專(zhuān)利名稱(chēng)：4－羥基三苯氧胺凝膠制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含(4-羥基三苯氧胺)的藥物組合物和凝膠，及其使用方法。
背景技術(shù)：
化合物4-羥基三苯氧胺(下文稱(chēng)為4-OHT)或者1-[4-(2-N-二甲基氨基乙氧基)苯基]-1-(4-羥苯基)-2-苯基丁-1-烯構(gòu)成以抗-雌激素為特征的化合物-三苯氧胺的活性代謝物。由于兩個(gè)碳原子之間雙鍵的存在，4-羥基三苯氧胺存在兩種立體異構(gòu)形式。根據(jù)醫(yī)學(xué)和生化文獻(xiàn)，4-羥基三苯氧胺的異構(gòu)形式通常指順?lè)串悩?gòu)體。然而，從純化學(xué)觀(guān)點(diǎn)而言，這種指定是不嚴(yán)謹(jǐn)精確的，因?yàn)楦麟p鍵碳原子不包含相同的化學(xué)基團(tuán)。因此，其更適于將該異構(gòu)體稱(chēng)為(E)(所謂的順式)和(Z)(所謂的反式)構(gòu)型。
US 4919937的Mauvais-Jarvis等公開(kāi)了4-OHT制劑。然而，這些制劑不包含任何滲透增強(qiáng)劑，并特別地設(shè)計(jì)用于4-OHT和黃體酮聯(lián)合給藥。
需要有一種改進(jìn)的含4-OHT制劑，其對(duì)患者來(lái)說(shuō)是易于使用的，具有舒適的順應(yīng)性，特別是用于高劑量的釋放，允許4-OHT的可重復(fù)釋放，具有改進(jìn)的安全曲線(xiàn)和適當(dāng)?shù)南到y(tǒng)效應(yīng)。還需要有4-OHT局部制劑，其允許所述活性成分有效穿透皮膚。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供含4-OHT的藥物組合物和凝膠，及其使用方法。更具體地，本發(fā)明提供適于局部和透皮應(yīng)用的水醇藥物組合物，其中所述組合物包含組合物總重0.105-0.950％的4-羥基三苯氧胺。
本發(fā)明的所述組合物單獨(dú)或者和另一種藥物結(jié)合使用，可實(shí)現(xiàn)非常有效的4-OHT釋放。而且本發(fā)明的所述組合物允許有效的患者順應(yīng)性，特別是涉及高劑量時(shí)(例如1毫克4-OHT或更多，優(yōu)選2毫克4-OHT或更多)。本發(fā)明的所述組合物也表現(xiàn)出適當(dāng)?shù)南到y(tǒng)暴露。
因此本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含4-OHT、至少一種C2-C6醇、至少一種膠凝劑、至少一種滲透增強(qiáng)劑，和水性賦形劑。
所述藥物組合物可制成各種形式，例如凝膠、溶液、乳膏、洗液、噴霧、油膏、氣霧劑。優(yōu)選地，所述藥物組合物是凝膠，并適于局部給藥。
本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)“4-OHT”(4-羥基三苯氧胺)指1-[4-2-N-二甲基氨基乙氧基)苯基-1-(4-羥苯基)-2-苯基丁-1-烯。4-OHT囊括(Z)異構(gòu)體和(E)異構(gòu)體兩者，以及它們的混合物，包括外消旋和非外消旋混合物。所述(Z)異構(gòu)體是優(yōu)選的，因其比(E)異構(gòu)體更具有活性。
C2-C6醇是本領(lǐng)域已知的。這些醇包括乙醇、丙醇、異丙醇(丙-2-醇)、n-丙醇(丙-1-醇)、丁醇、丁-1-醇、丁-2-醇、叔-丁醇、戊醇、己醇。乙醇是優(yōu)選的，因其在與皮膚接觸時(shí)，可通過(guò)快速蒸發(fā)有效地幫助4-OHT透過(guò)皮膚。
膠凝劑是本領(lǐng)域已知的。術(shù)語(yǔ)“膠凝劑”通常指一種化合物，可能具有聚合性質(zhì)，當(dāng)和特定溶劑，例如水接觸時(shí)，能形成凝膠。膠凝劑可以增加本發(fā)明藥物組合物的粘度，但是也可以充當(dāng)增溶劑。膠凝劑的實(shí)例包括陰離子聚合物，例如基于丙烯酸的聚合物(包括聚丙烯酸聚合物，例如B.F.Goodrich Specialty Polymers Specialty Polymers和Chemicals Division ofCleveland，Ohio提供的CARBOPOL)；纖維素衍生物，泊洛沙姆和poloxamines，更確切地說(shuō)，是卡波姆或者基于丙烯酸的聚合物，例如CARBOPOL980或者940、981或者941、1382或者1382、5984、2984、934或者934P(CARBOPOL通常是丙烯酸與烯丙基蔗糖或者烯丙基季戊四醇交聯(lián)的聚合體)、Pemulen TR1或者TR2、Ultrez、Synthalen CR、等等)；纖維素衍生物，例如羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、等等，和它們的混合物；泊洛沙姆或者聚乙烯-聚丙烯共聚物，例如Lutrol68或者127級(jí)、poloxamines及其他膠凝劑，例如聚氨基葡萄糖、右旋糖酐、果膠，和天然樹(shù)膠。所有這些膠凝劑可以單獨(dú)或者組合地用于本發(fā)明的藥物組合物中。在本發(fā)明中，纖維素，包括羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素和它們的混合物是特別優(yōu)選的。
滲透增強(qiáng)劑也是本領(lǐng)域已知的?！皾B透增強(qiáng)劑”通常是已知能促進(jìn)藥物或者有效成分釋放透過(guò)皮膚的試劑。這些試劑也曾被稱(chēng)為滲透促進(jìn)劑、助劑、和吸收促進(jìn)劑。此類(lèi)試劑包括那些具有不同作用機(jī)制的試劑，包括那些具有提高藥物溶解度和擴(kuò)散性功能的試劑，和那些通過(guò)改變角質(zhì)層鎖住水分的能力、軟化皮膚、提高皮膚的滲透性而改善透皮吸收，作為滲透助劑、或者頭發(fā)-毛囊開(kāi)啟劑或者臨時(shí)改變皮膚例如邊界層的狀態(tài)的試劑。本發(fā)明中所述的滲透增強(qiáng)劑可以是脂肪酸的官能衍生物，其包括脂肪酸的等排修飾體或者脂肪酸的羧基官能團(tuán)的非-酸式衍生物或者它們的等排修飾體。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述脂肪酸的官能衍生物是不飽和鏈烷酸，其中-COOH基團(tuán)被其官能衍生物取代，例如醇、多元醇、酰胺和它們的取代衍生物。術(shù)語(yǔ)“脂肪酸”表示具有四(4)到二十四(24)個(gè)碳原子的脂肪酸。滲透增強(qiáng)劑的非-限制實(shí)例包括C8-C22脂肪酸，例如異硬脂酸、辛酸、和油酸；C8-C22脂肪醇，例如油醇和月桂醇；C8-C22脂肪酸的低級(jí)烷基酯，例如油酸乙酯、十四烷酸異丙酯、硬脂酸丁酯、和月桂酸甲酯；C6-C8二酸的二(低級(jí))烷基酯，例如己二酸二異丙酯；C8-22脂肪酸的單酸甘油酯，例如單月桂酸甘油酯；四氫糠醇聚乙二醇乙醚；聚乙二醇、丙二醇；乙二醇醚，包括二甘醇一乙醚；二乙二醇一甲醚；聚環(huán)氧乙烷的烷基芳基醚；聚環(huán)氧乙烷一甲基醚；聚環(huán)氧乙烷二甲醚；二甲亞砜；丙三醇；乙酸乙酯；乙酰乙酸酯；吡咯烷酮和N-吡咯烷酮；萜烯；醇酸；尿素；精油；和它們的混合物。優(yōu)選實(shí)例包括十四烷酸異丙酯。所有的滲透增強(qiáng)劑既可以單獨(dú)使用也可以組合使用，例如兩種或者三種不同的滲透增強(qiáng)劑組合。
