專利名稱：用α7煙堿乙酰膽堿受體激動(dòng)劑和其它化合物的聯(lián)合治療疾病的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用相對(duì)于煙堿的煙堿乙酰膽堿受體(nAChRs)全興奮劑和統(tǒng)稱為“抑制劑”的膽堿酯酶抑制劑和/或β分泌酶抑制劑和/或γ分泌酶抑制劑的治療疾病或癥狀的組合物和方法。
背景技術(shù)：
α7nAChR是已被證實(shí)為用于試驗(yàn)的不同目標(biāo)的一種受體系統(tǒng)，天然α7nAChR不能常規(guī)在大多數(shù)哺乳動(dòng)物細(xì)胞系中穩(wěn)定地表達(dá)(Cooper和Millar，J.Neurocfilem.，1997，68(5)2140-51)。構(gòu)成α7nAChR激活的功能試驗(yàn)的另一特征是受體被迅速(100毫秒)失活。該迅速失活大大限制了可用于測(cè)量通道活性的功能試驗(yàn)。
近年來(lái)，Eisele等指出在α7nAChR的N-端配體結(jié)合區(qū)域(Eisele等，Nature，366(6454)，p479-83，1993)和在保持煙堿激動(dòng)劑敏感性的Xenopus卵母細(xì)胞中充分表達(dá)的5-HT3受體的形成孔的C-端區(qū)域之間形成嵌合受體。Eisele等使用鳥(niǎo)(小雞)形式的α7nAChR受體的N-端和小鼠形式的5-HT3基因的C-端。然而，在生理學(xué)條件下，7αnAChR是鈣通道，而5-HT3R是鈉和鉀通道。事實(shí)上，Eisele等教導(dǎo)了與天然7αnAChR相比較，小雞α7nAChR/小鼠5-HT3R舉止行為明顯不同，孔單元不引導(dǎo)鈣，實(shí)際上被鈣離子阻斷。WO 00/73431 A2報(bào)導(dǎo)了5-HT3R可用于引導(dǎo)鈣的試驗(yàn)條件，該試驗(yàn)可用于篩選對(duì)該受體的激動(dòng)劑活性。
早老性癡呆(AD)是主要與年齡有關(guān)的大腦漸進(jìn)退變疾病，AD的臨床表現(xiàn)以記憶、認(rèn)知、推理、判斷和方位的喪失為特征。隨著疾病的進(jìn)展，還影響運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)和語(yǔ)言能力，直至多重認(rèn)知功能的完全損傷。這些認(rèn)知喪失逐漸發(fā)生，但通常導(dǎo)致嚴(yán)重?fù)p害，在4-20年間最終死亡。
早老性癡呆以大腦的兩種主要病理觀察現(xiàn)象為特征神經(jīng)纖維纏結(jié)和β淀粉樣(或神經(jīng)炎)斑，主要由稱為Aβ的肽片段的聚集組成?；加蠥D的個(gè)體顯示在大腦(β淀粉樣蛋白斑)和腦血管(β淀粉樣血管病)中特征化的β-淀粉樣沉積物以及神經(jīng)纖維纏結(jié)。神經(jīng)纖維纏結(jié)不僅發(fā)生于早老性癡呆，而且發(fā)生于其它癡呆引起的疾病。經(jīng)尸體解剖通常發(fā)現(xiàn)大量的這些損害通常在對(duì)于記憶和認(rèn)知重要的人體大腦區(qū)域。
β-淀粉樣蛋白是確定AD的特征，目前被認(rèn)為是疾病發(fā)展中的成因前體或因素，在負(fù)責(zé)認(rèn)知行為的大腦區(qū)域中Aβ的沉積是AD發(fā)展的主要因素。β-淀粉樣斑主要由淀粉樣蛋白β肽(Aβ，有時(shí)也稱為βA4)組成。β肽通過(guò)淀粉樣蛋白前體蛋白質(zhì)(APP)的蛋白質(zhì)水解產(chǎn)生，由39-42個(gè)氨基酸組成，若干稱為分泌酶的蛋白酶包含在APP過(guò)程中。
APP通過(guò)β-分泌酶在Aβ肽的N-端和通過(guò)一種或多種γ-分泌酶在C-端的斷裂構(gòu)成β-淀粉樣變途徑，即形成Aβ的途徑。APP通過(guò)α-分泌酶的斷裂產(chǎn)生α-sAPP，一種不導(dǎo)致β-淀粉樣蛋白斑形成的APP的分泌形式。該可選擇的途徑排除了Aβ肽的形成。APP蛋白水解加工片段的描述在例如U.S.5,441,870；5,721,130和5,942,400中找到。
天冬氨?；鞍酌敢驯淮_認(rèn)為負(fù)責(zé)在β-分泌酶斷裂位加工APP的酶。β-分泌酶已使用各種稱名公開(kāi)，包括BACE、Asp和Memapsin。參見(jiàn)例如Sinha等，1999，Nature 402；537-554(p501)和公開(kāi)的PCT申請(qǐng)WO00/17369。
若干證據(jù)顯示β-淀粉樣蛋白肽(Aβ)的漸進(jìn)型大腦沉積在AD的發(fā)病機(jī)理中起基本作用，可先于認(rèn)知癥狀幾年或幾十年。參見(jiàn)例如Selkoe，1991，Neuro716；487。
已經(jīng)建議，由于使用β分泌酶和/或γ分泌酶的APP加工而導(dǎo)致的Aβ肽積聚，從而抑制任一的酶活性在治療AD中會(huì)是合乎需要的。APP在β-分泌酶斷裂位的加工被認(rèn)為是在Aβ生成中的速率限制步驟，因此，它可能是治療AD的一個(gè)良好治療目標(biāo)。參見(jiàn)例如Sabbagh，M.，等，1997，Alz.Dis.Rev.3，1-19。
認(rèn)知疾病，包括早老性癡呆通常伴隨著由于年齡、大腦損傷或疾病而引起的健忘、意識(shí)模糊、失憶和其它癥狀。在年齡變老過(guò)程中認(rèn)知功能方面的伴隨的降低在各種哺乳動(dòng)物，包括人體中被資料證實(shí)。尤其是，老年前期和老年原發(fā)變性癡呆似乎是老年人中精神退化的共同原因。認(rèn)知疾病的癥狀似乎與乙酰膽堿合成降低以及Ach接受神經(jīng)元的損傷有關(guān)。催化由膽堿和乙?；o酶A合成乙酰膽堿的酶膽堿乙酰轉(zhuǎn)化酶(ChAT)的活性如在海馬中膽堿能(乙酰膽堿釋放)神經(jīng)末梢的損失所反射的那樣劇烈降低。相反，α7nAChR通常是完整無(wú)缺的，因此膽堿能神經(jīng)傳遞被認(rèn)為對(duì)于記憶功能是十分重要的。
目前，存在三種提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)中膽堿能傳遞的一般方法。第一種方法是通過(guò)過(guò)量暴露于一種形式的膽堿提高膽堿能神經(jīng)元。該嘗試初步成功，但僅在早老性癡呆的早期階段。
第二種方法包括α7nAChR的突觸后直接刺激。第三種方法包括抑制乙酰膽堿酯酶，代謝乙酰膽堿的酶。因此，需要治療由于膽堿能機(jī)能減退由導(dǎo)致的治療疾病的新組合物和方法。
發(fā)明概述本發(fā)明用于其中涉及α7nAChR受體的各種疾病和病癥的治療或治療藥物的制備，所述疾病或癥狀包括如下任何一種或多種早老性癡呆的認(rèn)知和注意力缺乏癥狀，與疾病，例如早老性癡呆、老年前期癡呆(輕度認(rèn)知損害)、老年癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化、外傷大腦損傷有關(guān)的神經(jīng)變性，一般和與腦瘤、AIDS癡呆綜合癥、與唐氏綜合癥有關(guān)的癡呆、與雷錐小體有關(guān)的癡呆、亨廷頓疾病、帕金森疾病、與年齡有關(guān)的斑點(diǎn)變性有關(guān)的行為和認(rèn)知問(wèn)題。
在本發(fā)明范圍內(nèi)治療的疾病，包括早老性癡呆，是慢性神經(jīng)變性疾病。在基本前腦區(qū)域和其皮質(zhì)突觸接合中乙酰膽堿合成的神經(jīng)元在早老性癡呆中顯示充分特征化的變性。該變性癥狀可用本文所述的藥物聯(lián)合治療。
本發(fā)明的實(shí)施方案可包括如下的一種或多種或其結(jié)合。本發(fā)明要求保護(hù)通過(guò)使用本文或別處描述的對(duì)α7煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)是完全興奮劑的或α7nAChR完全興奮劑的任何化合物與如下藥劑給藥治療本文討論的疾病的方法或制備用于該治療的藥物I)膽堿酯酶抑制劑，II)β分泌酶抑制劑，III)γ分泌酶抑制劑或不同抑制劑的一、二或三種的任何組合與α7nAChR完全興奮劑的組合。在討論本發(fā)明的化合物時(shí)，術(shù)語(yǔ)α7nAChR完全興奮劑與α7nAChR興奮劑可交替使用。本發(fā)明的另一方面包括，但不限于，例如在如下專利和公開(kāi)申請(qǐng)WO01/60821A1、WO01/36417A1、WO02/100857A1、WO03/042210A1和WO 03/029252A1的一個(gè)或多個(gè)中描述的α7nAChR完全興奮劑，所有專利和公開(kāi)申請(qǐng)均列為本文參考文獻(xiàn)。尤其是，通過(guò)舉例和非限制性，某些α7nAChR完全興奮劑是本文所述的式I化合物。
所述方法或式I化合物的用途，其中X是O或X是S，和其中式1的其它變體具有本文討論的任何定義。
所述方法或式I化合物的用途，其中氮雜雙環(huán)是I、II、III、IV、V、VI或VII的任何一種或多種。
所述方法或式I化合物的用途，其中W是(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)或(H)的任何一種或多種。
本發(fā)明還包括含有所述活性化合物的藥物組合物和治療所述疾病的方法。
本發(fā)明用于其中涉及α7nAChR受體的各種疾病和病癥的治療或治療藥物的制備，所述疾病或癥狀包括如下任何一種或多種早老性癡呆的認(rèn)知和注意力缺乏癥狀，與疾病，例如早老性癡呆、老年前期癡呆(輕度認(rèn)知損害)、老年癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化、外傷大腦損傷有關(guān)的神經(jīng)變性。一般和與腦瘤、AIDS癡呆綜合癥、與唐氏綜合癥有關(guān)的癡呆、與雷錐小體有關(guān)的癡呆、亨廷頓疾病、帕金森疾病、與年齡有關(guān)的斑點(diǎn)變性有關(guān)的行為和認(rèn)知問(wèn)題。
本發(fā)明的另一方面包括所述方法或式I化合物的用途，其中氮雜雙環(huán)是I、II、III、IV、V、VI或VII的任何一種或多種。該方法或式I化合物的用途，其中R1是H、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、取代的苯基或取代的萘基；每個(gè)R2分別是F、Cl、Br、I、烷基、取代的烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基或R2不存在，其前提是k1-2、k1-6、k2、k5、k6或k7是0；R2-3是H、F、Cl、Br、I、烷基、鹵代烷基、取代的烷基、環(huán)烷基或芳基。該方法或式I化合物的用途，其中式I的變體具有本文討論的任何定義。
