專利名稱：煙堿性乙酰膽堿α7受體激動(dòng)劑的組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適于治療精神病癥的組合。
令人驚奇的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在治療精神病癥中，一種組合的效果比被組合的化合物的相加效果更大，該組合包括至少一種煙堿性乙酰膽堿α7受體激動(dòng)劑和至少一種選自以下的化合物(a)常規(guī)的抗精神病藥物，(b)非典型的抗精神病藥物，(c)認(rèn)知、注意和/或記憶增強(qiáng)劑，(d)抗抑郁劑(antidepressiva)。
因此，本發(fā)明涉及一種組合，例如一種組合的制劑或藥物組合物，其包括至少一種煙堿性乙酰膽堿α7受體激動(dòng)劑和至少一種選自以下的化合物(a)常規(guī)的抗精神病藥物，(b)非典型的抗精神病藥物，(c)認(rèn)知、注意和/或記憶增強(qiáng)劑，其中，活性成分的在每種情況下以游離形式或可藥用的鹽的形式存在，和任選地至少一種可藥用的載體；供同時(shí)、分開或相繼使用。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“精神病癥”包括但不限于精神分裂癥、焦慮癥、抑郁癥和雙目性精神障礙。優(yōu)選地，待用本文公開的組合治療的精神病癥是精神分裂癥，更加優(yōu)選地是對(duì)單獨(dú)使用組合組分(combination partner)中的一種進(jìn)行的單一療法頑固的精神分裂癥。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“煙堿性乙酰膽堿α7受體激動(dòng)劑”包括但不限于WO01/085727、WO2004/022556、WO01/060821、WO01/29034、WO2004/016608中公開的化合物。將這些文件的內(nèi)容引入本文作為參考。
優(yōu)選的煙堿性乙酰膽堿α7受體激動(dòng)劑選自游離堿或酸加成鹽形式的式(Ia)的化合物(如WO01/085727中所述)
其中n是1或2，R1、R2和R3獨(dú)立地是氫或(C1-4)烷基，且A是下式的一個(gè)基團(tuán) 其中m是1、2或3，X是O、S、NH或CH2，且R4和R5獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷基氨基、硝基、三氟甲基或苯基。
而且，優(yōu)選的煙堿性乙酰膽堿α7受體激動(dòng)劑選自游離堿或酸加成鹽形式的式(Ib)的化合物(如WO04/022556中所述) 其中X是CH2或單鍵；Y是下式的一個(gè)基團(tuán)
R是取代的或未取代的C5-C10芳基或取代或未取代的雜-C5-C10芳基、N(R1)(R4)或N(R2)(CHR3R4)；R1、R2和R3中的每一個(gè)獨(dú)立地是H、C1-C4烷基或CF3；R4是取代的或未取代的C5-C10芳基或取代或未取代的雜-C5-C10芳基。
而且，優(yōu)選的煙堿性乙酰膽堿α7受體激動(dòng)劑選自式(Ic)的化合物(如WO01/60821中所述) 其中A代表 D代表氧或硫；E代表單鍵、氧、硫或NR10；R代表氫或甲基；Ar1代表含有0至3個(gè)氮原子、0或1個(gè)氧原子及0或1個(gè)硫原子的5或6元芳香或雜芳香環(huán)；Ar2代表含有0至3個(gè)氮原子、0或1個(gè)氧原子及0或1個(gè)硫原子的5或6元芳香或雜芳香環(huán)，或者，含有0至3個(gè)氮原子、0至1個(gè)氧原子及0或1個(gè)硫原子的8、9或10元稠合的芳香或雜芳香環(huán)體系，其中當(dāng)Ar2是未取代的苯基時(shí)，Ar1不是吡唑基；
芳香環(huán)Ar1和Ar2任選地被1到3個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基、CN、NO2、NR1R2、CH2NR1′R2、OR3、CH2OR3、CO2R4和CF3；但是如果Ar1是苯基，且Ar2是喹啉基(quinolynyl)時(shí)，那么Ar2被0、1、2或3個(gè)選自(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基、CN、NO2、NR1R2、CH2NR1′R2、OR3、CH2OR3、CO2R4的取代基取代；R1、R2和R3獨(dú)立地是(C1-4)烷基、芳基、雜芳基、C(O)R5、C(O)NHR6、C(O)R7、SO2R8或者R1和R2可以一起是(CH2)jG(CH2)k，其中G是氧、硫、NR9或鍵；j是2至4；k是0至2；R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10獨(dú)立地是(C1-4)烷基、芳基或雜芳基，或者它的對(duì)映異構(gòu)體及它的可藥用的鹽，前提是如果D代表氧，E代表單鍵，且A代表 且Ar1或Ar2代表吡唑環(huán)，那么吡唑環(huán)上所有任選的取代基是氫；并且如果Ar1代表吡啶環(huán)，Ar2代表芳基環(huán)，且A代表 那么吡啶環(huán)上所有任選的取代基應(yīng)該是氫，式I不代表 而且，優(yōu)選的煙堿性乙酰膽堿α7受體激動(dòng)劑選自式(Id)的化合物(如WO01/29034中所述)