水性賦形劑是本領(lǐng)域已知的。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，除水以外，所述水性賦形劑包括對(duì)調(diào)節(jié)pH有用的成分，例如至少一種緩沖劑。緩沖劑，特別是藥學(xué)上可接受的緩沖劑是本領(lǐng)域已知的。在一個(gè)方面，所述水性賦形劑包括至少一種緩沖劑，優(yōu)選自檸檬酸鹽緩沖劑，例如檸檬酸鈉和/或檸檬酸鉀；三羥甲基氨基甲烷緩沖劑，例如三羥甲基氨基甲烷順丁烯二酸；磷酸鹽緩沖劑，包括Sorensen型緩沖劑，二堿或一元磷酸鹽，磷酸氫二鈉或者磷酸二氫鈉。
另一方面，本發(fā)明的藥物組合物還包括堿。有利地，所述堿優(yōu)選為藥學(xué)上可接受的，并優(yōu)選自三乙醇胺、氫氧化鈉、氫氧化銨、氫氧化鉀、精氨酸、氨基甲基丙醇或者氨基丁三醇，和它們的混合物。當(dāng)所述藥物組合物的pH對(duì)透皮給藥不是最適宜時(shí)，例如，當(dāng)所述膠凝劑包括至少一種基于丙烯酸的聚合物時(shí)，所述堿有助于中和所述藥物組合物，用于局部涂敷于人皮膚上。此外，在電荷中和和聚合物鹽的形成期間，所述堿(中和劑)容許該聚合物鏈的最佳溶脹。特別是當(dāng)所述膠凝劑包括基于丙烯酸的聚合物時(shí)，所述堿優(yōu)選包括三乙醇胺。其也可使根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物達(dá)到最佳粘度。技術(shù)人員將了解如何在所述組合物中選擇適合量的所述堿，特別是關(guān)于其中存在的所述膠凝劑的性質(zhì)，以及該組合物的醇含量，以達(dá)到該組合物所需的最終pH。例如，含有卡波姆和/或如果有高的醇含量時(shí)，可以使用氨基丁三醇和/或NaOH作為堿，選擇其含量以達(dá)到該組合物所需的最終pH。所述堿/膠凝劑的比率優(yōu)選為10∶1到0.1∶1，更優(yōu)選為7∶1到0.5∶1，更優(yōu)選為4∶1到1∶1。
除非另有說(shuō)明，百分比(％)指基于所述組合物總重量的重量份。此處醇含量指無(wú)水醇含量，例如無(wú)水乙醇含量。
根據(jù)一個(gè)方面，所述藥物組合物包括0.105-0.950％，優(yōu)選0.105-0.195％，更優(yōu)選0.105-0.185％，更優(yōu)選0.105-0.175％，更優(yōu)選0.105-0.165％，更優(yōu)選0.105-0.155％，更優(yōu)選0.105-0.145％，更優(yōu)選0.105-0.135％，更優(yōu)選0.105-0.125％，更優(yōu)選0.107-0.119％，更優(yōu)選0.111-0.118％，更優(yōu)選0.112-0.117％，更優(yōu)選0.113-0.116％，最優(yōu)選0.114-0.115％的4-OHT。
根據(jù)另一個(gè)方面，所述藥物組合物包括0.205-0.950％，優(yōu)選0.210-0.900％，更優(yōu)選0.215-0.800％，更優(yōu)選0.220-0.750％，更優(yōu)選0.220-0.700％，更優(yōu)選0.220-0.600％，更優(yōu)選0.220-0.500％，更優(yōu)選0.220-0.400％，最優(yōu)選0.220-0.350％的4-OHT。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，所述藥物組合物包括40-80％，優(yōu)選45-75％，更優(yōu)選50-75％，更優(yōu)選55-75％，最優(yōu)選60-75％的至少一種醇。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，所述C2-C6醇選自乙醇、丙-1-醇和丙-2-醇，和它們的混合物。優(yōu)選的所述C2-C6醇包括乙醇。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，所述藥物組合物包括0.1-5.0％，優(yōu)選0.15-4.5％，更優(yōu)選0.2-4.0％，更優(yōu)選0.25-3.5％，更優(yōu)選0.3-3.0％，更優(yōu)選0.4-2.5％，更優(yōu)選0.5-2.0％，最優(yōu)選約0.5-1.5％的至少一種膠凝劑。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，所述膠凝劑包括至少一種纖維素，包括纖維素酯和衍生物(纖維素衍生物如羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素等等)；和它們的混合物。優(yōu)選地，所述膠凝劑選自羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素，和它們的混合物。最優(yōu)選地，所述膠凝劑包括羥丙基纖維素，例如Klucel。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，所述藥物組合物包括0.1-5.0％，優(yōu)選0.15-4.5％，更優(yōu)選0.2-4.0％，更優(yōu)選0.25-3.5％，更優(yōu)選0.3-3.0％，更優(yōu)選0.4-2.5％，更優(yōu)選0.5-2.0％，最優(yōu)選約0.5-1.5％的至少一種滲透增強(qiáng)劑。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，所述藥物組合物包括0.4-2.0％，優(yōu)選0.5-1.9％，更優(yōu)選0.5-1.8％，更優(yōu)選0.5-1.7，更優(yōu)選0.5-1.6％，更優(yōu)選0.5-1.5％，更優(yōu)選0.6-1.4％，更優(yōu)選0.7-1.3％，更優(yōu)選0.8-1.2％，最優(yōu)選約0.9-1.1％，或者1.0％的十四烷酸異丙酯。
