酯，(16)1-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}哌啶-4-羧酸4-甲氧基羰基苯基酯，(17)1-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}哌啶-4-羧酸2-氟-4-甲氧基羰基苯基酯，(18)4-(4-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁?；趸?-2-甲氧基苯甲酸甲酯，(19)4-[2-({3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]芐基}甲基氨基)乙酰氧基]苯甲酸甲酯，(20)2-氯-4-(4-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁?；趸?苯甲酸甲酯，(21)4-(4-{3-二甲基氨基甲?；?4-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基)苯甲酰基氨基]苯基}丁?；趸?苯甲酸甲酯，(22)4-(4-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁酰基氧基)-3-三氟甲基苯甲酸甲酯，(23)4-(4-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁?；趸?-2-三氟甲基苯甲酸甲酯，(24)4-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁酸4-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)苯基酯，(25)4-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁酸4-乙?；交ィ?26)4-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁酸4-氰基苯基酯，(27)4-(4-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁酰基氧基)苯甲酸芐酯，(28)4-(4-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁?；趸?苯甲酸，(29)4-(4-{3-(嗎啉-4-羰基)-4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁?；趸?苯甲酸甲酯，(30)4-(3-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丙酰基氧基)苯甲酸甲酯，(31)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[3-(4-三氟甲基苯基)吡啶-4-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸甲酯，(32)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[3-(4-三氟甲基苯基)吡啶-4-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸異丙基酯，(33)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸甲酯，(34)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸異丙基酯，(35)5-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]吡啶-2-羧酸甲酯，(36)4-(4-{3-二甲基氨基甲?；?4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁酰基氧基)間苯二酸二甲酯，(37)3-氯-4-(4-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁?；趸?-5-甲基苯甲酸甲酯，(38)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-5-甲基苯甲酸甲酯，(39)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-5-甲氧基苯甲酸甲酯，(40)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-5-甲氧基苯甲酸異丙基酯，(41)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-3-氟-5-甲氧基苯甲酸異丙基酯，(42)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯，(43)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-5-乙氧基苯甲酸甲酯，(44)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-3-氟-5-甲基苯甲酸甲酯，(45)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-3-乙基-5-氟苯甲酸甲酯，(46)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-3，5-二甲氧基苯甲酸乙酯，(47)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-3，5-二甲氧基苯甲酸異丙基酯，(48)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-3-甲基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯，(49)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[2-(4-甲氧基羰基苯基)-6-甲基吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-5-甲基間苯二酸二甲酯，(50)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-3-甲氧基-5-甲基苯甲酸甲酯，(51)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-3-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯，(52)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-5-甲氧基苯甲酸乙酯，(53)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-3-乙氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯，(54)3-溴-4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-5-甲氧基苯甲酸甲酯，(55)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-乙基間苯二酸二甲酯，(56)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-5-甲基間苯二酸1-乙基酯3-甲基酯，(57)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-甲氧基間苯二酸二甲酯，(58)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-5-甲氧基間苯二酸1-乙基酯3-甲基酯，(59)2’-{2-二甲基氨基甲?；?4-[3-(4-甲氧基羰基苯氧基羰基)丙基]苯基-氨基甲?