本發(fā)明的另一方面包括所述方法或式I化合物的用途，其中W是(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)或(H)的任何一種或多種。該方法或式I化合物的用途，其中W是(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)或(H)的任何一種或多種。該方法或式I化合物的用途，其中W是(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)或(H)的任何一種或多種，其中每個(gè)變體具有任何如下定義。例如，但不限于，W包括如下任何一種或多種4-氯芐-1-基；二苯并[b，d]噻吩-2-基；異喹啉-3-基；呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基；1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基；2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-基；1，3-苯并噁唑-5-基；噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基；噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基；[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基；1，3-苯并噻唑-6-基；噻吩并[3，4-c]吡啶-6-基；2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基；1-苯并呋喃-5-基；呋喃并[3，2-c]吡啶-6-基；[1]苯并噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基；二苯并[b，d]呋喃-2-基；1-苯并呋喃-6-基；2-萘基；1H-吲哚-6-基；吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基；1-苯并噻吩-5-基；1-苯并噻吩-5-基；1-苯并噻吩-6-基；吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基；1H-吲哚-6-基；吡嗪并[1，2-a]吲哚-3-基；1，3-苯并噻唑-6-基；[1]苯并呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基；[1]苯并呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基；2H-苯并吡喃-6-基；中氮茚-6-基；和[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-c]吡啶-6-基；其中任何一個(gè)如式I中所述是任選取代的。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解通過(guò)比較命名的基團(tuán)與不同的W部分如何定義變體。當(dāng)W是(D)時(shí)，它優(yōu)選RD-1之一是連接C(X)的鍵。本發(fā)明的范圍內(nèi)的具體化合物包括如下作為游離堿或其可藥用的鹽的任何一個(gè)或多個(gè)N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯甲酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]二苯并[b，d]噻吩-2-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]異喹啉-3-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]異喹啉-3-羧酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-1，3-苯并噁唑-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-甲基-1，3-苯并噁唑-5-羧酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-3-乙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-3-異丙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；5-{[(2R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨基]羰基}-3-乙基呋喃并[2，3-c]吡啶-6-鎓二氯化物；5-[(2R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨基]羰基}-3-異丙基呋喃并[2，3-c]吡啶-6-鎓二氯化物；N-[(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡啶-3-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]噻吩并[3，4-c]吡啶-6-羧酰胺；N-[(3R，5R)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基]-3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基]噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基]3-乙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基]3-異丙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基]3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R，5R)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-4-氯苯甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]噻吩并[3，4-c]吡啶-6-羧酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]二苯并[b，d]噻吩-2-羧酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基]-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基][1]苯并噻吩并[2，3-c]吡啶-3-羧酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基][1]苯并噻吩并[2，3-c]吡啶-3-羧酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]二苯并[b，d]呋喃-2-羧酰胺；N-[(3R，5R)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R，5R)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R，5R)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-6-羧酰胺；N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-萘甲酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酰胺；N-[(3R，5R)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R，5R)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基]-1H-吲哚-6-羧酰胺；N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；3-甲基-N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酰胺；N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；N-[(3R，5R)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并噻吩-5-羧酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基]吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基]-3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基]-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-3-溴-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-3-溴-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-3-溴噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-3-溴噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基]-1-苯并噻吩-5-羧酰胺；N-[(3S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-3-甲基-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-甲基-1-苯并呋喃-6-羧酰胺；N-[(3R，5R)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-1-苯并呋喃-6-羧酰胺；N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-6-羧酰胺；N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并噻吩-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并噻吩-6-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-羧酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基]-1-苯并噻吩-6-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酰胺；N-[(3S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-3-異丙基-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