其中A代表 R代表氫或甲基；R1和R2獨(dú)立地是氫或C1-C4烷基；R3和R4獨(dú)立地是氫、C1-C4烷基或SAr，前提是R3和R4中的至少一個(gè)代表SAr；Ar代表含有0至3個(gè)氮原子、0或1個(gè)氧原子及0或1個(gè)硫原子的5或6元芳香或雜芳香環(huán)，或者，含有0至4個(gè)氮原子、0至1個(gè)氧原子及0至1個(gè)硫原子的8、9或10元稠合的芳香或雜芳香環(huán)體系，其可以任選地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氫、鹵素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、芳基、雜芳基、-CO2R5、-CN、-NO2、-NR6R7、-CF3、-OR8，R5、R6、R7和R8獨(dú)立地是氫、C1-C4烷基、芳基、雜芳基、-C(O)R9、-C(O)NHR′O、-C(O)R″、-SO2R12，或者，R6和R7可以一起是(CH2)jQ(CH2)k，其中Q是O、S、NR13或鍵；j是2至7；k是0至2；R9、R10、R11、R12和R13獨(dú)立地是C1-C4烷基、芳基或雜芳基，或者它的對(duì)映異構(gòu)體及它的可藥用的鹽。
而且，優(yōu)選的煙堿性乙酰膽堿α7受體激動(dòng)劑選自式(Ie)的化合物(如WO04/016608中所述)
它的對(duì)映異構(gòu)體，或者它的對(duì)映異構(gòu)體的混合物，或者它的可藥用的加成鹽，或者它的一種鹽，其中，------代表任選的雙鍵；n是1、2或3；X代表選自-O-、-O-CH2-、-O-CH2-CH2-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2-、-S-CH2-CH2-、-CH2-、-C(＝CH2)-、-NH-、-N(烷基)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、 的連接基團(tuán)，且A代表單環(huán)或多環(huán)、碳環(huán)或雜環(huán)基，任選地被選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵、CF3、CN、NO2、25NH2、羧基、氨基甲?；?、酰氨基、氨磺?；氨交娜〈虮涣硪粋€(gè)單環(huán)或多環(huán)、碳環(huán)或雜環(huán)基一次或多次取代，其中，另外的單環(huán)或多環(huán)、碳環(huán)或雜環(huán)基可以任選地被選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基的取代基一次或多次取代，然而，前提是如果X代表O或S，那么A是聯(lián)苯。
特別優(yōu)選的煙堿性乙酰膽堿α7受體激動(dòng)劑選自以下的化合物I.1(S)-(1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-氨基甲酸(S)-1-(2-氟-苯基)-乙酯I.2(R)-(1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-氨基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙酯I.3(S)-(1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-氨基甲酸(S)-1-苯基-乙酯I.4(R)-3-[6-(2-氟-4-甲基-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷I.5(R)-3-[6-(2，5-二氟-4-甲基-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷I.6(R)-3-(6-對(duì)-甲苯基-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷I.7(R)-3-[6-(3，4-二甲基-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷I.8(R)-3-(6-對(duì)-甲苯基-噠嗪-3-基氧基)-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷
I.9(R)-3-[5-(2-氟-4-甲基-苯基)-嘧啶-2-基氧基]-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷I.10(2S，3R)-3-[6-(1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷I.11(2S，3R)-2-甲基-3-[6-(5-甲基-苯硫-2-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷I.12 3-[6-(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷I.13 3-[6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷I.14 4-[5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-1-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷I.15 4-[5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基氧基]-1-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷I.16 5-苯并呋喃-5-基乙炔基-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮I.17 1-甲基-5-苯基乙炔基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮I.18 1-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基乙炔基)-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮I.19 5-(3-氨基-苯基乙炔基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮尤其特別優(yōu)選的煙堿性乙酰膽堿α7受體激動(dòng)劑選自以下的化合物