根據(jù)本發(fā)明的組合物可以包括幾種滲透增強(qiáng)劑。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，所述藥物組合物包括20-50％，優(yōu)選20-40％的水性賦形劑。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，所述水性賦形劑優(yōu)選包括至少一種緩沖劑，特別是磷酸鹽緩沖劑。
本發(fā)明的另一個(gè)方面，該藥物組合物的pH優(yōu)選為7-11，更優(yōu)選7.5-10.5，更優(yōu)選8.0-10.0，更優(yōu)選8.5-10.0，最優(yōu)選約8.5-9.5。
在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，包括-0.205-0.950％(分別地，0.105-0.950％)的4-OHT，-40-80％的至少一種C2-C6醇，優(yōu)選乙醇，-0.1-5.0％的至少一種膠凝劑，優(yōu)選羥丙基纖維素，-0.1-5.0％的至少一種滲透增強(qiáng)劑，-20-50％的水性賦形劑。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，包括-0.210-0.900％(分別地，0.105-0.185％)的4-OHT，-40-75％的至少一種C2-C6醇，優(yōu)選乙醇，
-0.15-4.5％的至少一種膠凝劑，優(yōu)選羥丙基纖維素，-0.15-4.5％的至少一種滲透增強(qiáng)劑，-20-40％的水性賦形劑。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，包括-0.215-0.800％(分別地，0.105-0.165％)的4-OHT，-45-75％的至少一種C2-C6醇，優(yōu)選乙醇，-0.2-4.0％的至少一種膠凝劑，優(yōu)選羥丙基纖維素，-0.2-4.0％的至少一種滲透增強(qiáng)劑，-20-40％的水性賦形劑。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種藥物的組合物，包括-0.220-0.750％(分別地，0.105-0.145％)的4-OHT，-45-75％的至少一種C2-C6醇，優(yōu)選乙醇，-0.25-3.5％的至少一種膠凝劑，優(yōu)選羥丙基纖維素，-0.25-3.5％的至少一種滲透增強(qiáng)劑，-20-40％的水性賦形劑。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，包括-0.220-0.700％(分別地，0.105-0.125％)的4-OHT，-50-75％的至少一種C2-C6醇，優(yōu)選乙醇，-0.3-3.0％的至少一種膠凝劑，優(yōu)選羥丙基纖維素，-0.3-3.0％的至少一種滲透增強(qiáng)劑，-20-40％的水性賦形劑。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，包括-0.220-0.600％(分別地，0.111-0.118％)的4-OHT，-60-75％的至少一種C2-C6醇，優(yōu)選乙醇，-0.4-2.5％的至少一種膠凝劑，優(yōu)選羥丙基纖維素，-0.4-2.5％的至少一種滲透增強(qiáng)劑，-20-40％的水性賦形劑。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，包括-0.220-0.500％(分別地，0.112-0.117％)的4-OHT，-60-75％的至少一種C2-C6醇，優(yōu)選乙醇，
-0.5-2.0％的至少一種膠凝劑，優(yōu)選羥丙基纖維素，-0.5-2.0％的至少一種滲透增強(qiáng)劑，-20-40％的水性賦形劑，在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，包括-0.220-0.400％(分別地，0.113-0.116％)的4-OHT，-60-75％的至少一種C2-C6醇，優(yōu)選乙醇，-0.5-1.5％的至少一種膠凝劑，優(yōu)選羥丙基纖維素，-0.5-1.5％的至少一種滲透增強(qiáng)劑，-20-40％的水性賦形劑。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，包括-0.220-0.350％(分別地，0.114-0.115％)的4-OHT，-60-75％的至少一種C2-C6醇，優(yōu)選乙醇，-0.5-1.5％的至少一種膠凝劑，優(yōu)選羥丙基纖維素，-0.5-1.5％的至少一種滲透增強(qiáng)劑，-20-40％的水性賦形劑。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，包括-0.205-0.950％(分別地，0.105-0.950％)的4-OHT，-40-80％的至少一種C2-C6醇，優(yōu)選乙醇，-0.1-5.0％的至少一種膠凝劑，優(yōu)選羥丙基纖維素，-0.4-2.0％的十四烷酸異丙酯，-20-50％的水性賦形劑。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，包括-0.210-0.900％(分別地，0.105-0.185％)的4-OHT，-40-75％的至少一種C2-C6醇，優(yōu)選乙醇，-0.15-4.5％的至少一種膠凝劑，優(yōu)選羥丙基纖維素，-0.5-1.8％的十四烷酸異丙酯，-20-40％的水性賦形劑。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，包括-0.215-0.800％(分別地，0.105-0.165％)的4-OHT，-45-75％的至少一種C2-C6醇，優(yōu)選乙醇，