-3-異丙基-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-3-乙炔基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-1H-吲唑-6-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-甲基-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-2-甲基-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]吡嗪并[1，2-a]吲哚-3-羧酰胺；3-溴-N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R，5R)-I-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-7-甲氧基-2-萘甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-羧酰胺；N-[(3R，5R)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基]-3-溴-1-苯并呋喃-6-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基][1]苯并呋喃并[2，3-c]吡啶-3-羧酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基][1]苯并呋喃并[2，3-c]吡啶-3-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-3-乙炔基-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-3-乙炔基-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2H-苯并吡喃-6-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-3-丙-1-炔基-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-苯基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-6-溴吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-3-丙-1-炔基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]中氮茚-6-羧酰胺；2-氨基-N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-6-乙炔基吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-8-甲氧基-2-萘甲酰胺；N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]中氮茚-6-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-c]吡啶-6-羧酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-c]吡啶-6-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-3-氰基-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-c]吡啶-6-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-3-乙基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-7-羥基-2-萘甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-3-乙炔基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-6-氯異喹啉-3-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-3-乙基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-3-乙基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-6-甲基異喹啉-3-羧酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-6-甲基異喹啉-3-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-3-氰基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-萘甲酰胺；和N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]二苯并[b，d]呋喃-2-羧酰胺。
式I化合物(氮雜雙環(huán)是I)在奎寧環(huán)上有不對(duì)稱中心。本發(fā)明的化合物包括具有3R構(gòu)型、2S，3R構(gòu)型或3S構(gòu)型的奎寧，還包括外消旋混合物和不同程度立體化學(xué)純度的組合物。例如，但不限于，本發(fā)明的實(shí)施方案包括具有如下立體定向性和取代的式I化合物或 其中氮雜雙環(huán)(i)是外消旋混合物；(ii)在C3具有3R的立體化學(xué)構(gòu)型；
(iii)分別在C3和C2具有3R，2S立體化學(xué)構(gòu)型；(iv)在C3具有3S的立體化學(xué)構(gòu)型；或(v)是外消旋混合物；并且對(duì)于(iii)和(v)，R2具有本文討論的任何定義或具體細(xì)節(jié)。
式I化合物(氮雜雙環(huán)是III)在7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷環(huán)上有不對(duì)稱中心，可顯示許多立體化學(xué)構(gòu)型。
術(shù)語(yǔ)外(外)和內(nèi)(內(nèi))是描述在雙環(huán)環(huán)系的橋(非橋頭)上的取代基相對(duì)構(gòu)型的立體化學(xué)首標(biāo)。如果取代基指向其它橋的較大部分，它是內(nèi)，如果取代基指向較小的橋，它是外。根據(jù)在碳原子上的取代，內(nèi)和外指向可產(chǎn)生不同的立體異構(gòu)體。例如，當(dāng)碳1和4被氫取代，碳2鍵合于含氮物質(zhì)，內(nèi)定向產(chǎn)生一對(duì)對(duì)映體的可能性或者1S，2S，4R異構(gòu)體或其對(duì)映體，1R，2R，4S異構(gòu)體。同樣，外定向產(chǎn)生另外一對(duì)立體異構(gòu)體的可能性，相對(duì)內(nèi)異構(gòu)體它是非對(duì)映和C-2差向的或者1R，2S，4S異構(gòu)體或其對(duì)映體，1S，2R，4R異構(gòu)體。本發(fā)明化合物存在外定向，例如當(dāng)R2不存在(C3是-CH2-)和R3＝H時(shí)，絕對(duì)立體化學(xué)是外-(1S，2R，4R)。
本發(fā)明的化合物在7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷環(huán)的C-2碳上具有外定向，在C-1碳上具有S構(gòu)型，在C-2和C-4碳上具有R構(gòu)型。出乎意料的是，本發(fā)明化合物相對(duì)于缺乏外2R立體化學(xué)的化合物而言顯示更高活性。例如，具有外2R構(gòu)型的化合物與其它立體化學(xué)構(gòu)型的活性比率會(huì)大于約100∶1。雖然期望立體化學(xué)純度盡可能地高，但絕對(duì)純度是不需要的。例如，藥物組合物可包括一種或多種分別具有外2R構(gòu)型的化合物或具有外2R和其它構(gòu)型的混合物。在化合物的混合物中，具有非外2R的立體化學(xué)構(gòu)型的物質(zhì)用作稀釋劑，趨向于降低藥物組合物的活性。通常包括化合物混合物的組合物具有相對(duì)于其它構(gòu)型含有外2R構(gòu)型的物質(zhì)的較大百分比。
式I(氮雜雙環(huán)是II)化合物在[2.2.1]氮雜雙環(huán)的C3和C4上具有不對(duì)稱中心，本發(fā)明的范圍包括具有屬于內(nèi)-4S、內(nèi)-4R、外-4S、外4R的式I單個(gè)立體異構(gòu)體
內(nèi)-4S內(nèi)-4R外-4S 外-4R內(nèi)異構(gòu)體是其中[2.2.1]氮雜雙環(huán)化合物的C3上的非氫取代基伸向兩個(gè)其余橋的較大部分的異構(gòu)體，外異構(gòu)體是其中[2.2.1]氮雜雙環(huán)化合物的C3上的非氫取代基伸向兩個(gè)其余橋的較小部分的異構(gòu)體。因此，可存在四個(gè)單個(gè)的異構(gòu)體外-4(R)、外-4(S)、，內(nèi)-4(R)和內(nèi)-4(S)。對(duì)于氮雜雙環(huán)是II的式I化合物某些實(shí)施方案包括其中R2不存在(k2是0)或在C2或C6上的外消旋混合物；或氮雜雙環(huán)II具有外-4(S)構(gòu)型，R2具有本文討論的任何定義和在本文討論的任何碳上鍵合。
式I化合物(氮雜雙環(huán)III)在[2.2.1]氮雜雙環(huán)的C1、C4和C5上具有不對(duì)稱中心，本發(fā)明的范圍包括外消旋混合物和是(1R，4R，5S)、(1R，4R，5R)、(1S，4S，5R)、(1S，4S，5S)的式I的單個(gè)立體異構(gòu)體內(nèi)-1R，4R，5R 內(nèi)-1S，4S，5S外-1R，4R，5S外-1S，4S，5R內(nèi)異構(gòu)體是其中[2.2.1]氦雜雙環(huán)化合物的C5的非氫取代基伸向兩個(gè)其余橋的較大部分的異構(gòu)體，外異構(gòu)體是其中[2.2.1]氮雜雙環(huán)化合物的C5的非氫取代基伸向兩個(gè)其余橋的較小部分的異構(gòu)體。因此，可存在四個(gè)單個(gè)的異構(gòu)體外-(1R，4R，5S)、外-(1S，4S，5R)、內(nèi)-(1S，4S，5S)、內(nèi)-(1R，4R，5R)。另一組式I化合物(氮雜雙環(huán)III)包括R2-3不存在或存在，在C3上鍵合或用足夠的價(jià)數(shù)鍵合任何碳。