術(shù)語(yǔ)“常規(guī)的抗精神病藥”是指主要通過多巴胺受體D2拮抗作用治療精神病有效的化合物。本文所用的“常規(guī)的抗精神病藥”包括但不限于氟哌啶醇、氟哌啶、嗎茚酮、氟奮乃靜、氨砜噻噸、三氟噻噸、丙嗪、匹莫齊特、氯丙嗪、左美丙嗪、哌普嗪、三氟拉嗪、硫利噠嗪、乙酰奮乃靜、氯普噻噸和美索噠嗪。
術(shù)語(yǔ)“非典型的抗精神病藥”是指通過多巴胺受體2拮抗作用以外和/或不同的機(jī)制治療精神病有效的化合物。本文所用的“非典型的抗精神病藥”包括但不限于氯氮平(Clozaril)、維思通、奧氮平、喹迪平、齊拉西酮、阿立哌唑、舍吲哚、奮乃靜、美索噠嗪、甲哌氯丙嗪、萘普生和洛沙平。
術(shù)語(yǔ)“認(rèn)知增強(qiáng)劑”是指改善記憶力和注意力中任何一種的化合物(短期、長(zhǎng)期、工作記憶、模糊和/或清晰的記憶、零星的初級(jí)的或次級(jí)記憶)。本文所用的認(rèn)知增強(qiáng)劑包括但不限于膽堿能化合物如乙酰膽堿酯酶抑制劑和/或丁酰酯酶抑制劑(雷司替明、杜尼匹次、加蘭他敏、石杉?jí)A)、ampakines(如CX614，CX516)、毒蕈堿調(diào)節(jié)劑(如毒蕈堿受體激動(dòng)劑)、NMDA-受體的調(diào)節(jié)劑(如陽(yáng)性調(diào)節(jié)劑、拮抗劑、美金剛胺)、煙堿性乙酰膽堿受體的激動(dòng)劑和/或陽(yáng)性調(diào)節(jié)劑、磷酸二酯酶抑制劑(如PDE4抑制劑)、促智化合物如氫麥角堿、奧拉西坦、腦康酮、乙?；?L-卡尼汀、銀杏來源的化合物、包含在益康寧中的化合物如對(duì)氨基苯甲酸和二乙基氨基乙醇和其衍生物及注意力調(diào)節(jié)化合物如哌甲酯(methylphenicate)、托模新定和莫達(dá)非尼。
術(shù)語(yǔ)“抗抑郁劑”是指一種已顯示出改善抑郁癥狀的藥物。本文所用的“抗抑郁劑”包括但不限于以下化合物1)雜環(huán)族化合物如丙咪嗪、去甲丙咪嗪、阿米替林、去甲普林、多塞平、馬普替林；2)單胺氧化酶抑制劑，包括可逆性的MAO-抑制劑如苯乙肼、異唑肼、反苯環(huán)丙胺、摩氯苯胺；3)單胺吸收抑制劑(專一的、二元或三元的)如氟西汀、舍曲林、瑞波西汀、度洛西汀、帕羅西汀和丁氨苯丙酮；4)HPA軸調(diào)節(jié)化合物如CRF調(diào)節(jié)劑(如CRF拮抗劑)、糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑(如GR拮抗劑)、鹽皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)劑(如MR拮抗劑)；5)神經(jīng)肽調(diào)節(jié)劑如甘丙肽受體調(diào)節(jié)劑(如GaIR3拮抗劑、GaIR1激動(dòng)劑、GaIR2激動(dòng)劑)、血管加壓素受體調(diào)節(jié)劑(如V1a、V1b拮抗劑)、促生長(zhǎng)素抑制素受體調(diào)節(jié)劑(如SSTR1和/或SSTR3拮抗劑)、促速激肽能(tachykinergic)調(diào)節(jié)劑如NK1和/或NK2受體調(diào)節(jié)劑(如NK1拮抗劑)、NPY受體調(diào)節(jié)劑；6)電壓門控鈣通道調(diào)節(jié)劑(如加巴噴丁)；7)σ位點(diǎn)調(diào)節(jié)劑；8)褪黑素能化合物(如褪黑素、阿戈美拉汀)；9)代謝型谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑(如mGluR5拮抗劑、mGluR7拮抗劑)；10)線粒體苯并二氮革受體的調(diào)節(jié)劑(如MDR的激動(dòng)劑)；11)煙堿性乙酰膽堿受體的調(diào)節(jié)劑(如含有拮抗劑的α4β2和/或α3β4亞型)；12)鋰；13)抗抑郁藥治療如睡眠剝奪(sleepdeprivation)、電休克；14)天然產(chǎn)品，如有孔金絲桃(hypericum perforatum)的提取物及其衍生物。
術(shù)語(yǔ)“抗焦慮藥”是指阻斷或減輕焦慮和/或情緒緊張并使處于臨床焦慮狀態(tài)的個(gè)體恢復(fù)以更好地承受一定水平的焦慮和/或防止發(fā)展成焦慮發(fā)作的化合物?！翱挂钟魟毕绿峒暗慕^大多數(shù)化合物和藥理成分也是指“抗焦慮藥”下的物質(zhì)。本文所用的“抗焦慮藥”另外包括但不限于苯并二氮革類、氮哌酮(azapirones)、甲丙氨酯、巴比妥酸鹽和某種抗組胺藥如diphenydramine和羥嗪，而且還包括氯氮革、地英西泮、氯氮革鹽、去氧安定、地西泮、替馬西泮、去甲羥安定、普拉西泮、阿普唑侖、丁螺旋酮、吡唑坦、氟西泮、勞拉西泮、三唑侖、夸西泮、氯硝西泮。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合包括一種煙堿性乙酰膽堿α7受體激動(dòng)劑和一種常規(guī)的抗精神病藥。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合包括一種煙堿性乙酰膽堿α7受體激動(dòng)劑和一種非典型的抗精神病藥。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合包括一種煙堿性乙酰膽堿α7受體激動(dòng)劑和一種認(rèn)知、注意和/或記憶增強(qiáng)劑。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合包括一種煙堿性乙酰膽堿α7受體激動(dòng)劑和一種抗抑郁劑。