-0.2-4.0％的至少一種膠凝劑，優(yōu)選羥丙基纖維素，-0.6-1.4％的十四烷酸異丙酯，-20-40％的水性賦形劑。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，包括-0.220-0.750％(分別地，0.105-0.145％)的4-OHT，-45-75％的至少一種C2-C6醇，優(yōu)選乙醇，-0.25-3.5％的至少一種膠凝劑，優(yōu)選羥丙基纖維素，-0.5-1.5％的十四烷酸異丙酯，20-40％的水性賦形劑。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，包括-0.220-0.700％(分別地，0.105-0.125％)的4-OHT，-50-75％的至少一種C2-C6醇，優(yōu)選乙醇，-0.3-3.0％的至少一種膠凝劑，優(yōu)選羥丙基纖維素，-0.6-1.4％的十四烷酸異丙酯，-20-40％的水性賦形劑。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，包括-0.220-0.600％(分別地，0.111-0.118％)的4-OHT，-60-75％的至少一種C2-C6醇，優(yōu)選乙醇，-0.4-2.5％的至少一種膠凝劑，優(yōu)選羥丙基纖維素，-0.7-1.3％的十四烷酸異丙酯，-20-40％的水性賦形劑。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，包括-0.220-0.500％(分別地，0.112-0.117％)的4-OHT，-60-75％的至少一種C2-C6醇，優(yōu)選乙醇，-0.5-2.0％的至少一種膠凝劑，優(yōu)選羥丙基纖維素，-0.8-1.2％的十四烷酸異丙酯，-20-40％的水性賦形劑，在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，包括-0.220-0.400％(分別地，0.113-0.116％)的4-OHT，-60-75％的至少一種C2-C6醇，優(yōu)選乙醇，
-0.5-1.5％的至少一種膠凝劑，優(yōu)選羥丙基纖維素，-0.9-1.1％的十四烷酸異丙酯，-20-40％的水性賦形劑。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，包括-0.220-0.350％(分別地，0.114-0.115％)的4-OHT，-60-75％的乙醇，-0.5-1.5％的羥丙基纖維素，-0.4-2.0％的十四烷酸異丙酯，-20-40％的水性賦形劑。
另外，所述藥物組合物可以包含通常的藥物添加劑，包括鹽、軟化劑、穩(wěn)定劑、抗菌劑、香味劑、和/或拋射劑。所述藥物組合物還可以包括至少一種其他活性成分。
本發(fā)明還提供一種用于透皮或者經(jīng)皮釋放的凝膠，包括本發(fā)明的所述藥物組合物。因此，本發(fā)明也涉及含4-OHT的水-醇凝膠。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方式，本發(fā)明提供一種劑量包裝，其包含所述藥物組合物或者所述水醇凝膠的單劑量包裝或者多劑量包裝。有利地，所述藥物組合物的這種狀態(tài)使患者易于使用。因此，這些包裝形式可以對(duì)應(yīng)使用時(shí)間表，例如，每天或者每周給藥。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方式，本發(fā)明提供一種給藥器，例如，具有手泵或者閥，該給藥器包含所述藥物組合物或者所述水醇凝膠。這種給藥器可以允許在給藥劑量上的靈活性，該給藥劑量與需應(yīng)用的組合物的量有關(guān)。
根據(jù)一種實(shí)施方式，所述包裝或者給藥器可以附有使用時(shí)的注意事項(xiàng)。
本發(fā)明的藥物組合物、凝膠、包裝和容器可用于各種病癥和/或紊亂的處理。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“治療”指任何一種與抑郁癥有關(guān)的哺乳動(dòng)物病癥、紊亂、或者疾病的治療，其包括但不限于，在患者可能易于得該病癥、紊亂、或者疾病但還沒(méi)有診斷為該病癥、紊亂、或者疾病的情況下，對(duì)其進(jìn)行預(yù)防，防止發(fā)生；抑制該病癥、紊亂、或者疾病，例如，阻止該病癥、紊亂、或者疾病發(fā)展；減輕該病癥、紊亂、或者疾病，例如，使該病、紊亂或者疾病衰退；或者減輕由該疾病或紊亂導(dǎo)致的病癥，例如，止住該疾病或者紊亂的癥狀。
術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”與病癥、紊亂或者疾病相關(guān)，如果什么也沒(méi)發(fā)生，就意味著病癥、紊亂或者疾病沒(méi)有發(fā)展，或者，如果該病癥、紊亂或疾病已經(jīng)發(fā)展，就意味著病癥、紊亂、或者疾病沒(méi)有更進(jìn)一步的發(fā)展。
特別地，本發(fā)明的藥物組合物、凝膠、包裝和容器用于-治療和/或預(yù)防涉及致密乳房組織的病癥。高密度乳房組織預(yù)示著乳癌危險(xiǎn)，并妨礙乳房X線(xiàn)照片的靈敏度，是癌癥檢測(cè)和診斷的主要爭(zhēng)論點(diǎn)。所述致密乳房組織可以是彌散的或者結(jié)節(jié)的；-治療和/或預(yù)防良性乳房疾病。良性乳房疾病通常指一類(lèi)普通的非-惡性的乳房組織畸變。這些畸變包括眾多的具有明確定義的組織學(xué)特征的損傷，可分為增殖的或者非增殖的。示范性的可通過(guò)本發(fā)明方法治療的良性的乳房疾病包括腺病、囊腫、導(dǎo)管擴(kuò)張、纖維腺瘤、纖維化、增生、組織變形及其他纖維囊性變化。這些疾病，由于其流行具有明確定義的組織學(xué)和臨床特征，通常稱(chēng)之為“改變”或者“病癥”。“腺病”指普遍化的乳房腺狀疾病。它通常包括乳房小葉增生，其比正常狀態(tài)具有更多的腺體。在“硬化性腺病”，或者“纖維腺病”中，增大的小葉通過(guò)類(lèi)疤痕纖維組織而變形。“囊腫”是充滿(mǎn)液體或者半-固體物質(zhì)的異常囊，以乳房上皮細(xì)胞為內(nèi)襯，發(fā)自小葉結(jié)構(gòu)。它們以乳腺內(nèi)部過(guò)量液體開(kāi)始，但是可以生長(zhǎng)成拉伸周?chē)娜榉拷M織的部分，引起疼痛?！澳易冃岳w維瘤”是由大量纖維性結(jié)締組織限定、或者位于大量纖維性結(jié)締組織內(nèi)部的囊性損傷?！皩?dǎo)管擴(kuò)張”指乳腺導(dǎo)管被脂質(zhì)和細(xì)胞碎片擴(kuò)張。該導(dǎo)管的破壞引起粒細(xì)胞和漿細(xì)胞滲入?！袄w維腺瘤”指來(lái)源于腺上皮的良性腫瘤，包含明顯的纖維原細(xì)胞和結(jié)締組織增值基質(zhì)?！袄w維化”簡(jiǎn)單地指乳房中的纖維組織突起。“增生”指細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)度，數(shù)層細(xì)胞排成基膜，無(wú)腫瘤形成。增生使大部分乳腺組織增加。在“上皮細(xì)胞增生”中，所述細(xì)胞排成乳房導(dǎo)管和涉及的小葉，從而形成術(shù)語(yǔ)“導(dǎo)管性增生”和“小葉增生”?；诮M織學(xué)測(cè)定，增生的特征在于“通?！被蛘摺胺堑湫汀??！敖M織變形”指一種類(lèi)型的分化組織轉(zhuǎn)變成另一類(lèi)型的分化組織的現(xiàn)象。組織變形通常由于環(huán)境變化而致，且使細(xì)胞得以更好地經(jīng)受這種變化；