式I化合物(氮雜雙環(huán)IV)在[2.2.1]氮雜雙環(huán)的C1、C4和C6上具有不對(duì)稱中心。本發(fā)明的范圍包括外消旋混合物和是外-(1S，4R，6S)、外-(1R，4S，6R)、內(nèi)-(1S，4R，6R)和內(nèi)-(1R，4S，6S)的式I的單個(gè)立體異構(gòu)體 內(nèi)-1R，4S，6S內(nèi)-1S，4R，6R 外-1R，4S，6R 外-1S，4R，6S內(nèi)異構(gòu)體是其中[2.2.1]氮雜雙環(huán)化合物的C6上的非氫取代基伸向兩個(gè)其余橋的較大部分的異構(gòu)體。外異構(gòu)體是其中[2.2.1]氮雜雙環(huán)化合物的C6上的非氫取代基伸向兩個(gè)其余橋的較小部分的異構(gòu)體。因此，可存在四個(gè)單個(gè)的異構(gòu)體外-(1S，4R，68)、外-(IR，4S，6R)、內(nèi)-(1S，4R，6R)和內(nèi)-(1R，4S，6S)。另一組式I化合物(氮雜雙環(huán)IV)包括R2-3是氫或不是H并在C3鍵合或用足夠的價(jià)數(shù)鍵合任何碳。
式I化合物(氮雜雙環(huán)IV)在[3.2.1]氮雜雙環(huán)的C3和C5上具有不對(duì)稱中心，本發(fā)明的范圍包括是內(nèi)-3S，5R、內(nèi)-3R，5S、外-3R，5R、外-3S，5S的式I的單個(gè)立體異構(gòu)體 內(nèi)-3S，5R 內(nèi)-3R，5S 外-3R，5R 外-3S，5S另一組式I化合物(氮雜雙環(huán)V)包括其中氮雜雙環(huán)V部分具有3R，5R的立體化學(xué)的化合物，或外消旋混合物和該部分是未被R2取代(每個(gè)均不存在)或在C2和/或C4上具有1-2個(gè)取代基。當(dāng)該部分被取代時(shí)，在C2上取代的優(yōu)選取代基是烷基、鹵代烷基、取代的烷基、環(huán)烷基或芳基；和在C4上取代的取代基是F、Cl、Br、I、烷基、鹵代烷基、取代的烷基、環(huán)烷基或芳基。
在R2不存在時(shí)，式I化合物(氮雜雙環(huán)VI)在[3.2.1]氮雜雙環(huán)的C3上具有不對(duì)稱中心，本發(fā)明的范圍包括外消旋混合物和3(S)和3(R)的單個(gè)立體異構(gòu)體3(S) 3(R)另一組式I化合物(氮雜雙環(huán)VI)包括其中氮雜雙環(huán)VI部分未被R2取代(每個(gè)均不存在)或在C2或C4上具有1-2個(gè)取代基或當(dāng)兩個(gè)存在時(shí)，一個(gè)分別在C2和C4上的化合物。當(dāng)該部分被取代時(shí)，在C2上取代的優(yōu)選取代基是烷基、鹵代烷基、取代的烷基、環(huán)烷基或芳基；和在C4上取代的取代基是F、Cl、Br、I、烷基、鹵代烷基、取代的烷基、環(huán)烷基或芳基。
立體選擇性合成和/或使反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行適當(dāng)?shù)募兓襟E得到基本上對(duì)映體純的物質(zhì)，用于生產(chǎn)對(duì)映體純物質(zhì)的立體選擇性合成方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，如同將外消旋混合物純化為對(duì)映體純的級(jí)分的方法。
具有上述特定立體化學(xué)的本發(fā)明的化合物具有不同程度的活性，對(duì)于可變?nèi)〈慕o定組值，一種異構(gòu)體優(yōu)選于其它異構(gòu)體。雖然期望立體化學(xué)純度盡可能地高，但絕對(duì)純度是不需要的。優(yōu)選進(jìn)行立體選擇性合成和/或使反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行適當(dāng)?shù)募兓襟E以得到基本上對(duì)映體純的物質(zhì)。用于生產(chǎn)對(duì)映體純物質(zhì)的合適立體選擇性合成方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，如同將外消旋混合物純化為對(duì)映體純的級(jí)分的方法。
另一方面，本發(fā)明包括向哺乳動(dòng)物給藥一定數(shù)量的至少一種統(tǒng)稱為“抑制劑”的乙酰膽堿酯酶抑制劑、β分泌酶抑制劑或γ分泌酶抑制劑和α7nAChR全興奮劑的方法。
乙酰基膽堿酯酶抑制劑在所述抑制劑是乙?；憠A酯酶抑制劑時(shí)，所述方法用于治療在遭受膽堿能機(jī)能減退的哺乳動(dòng)物的疾病或癥狀。用于本文，涉及膽堿能功能減退的中樞和末梢神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括，但不限于，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的癡呆、健忘癥、大腦不足和精神病學(xué)騷亂和內(nèi)臟的神經(jīng)細(xì)胞和平滑肌機(jī)能減退、在末梢神經(jīng)系統(tǒng)中的用于呼吸、膀胱和分泌腺的骨骼肌功能減退。乙?；憠A酯酶和α7nAChR全興奮劑可作為組合物一起給藥，或可單獨(dú)給藥。它們可在相同或不同的時(shí)間給藥，但在治療的相同的時(shí)間點(diǎn)，兩種藥物應(yīng)同時(shí)在患者血流中。
所述方法用于治療在遭受神經(jīng)變性導(dǎo)致膽堿能機(jī)能減退和伴隨著中樞神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能減退的哺乳動(dòng)物的疾病或癥狀。涉及膽堿能機(jī)能減退的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括，但不限于，癡呆、健忘癥。乙酰膽堿酯酶抑制劑和α7nAChR全興奮劑可作為組合物一起給藥，或可單獨(dú)給藥。
本發(fā)明的組合物可使用現(xiàn)有技術(shù)已知的技術(shù)給藥。抑制劑和α7nAChR全興奮劑優(yōu)選口服或腸胃外給藥。然而，本發(fā)明的組合物通常使用與用于給藥乙酰膽堿酯酶抑制劑和α7nAChR全興奮劑的相同的現(xiàn)有技術(shù)的已知方法給藥。因此，在此無(wú)需重復(fù)給藥方法。
乙酰膽堿酯酶抑制劑包括毒扁豆堿、aricept，rivastig mine，加蘭他敏、單胺吖啶和其衍生物(例如US 4,816,456)、哌啶基-鏈烷?；s環(huán)化合物(例如EP 487 071)、N-芐基-哌啶衍生物(例如US5,106,856)、4-(1-芐基哌啶基)-取代的稠合喹啉衍生物(例如EP 481 429)、環(huán)酰胺衍生物(例如EP 468 187)和其它典型乙酰膽堿酯酶抑制劑，例如碳酸衍生物(例如US5,602,176)。
β分泌酶抑制劑已建議各種藥劑用于治療早老性癡呆，但沒(méi)有任何實(shí)際的成功。這里我們確定了兩種化合物在與α7nAChR全興奮劑結(jié)合時(shí)在治療早老性癡呆中是尤其有效的。這兩種化合物是選擇的β分泌酶抑制劑和選擇的γ分泌酶抑制劑。β分泌酶抑制劑是更優(yōu)選的，在本文詳細(xì)描述。β分泌酶抑制劑是指是β分泌酶的有效抑制劑的化合物，其抑制β-分泌酶介導(dǎo)的APP斷裂，它們是Aβ產(chǎn)生的有效抑制劑和/或有效降低淀粉樣蛋白β沉積或斑。建議用于治療和預(yù)防以淀粉樣蛋白β沉積或斑為特征的疾病，例如AD所有β-分泌酶介導(dǎo)的治療涉及用于本文的術(shù)語(yǔ)β-分泌酶抑制劑。
β-分泌酶抑制劑的舉例說(shuō)明和非限制實(shí)例在如下參考文獻(xiàn)中公開(kāi)，具體提及意味著構(gòu)成本申請(qǐng)的部分，好象全體引入本文中那樣，用于引入本文作為參考。如下的參考文獻(xiàn)和實(shí)例并不用來(lái)以任何方式限制本專利申請(qǐng)?zhí)峤恢盎蛑蟀l(fā)現(xiàn)的β-分泌酶抑制劑的定義。
β-分泌酶抑制劑包括在如下公開(kāi)的專利申請(qǐng)和授權(quán)的專利中公開(kāi)的化合物(引入本文作為參考)1.1999年11月9日頒布的US 5,981,168，發(fā)明人P.B.Reiner和B.P.Connop。在該公開(kāi)中描述的化合物，尤其是在4-8欄和15-22欄公開(kāi)的化合物。在該公開(kāi)中描述或要求保護(hù)的所有化合物引入本文件中作為參考。
2.US 2002/0143177 A1，2002年10月3日公開(kāi)，發(fā)明人J.P.Beck等。在該公開(kāi)中描述的化合物，尤其是在3-40，46-63和68-107頁(yè)公開(kāi)的化合物。在該公開(kāi)中描述或要求保護(hù)的所有化合物引入本文件中作為參考。
3.US 2002/0128255 A1，2002年9月12日公開(kāi)，發(fā)明人J.P.Beck等。在該公開(kāi)中描述的化合物，尤其是在3-38和43-265頁(yè)公開(kāi)的化合物。在該公開(kāi)中描述或要求保護(hù)的所有化合物引入本文件中作為參考。
4.US 2002/0115616 A1，2002年8月22日公開(kāi)，發(fā)明人J.G.Boyd和D.HSingleton。在該公開(kāi)中描述或要求保護(hù)的所有化合物引入本文件中作為參考。
5.US 2002/0019403 A1，2002年2月14日公開(kāi)，發(fā)明人R.Hom等。在該公開(kāi)中描述的化合物，尤其是在1-44和48-128頁(yè)公開(kāi)的化合物。在該公開(kāi)中描述或要求保護(hù)的所有化合物引入本文件中作為參考。
6.WO 00/77030 A1，2000年12月21日公開(kāi)，發(fā)明人J.Varghese等。在該公開(kāi)中描述的化合物，尤其是在4-6，9-37和45-61頁(yè)公開(kāi)的化合物。在該公開(kāi)中描述或要求保護(hù)的所有化合物引入本文件中作為參考。
7.WO01/70672 A2，2001年9月27日公開(kāi)，發(fā)明人R.Hom等。在該公開(kāi)中描述的化合物，尤其是在4-119，137-178和189-234頁(yè)公開(kāi)的化合物。在該公開(kāi)中描述或要求保護(hù)的所有化合物引入本文件中作為參考。
8.WO01/34639 A2，2001年5月17日公開(kāi)，發(fā)明人J.E.Audia等。在該公開(kāi)中描述的化合物，尤其是在4-5，7-35和52-56頁(yè)公開(kāi)的化合物。在該公開(kāi)中描述或要求保護(hù)的所有化合物引入本文件中作為參考。
9.WO01/34571 A1，2001年5月17日公開(kāi)，發(fā)明人J.E.Audia等。在該公開(kāi)中描述的化合物，尤其是在4-6，8-43和60-66頁(yè)公開(kāi)的化合物。在該公開(kāi)中描述或要求保護(hù)的所有化合物引入本文件中作為參考。
10.WO 02/100856 A1，2002年12月19日公開(kāi)，發(fā)明人SR Pulley等。在該公開(kāi)中描述的化合物，尤其是在4-25，34-53，79-108，118-160頁(yè)公開(kāi)的化合物。在該公開(kāi)中描述或要求保護(hù)的所有化合物引入本文件中作為參考。