；鶀聯(lián)苯基-4-羧酸甲酯，(60)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[2-(4-甲氧基羰基苯基)-6-甲基吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-5-甲基苯甲酸甲酯，(61)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[2-(4-甲氧基羰基苯基)-6-甲基吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-5-甲氧基苯甲酸甲酯，(62)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-甲基苯甲酸甲酯磺酸鹽，(63)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-5-甲氧基苯甲酸甲酯磺酸鹽，(64)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯磺酸鹽，(65)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-5-甲基苯甲酸甲酯苯磺酸鹽，(66)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-甲基苯甲酸甲酯甲磺酸鹽，(67)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-5-甲基苯甲酸甲酯甲苯-4-磺酸鹽，(68)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-5-甲基苯甲酸甲酯萘-1，5-二磺酸鹽，(69)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-甲基苯甲酸甲酯鹽酸鹽，(70)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸異丙基酯硫酸鹽，(7 1)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酰基氧基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，(72)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，(73)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酰基氧基]-3-甲基苯甲酸甲酯，(74)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁?；趸鵠-3-乙基苯甲酸甲酯，(75)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁?；趸鵠-3-異丙基苯甲酸甲酯，(76)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-3-甲基苯甲酸甲酯，(77)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠間苯二酸二甲酯，(78)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸乙酯，(79)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]間苯二酸1-異丙基酯3-甲基酯，(80)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-5-乙基苯甲酸甲酯，(81)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-異丙基苯甲酸甲酯，(82)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-甲氧基苯甲酸丙基酯，(83)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸2-異丙氧基乙基酯，(84)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸2-乙?；被一ィ?85)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸芐氧基羰基甲基酯，(86)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸4-氯芐基酯，(87)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸芐酯，(88)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸異丙基酯，(89)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸吡啶-2-基甲基酯，(90)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸吡啶-3-基甲基酯，(91)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸吡啶-4-基甲基酯，(92)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸二甲基氨基甲?；谆?，(93)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸甲氧基羰基甲基酯，(94)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸3-氯芐基酯，(95)4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酸4-丙?；交?，(96)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸2-芐氧基乙基酯，(97)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸3-芐氧基丙基酯，(98)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基酯，(99)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸3-羥基丙基酯，(100)4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酸4-丁酰基苯基酯，(101)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸吡啶-3-基甲基酯，(102)4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酸4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基酯，(103)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸4-甲氧基芐基酯，(104)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸3-甲氧基芐基酯，(105)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸噻吩-2-基甲基酯，(106)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸噻吩-3-基甲基酯，(107)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸6-甲基吡啶-2-基甲基酯，(108)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸6-甲基吡啶-2-基甲基酯，(109)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸異丙氧基羰基甲基酯，(110)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸4-(叔丁氧基羰基)芐基酯，(111)4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酸4-(2-芐氧基羰基甲基-2H-四唑-5-基)苯基酯，(112)4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酸4-(2-二甲基氨基甲?；谆?2H-四唑-5-基)苯基酯，(113)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸1-苯基乙基酯，(114)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸二氫化茚-1-基酯，(115)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸1，2，3，4-四氫化萘-1-基酯，(116)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁?；趸鵠苯甲酸1-乙酰基哌啶-4-基酯，(117)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-5-甲基間苯二酸二甲酯，(118)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-甲基間苯二酸1-異丙基酯3-甲基酯，(119)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-5-甲基苯甲酸乙酯，(120)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-甲氧基苯甲酸二甲基氨基甲酰基甲基酯，(121)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-甲氧基苯甲酸2-乙?