-預(yù)防和/或治療疤痕，包括過(guò)度的瘢痕形成，瘢痕瘤疤痕和肥厚性瘢痕。“過(guò)度的疤痕”或者“過(guò)度的瘢痕形成”通常指致密纖維組織生長(zhǎng)過(guò)度，其源于異常的傷口愈合。過(guò)度的疤痕長(zhǎng)得比正常傷口愈合所需更大，其特征是細(xì)胞，膠原和/或蛋白多糖的過(guò)度生成?！榜：哿霭毯邸笔沁^(guò)度的疤痕，其中的致密纖維組織延伸過(guò)原傷口或切口的邊界，通常不會(huì)自然復(fù)原。確定一種疤痕是否為瘢痕瘤是困難的，因?yàn)楸砻嫔像：哿鐾ǔｎ?lèi)似于其它的肥厚性瘢痕。然而，瘢痕瘤具有區(qū)別性的組織學(xué)特征。一種此類(lèi)特征是膠原結(jié)節(jié)，其包含高密度的纖維原細(xì)胞和高度組織化以及分化取向的單向膠原纖維。另外，瘢痕瘤具有豐富的脈管系統(tǒng)，高間質(zhì)細(xì)胞密度，和增厚的上皮細(xì)胞層?！胺屎裥择：邸笔沁^(guò)度的疤痕，其中致密纖維組織不延伸超過(guò)原始傷口或切口的邊界。它們趨向于比正常傷口愈合所需更寬。從組織學(xué)而言，肥厚性瘢痕具有比瘢痕瘤更組織化的膠原纖維，和較少的粘蛋白基質(zhì)。肥厚性損傷的特點(diǎn)在于由同軸定向的細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞組成的隨機(jī)分布的組織束；-治療男子女性型乳房。男子女性型乳房是一種通常的臨床病癥，通常出現(xiàn)在潛在的紊亂中，在年輕的男孩和成年人男性中表現(xiàn)為良性的間歇疼痛性乳房組織增殖；-預(yù)防和/或治療乳癌，特別是非-侵入性乳癌；-治療乳腺痛。乳腺痛，也名為“乳房痛”，其構(gòu)成女性咨詢(xún)多數(shù)執(zhí)業(yè)醫(yī)師最普通的乳房問(wèn)題。其程度是改變的，但是乳腺痛可以持續(xù)很久，并且強(qiáng)烈，以至于影響正常的日常工作，甚至使受折磨的個(gè)體失去能力。乳腺痛可以根據(jù)三種主要的疼痛來(lái)源分類(lèi)(1)周期性的乳房痛，(2)非-周期性的乳房痛，和(3)乳房外疼痛。周期性乳腺痛是由生理性的乳房增大所導(dǎo)致，起因于月經(jīng)周期的黃體期的雌激素-依賴(lài)的脈管改變，對(duì)大多數(shù)絕經(jīng)前的女性都有影響。周期性乳腺痛也可以重現(xiàn)于接受雌激素替代治療的絕經(jīng)后女性身上，具有劑量-依賴(lài)效應(yīng)?！胺?周期性乳腺痛”，如其名字所示，指和月經(jīng)周期不相關(guān)的乳房痛。許多病癥可引起非-周期性乳腺痛，包括硬化性腺病、Tietz綜合癥和乳癌(很少)。最后，乳房外乳腺痛包括從其它來(lái)源投射到乳房的疼痛，例如，當(dāng)患者感覺(jué)疼痛來(lái)自支承乳房的肌肉或者肋骨時(shí)，即可發(fā)生。
本發(fā)明的藥物組合物和凝膠還可以和其他活化劑一起用于“聯(lián)合治療”。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明也涉及根據(jù)本發(fā)明的凝膠或者溶液在制備用于透皮應(yīng)用以治療至少一種上述適應(yīng)癥的醫(yī)藥產(chǎn)品中的用途。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種治療方法。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法包括將4-OHT局部給藥于所需病人的步驟。
根據(jù)一個(gè)方面，取決于適應(yīng)癥，將本發(fā)明的藥物組合物或者凝膠涂敷于一側(cè)乳房，或者兩側(cè)乳房，或者疤痕上。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)4-OHT劑量進(jìn)行調(diào)整。當(dāng)涂敷于乳房皮膚上時(shí)，其可以是0.50-3.0毫克/天/乳房，優(yōu)選0.60-2.5毫克/天/乳房，更優(yōu)選0.75-2.3毫克/天/乳房，更優(yōu)選1.0-2.0毫克/天/乳房。理想地，所述組合物(凝膠)的單劑量為約0.5至約3.5克，其表現(xiàn)出與本發(fā)明凝膠近似范圍的藥代動(dòng)力學(xué)線(xiàn)性。據(jù)發(fā)現(xiàn)，超過(guò)3.5克，除藥代動(dòng)力學(xué)變化性之外，患者順應(yīng)性變得有限。此外，用少于約0.5克，其藥代動(dòng)力學(xué)變得非-線(xiàn)性。更優(yōu)選地，該凝膠的單劑量超過(guò)約0.75克或者甚至超過(guò)約1克。
在疤痕的情況下，所述劑量可以是0.25-3.0μg/cm2，優(yōu)選0.5-2.5μg/cm2，更優(yōu)選1.0-2.0μg/cm2。
本發(fā)明的藥物組合物和方法對(duì)患者特別有用，特別是女性，它們?cè)试S容易的和可重復(fù)的順應(yīng)性，特別是在考慮高劑量的情況。這里的高劑量指1毫克4-OHT或以上的劑量，優(yōu)選2毫克4-OHT或以上的劑量。
對(duì)于這樣高劑量的4-OHT，給藥予患者的實(shí)際凝膠量更加合適，無(wú)關(guān)所涂敷的皮膚表面面積(例如，乳房尺寸)。對(duì)于其它術(shù)語(yǔ)，在很大程度上，患者順應(yīng)性將不取決于所涂敷的皮膚面積(例如乳房的大小或者疤痕)。相反，對(duì)于其它的較少濃縮制劑，實(shí)際給藥予患者的劑量將依賴(lài)于涂敷的皮膚面積，這妨害了適當(dāng)?shù)捻槕?yīng)性。
另一方面，本發(fā)明提供用于制備所述藥物組合物或者凝膠的方法。
一方面，所述方法包括制備含有至少一種C2-C6醇以及至少一種滲透增強(qiáng)劑的混合物的步驟。
另一方面，所述方法包括加入所需量的4-OHT并混合的步驟。
另一方面，所述方法包括加入至少一種膠凝劑并混合的步驟。
另一方面，所述方法包括加入至少一種水性賦形劑并混合的步驟。
另一方面，所述方法包括步驟-制備含有至少一種C2-C6醇和至少一種滲透增強(qiáng)劑的混合物；-加入所需量的4-OHT并混合；-加入至少一種膠凝劑，并再次混合；和-加入至少一種水性賦形劑，并再次混合。