11.WO 02/100820 A1，2002年12月19日公開(kāi)，發(fā)明人M.Maillard和JATucker。在該公開(kāi)中描述的化合物，尤其是在4-99，122-199頁(yè)公開(kāi)的化合物。在該公開(kāi)中描述或要求保護(hù)的所有化合物引入本文件中作為參考。
12.WO 02/100818 A2，2002年12月19日公開(kāi)，發(fā)明人H.J.Schostarez和R.A.Chrusciel。在該公開(kāi)中描述的化合物，尤其是在4-36，46-52，77-155，164-205頁(yè)公開(kāi)的化合物。在該公開(kāi)中描述或要求保護(hù)的所有化合物引入本文件中作為參考。
13.WO 02/100399 A1，2002年12月19日公開(kāi)，發(fā)明人S.R.Pulley。在該公開(kāi)中描述的化合物，尤其是在4-25，35-53，78-169頁(yè)公開(kāi)的化合物。在該公開(kāi)中描述或要求保護(hù)的所有化合物引入本文件中作為參考。
14.WO 02/98849 A2，2002年12月12日，發(fā)明人J.Freskos等。在該公開(kāi)中描述的化合物，尤其是在5-142，164-182，201-353頁(yè)公開(kāi)的化合物。在該公開(kāi)中描述或要求保護(hù)的所有化合物引入本文件中作為參考。
15.WO02/94985 A2，2002年11月28日公開(kāi)，發(fā)明人J.E.Bruce等。在該公開(kāi)中描述或要求保護(hù)的所有化合物引入本文件中作為參考。
16.WO 02/94768 A2，2002年11月28日公開(kāi)，發(fā)明人H.Schostarez等。在該公開(kāi)中描述的化合物，尤其是在4-36，44-107，124-206，223-287頁(yè)公開(kāi)的化合物。在該公開(kāi)中描述或要求保護(hù)的所有化合物引入本文件中作為參考。
17.WO 02/88101 A2，2002年11月7日公開(kāi)，發(fā)明人G.R.Bhisetti等。在該公開(kāi)中描述的化合物，尤其是在4-7，18-21，32-88和98-200頁(yè)公開(kāi)的化合物。在該公開(kāi)中描述或要求保護(hù)的所有化合物引入本文件中作為參考。
18.WO02/48150 A2，2002年6月20日公開(kāi)，發(fā)明人N.H.Greig等。在該公開(kāi)中描述的化合物，尤其是在6-37，48-50，65-70和89-128頁(yè)公開(kāi)的化合物。在該公開(kāi)中描述或要求保護(hù)的所有化合物引入本文件中作為參考。
19.WO 02/02520 A2，2002年1月10日公開(kāi)，發(fā)明人J.P.Beck等。在該公開(kāi)中描述的化合物，尤其是在8-98，115-118，122-158和166-284頁(yè)公開(kāi)的化合物。在該公開(kāi)中描述或要求保護(hù)的所有化合物引入本文件中作為參考。
20.WO 02/02518 A2，2002年1月10日公開(kāi)，發(fā)明人J.P.Beck等。在該公開(kāi)中描述的化合物，尤其是在8-99，115-118，122-158和166-284頁(yè)公開(kāi)的化合物。在該公開(kāi)中描述或要求保護(hù)的所有化合物引入本文件中作為參考。
21.WO 02/02512 A2，2002年1月10日公開(kāi)，發(fā)明人M.Maillaird等。在該公開(kāi)中描述的化合物，尤其是在8-96，111-339和347-649頁(yè)公開(kāi)的化合物。在該公開(kāi)中描述或要求保護(hù)的所有化合物引入本文件中作為參考。
22.WO 02/02506 A2，2002年1月10日公開(kāi)，發(fā)明人L.Y.Fang和J.Varhese。在該公開(kāi)中描述的化合物，尤其是在7-84，100-103，106-113和122-433頁(yè)公開(kāi)的化合物。在該公開(kāi)中描述或要求保護(hù)的所有化合物引入本文件中作為參考。
23.WO 02/02505 A2，2002年1月10日公開(kāi)，發(fā)明人L.Y.Fang等。在該公開(kāi)中描述的化合物，尤其是在5-28，29-61，77-80，83-92和100-135頁(yè)公開(kāi)的化合物。在該公開(kāi)中描述或要求保護(hù)的所有化合物引入本文件中作為參考。
24.WO 03/6453 A1，2003年1月23日公開(kāi)，發(fā)明人H.J.Schostarez和R.A.Chrusciel。在該公開(kāi)中描述的化合物，尤其是在4-39，47-55，82-179頁(yè)公開(kāi)的化合物。在該公開(kāi)中描述或要求保護(hù)的所有化合物引入本文件中作為參考。
25.WO 03/6021 A1，2003年1月23日公開(kāi)，發(fā)明人H.J.Schostarez和R.A.Chrusciel。在該公開(kāi)中描述的化合物，尤其是在4-38，74-92，102-130頁(yè)公開(kāi)的化合物。在該公開(kāi)中描述或要求保護(hù)的所有化合物引入本文件中作為參考。
26.WO 03/6013 A1，2003年1月23日公開(kāi)，發(fā)明人H.J.Schostarez和R.A.Chrusciel。在該公開(kāi)中描述的化合物，尤其是在4-30，38-45，70-134，143-170頁(yè)公開(kāi)的化合物。在該公開(kāi)中描述或要求保護(hù)的所有化合物引入本文件中作為參考。
27.WO 03/2122 A1，2003年1月9日公開(kāi)，發(fā)明人J.Varghese等。在該公開(kāi)中描述的化合物，尤其是在4-24，59-87頁(yè)公開(kāi)的化合物。在該公開(kāi)中描述或要求保護(hù)的所有化合物引入本文件中作為參考。
γ分泌酶抑制劑γ分泌酶抑制劑是指γ分泌酶的有效抑制劑的化合物，它抑制γ-分泌酶介導(dǎo)的APP斷裂，它們是Aβ產(chǎn)生的有效抑制劑和/或有效降低淀粉樣蛋白β沉積或斑。建議用于治療和預(yù)防以淀粉樣蛋白β沉積或斑為特征的疾病，例如AD所有γ-分泌酶介導(dǎo)的治療涉及用于本文的術(shù)語(yǔ)γ-分泌酶抑制劑。
另一方面，本發(fā)明提供含有本發(fā)明的組合物和可藥用的載體或稀釋劑和任選其它輔料的藥物組合物?？捎玫妮d體、稀釋劑和輔料是工業(yè)上用于現(xiàn)有技術(shù)的任何物質(zhì)，尤其是用于乙酰膽堿酯酶抑制劑和α7nAChR全興奮劑的藥物組合物的那些。因此，該載體、稀釋劑和輔料無(wú)需在本文重復(fù)。
在治療本文討論的疾病或癥狀的聯(lián)合治療中，α7興奮劑和所述抑制劑可同時(shí)或以分開(kāi)的間隔給藥。當(dāng)同時(shí)給藥時(shí)，α7興奮劑和抑制劑可加入單一的藥物組合物中，例如藥物聯(lián)合治療組合物中?；蛘撸瑑煞N或多種單獨(dú)的組合物，即一個(gè)含有α7興奮劑，另一種含有所述抑制劑，可同時(shí)給藥。
藥物聯(lián)合治療組合物可包括如上提及的治療有效量的α7興奮劑和治療有效量的所述抑制劑。α7興奮劑與所述抑制劑的聯(lián)合給藥被預(yù)期需要較少的通常描述的在單獨(dú)使用時(shí)任一藥劑的劑量，或預(yù)期導(dǎo)致較少頻繁的兩種或全部藥劑的給藥。這些組合物可用常規(guī)賦形劑、稀釋劑或載體配制，壓制成片劑，或配制成酏劑或溶液，用于常規(guī)口服給藥或通過(guò)肌肉、靜脈內(nèi)途徑給藥?；衔锟芍蹦c、局部、口服、舌下或腸胃外給藥，可配制成延遲釋放劑量形式等。
在單獨(dú)給藥時(shí)，治療有效量的含有α7興奮劑和所述拮抗劑的組合物以不同的時(shí)間給藥。一種可在另一種前給藥，只要給藥間的時(shí)間在治療有效間隔內(nèi)。治療有效間隔是(a)α7興奮劑或(b)1-3種抑制劑之一向哺乳動(dòng)物給藥時(shí)開(kāi)始的時(shí)間和在用(a)和(b)的聯(lián)合治療的疾病或癥狀的治療有益效果的限度結(jié)束的時(shí)間間隔。α7興奮劑和拮抗劑的給藥方法可變化。因此任一藥劑可直腸、局部、口服、舌下或腸胃外給藥。
由如下詳細(xì)描述，結(jié)合實(shí)施例和所附的權(quán)利要求，本發(fā)明的其它方面和實(shí)施方案對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)會(huì)變得明顯。本發(fā)明允許各種形式的實(shí)施方案，下文描述的是本發(fā)明的具體實(shí)施方案，應(yīng)理解現(xiàn)有的公開(kāi)用來(lái)舉例說(shuō)明，不是用于限制本發(fā)明至本文所述的具體實(shí)施方案。
發(fā)明詳述我們意想不到地發(fā)現(xiàn)與乙酰膽堿酯酶抑制劑、β分泌酶抑制劑和/或γ分泌酶抑制劑聯(lián)合的α7nAChR全興奮劑可用于治療如下任何一種或多種疾病早老性癡呆的認(rèn)知和注意力缺乏癥狀，與疾病，例如早老性癡呆、老年前期癡呆(輕度認(rèn)知損害)、老年癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化、外傷大腦損傷有關(guān)的神經(jīng)變性，一般和與腦瘤、AIDS癡呆綜合癥、與唐氏綜合癥有關(guān)的癡呆、與雷錐小體有關(guān)的癡呆、亨廷頓疾病、帕金森疾病、與年齡有關(guān)的斑點(diǎn)變性有關(guān)的行為和認(rèn)知問(wèn)題。本發(fā)明范圍內(nèi)的α7nAChR全興奮劑包括式I化合物。
另一方面，本發(fā)明包括用有效數(shù)量的至少一種統(tǒng)稱為“抑制劑”的如下乙酰膽堿酯酶抑制劑、β分泌酶抑制劑或γ分泌酶抑制劑和α7nAChR全興奮劑向哺乳動(dòng)物給藥α7興奮劑的方法。乙酰膽堿酯酶抑制劑、β分泌酶抑制劑或γ分泌酶抑制劑的含義在本文討論。
另一方面，本發(fā)明提供含有本發(fā)明的組合物和可藥用的載體或稀釋劑和任選其它輔料的藥物組合物?？捎玫妮d體、稀釋劑和輔料是商業(yè)上用于現(xiàn)有技術(shù)的任何物質(zhì)，尤其是用于乙酰膽堿酯酶抑制劑和α7nAChR全興奮劑的藥物組合物的那些。因此，該載體、稀釋劑和輔料無(wú)需在本文重復(fù)。
藥物聯(lián)合治療組合物可包括如上提及的治療有效量的式I化合物和治療有效量的抑制劑。式I化合物與所述抑制劑的聯(lián)合給藥被預(yù)期需要較少的通常描述的在單獨(dú)使用時(shí)任一藥劑的劑量，或預(yù)期導(dǎo)致較少頻繁的兩種或全部藥劑的給藥。這些組合物可用常規(guī)賦形劑、稀釋劑或載體配制，壓制成片劑，或配制成酏劑或溶液，用于常規(guī)口服給藥或通過(guò)肌肉、靜脈內(nèi)途徑給藥?；衔锟芍蹦c、局部、口服、舌下或腸胃外給藥，可配制成延遲釋放劑量形式等。