在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合包括化合物(A)和一種或多種，優(yōu)選地是一種選自以下的化合物阿戈美拉汀、氮哌酮、阿普唑侖、阿米替林、腦康酮、乙酰基-L-卡尼汀、阿立哌唑、乙酰奮乃靜、苯并二氮革類、巴比妥酸鹽、丁螺旋酮、丁氨苯丙酮；氯氮革、氯氮革鹽、氯硝西泮、氯丙嗪、氯氮平、CX614、CX516、氯普噻噸、diphenydramine、羥嗪、地英西泮、地西泮、氟哌啶、度洛西汀、杜尼匹次、多塞平、去甲丙咪嗪、氟西泮、氟奮乃靜、氟西汀、三氟噻噸、加巴噴丁、褪黑素、銀杏來源的化合物、加蘭他敏、氟哌啶醇、氫麥角堿、石杉?jí)A、異唑肼、丙咪嗪、勞拉西泮、洛沙平、甲丙氨酯、去氧安定、摩氯苯胺；嗎茚酮、馬普替林；莫達(dá)非尼、美金剛胺、哌甲酯、美索噠嗪、左美丙嗪、去甲普林、萘普生、去甲羥安定、奧拉西坦、奧氮平、普拉西泮、帕羅西汀、苯乙肼、哌普嗪、奮乃靜、丙嗪、匹莫齊特、PDE4抑制劑、夸西泮、喹迪平、瑞波西汀、雷司替明、rochlorperazine、維思通、舍曲林、舍吲哚、替馬西泮、三唑侖、反苯環(huán)丙胺、托模新定、氨砜噻噸、三氟拉嗪、硫利噠嗪、唑吡坦、齊拉西酮。
在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合包括化合物(B)和一種或多種，優(yōu)選地是一種選自以下的化合物阿戈美拉汀、氮哌酮、阿普唑侖、阿米替林、腦康酮、乙?；?L-卡尼汀、阿立哌唑、乙酰奮乃靜、苯并二氮革類、巴比妥酸鹽、丁螺旋酮、丁氨苯丙酮；氯氮革、氯氮革鹽、氯硝西泮、氯丙嗪、氯氮平、CX614、CX516、氯普噻噸、diphenydramine、羥嗪、地英西泮、地西泮、氟哌啶、度洛西汀、杜尼匹次、多塞平、去甲丙咪嗪、氟西泮、氟奮乃靜、氟西汀、三氟噻噸、加巴噴丁、褪黑素、銀杏來源的化合物、加蘭他敏、氟哌啶醇、氫麥角堿、石杉?jí)A、異唑肼、丙咪嗪、勞拉西泮、洛沙平、甲丙氨酯、去氧安定、摩氯苯胺；嗎茚酮、馬普替林；莫達(dá)非尼、美金剛胺、哌甲酯、美索噠嗪、左美丙嗪、去甲普林、萘普生、去甲羥安定、奧拉西坦、奧氮平、普拉西泮、帕羅西汀、苯乙肼、哌普嗪、奮乃靜、丙嗪、匹莫齊特、PDE4抑制劑、夸西泮、喹迪平、瑞波西汀、雷司替明、rochlorperazine、維思通、舍曲林、舍吲哚、替馬西泮、三唑侖、反苯環(huán)丙胺、托模新定、氨砜噻噸、三氟拉嗪、硫利噠嗪、唑吡坦、齊拉西酮。
在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合包括化合物(C)和一種或多種，優(yōu)選地是一種選自以下的化合物阿戈美拉汀、氮哌酮、阿普唑侖、阿米替林、腦康酮、乙?；?L-卡尼汀、阿立哌唑、乙酰奮乃靜、苯并二氮革類、巴比妥酸鹽、丁螺旋酮、丁氨苯丙酮；氯氮革、氯氮革鹽、氯硝西泮、氯丙嗪、氯氮平、CX614、CX516、氯普噻噸、diphenydramine、羥嗪、地英西泮、地西泮、氟哌啶、度洛西汀、杜尼匹次、多塞平、去甲丙咪嗪、氟西泮、氟奮乃靜、氟西汀、三氟噻噸、加巴噴丁、褪黑素、銀杏來源的化合物、加蘭他敏、氟哌啶醇、氫麥角堿、石杉?jí)A、異唑肼、丙咪嗪、勞拉西泮、洛沙平、甲丙氨酯、去氧安定、摩氯苯胺；嗎茚酮、馬普替林；莫達(dá)非尼、美金剛胺、哌甲酯、美索噠嗪、左美丙嗪、去甲普林、萘普生、去甲羥安定、奧拉西坦、奧氮平、普拉西泮、帕羅西汀、苯乙肼、哌普嗪、奮乃靜、丙嗪、匹莫齊特、PDE4抑制劑、夸西泮、喹迪平、瑞波西汀、雷司替明、rochlorperazine、維思通、舍曲林、舍吲哚、替馬西泮、三唑侖、反苯環(huán)丙胺、托模新定、氨砜噻噸、三氟拉嗪、硫利噠嗪、唑吡坦、齊拉西酮。
在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合包括化合物(D)和一種或多種，優(yōu)選地是一種選自以下的化合物阿戈美拉汀、氮哌酮、阿普唑侖、阿米替林、腦康酮、乙?；?L-卡尼汀、阿立哌唑、乙酰奮乃靜、苯并二氮革類、巴比妥酸鹽、丁螺旋酮、丁氨苯丙酮；氯氮革、氯氮革鹽、氯硝西泮、氯丙嗪、氯氮平、CX614、CX516、氯普噻噸、diphenydramine、羥嗪、地英西泮、地西泮、氟哌啶、度洛西汀、杜尼匹次、多塞平、去甲丙咪嗪、氟西泮、氟奮乃靜、氟西汀、三氟噻噸、加巴噴丁、褪黑素、銀杏來源的化合物、加蘭他敏、氟哌啶醇、氫麥角堿、石杉?jí)A、異唑肼、丙咪嗪、勞拉西泮、洛沙平、甲丙氨酯、去氧安定、摩氯苯胺；嗎茚酮、馬普替林；莫達(dá)非尼、美金剛胺、哌甲酯、美索噠嗪、左美丙嗪、去甲普林、萘普生、去甲羥安定、奧拉西坦、奧氮平、普拉西泮、帕羅西汀、苯乙肼、哌普嗪、奮乃靜、丙嗪、匹莫齊特、PDE4抑制劑、夸西泮、喹迪平、瑞波西汀、雷司替明、rochlorperazine、維思通、舍曲林、舍吲哚、替馬西泮、三唑侖、反苯環(huán)丙胺、托模新定、氨砜噻噸、三氟拉嗪、硫利噠嗪、唑吡坦、齊拉西酮。
在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合包括化合物(E)和一種或多種，優(yōu)選地是一種選自以下的化合物阿戈美拉汀、氮哌酮、阿普唑侖、阿米替林、腦康酮、乙?；?L-卡尼汀、阿立哌唑、乙酰奮乃靜、苯并二氮革類、巴比妥酸鹽、丁螺旋酮、丁氨苯丙酮；氯氮革、氯氮革鹽、氯硝西泮、氯丙嗪、氯氮平、CX614、CX516、氯普噻噸、diphenydramine、羥嗪、地英西泮、地西泮、氟哌啶、度洛西汀、杜尼匹次、多塞平、去甲丙咪嗪、氟西泮、氟奮乃靜、氟西汀、三氟噻噸、加巴噴丁、褪黑素、銀杏來源的化合物、加蘭他敏、氟哌啶醇、氫麥角堿、石杉?jí)A、異唑肼、丙咪嗪、勞拉西泮、洛沙平、甲丙氨酯、去氧安定、摩氯苯胺；嗎茚酮、馬普替林；莫達(dá)非尼、美金剛胺、哌甲酯、美索噠嗪、左美丙嗪、去甲普林、萘普生、去甲羥安定、奧拉西坦、奧氮平、普拉西泮、帕羅西汀、苯乙肼、哌普嗪、奮乃靜、丙嗪、匹莫齊特、PDE4抑制劑、夸西泮、喹迪平、瑞波西汀、雷司替明、rochlorperazine、維思通、舍曲林、舍吲哚、替馬西泮、三唑侖、反苯環(huán)丙胺、托模新定、氨砜噻噸、三氟拉嗪、硫利噠嗪、唑吡坦、齊拉西酮。