；被一ィ?122)4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{(4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酸4-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)苯基酯，(123)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-乙基間苯二酸1-乙基酯3-甲基酯，(124)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-5-甲氧基間苯二酸3-甲基酯1-丙基酯，(125)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-3-甲氧基-5-(1-甲氧基乙烯基)苯甲酸乙酯，(126)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-3-甲氧基-5-甲基苯甲酸乙酯，(127)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-3-乙基-5-甲氧基苯甲酸甲酯，(128)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-3-甲氧基-5-甲基苯甲酸異丙基酯，(129)4-[4-(3-二甲基氨基甲?；?4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-3-乙基-5-甲氧基苯甲酸乙酯，和(130)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁?；趸鵠-5-異丙基間苯二酸二甲酯，或其可藥用鹽。
6.包括權(quán)利要求1到5中任一項所述的酯化合物或其可藥用鹽的藥物組合物。
7.作為選自高脂血癥、動脈硬化癥、冠狀動脈疾病、肥胖癥、糖尿病、和高血壓的疾病的治療劑或預(yù)防劑的藥物組合物，其包括權(quán)利要求1到5中任一項所述的酯化合物或其可藥用鹽。
8.微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，包括權(quán)利要求1到5中任一項所述的酯化合物或其可藥用鹽。
9.降低至少一種選自甘油三酯、總膽固醇、乳糜微粒、VLDL、LDL、和脫脂蛋白B的血脂參數(shù)的藥劑，包括權(quán)利要求1到5中任一項所述的酯化合物或其可藥用鹽。
10.治療或預(yù)防選自高脂血癥、動脈硬化癥、冠狀動脈疾病、肥胖癥、糖尿病、和高血壓的疾病的方法，該方法包括對哺乳動物給用藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1到5中任一項所述的酯化合物或其可藥用鹽。
11.抑制微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的方法，該方法包括對哺乳動物給用藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1到5中任一項所述的酯化合物或其可藥用鹽。
12.降低至少一種選自甘油三酯、總膽固醇、乳糜微粒、VLDL、LDL、和脫脂蛋白B的血脂參數(shù)的方法，該方法包括對哺乳動物給用藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1到5中任一項所述的酯化合物或其可藥用鹽。
13.包括權(quán)利要求6或7所述的藥物組合物和與其有關(guān)的記載物的醫(yī)藥包裝，該記載物指出該藥物組合物可以或應(yīng)當(dāng)用于治療或預(yù)防選自高脂血癥、動脈硬化癥、冠狀動脈疾病、肥胖癥、糖尿病和高血壓的疾病。
14.上述權(quán)利要求1到5中任一項所述的酯化合物或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防高脂血癥、動脈硬化癥、冠狀動脈疾病、肥胖癥、糖尿病和高血壓的藥物中的應(yīng)用。
15.上述權(quán)利要求1到5中任一項所述的酯化合物或其可藥用鹽在制備用于抑制微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的藥物中的應(yīng)用。
16.上述權(quán)利要求1到5中任一項所述的酯化合物或其可藥用鹽在制備用于降低至少一種選自甘油三酯、總膽固醇、乳糜微粒、VLDL、LDL、和脫脂蛋白B的血脂參數(shù)的藥物中的應(yīng)用，
17.與選自以下的藥物組合使用的權(quán)利要求6或7的藥物組合物(1)高脂血癥的治療劑和/或預(yù)防劑，(2)肥胖癥的治療劑和/或預(yù)防劑，(3)糖尿病的治療劑和/或預(yù)防劑，和(4)高血壓的治療劑和/或預(yù)防劑。
18.與選自以下的藥物組合使用的權(quán)利要求8的微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑(1)高脂血癥的治療劑和/或預(yù)防劑，(2)肥胖癥的治療劑和/或預(yù)防劑，(3)糖尿病的治療劑和/或預(yù)防劑，和(4)高血壓的治療劑和/或預(yù)防劑，
19.與選自以下的藥劑組合使用的權(quán)利要求9所述的用于降低至少一種選自甘油三酯、總膽固醇、乳糜微粒、VLDL、LDL、和脫脂蛋白B的血脂參數(shù)的藥劑(1)高脂血癥的治療劑和/或預(yù)防劑，(2)肥胖癥的治療劑和/或預(yù)防劑，(3)糖尿病的治療劑和/或預(yù)防劑和(4)高血壓的治療劑和/或預(yù)防劑，
20.權(quán)利要求10所述的治療或預(yù)防選自高脂血癥、動脈硬化癥、冠狀動脈疾病、肥胖癥、糖尿病和高血壓的疾病的方法，該方法另外包括與選自以下的藥物的組合使用(1)高脂血癥的治療劑和/或預(yù)防劑，(2)肥胖癥的治療劑和/或預(yù)防劑，(3)糖尿病的治療劑和/或預(yù)防劑和(4)高血壓的治療劑和/或預(yù)防劑。
21.權(quán)利要求11所述的抑制微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的方法，該方法另外包括與選自以下的藥物組合使用(1)高脂血癥的治療劑和/或預(yù)防劑，(2)肥胖癥的治療劑和/或預(yù)防劑，(3)糖尿病的治療劑和/或預(yù)防劑和(4)高血壓的治療劑和/或預(yù)防劑。
22.權(quán)利要求12所述的降低至少一種選自甘油三酯、總膽固醇、乳糜微粒、VLDL、LDL、和脫脂蛋白B的血脂參數(shù)的方法，該方法另外包括與選自以下的藥物組合使用(1)高脂血癥的治療劑和/或預(yù)防劑，(2)肥胖癥的治療劑和/或預(yù)防劑，(3)糖尿病的治療劑和/或預(yù)防劑和(4)高血壓的治療劑和/或預(yù)防劑。
23.與選自以下的藥物組合使用的包括權(quán)利要求6和7所述的藥物組合物以及與其有關(guān)的記載物的醫(yī)藥包裝，所述藥物選自(1)高脂血癥的治療劑和/或預(yù)防劑，(2)肥胖癥的治療劑和/或預(yù)防劑，(3)糖尿病的治療劑和/或預(yù)防劑和(4)高血壓的治療劑和/或預(yù)防劑，所述記載物指出藥物組合物可以或應(yīng)當(dāng)用于治療或預(yù)防選自高脂血癥、動脈硬化癥、冠狀動脈疾病、肥胖癥、糖尿病和高血壓的疾病。
24.權(quán)利要求1到5的任一項所述的酯化合物或其可藥用鹽在制備用于與選自以下的藥物組合治療或預(yù)防選自高脂血癥、動脈硬化癥、冠狀動脈疾病、肥胖癥、糖尿病和高血壓的疾病的藥物中的應(yīng)用(1)高脂血癥的治療劑和/或預(yù)防劑，(2)肥胖癥的治療劑和/或預(yù)防劑，(3)糖尿病的治療劑和/或預(yù)防劑和(4)高血壓的治療劑和/或預(yù)防劑。
25.權(quán)利要求1到5的任一項所述的酯化合物或其可藥用鹽在制備用于與選自以下的藥物組合抑制微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑的藥物中的應(yīng)用(1)高脂血癥的治療劑和/或預(yù)防劑，(2)肥胖癥的治療劑和/或預(yù)防劑，(3)糖尿病的治療劑和/或預(yù)防劑和(4)高血壓的治療劑和/或預(yù)防劑。
26.權(quán)利要求1到5的任一項所述的酯化合物或其可藥用鹽在制備用于與選自以下的藥物組合降低至少一種選自甘油三酯、總膽固醇、乳糜微粒、VLDL、LDL、和脫脂蛋白B的血脂參數(shù)的藥物中的應(yīng)用(1)高脂血癥的治療劑和/或預(yù)防劑，(2)肥胖癥的治療劑和/或預(yù)防劑，(3)糖尿病的治療劑和/或預(yù)防劑和(4)高血壓的治療劑和/或預(yù)防劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及式[1]所示的酯化合物或其可藥用鹽、或其用途。式[1]的化合物或其可藥用鹽可用作高脂血癥等等的治療劑或預(yù)防劑，因為它們在活體內(nèi)迅速消失并具有優(yōu)異的MTP抑制活性。
文檔編號A61K31/277GK101056628SQ20058003568
公開日2007年10月17日 申請日期2005年10月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月18日
發(fā)明者萩原篤, 池之上拓, 栗原一典, 谷口壽生, 高橋滿, 飯?zhí)锫敺?申請人:日本煙草產(chǎn)業(yè)株式會社