本發(fā)明要求保護(hù)相對(duì)于本文或另外描述的α7煙堿乙酰膽堿受體(nAChRs)或α7nAChR全興奮劑的煙堿是全興奮劑的任何化合物。本發(fā)明的的α7nAChR全興奮劑包括，但不限于，本文所述的式I化合物。本發(fā)明包括與乙酯膽堿酯酶和/或β分泌酶抑制劑和/或γ分泌酶抑制劑聯(lián)合給藥α7nAChR全興奮劑，包括所有三種抑制劑與α7nAChR全興奮劑聯(lián)合給藥。α7nAChR全興奮劑的非限制實(shí)例包括式I化合物氮雜雙環(huán)-N(R1)-C(＝X)-W式I其中氮雜雙環(huán)是 ，或 其中X是O或S；R0是H、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基或低級(jí)鹵代烷基；每個(gè)R1是H、環(huán)烷基、鹵代烷基、取代的苯基或取代的萘基；每個(gè)R2分別是F、Cl、Br、I、烷基、取代的烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基，或R2不存在，其前提是k1-2、k1-6、k2、k5、k6或k7是0；k1-2是0或1；k1-6是0或1，其前提是k1-2和k1-6之和是1；k2是0或1；
k5是0、1或2；k6是0、1或2；k7是0或1；R2-3是H、F、Cl、Br、I、烷基、鹵代烷基、取代的烷基、環(huán)烷基或芳基；每個(gè)R3分別是H、烷基或取代的烷基；R4是H、烷基、氨基保護(hù)基團(tuán)或具有1-3個(gè)選自F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NH(烷基)或-N(烷基)2的取代基的烷基；低級(jí)烷基是具有1-4個(gè)碳原子的直鏈和支鏈基團(tuán)；低級(jí)鹵代烷基是帶有1-(2n+1)個(gè)分別選自F、Cl、Br或I的取代基的低級(jí)烷基，其中n是在基團(tuán)中碳原子的最大數(shù)目；低級(jí)取代的烷基是帶有0-3個(gè)分別選自F、Cl、Br或I的取代基，并帶有一個(gè)選自如下的取代基的低級(jí)烷基R5、R6、-CN、-NO2、-OR8、-SR8、-N(R8)2、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(S)R8、-C(O)N(R8)2、-NR8C(O)N(R8)2、-NR8C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-OS(O)2R8、-S(O)2N(R8)2、-NR8S(O)2R8、苯基或帶有一個(gè)選自R9的取代基和另帶有0-3個(gè)分別選自F、Cl、Br或I的取代基的苯基；烷基是具有1-6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈基團(tuán)；鹵代烷基是帶有1-(2n+1)個(gè)分別選自F、Cl、Br或I的取代基的烷基，其中n是在基團(tuán)中碳原子的最大數(shù)目；取代的烷基是帶有0-3個(gè)分別選自F、Cl、Br或I的取代基，并帶有一個(gè)選自如下的取代基的烷基R5、R6、-CN、-NO2、-OR8、-SR8、-N(R8)2、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(S)R8、-C(O)N(R8)2、-NR8C(O)N(R8)2、-NR8C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-OS(O)2R8、-S(O)2N(R8)2、-NR8S(O)2R8、苯基或帶有一個(gè)選自R9的取代基和另帶有0-3個(gè)分別選自F、Cl、Br或I的取代基的苯基；烯基是具有2-6個(gè)碳原子，具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈和支鏈基團(tuán)；鹵代烯基是帶有1-(2n-1)個(gè)分別選自F、Cl、Br或I的取代基的烯基，其中n是在基團(tuán)中碳原子的最大數(shù)目；取代的烯基是帶有0-3個(gè)分別選自F或Cl的取代基，并帶有一個(gè)選自如下的取代基的烯基R5、R6、-CN、-NO2、-OR8、-SR8、-N(R8)2、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(S)R8、-C(O)N(R8)2、-NR8C(O)N(R8)2、-NR8C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-OS(O)2R8、-S(O)2N(R8)2、-NR8S(O)2R8、苯基或帶有一個(gè)選自R9的取代基和另帶有0-3個(gè)分別選自F、Cl、Br或I的取代基的苯基；炔基是具有2-6個(gè)碳原子，具有至少一個(gè)碳-碳叁鍵的直鏈和支鏈基團(tuán)；鹵代炔基是帶有1-(2n-3)個(gè)分別選自F、Cl、Br或I的取代基的炔基，其中n是在基團(tuán)中碳原子的最大數(shù)目；取代的炔基是帶有0-3個(gè)分別選自F或Cl的取代基，并帶有一個(gè)選自如下的取代基的炔基R5、R6、-CN、-NO2、-OR8、-SR8、-N(R8)2、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(S)R8、-C(O)N(R8)2、-NR8C(O)N(R8)2、-NR8C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-OS(O)2R8、-S(O)2N(R8)2、-NR8S(O)2R8、苯基或帶有一個(gè)選自R9的取代基和另帶有0-3個(gè)分別選自F、Cl、Br或I的取代基的苯基；環(huán)烷基是具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；鹵代環(huán)烷基是帶有1-4個(gè)分別選自F或Cl的取代基的環(huán)烷基；取代的環(huán)烷基是帶有0-3個(gè)分別選自F或Cl的取代基，并帶有一個(gè)選自如下的取代基的環(huán)烷基R5、R6、-CN、-NO2、-OR8、-SR8、-N(R8)2、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(S)R8、-C(O)N(R8)2、-NR8C(O)N(R8)2、-NR8C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-OS(O)2R8、-S(O)2N(R8)2、-NR8S(O)2R8、苯基或帶有一個(gè)選自R9的取代基和另帶有0-3個(gè)分別選自F、Cl、Br或I的取代基的苯基；雜環(huán)烷基是具有4-7個(gè)碳原子，在環(huán)中帶有1-2個(gè)-S-、-N(R10)-或-O-的環(huán)基團(tuán)；鹵代雜環(huán)烷基是帶有1-4個(gè)分別選自F或Cl的取代基的雜環(huán)烷基；取代的雜環(huán)烷基是帶有0-3個(gè)分別選自F或Cl的取代基，并帶有一個(gè)選自如下的取代基的雜環(huán)烷基R5、R6、-CN、-NO2、-OR8、-SR8、-N(R8)2、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(S)R8、-C(O)N(R8)2、-NR8C(O)N(R8)2、-NR8C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-OS(O)2R8、-S(O)2N(R8)2、-NR8S(O)2R8、苯基或帶有一個(gè)選自R9的取代基和另帶有0-3個(gè)分別選自F、Cl、Br或I的取代基的苯基；內(nèi)酰胺雜環(huán)烷基是具有4-7個(gè)原子的環(huán)基團(tuán)，僅一個(gè)原子是氮原子，通過(guò)所述僅有的氮原子鍵合內(nèi)酰胺雜環(huán)烷基，并在相鄰于所述氮的碳上帶有＝O，具有至多1個(gè)是O、S或N的另外環(huán)原子，在價(jià)數(shù)允許時(shí)帶有0-2個(gè)選自F、Cl、Br、I或R7的取代基；芳基是苯基、取代的苯基、萘基或取代的萘基；取代的苯基是帶有1-4個(gè)分別選自F、Cl、Br或I的取代基或帶有1個(gè)選自R11的取代基和0-3個(gè)分別選自F、Cl、Br或I的取代基的苯基。
取代的萘基是帶有1-4個(gè)分別選自F、Cl、Br或I的取代基或帶有1個(gè)選自R11的取代基和0-3個(gè)分別選自F、Cl、Br或I的取代基的萘基，其中取代可分別僅在萘部分的一個(gè)環(huán)上或兩個(gè)環(huán)上；取代的苯氧基是帶有1-3個(gè)分別選自F、Cl、Br或I的取代基或帶有1個(gè)選自R11的取代基和0-2個(gè)分別選自F、Cl、Br或I的取代基的苯氧基；R5是5元雜芳香單環(huán)部分，在環(huán)中含有1-3個(gè)分別選自-O-、＝N-、-N(R10)-和-S-的雜原子，帶有0-1個(gè)選自R9的取代基，并帶有0-3個(gè)分別選自F、Cl、Br或I的取代基，或R5是帶有稠合于5元環(huán)的6元環(huán)的9元稠環(huán)部分，具有下式 其中L1是O、S或NR10， 其中L是CR12或N，L2和L3分別選自CR12、C(R12)2、O、S、N或NR10，其前提是L2和L3不同時(shí)是O、不同時(shí)是S或不同時(shí)是O和S，或 其中L是CR12或N，L2和L3分別選自CR12、O、S、N或NR10，每個(gè)9元稠環(huán)部分帶有0-1個(gè)選自R9的取代基，并帶有0-3個(gè)分別選自F、Cl、Br或I的取代基，其中如價(jià)數(shù)允許，R5部分在任何位置連接式I中定義的其它取代基；R6是6元雜芳香單環(huán)部分，在環(huán)中含有1-3個(gè)選自＝N-的雜原子，帶有0-1個(gè)選自R9的取代基，并帶有0-3個(gè)分別選自F、Cl、Br或I的取代基，或R6是10元雜芳香雙環(huán)部分，在環(huán)中含有1-3個(gè)選自＝N-的雜原子，包括，但不限于，喹啉基或異喹啉基，每個(gè)10元稠環(huán)部分帶有0-1個(gè)選自R9的取代基，并帶有0-3個(gè)分別選自F、Cl、Br或I的取代基，其中如價(jià)數(shù)允許，R6部分在任何位置連接式I中定義的其它取代基；R7是烷基、取代的烷基、鹵代烷基、-OR11、-CN、-NO2、-N(R8)2；