在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合包括化合物(F)和一種或多種，優(yōu)選地是一種選自以下的化合物阿戈美拉汀、氮哌酮、阿普唑侖、阿米替林、腦康酮、乙?；?L-卡尼汀、阿立哌唑、乙酰奮乃靜、苯并二氮革類、巴比妥酸鹽、丁螺旋酮、丁氨苯丙酮；氯氮革、氯氮革鹽、氯硝西泮、氯丙嗪、氯氮平、CX614、CX516、氯普噻噸、diphenydramine、羥嗪、地英西泮、地西泮、氟哌啶、度洛西汀、杜尼匹次、多塞平、去甲丙咪嗪、氟西泮、氟奮乃靜、氟西汀、三氟噻噸、加巴噴丁、褪黑素、銀杏來源的化合物、加蘭他敏、氟哌啶醇、氫麥角堿、石杉?jí)A、異唑肼、丙咪嗪、勞拉西泮、洛沙平、甲丙氨酯、去氧安定、摩氯苯胺；嗎茚酮、馬普替林；莫達(dá)非尼、美金剛胺、哌甲酯、美索噠嗪、左美丙嗪、去甲普林、萘普生、去甲羥安定、奧拉西坦、奧氮平、普拉西泮、帕羅西汀、苯乙肼、哌普嗪、奮乃靜、丙嗪、匹莫齊特、PDE4抑制劑、夸西泮、喹迪平、瑞波西汀、雷司替明、rochlorperazine、維思通、舍曲林、舍吲哚、替馬西泮、三唑侖、反苯環(huán)丙胺、托模新定、氨砜噻噸、三氟拉嗪、硫利噠嗪、唑吡坦、齊拉西酮。
在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合包括化合物(G)和一種或多種，優(yōu)選地是一種選自以下的化合物阿戈美拉汀、氮哌酮、阿普唑侖、阿米替林、腦康酮、乙?；?L-卡尼汀、阿立哌唑、乙酰奮乃靜、苯并二氮革類、巴比妥酸鹽、丁螺旋酮、丁氨苯丙酮；氯氮革、氯氮革鹽、氯硝西泮、氯丙嗪、氯氮平、CX614、CX516、氯普噻噸、diphenydramine、羥嗪、地英西泮、地西泮、氟哌啶、度洛西汀、杜尼匹次、多塞平、去甲丙咪嗪、氟西泮、氟奮乃靜、氟西汀、三氟噻噸、加巴噴丁、褪黑素、銀杏來源的化合物、加蘭他敏、氟哌啶醇、氫麥角堿、石杉?jí)A、異唑肼、丙咪嗪、勞拉西泮、洛沙平、甲丙氨酯、去氧安定、摩氯苯胺；嗎茚酮、馬普替林；莫達(dá)非尼、美金剛胺、哌甲酯、美索噠嗪、左美丙嗪、去甲普林、萘普生、去甲羥安定、奧拉西坦、奧氮平、普拉西泮、帕羅西汀、苯乙肼、哌普嗪、奮乃靜、丙嗪、匹莫齊特、PDE4抑制劑、夸西泮、喹迪平、瑞波西汀、雷司替明、rochlorperazine、維思通、舍曲林、舍吲哚、替馬西泮、三唑侖、反苯環(huán)丙胺、托模新定、氨砜噻噸、三氟拉嗪、硫利噠嗪、唑吡坦、齊拉西酮。
在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合包括化合物(H)和一種或多種，優(yōu)選地是一種選自以下的化合物阿戈美拉汀、氮哌酮、阿普唑侖、阿米替林、腦康酮、乙酰基-L-卡尼汀、阿立哌唑、乙酰奮乃靜、苯并二氮革類、巴比妥酸鹽、丁螺旋酮、丁氨苯丙酮；氯氮革、氯氮鹽、氯硝西泮、氯丙嗪、氯氮平、CX614、CX516、氯普噻噸、diphenydramine、羥嗪、地英西泮、地西泮、氟哌啶、度洛西汀、杜尼匹次、多塞平、去甲丙咪嗪、氟西泮、氟奮乃靜、氟西汀、三氟噻噸、加巴噴丁、褪黑素、銀杏來源的化合物、加蘭他敏、氟哌啶醇、氫麥角堿、石杉?jí)A、異唑肼、丙咪嗪、勞拉西泮、洛沙平、甲丙氨酯、去氧安定、摩氯苯胺；嗎茚酮、馬普替林；莫達(dá)非尼、美金剛胺、哌甲酯、美索噠嗪、左美丙嗪、去甲普林、萘普生、去甲羥安定、奧拉西坦、奧氮平、普拉西泮、帕羅西汀、苯乙肼、哌普嗪、奮乃靜、丙嗪、匹莫齊特、PDE4抑制劑、夸西泮、喹迪平、瑞波西汀、雷司替明、rochlorperazine、維思通、舍曲林、舍吲哚、替馬西泮、三唑侖、反苯環(huán)丙胺、托模新定、氨砜噻噸、三氟拉嗪、硫利噠嗪、唑吡坦、齊拉西酮。
術(shù)語(yǔ)“精神病癥”為專業(yè)人員公知，包括本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員認(rèn)為的所有病癥。特別是包括精神分裂癥、焦慮癥和雙相性精神障礙。
在一個(gè)另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合可以用于治療對(duì)單獨(dú)使用組合組分中的一種進(jìn)行的單一療法難治性的精神分裂癥。
通過代碼、通用名或商品名識(shí)別的活性成分的結(jié)構(gòu)可以從“默克索引(The Merck Index)”的現(xiàn)行版本或數(shù)據(jù)庫(kù)如國(guó)際專利(如IMS國(guó)際刊物)中獲得。其相應(yīng)的內(nèi)容因此被引入以作參考。本領(lǐng)域任何技術(shù)人員完全能夠識(shí)別該活性成分，并且根據(jù)這些參考資料，同樣能夠在標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭杏皿w外和體內(nèi)的方式制備和檢測(cè)藥物適應(yīng)癥和特性。