本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉這種步驟和相應(yīng)的工藝，因此，他們將理解如何繼續(xù)進(jìn)行所述的方法。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)將從如下實(shí)施例中變得明顯，這些實(shí)施例僅用于舉例而非限定。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將可以預(yù)期，本發(fā)明可以合并任意數(shù)量的上述優(yōu)選特征。
此處提及的所有引文完全合并于此作為參考。本發(fā)明的其它實(shí)施方式不再贅述，其對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的，因此這些均不脫離本發(fā)明的范圍和精神。除非另有陳述，本發(fā)明的實(shí)踐將采用藥理學(xué)和藥劑學(xué)的常規(guī)工藝，其在現(xiàn)有技術(shù)范圍之內(nèi)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1藥物組合物(凝膠)的制備制備不同的藥物組合物


EP歐洲藥典；USP美國(guó)藥典根據(jù)多-步驟混合工藝制得含4-OHT組合物。通常，混合滲透增強(qiáng)劑(在此為十四烷酸異丙酯)和醇(在此為乙醇)；然后將所需量的4-OHT加到混合物中，其隨后與羥丙基纖維素(Klucel HF)混合。該工藝的最后，制品與水性賦形劑(在此為緩沖水溶液)混合。成品通過(guò)渦輪轉(zhuǎn)移到容器/閉合系統(tǒng)。由于該藥物產(chǎn)品是光敏感的，涉及該藥物物質(zhì)的步驟在非光化性的光下進(jìn)行。
-制備水性磷酸鹽緩沖液，pH 7為了制備1000g pH7的水性緩沖劑，稱(chēng)量0.85g的KH2PO4和3.46g的OfNa2HPO4并以1000g的純水稀釋。該溶液在移動(dòng)式拌和機(jī)中混合至少10分鐘。
-檢查初級(jí)混合槽，以保證已執(zhí)行適當(dāng)?shù)那鍧嵆绦颉?br> -800毫巴的真空下，不進(jìn)行混合，將所述醇加入混合器槽。
-用十四烷酸異丙酯裝填該槽。賦形劑容器用醇沖洗。
-打開(kāi)非光化性的光，關(guān)閉室內(nèi)燈光。
-將4-OHT裝入混合槽，用醇沖洗該容器。
-用渦輪在2,000rpni下以及用刮刀在40rpm下混合該溶液，持續(xù)20分鐘。
-在800毫巴真空下，以羥丙基纖維素(Klucel HF)裝填該混合槽，渦輪轉(zhuǎn)速為2,000rpm。該渦輪在所述操作的最后停止。
-用交替模式混合該材料20分鐘ο20秒鐘期間，渦輪轉(zhuǎn)速在2,000rpm，20秒鐘期間，轉(zhuǎn)速在600rpm。
ο刮刀40rpm/分鐘。
-在該操作最后，該渦輪停止。
-在800毫巴的真空下，以刮刀40rpm的轉(zhuǎn)速，將磷酸鹽緩沖液轉(zhuǎn)移入混合槽。
-產(chǎn)品以交替模式混合20分鐘ο20秒鐘期間，渦輪轉(zhuǎn)速在2,000rpm，20秒鐘期間，轉(zhuǎn)速在600rpm。
ο刮刀40rpm/分鐘。
-該操作最后，渦輪停止。
-混合槽逐漸設(shè)置至100毫巴真空ο第一步250毫巴ο第二步150毫巴ο第三步100毫巴-在100毫巴保持真空2分鐘，刮刀轉(zhuǎn)速40rpm。
-刮刀轉(zhuǎn)速40rpm下，混合產(chǎn)品10分鐘。在該操作結(jié)束時(shí)，停止刮刀。
-用覆蓋通孔抽汽式渦輪機(jī)將凝膠轉(zhuǎn)移入不銹鋼槽，以避免引入多余空氣。
-進(jìn)行轉(zhuǎn)移時(shí)取樣。
如此獲得的凝膠是穩(wěn)定的、無(wú)色透明至輕微乳白色。
實(shí)施例2體外吸收研究材料和方法4-OHT凝膠放射性標(biāo)記的4-OHT(3H)用于制備如上所述的藥物組合物。
制備4-OHT濃度為0.057％、0.114％和0.228％的組合物(凝膠)。
體外皮膚吸收原理在置于靜態(tài)滲濾池(Franz cell)中的人腹側(cè)皮膚活體組織上定量研究體外透皮吸收，其容許皮膚和生存液(受體液)接觸，在生存液中，通過(guò)皮膚的吸收將被計(jì)量。
池在該池的兩個(gè)部分之間保持水平的皮膚活組織檢查，這樣劃分兩個(gè)隔室-表皮隔室由一玻璃圓筒構(gòu)成，具有精確定義的1.77cm2的面積，置于該皮膚的上端；-真皮隔室在該皮層的下面，包括帶有橫向收集口的固定體積儲(chǔ)庫(kù)。
所述兩個(gè)部分通過(guò)夾具組合在一起。
所述下隔室(真皮)充滿(mǎn)由9克/升氯化鈉溶液補(bǔ)充以15克/升牛血清蛋白構(gòu)成的受體液。在各時(shí)間點(diǎn)，生存液通過(guò)所述橫向收集口被完全取樣，并替代以新鮮液體。
該池的下部保持37℃恒溫。通過(guò)攪拌(磁性攪拌器)保持該受體液溫度和含量的均一性。
上部(表皮隔室)對(duì)外敞開(kāi)，以此將該表皮的表面暴露于實(shí)驗(yàn)室的空氣。
人腹側(cè)皮膚活體組織切片的制備這些是來(lái)自白人捐獻(xiàn)者的整形外科的人腹側(cè)皮膚的樣品。皮膚在使用前保存在-20℃。用解剖刀去除附著的皮下脂肪，用皮刀將皮膚切成厚約0.5毫米。對(duì)于每一受試制劑和每一體積，建立了12個(gè)franz池，3個(gè)不同的供體皮膚樣品均等地分布于該12個(gè)池之間。
常規(guī)方案常規(guī)擬定的Franz池通常在裝載用于研究的制劑的前一天安裝。在實(shí)驗(yàn)室中，表皮隔室與大氣接觸，真皮隔室恒溫至37℃，其皮膚與變性蛋白生理血清接觸約17小時(shí)。
用微量吸液管將所需量的凝膠(5μL，10μL或者20μL)添加到整個(gè)由玻璃圓筒劃界的表皮表面上。在24小時(shí)時(shí)間點(diǎn)，通過(guò)橫向收集口從真皮隔室所含液體取樣。
放射性檢測(cè)使用Packard-tricarb 2900TR粒子計(jì)數(shù)器，通過(guò)液體閃爍法進(jìn)行放射性檢測(cè)。
放射性樣品的制備從滲濾池下隔室取樣的受體液直接并入15mL液體閃爍混合物(Picofluor 40R，Packard)中，進(jìn)行放射性檢測(cè)計(jì)量。
放射性檢測(cè)就猝滅而言，通過(guò)外部校準(zhǔn)法進(jìn)行計(jì)量率校正，以獲得每分鐘衰變數(shù)(dpm)計(jì)算各樣品的實(shí)際活性。各樣品的每分鐘計(jì)數(shù)中減去本底。為每一種閃爍液建立專(zhuān)門(mén)的猝滅曲線(xiàn)。