每個(gè)R8分別是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、被選自R13的1個(gè)取代基取代的烷基、被選自R13的1個(gè)取代基取代的環(huán)烷基、被選自R13的1個(gè)取代基取代的雜環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、苯基或取代的苯基；R9是烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、-OR14、-SR14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)N(R14)2、-CN、-NR14C(O)R14、-S(O)2N(R14)2、-NR14S(O)2R14、-NO2、被1-4個(gè)分別選自F、Cl、Br、I或R13的取代基取代的烷基、被1-4個(gè)分別選自F、Cl、Br、I或R13的取代基取代的環(huán)烷基、被1-4個(gè)分別選自F、Cl、Br、I或R13的取代基取代的雜環(huán)烷基；R10是H、烷基、鹵代烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、苯基或帶有1個(gè)選自R7的取代基，并帶有0-3個(gè)分別選自F、Cl、Br或I的取代基的苯基；每個(gè)R11分別是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代環(huán)烷基或鹵代雜環(huán)烷基；每個(gè)R12分別是H、F、Cl、Br、I、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、取代的烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、-CN、-NO2、-OR14、-SR14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)N(R14)2、-NR14C(O)R14、-S(O)2N(R14)2、-NR14S(O)2R14，或直接或間接連接核分子的鍵，其前提是，在9元稠環(huán)部分中僅一個(gè)所述鍵連接核分子，并且在價(jià)數(shù)允許時(shí)，稠環(huán)部分帶有0-1個(gè)選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、取代的烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、-OR14、-SR14、-N(R14)2、-C(O)R14、-NO2、-C(O)N(R14)2、-CN、-NR14C(O)R14、-S(O)2N(R14)2或-NR14S(O)2R14的取代基，并且稠環(huán)部分帶有0-3個(gè)選自F、Cl、Br或I的取代基；R13是-OR14、-SR14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)N(R14)2、-CN、-CF3、-NR14C(O)R14、-S(O)2N(R14)2、-NR14S(O)2R14或-NO2；每個(gè)R14分別是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代環(huán)烷基或鹵代雜環(huán)烷基；其中W是(A)
或 其中RA-1a是H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基、鹵代環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、芳基、-R5、R6、-ORA-3、-ORA-4、-SRA-3、F、Cl、Br、I、-N(RA-3)2、-N(RA-5)2、-C(O)RA-3、-C(O)RA-5、-CN、-C(O)N(RA-3)2、-C(O)N(RA-6)2、-NRA-3C(O)RA-3、-S(O)RA-3、-OS(O)2RA-3、-NRA-3S(O)2RA-3、-NO2和-N(H)C(O)N(H)RA-3；RA-1b是-O-RA-3、-S-RA-3、-S(O)-RA-3、-C(O)-RA-7，和在ω碳上被RA-7取代的烷基，其中所述ω碳通過(guò)計(jì)數(shù)烷基部分最長(zhǎng)碳鏈確定，C-1碳是連接核分子的苯環(huán)的碳，ω碳是離所述C-1碳最遠(yuǎn)的碳；每個(gè)RA-3分別選自H、烷基、鹵代烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、R5、R6、苯基或取代的苯基；RA-4選自環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基或取代的雜環(huán)烷基；每個(gè)RA-5分別選自環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、R5、R6、苯基或取代的苯基；每個(gè)RA-6分別選自烷基、鹵代烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、R5、R6、苯基或取代的苯基；RA-7選自芳基、R5或R6；其中W是(B) 其中B0是-O-、-S-或-N(RB-0)-；B1和B2分別選自＝N-或＝C(RB-1)-；B3是＝N-或＝CH-，其前提是，當(dāng)B1和B2均是＝C(RB-1)-和B3是＝CH-時(shí)，僅一個(gè)＝C(RB-1)-可以是＝CH-，并且當(dāng)B0是-O-，B2是＝C(RB-1)-和B3是＝C(H)-時(shí)，B1不能是＝N-；RB-0是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、取代的烷基、限制取代的烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基或芳基，其前提是當(dāng)B是(B-2)和B3是＝N-和B0是N(RB-0)時(shí)，RB-0不能是苯基或取代的苯基；RB-1是H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基、鹵代環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、限制取代的烷基、限制取代的烯基、限制取代的炔基、芳基、-ORB-2、-ORB-3、-SRB-2、-SRB-3、F、Cl、Br、I、-N(RB-2)2、-N(RB-3)2、-C(O)RB-2、-C(O)RB-3、-C(O)N(RB-2)2、-C(O)N(RB-3)2、-CN、-NRB-2C(O)RB-4、-S(O)2N(RB-2)2、-OS(O)2RB-4、-S(O)2RB-2、-S(O)2RB-3、-NRB-2S(O)2RB-2、-N(H)C(O)N(H)RB-2、-NO2、R5和R6；每個(gè)RB-2分別是H、烷基、鹵代烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、R5、R6、苯基或取代的苯基；每個(gè)RB-3分別是H、烷基、鹵代烷基、限制取代的烷基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基；RB-4分別是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代環(huán)烷基或鹵代雜環(huán)烷基；其中W是(C)(C)是帶有1-2個(gè)氮原子的6元雜環(huán)或在一個(gè)環(huán)或兩個(gè)環(huán)中帶有至多兩個(gè)氮原子的10元雙環(huán)-6-6-稠環(huán)系，其前提是在雙環(huán)-6-6-稠環(huán)系的橋上沒(méi)有氮，并帶有1-2個(gè)分別選自RC-1的取代基；每個(gè)RC-1分別是H、F、Cl、Br、I、烷基、鹵代烷基、取代的烷基、烯基、鹵代烯基、取代的烯基、炔基、鹵代炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、內(nèi)酰胺雜環(huán)烷基、苯基、取代的苯基、-NO2、-CN、-ORC-2、-SRC-2、-SORC-2、-SO2RC-2、-NRC-2C(O)RC-3、-NRC-2C(O)RC-2、-NRC-2C(O)RC-4、-N(RC-2)2、-C(O)RC-2、-C(O)2RC-2、-C(O)N(RC-2)2、-SCN、-NRC-2C(O)RC-2、-S(O)N(RC-2)2、-S(O)2N(RC-2)2、-NRC-2S(O)2RC-2、R5或R6；
每個(gè)RC-2分別是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、被選自RC-5的1個(gè)取代基取代的烷基、被選自RC-5的1個(gè)取代基取代的環(huán)烷基、被選自RC-5的1個(gè)取代基取代的雜環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、苯基或取代的苯基；每個(gè)RC-3分別是H、烷基或取代的烷基；RC-4是H、烷基、氨基保護(hù)基團(tuán)或帶有1-3個(gè)選自F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NH(烷基)或-N(烷基)2取代基的烷基；RC-5是-CN、-CF3、-NO2、-ORC-6、-SRC-6、-N(RC-6)2、-C(O)RC-6、-SORC-6、-SO2RRC-6、-C(O)N(RC-6)2、-NRC-6C(O)RC-6、-S(O)2N(RC-6)2或-NRC-6S(O)2RC-6；每個(gè)RC-6分別是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代環(huán)烷基或鹵代雜環(huán)環(huán)烷基；其中W是(D) 或 其前提是，在-C(＝X)-基團(tuán)和W基團(tuán)之間的鍵可連接在RD-1、RD-3和RD-4中提供的D基團(tuán)內(nèi)的任何可合適的碳原子上；D0、D1、D2和D3是N或C(RD-1)，其前提是D0、D1、D2或D3中的至多一個(gè)是N，其余是C(RD-1)，并且當(dāng)核分子是連接在D2上和D0或D1是N時(shí)，D3是C(H)，并且僅一個(gè)連接于核分子；D4--D5--D6選自N(RD-2)-C(RD-3)＝C(RD-3)、N＝C(RD-3)-C(RD-4)2、C(RD-3)＝C(RD-3)-N(RD-2)、C(RD-3)2-N(RD-2)-C(RD-3)2、C(RD-4)2-C(RD-3)＝N、N(RD-2)-C(RD-3)2-C(RD-3)2、C(RD-3)2-C(RD-3)2-N(RD-2)、O-C(RD-3)＝C(RD-3)、O-C(RD-3)2-C(RD-3)2、C(RD-3)2-O-C(RD-3)2、C(RD-3)＝C(RD-3)-O、C(RD-3)2-C(RD-3)2-O、S-C(RD-3)＝C(RD-3)、S-C(RD-3)2-C(RD-3)2、C(RD-3)2-S-C(RD-3)2、C(RD-3)＝C(RD-3)-S或C(RD-3)2-C(RD-3)2-S；其前提是，當(dāng)C(X)在D2連接于W和D6是O、N(RD-2)或S時(shí)，D4---D5不是CH＝CH；并且其前提是，當(dāng)C(X)在D2連接于W和D4是O、N(RD-2)或S時(shí)，D5---D6不是CH＝CH；