氟哌啶醇可以，如以市售的形式，如以商標(biāo)氟哌啶醇STADATM的形式施用。氟奮乃靜可以，如以市售的二鹽酸鹽的形式，如以商標(biāo)ProlixinTM的形式施用。氨砜噻噸可以，如以市售的形式，如以商標(biāo)NavaneTM的形式施用。其可以，例如，US 3,310,553中所述的方法制備。三氟噻噸可以例如以其二鹽酸鹽的的形式，如以市售的形式，如以商標(biāo)EmergilTM或者以其癸酸鹽的形式，如以商標(biāo)DepixolTM的形式施用。其可以，例如，BP925,538中所述的方法制備。氯氮平可以，如以市售(如以商標(biāo)LeponexTM)的形式施用。其可以，例如，US 3,539,573中所述的方法制備。維思通可以，如以市售的形式，如以商標(biāo)RisperdalTM的形式施用。奧氮平可以，如以市售的形式，如以商標(biāo)ZyprexaTM的形式施用。喹迪平可以，如以市售的形式，如以商標(biāo)SeroquelTM的形式施用。齊拉西酮可以，如以市售的形式，如以商標(biāo)GeodonTM的形式施用。其可以，例如，GB 281,309中所述的方法制備。阿立哌唑可以，如以市售的形式，如以商標(biāo)AbilifyTM的形式施用。其可以，例如，如US 5,006,528中所述的方法制備。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“組合制劑”在某種意義上特別定義為“套藥包(kits ofparts)”，該意義是指如以上所定義的第一種和第二種活性成分可以被獨(dú)立地或者通過使用含有不同量成分的不同的固定組合的方式被施用，即同時(shí)或在不同的時(shí)間點(diǎn)被施用。該套藥包的部分可以同時(shí)或者在時(shí)間上錯(cuò)開施用，即在不同時(shí)間點(diǎn)施用，并且對(duì)于套藥包的任一部分具有相等或者不同的時(shí)間間隔。非常優(yōu)選地，選擇時(shí)間間隔使得在部分的組合使用中，對(duì)所治療的疾病的效果大于通過僅僅使用任一種活性成分得到的效果更大。該組合的制劑中待施用的活性成分1與活性成分2總量的比可以被改變，例如為處理待治療患者亞人群的需要或者為處理患者中單獨(dú)一位患者的需要，該不同的需要可以是因患者的年齡、性別、體重等而產(chǎn)生。優(yōu)選地，有至少一種有益的效果，例如，第一種和第二種活性成分效果的相增強(qiáng)，特別是協(xié)同作用，例如大于相加作用，另外有利的效果，較小的副作用，第一種和第二種活性成分中的一種或兩種非有效劑量的組合治療效果，并且特別是第一種和第二種活性成分的強(qiáng)的協(xié)同作用。
將理解在方法討論中，對(duì)活性成分的引用意在包括可藥用的鹽。如果這些活性成分具有，例如，至少一個(gè)堿性中心，那么它們可以形成酸加成鹽。相應(yīng)的酸加成鹽也可以形成具有，如果需要，另外存在的堿性中心。具有酸性基團(tuán)(例如COOH)的活性成分也可以與堿形成鹽。該活性成分或其可藥用的鹽也可以以水合物的形式使用或者包括用于結(jié)晶的其它溶劑。
如下的組合將被稱作本發(fā)明的組合，其包括至少一種煙堿性乙酰膽堿α7受體激動(dòng)劑(“化合物i”)和至少一種選自以下的化合物(a)常規(guī)的抗精神病藥物和(b)非典型的抗精神病藥物(“化合物ii”)，其中，如果至少一種鹽形成基團(tuán)存在，那么活性成分在每種情況中以游離形式或可藥用鹽的形式存在。
令人驚奇地是，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的組合的施用與采用本發(fā)明的組合中所使用的可藥用的活性成分中的單獨(dú)一種進(jìn)行的單一療法相比，導(dǎo)致有益的、特別是協(xié)同的治療效果或?qū)е缕渌钊梭@奇的有益效果，例如較小的副作用。
本發(fā)明的組合的治療潛力可以，例如，在臨床前研究中得到證實(shí)，例如如本文提及或所述的方法。
本發(fā)明的組合的抗精神病的潛力可以在標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)，例如在氯胺酮引發(fā)的超運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)(ketamine-induced hyperlocomotion test)或物體識(shí)別試驗(yàn)中或臨床研究中來指明。
氯胺酮引發(fā)的超運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)氯胺酮引發(fā)的超運(yùn)動(dòng)的阻滯是眾所周知的作為對(duì)抗精神分裂癥的活性，特別是對(duì)抗精神分裂癥觀察到的陽(yáng)性癥狀的篩查范例。
使用雄性大鼠。大體上，形成了8個(gè)治療組1)煙堿性乙酰膽堿α7受體激動(dòng)劑，隨后溶劑2和溶劑3以研究煙堿性乙酰膽堿α7受體激動(dòng)劑對(duì)運(yùn)動(dòng)活性的影響。
2)溶劑1、組合組分和溶劑3以研究組合組分對(duì)運(yùn)動(dòng)活性的影響。
3)溶劑1、溶劑2、隨后氯胺酮(1mg/kg)以研究高運(yùn)動(dòng)活性的引發(fā)。
4)煙堿性乙酰膽堿α7受體激動(dòng)劑，隨后溶劑2和氯胺酮。
5)溶劑1，隨后組合組分和氯胺酮(1mg/kg)6)本發(fā)明的組合(每一活性成分的劑量是接近域值的劑量)，隨后溶劑3。
7)本發(fā)明的組合(每一活性成分的劑量是接近域值的劑量)，隨后氯胺酮(1mg/kg)。
8)溶劑1-溶劑2-溶劑3。
大鼠被隨機(jī)分配入這些治療組(n＝10/劑量組)中。氯胺酮施用之前15min，經(jīng)皮下(s.c.)施用藥物。動(dòng)物接受氯胺酮后，立即將其進(jìn)行活性監(jiān)測(cè)60min，分析在最初30min內(nèi)的運(yùn)動(dòng)活性。