結(jié)果以重量或者樣品中物質(zhì)相對(duì)于給藥量的百分?jǐn)?shù)表示，由合適地稀釋校準(zhǔn)的計(jì)量率決定。
方案對(duì)于所述組合物中給定濃度的4-OHT和應(yīng)用于皮膚上的給定組合物體積，給出平均結(jié)果，其和11-12試驗(yàn)性測(cè)定相應(yīng)，與標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)有關(guān)。
結(jié)果4-OHT在Franz池中的體外滲透24小時(shí)在受體液中的4-OHT量的平均值+/-Sd

例如，上表中，“114毫克/10μL”表示在1.77cm2的皮膚表面涂敷10μL的凝膠制劑，其中每100g所述凝膠制劑包含114毫克的4-OHT(4-OHT的0.114％)。
以上結(jié)果顯示，在涂敷相同量的4-OHT時(shí)，0.114％和0.228％組合物的4-OHT的吸收量，比0.057％組合物要好得多對(duì)于0.057％的組合物，當(dāng)涂敷體積增加4倍時(shí)(從5μL至20μL)，吸收百分比意想不到地增加約5倍。這使得4-OHT的吸收量增加了23.5倍，雖然4-OHT的涂敷量?jī)H增加4倍(涂敷體積從5μL增加到20μL)。在其它方面，當(dāng)4-OHT的涂敷量增加4倍時(shí)，實(shí)際吸收量乘以因子23.5。作為結(jié)論，對(duì)于所述的0.057％組合物，在4-OHT吸收量上差別很大，吸收與涂敷體積不成線(xiàn)性關(guān)系。對(duì)于0.114％和0.228％組合物，效果令人意外地減少。
例如，對(duì)于0.228％組合物，增加4倍涂敷體積(從5μL至20μL)導(dǎo)致4-OHT吸收百分?jǐn)?shù)較為適度地增加(約3倍)，4-OHT的吸收量增加只有16.6倍。
本發(fā)明的組合物應(yīng)用于乳房上時(shí)，這個(gè)特點(diǎn)特別有利。
以上所述的實(shí)驗(yàn)顯示，同0.057％組合物相比較，0.114％和0.228％組合物的4-OHT的吸收量作為體積的函數(shù)，其改變的程度較小。
以上實(shí)驗(yàn)全部在相同皮膚表面積上進(jìn)行(1.77cm2)。
故該方案(改變應(yīng)用于相同表面積的凝膠體積)反映出，相同量的凝膠使用于不同的皮膚表面積上時(shí)將發(fā)生的情況。當(dāng)所述組合物將用于乳房皮膚上時(shí)，這就是問(wèn)題。
有利地，本發(fā)明的所述組合物對(duì)于患者允許有改進(jìn)的順應(yīng)性對(duì)于相同的需要使用的治療劑量(高劑量)，用0.228％和0.114％組合物，使用的組合物/凝膠的量減少，因此可以用一天一次給藥代替兩次/天。可以預(yù)期，使用相同量的4-OHT(或者是應(yīng)用10μl的0.114％制劑，或者是應(yīng)用5μl的0.228％的制劑)，導(dǎo)致相近的4-OHT吸收量(34±24對(duì)20±14；p＞0.05，Mann Whitney)。然而，考慮到如上所述的0.057％制劑的高體積具有非線(xiàn)性增加的吸收，應(yīng)用相同數(shù)量的4-OHT，即使用20μL的0.057％制劑或者使用10μL的0.114％制劑將導(dǎo)致4-OHT吸收量顯著不同(74±35對(duì)34±24；p＝0.004，Mann Whitney)；類(lèi)似地，應(yīng)用相同數(shù)量的4-OHT，即使用20μL的0.057％制劑或者使用5μL的0.228％制劑也導(dǎo)致4-OHT吸收量的顯著不同(74±35對(duì)20±14；p＝0.001，Mann Whitney)。因此可見(jiàn)，具有較小乳房的患者，其將以較厚的層使用0.057％的制劑(相當(dāng)于20μL/1.77cm2的Franz胞腔)，和在較大的皮膚表面積上使用相同量/體積制劑的患者相比暴露過(guò)度。因此，具有較小乳房的患者可受益于本發(fā)明的制劑，因?yàn)楸景l(fā)明的所述組合物提供更好的順應(yīng)性。
實(shí)施例2體內(nèi)吸收研究方案這些研究是在32名具有規(guī)則月經(jīng)周期的健康女性身上進(jìn)行的各種劑量水平的4-OHT開(kāi)放-標(biāo)記研究。這些女性被隨機(jī)分至所述劑量組(日劑量，A組和B組1毫克4-OHT，C組2毫克4-OHT，D組4毫克4-OHT)中的一組，每天早上將所述劑量涂敷于她們的乳房上，連續(xù)持續(xù)21天。
4-OHT配制為0.228％w/w的水醇凝膠(4-OHT的日劑量研究1毫克(B組)或者4毫克(D組))或者配制為0.057％w/w的水醇凝膠(4-OHT的日劑量研究1毫克(A組)或者2毫克(C組))，如實(shí)施例1所述。
最大血漿濃度的時(shí)間(tmax)，最大血漿濃度(Cmax)，在最后給藥當(dāng)天(第21天)，計(jì)算到24小時(shí)和到上次可測(cè)量血漿濃度(AUC0-24和AUCtlast)，以及一直外延到無(wú)限(AUC0-∞)的血漿濃度與時(shí)間曲線(xiàn)下的面積。
結(jié)果經(jīng)過(guò)1毫克、2毫克和4毫克劑量4-OHT的多劑量給藥，在第14天和20天之間達(dá)到穩(wěn)態(tài)。
對(duì)于1毫克(0.057％凝膠)、1毫克(0.228％凝膠)、2毫克(0.057％凝膠)和4毫克(0.228％凝膠)劑量組，最后一次給藥后達(dá)到的最大濃度平均為分別給藥后的12.8、6.0、11.8和3.5小時(shí)。然而，個(gè)體tmax值在0至24小時(shí)變化強(qiáng)烈。tmax的高變化性反映出濃度時(shí)間曲線(xiàn)的平坦(沒(méi)有清晰的峰濃度)。Cmax(pg/ml)和AUC0-24(pg*hr/ml)提供于下表中。

凝膠0.057％＝含0.057％的4-OHT凝膠凝膠0.228％＝含0.228％的4-OHT凝膠這些結(jié)果可得出下列說(shuō)明-考慮到變化性(見(jiàn)C組與D組結(jié)果)，在2毫克和4毫克劑量之間，4-OHT的吸收(由AUC表示)是與劑量成比例的；由于特大量的凝膠(兩側(cè)乳房上7g)，不可能用0.057％凝膠的單一應(yīng)用進(jìn)行每天4毫克的使用，0.228％凝膠有利地提供合適量的凝膠和吸收(2810pg*hr/ml，D組)，其接近于理論上較少濃縮凝膠的吸收(2*998pg*hr/ml，C組兩倍的吸收)；這與上述體外結(jié)果一致，顯示了對(duì)于足量的凝膠，(10和5μl)，可以在凝膠之間達(dá)到接近的4-OHT吸收(吸收與劑量成正比例)；-盡管對(duì)于上述觀(guān)察到的劑量比例，0.228％凝膠在1毫克和4毫克的4-OHT劑量之間意想不到地不具有線(xiàn)性(2810pg*hr/ml除以4≠383pg*hr/ml；見(jiàn)B組與D組結(jié)果盡管用于D組的劑量是B組的4倍，但是D組的吸收不是B組的4倍)；這與顯示凝膠量影響吸收的體外數(shù)據(jù)一致，證明了過(guò)量的凝膠以非線(xiàn)性的方式影響吸收；然而，在目前的情況下，用于胸部的凝膠量不是過(guò)度的；因此，就極少量的凝膠而言(0.44g)，這些體內(nèi)數(shù)據(jù)提供了出人意料的結(jié)果；-以上結(jié)果的結(jié)論是，對(duì)于用于有限面積(乳房)上的兩種凝膠(0.057％和0.228％)，1毫克相同治療劑量的吸收是不可比的；這表示每cm2增加4倍的凝膠量量顯著影響吸收；這是令人意外和完全意想不到的，用含睪丸激素代替4-OHT的相似凝膠顯示相反的觀(guān)察結(jié)果給定劑量的此種睪丸激素凝膠在1個(gè)位置上和4個(gè)位置上的應(yīng)用，導(dǎo)致每cm2的凝膠量改變4倍，沒(méi)有顯著影響睪丸激素的吸收(Wang C&al，″Pharmacokinetics ofTransdermal testosterone gel in hypogonadal menapplication of gel at one atone site versus four sitesAgeneral clinical research clinical research centerstudy″the journal of Clinical Endocrinology Metabolism，2000，vol 85，n°3，p964-969)。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，包括-0.105-0.950％的4-羥基三苯氧胺，-50-75％的至少一種C2-C6醇，-0.1-5.0％的至少一種膠凝劑，-0.1-5.0％的至少一種滲透增強(qiáng)劑，-20-50％的水性賦形劑，其中百分比(％)為相對(duì)于所述組合物重量的重量。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，包括-0.205-0.950％的4-羥基三苯氧胺，-50-75％的至少一種C2-C6醇，-0.1-5.0％的至少一種膠凝劑，-0.1-5.0％的至少一種滲透增強(qiáng)劑，-20-50％的水性賦形劑，其中百分比(％)為相對(duì)于所述組合物重量的重量。
3.根據(jù)要求1-2任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，包括-0.220-0.350％，優(yōu)選約0.228％的4-羥基三苯氧胺，-60-75％的乙醇，-0.5-1.5％的羥丙基纖維素，-0.4-2.0％的十四烷酸異丙酯，-20-40％的磷酸鹽緩沖劑，其中百分比(％)為相對(duì)于所述組合物重量的重量。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述C2-C6醇選自乙醇、丙-1-醇和丙-2-醇，和它們的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述膠凝劑選自基于丙烯酸的聚合物、纖維素，和它們的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述膠凝劑包括至少一種選自羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素，和它們的混合物的膠凝劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其包含十四烷酸異丙酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述水性賦形劑包括至少一種堿，優(yōu)選自三乙醇胺、氫氧化鈉、氫氧化銨、氫氧化鉀、精氨酸、氨基甲基丙醇、氨基丁三醇，和它們的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述水性賦形劑包括至少一種緩沖劑，優(yōu)選自檸檬酸鹽、三羥甲基氨基甲烷順丁烯二酸酯、磷酸鹽緩沖液，和它們的混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其pH為7.5-10.0。
11.用于透皮或者經(jīng)皮釋放的凝膠，其包括根據(jù)權(quán)利要求1-10任意一項(xiàng)所述的藥物組合物。
12.劑量包裝，單劑量包裝或者多劑量包裝，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-10任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，或者根據(jù)權(quán)利要求11所述的凝膠。
13.給藥器，例如其具有手泵，含有根據(jù)權(quán)利要求1-10任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，或者根據(jù)權(quán)利要求11所述的凝膠。
14.用于制備權(quán)利要求1-10任意一項(xiàng)所述藥物組合物或者權(quán)利要求11所述凝膠的方法，包括下列步驟-制備含有至少一種C2-C6醇和至少一種滲透增強(qiáng)劑的混合物；-加入需要量的4-羥基三苯氧胺，混合；-加入至少一種膠凝劑，再次混合；-加入至少一種水性賦形劑，并再次混合。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-10任意一項(xiàng)所述的藥物組合物或者根據(jù)權(quán)利要求11所述的凝膠，用于治療和/或預(yù)防良性乳房疾病、疤痕和瘢痕瘤、男子女性型乳房、乳癌、乳腺痛、以及有關(guān)致密乳房組織的病癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及含4－羥基三苯氧胺的藥物組合物和凝膠，以及其使用方法。
文檔編號(hào)A61K47/10GK101065120SQ200580035353
公開(kāi)日2007年10月31日 申請(qǐng)日期2005年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月14日
發(fā)明者瓦萊麗·馬西尼-埃泰夫 申請(qǐng)人:法國(guó)法杏大藥廠(chǎng)