運(yùn)動(dòng)用視頻跟蹤系統(tǒng)(videotracking system)記錄。動(dòng)物處在正常的12/12h晝夜循環(huán)中，在06:00H給予光照。07:00H和15:00H之間在一間暗室中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。將動(dòng)物放入由灰色聚氯乙烯塑料制成的圓形場(chǎng)所中(直徑42cm，高32cm)。攝影機(jī)放置在那四只動(dòng)物(每個(gè)場(chǎng)所一只)可以同時(shí)被錄下的地方。
將氯胺酮溶解在生理鹽水中使?jié)舛葹?mg/ml，并以1ml/kg的體積皮下施用。將本發(fā)明的組合按需要溶解，其以1ml/kg的體積皮下施用。
用斯氏t-檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，使用Bonferroni程序?qū)Χ啻螜z驗(yàn)進(jìn)行校正。
物體識(shí)別試驗(yàn)另一種證明本發(fā)明的組合抗精神病潛力的合適的臨床前試驗(yàn)是物體識(shí)別試驗(yàn)，例如以下所述的試驗(yàn)。在以下所述的試驗(yàn)中，使用物體識(shí)別試驗(yàn)(ORT)，本發(fā)明的組合對(duì)注意力和/或記憶力作用的潛力可以與組合組分的潛力進(jìn)行比較，試驗(yàn)中，陽(yáng)性(如食物獎(jiǎng)勵(lì))和陰性(如休克)強(qiáng)化均不被采用。
方法當(dāng)檢查新的物體時(shí)，嚙齒動(dòng)物重復(fù)采用一種特征性姿勢(shì)伸展注意姿勢(shì)(SAP)，其中它們直接面向物體。該物體識(shí)別試驗(yàn)記錄獨(dú)居的小鼠對(duì)在3個(gè)連續(xù)的時(shí)間(0分鐘、10分鐘和24h)各持續(xù)3分鐘置于其居住的籠子中的PVC圓盤所顯示出SAP的數(shù)目。為檢測(cè)藥物治療后任何潛在的運(yùn)動(dòng)障礙或活動(dòng)降低，所有的小鼠在24小時(shí)10分鐘時(shí)另外給予一個(gè)新的PVC圓錐體。
臨床研究另外，本發(fā)明的組合的藥理活性可以例如在臨床研究中得到證實(shí)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，這類臨床研究?jī)?yōu)選地是在患有精神分裂癥患者的隨機(jī)的雙盲臨床研究。這類研究證明，特別是，本發(fā)明的組合的活性成分的協(xié)同作用。對(duì)精神分裂癥的有益效果可以直接通過這些研究結(jié)果或者本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的研究設(shè)計(jì)中的變化得到確定。該研究特別適于比較使用活性成分的單一療法與本發(fā)明的組合的效果。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合提供了特別是在治療精神分裂癥和/或精神病的陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀、情緒癥狀和/或認(rèn)知癥狀中的益處。而且，本發(fā)明的組合中的一些顯示出在控制精神分裂癥患者沖動(dòng)和/或暴力行為中的有益效果。
一個(gè)另外的益處是可以使用本發(fā)明的組合的較低劑量的活性成分，例如所需的劑量通常不只是較小而且使用頻率也較低，或者可以被使用以降低副作用的發(fā)生。這符合待治療患者的愿望和要求。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供藥物組合物，其包括一定量的對(duì)精神病癥聯(lián)合治療有效的本發(fā)明的組合和至少一種可藥用的載體。在該組合物中，第一種和第二種活性成分可以一起、一個(gè)接著一個(gè)地被施用或者在一個(gè)組合的單位劑型中或在兩個(gè)獨(dú)立的單位劑型中分開施用。該單位劑型也可以是固定的組合。
本發(fā)明的藥物組合物可以以已知的方式制備，并且是那些適于經(jīng)腸施用，例如口服或直腸及胃腸外施用于人體的組合物，其包括治療有效量的至少一種藥學(xué)活性成分，該藥學(xué)活性成分單獨(dú)或與一種或多種可藥用的、尤其適于經(jīng)腸和胃腸外使用的載體組合。本發(fā)明的劑型優(yōu)選的施用途徑是口服。
這種新的藥物組合物包含例如約10％至約100％，優(yōu)選地約20％至約60％的活性成分。經(jīng)腸或胃腸外施用的組合治療的藥物制劑是例如單位劑型的那些，如糖包衣片、片劑、膠囊劑或栓劑，且還有安瓿劑。除非表明并非如此，否則它們是以已知的方式制備，例如通過常用的混合、制粒、包糖衣、溶解或凍干的方法制備。應(yīng)當(dāng)理解活性成分的單位含量或包含在每一劑型的單一劑量中的成分本身不需要構(gòu)成有效量，因?yàn)橥ㄟ^施用多個(gè)劑量單位可以達(dá)到必要的有效量。
在制備供口服劑型的組合物中，可以使用任何常用的藥物介質(zhì)，例如水、二醇、油或醇；或者對(duì)于口服固體制劑例如粉劑、膠囊劑和片劑的情況，為載體，如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于它們使施用方便，片劑和膠囊劑代表最有利的口服劑量單位形式，其中明顯使用固體藥物載體。
而且，本發(fā)明涉及本發(fā)明的組合在制備治療精神分裂癥的藥物中的用途，所述組合包括至少一種常規(guī)的抗精神病藥或至少一種非典型的抗精神病藥與至少一種煙堿性乙酰膽堿α7受體激動(dòng)劑組合。
另外，本發(fā)明提供了一種治療患有至少一種精神病癥的患者的方法，其包括向患者施用一定量的對(duì)精神病癥聯(lián)合治療有效的本發(fā)明的組合，且其中的化合物也可以以它們可藥用的鹽的形式存在。
而且，本發(fā)明提供了商業(yè)包裝，其包含作為活性成分的本發(fā)明的組合和其供同時(shí)、分開或相繼使用治療精神病癥的說明書。
特別是，本發(fā)明的組合的治療有效量的每一活性成分可以同時(shí)或相繼并以任一順序施用，并且該組分也可以分開地或作為固定組合施用。例如，本發(fā)明治療精神分裂癥的方法可以包括同時(shí)或以任一順序相繼、以聯(lián)合治療有效量、優(yōu)選地以協(xié)同作用有效量，例如以本文所述的量相應(yīng)的日劑量(i)施用游離形式或可藥用鹽的形式的第一種活性成分和(ii)施用游離形式或可藥用鹽的形式的第二種活性成分。本發(fā)明的組合的單獨(dú)一種活性成分可以在治療過程中在不同的時(shí)間點(diǎn)分開施用或者以分開的或單一組合形式同時(shí)施用。而且，術(shù)語(yǔ)施用也包含使用活性成分的前體藥物，其在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚猿煞?。本發(fā)明因而可以理解為包括所有此類同時(shí)或交替治療的方案，且術(shù)語(yǔ)“施用”可由此被解釋。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合用于對(duì)單一療頑固的精神分裂癥的治療。
本發(fā)明的組合中所使用活性成分中每一種的有效量可以根據(jù)具體的化合物或所使用的藥物成分、施用模式、治療病癥的嚴(yán)重度而改變。因而本發(fā)明的組合的劑量方案根據(jù)多種因素進(jìn)行選擇，其包括施用途徑和患者的腎和肝功能。具有一般技能的醫(yī)生、臨床醫(yī)師或獸醫(yī)可容易地確定并開出防止、對(duì)抗或阻止該病癥進(jìn)展所需的有效量的單一活性成分。在產(chǎn)生療效而無毒性的范圍內(nèi)獲得活性成分濃度的最佳精度要求建立在活性成分在靶部位利用率的動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)之上的方案。這涉及活性成分的分布、平衡和清除方面的考慮。
當(dāng)本發(fā)明的組合中使用的組合組分以市售作為單獨(dú)藥物的形式被采用時(shí)，除非文中提及并非如此，否則為達(dá)到本文所述的有益效果，它們的劑量和施用模式可以根據(jù)各市售藥物的說明書上提供的信息使用。特別是氯氮平(Clozaril)可以以約300至約900mg的總?cè)談┝渴┯糜诔扇嘶颊摺?br> 氟哌啶醇可以以約2.5至約30mg的總?cè)談┝渴┯糜诨颊摺?br> 奧氮平可以以約2.5至約20mg的總?cè)談┝渴┯糜诨颊摺?br> 喹迪平可以以約500至約600mg的總?cè)談┝渴┯糜诨颊摺?br> 維思通可以以約2至約6mg的總?cè)談┝渴┯糜诨颊摺?br> 權(quán)利要求
1.組合，其包含i)一種或多種煙堿性乙酰膽堿α7受體激動(dòng)劑和ii)一種或多種選自以下的化合物(a)常規(guī)的抗精神病藥物，(b)非典型的抗精神病藥物，(c)認(rèn)知、注意和/或記憶增強(qiáng)劑，(d)抗抑郁劑。
2.權(quán)利要求1的組合，其是組合制劑或藥物組合物。
3.權(quán)利要求1至2任意一項(xiàng)的組合，其供同時(shí)、分開或相繼使用以治療精神病癥。
4.權(quán)利要求3的組合，其中所述病癥是精神分裂癥。
5.權(quán)利要求3的組合，其中所述病癥是焦慮癥或雙相性精神障礙。
6.權(quán)利要求1或2的組合在制備治療精神病癥的藥物中的用途。
7.權(quán)利要求1或2的組合在制備治療精神分裂癥的藥物中的用途。
8.權(quán)利要求1或2的組合在制備治療焦慮癥或雙相性精神障礙的藥物中的用途。
9.在需要其的患者中預(yù)防、治療精神病癥或延緩精神病癥發(fā)展的方法，其包括向所述患者施用有效量的權(quán)利要求1的組合。
10.在需要其的患者中預(yù)防、治療精神分裂癥或延緩精神分裂癥發(fā)展的方法，其包括向所述患者施用有效量的權(quán)利要求1的組合。
11.在需要其的患者中預(yù)防、治療焦慮癥或雙相性精神障礙或延緩焦慮癥或雙相性精神障礙發(fā)展的方法，其包括向所述患者施用有效量的權(quán)利要求1的組合。
12.商業(yè)包裝，其包含權(quán)利要求1或2的組合和其供同時(shí)、分開或相繼使用以治療精神病癥的說明書。
13.組合，其包含至少一種煙堿性乙酰膽堿α7受體激動(dòng)劑和至少一種選自以下的化合物(a)常規(guī)的抗精神病藥物，(b)非典型的抗精神病藥物，(c)認(rèn)知、注意和/或記憶增強(qiáng)劑，(d)抗抑郁劑，其中活性成分在每種情況中以游離形式或可藥用鹽的形式存在，和任選地至少一種可藥用的載體；供同時(shí)、分開或相繼使用。
14.藥物組合物，其包含對(duì)至少一種精神病癥聯(lián)合治療有效的量的權(quán)利要求1或2的藥物組合和至少一種可藥用載體或稀釋劑。
全文摘要
包含至少一種煙堿性乙酰膽堿α7受體激動(dòng)劑和至少一種選自以下的化合物(a)常規(guī)的抗精神病藥物，(b)非典型的抗精神病藥物，(c)認(rèn)知、注意和/或記憶增強(qiáng)劑，(d)抗抑郁劑的組合和這些組合治療精神病癥的用途。
文檔編號(hào)A61K45/06GK101039670SQ200580035347
公開日2007年9月19日 申請(qǐng)日期2005年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月5日
發(fā)明者H·O·卡爾克曼, J·諾祖拉克, A·瓦蘇, K·胡爾特, D·費(fèi)爾巴哈, C·根奇, G·比爾波 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司