每個(gè)RD-1分別是H、F、Br、I、Cl、-CN、-CF3、-ORD-5、-SRD-5、-N(RD-5)2或連接-C(X)的鍵，其前提是僅RD-1、RD-3和RD-4之一是所述鍵；每個(gè)RD-2分別是H、烷基、鹵代烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、R5或R6；每個(gè)RD-3是分別H、F、Cl、Br、I、烷基、取代的烷基、鹵代烷基、烯基、取代的烯基、鹵代烯基、炔基、取代的炔基、鹵代炔基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、內(nèi)酰胺雜環(huán)烷基、-CN、-NO2、-ORD-10、-C(O)N(RD-11)2、-NRD-10CORD-12、-N(RD-10)2、-SRD-10、-S(O)2RD-10、-C(O)RD-12、-CO2RD-10、芳基、R5、R6、連接-C(X)-的鍵，其前提是僅RD-1、RD-3和RD-4之一是所述鍵；每個(gè)RD-4是分別H、F、Cl、Br、I、烷基、取代的烷基、鹵代烷基、烯基、取代的烯基、鹵代烯基、炔基、取代的炔基、鹵代炔基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、內(nèi)酰胺雜環(huán)烷基、-CN、-NO2、-ORD-10、-C(O)N(RD-11)2、-NRD-10CORD-12、-N(RD-11)2、-SRD-10、-SO2RD-10、芳基、R5、R6、連接-C(X)-的鍵，其前提是僅RD-1、RD-3和RD-4之一是所述鍵；每個(gè)RD-5分別是H、C1-3烷基或C2-4烯基；D7是O、S或N(RD-2)；D8和D9是C(RD-1)，其前提是當(dāng)分子在D9連接于苯基部分時(shí)，D8是CH；每個(gè)RD-10是H、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、取代的苯基或取代的萘基；每個(gè)RD-11分別是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、被選自R13的1個(gè)取代基取代的烷基、被選自R13的1個(gè)取代基取代的環(huán)烷基、被選自R13的1個(gè)取代基取代的雜環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、苯基或取代的苯基；RD-12是H、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、取代的苯基或取代的萘基；其中W是(E) E0是CH或N；RE-0是H、F、Cl、Br、I、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基、鹵代環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、芳基、R5、R6、-ORE-3-ORE-4、-SRE-3、-SRE-5、-N(RE-3)2、-NRE-3RE-6、-N(RE-6)2、-C(O)RE-3、-CN、-C(O)N(RE-3)2、-NRE-3C(O)RE-3、-S(O)RE-3、-S(O)RE-5、-OS(O)2RE-3、-NRE-3S(O)2RE-3、-NO2或-N(H)C(O)N(H)RE-3；E1是O、CRE-1-1或C(RE-1-1)2，其前提是當(dāng)E1是CRE-1-1時(shí)，一個(gè)RE-1是連接CRE-1-1的鍵，并且E1或E2的至少一個(gè)是O；每個(gè)RE-1-1分別是H、F、Br、Cl、CN、烷基、鹵代烷基、取代的烷基、炔基、環(huán)烷基、-ORE或-N(RE)2，其前提是當(dāng)E1是C(RE-1-1)2時(shí)至少一個(gè)RE-1-1是H；每個(gè)RE-1分別是H、烷基、取代的烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或連接E1的鍵，其前提是E1是CRE-1-1；E2是O、CRE-2-2或C(RE-2-2)2，其前提是當(dāng)E2是CRE-2-2時(shí)，一個(gè)RE-2是連接CRE-2-2的鍵，并且E1或E2的至少一個(gè)是O；每個(gè)RE-2-2分別是H、F、Br、Cl、CN、烷基、鹵代烷基、取代的烷基、炔基、環(huán)烷基、-ORE或-N(RE)2，其前提是當(dāng)E2是C(RE-2-2)2時(shí)至少一個(gè)RE-2-2是H；每個(gè)RE-2是H、烷基、取代的烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或連接E2的鍵，其前提是E2是CRE-2-2；每個(gè)RE分別是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代烷基、雜環(huán)烷基或鹵代雜環(huán)烷基；每個(gè)RE-3分別是H、烷基、鹵代烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、R5、R6、苯基或帶有1個(gè)選自R9的取代基，并帶有0-3個(gè)分別選自F、Cl、Br或I的取代基的苯基或取代的苯基；RE-4是H、鹵代烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、R5、R6、苯基或取代的苯基；每個(gè)RE-5是分別是H、鹵代烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、R5或R6；每個(gè)RE-6分別是烷基、鹵代烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、R5、R6、苯基或帶有1個(gè)選自R9的取代基，并帶有0-3個(gè)分別選自F、Cl、Br或I的取代基的苯基；其中W是(F)； F0是C(H)，其中F1---F2---F3選自O(shè)-C(RF-2)＝N、O-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4)、O-C(RF-3)(RF-2)-S、O-N＝C(RF-3)、O-C(RF-2)(RF-5)-O、O-C(RF-2)(RF-3)-O、S-C(RF-2)＝N、S-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4)、S-N＝C(RF-3)、N＝C(RF-2)-O、N＝C(RF-2)-S、N＝C(RF-2)-N(RF-4)、N(RF-4)-N＝C(RF-3)、N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-O、N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-S、N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4)、C(RF-3)2-O-N(RF-4)、C(RF-3)2-N(RF-4)-O、C(RF-3)2-N(RF-4)-S、C(RF-3)＝N-O、C(RF-3)＝N-S、C(RF-3)＝N-N(RF-4)、C(RF-3)(RF-6)-C(RF-2)(RF-6)-C(RF-3)(RF-6)或C(RF-3)2-C(RF-2)(RF-3)-C(RF-3)2；F0是N，其中F1---F2---F3選自O(shè)-C(RF-2)＝N、O-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4)、O-C(RF-3)(RF-2)-S、O-N＝C(RF-3)、O-C(RF-2)(RF-3)-O、S-C(RF-2)＝N、S-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4)、S-N＝C(RF-3)、N＝C(RF-2)-O、N＝C(RF-2)-S、N＝C(RF-2)-N(RF-4)、N(RF-4)-N＝C(RF-3)、N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-O、N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-S、N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4)、C(RF-3)2-O-N(RF-4)C(RF-3)2-N(RF-4)-O、C(RF-3)2-N(RF-4)-S、C(RF-3)＝N-O、C(RF-3)＝N-S、C(RF-3)＝N-N(RF-4)、C(RF-3)＝C(RF-2)-C(RF-3)2或C(RF-3)2-C(RF-2)(RF-3)-C(RF-3)2；F4是N(RF-7)、O或S；RF-1是H、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-ORF-8、-SRF-5或-N(RF-8)2；RF-2是H、F、烷基、鹵代烷基、取代的烷基、內(nèi)酰胺雜環(huán)烷基、苯氧基、取代的苯氧基、R5、R6、-N(RF-4)-芳基、-N(RF-4)-取代的苯基、-N(RF-4)-取代的萘基、-O-取代的苯基、-O-取代的萘基、-S-取代的苯基、-S-取代的萘基或在ω碳上被RF-9取代的烷基，其中所述ω碳通過(guò)計(jì)數(shù)烷基部分最長(zhǎng)碳鏈確定，C-1碳是連接W的碳，ω碳是離所述C-1碳最遠(yuǎn)的碳，例如在鏈中被最大數(shù)目的碳原子隔開(kāi)；RF-3是H、F、Br、Cl、I、烷基、取代的烷基、鹵代烷基、烯基、取代的烯基、鹵代烯基、炔基、取代的炔基、鹵代炔基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、內(nèi)酰胺雜環(huán)烷基、-CN、-NO2、-ORF-8、-C(O)N(RF-8)2、-NHRF-8、-NRF-8CORF-8、-N(RF-8)2、-SRF-8、-C(O)RF-8、-CO2RF-8、芳基、R5或R6；RF-4是H或烷基；每個(gè)RF-5分別是F、Br、Cl、I、烷基、取代的烷基、鹵代烷基、烯基、取代的烯基、鹵代烯基、炔基、取代的炔基、鹵代炔基、-CN、-CF3、-ORF-8、-C(O)NH2、-NHRF-8、-SRF-8、-CO2RF-8、芳基、苯氧基、取代的苯氧基、雜芳基、-N(RF-4)-芐基或-O-取代的芳基；RF-6之一是H、烷基、取代的烷基、鹵代烷基、烯基、取代的烯基、鹵代烯基、炔基、取代的炔基、鹵代炔基、-CN、F、Br、Cl、I、-ORF-8、-C(O)NH2、-NHRF-8、-SRF-8、-CO2RF-8、芳基、R5或R6，其它兩個(gè)RF-6中的每個(gè)分別選自烷基、取代的烷基、鹵代烷基、烯基、取代的烯基、鹵代烯基、炔基、取代的炔基、鹵代炔基、-CN、F、Br、Cl、I、-ORF-8、-C(O)NH2、-NHRF-8、-SRF-8、-CO2RF-8、芳基、R5或R6；RF-7是H、烷基、鹵代烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、苯基或帶有1個(gè)選自R9的取代基，并帶有0-3個(gè)分別選自F、Cl、Br或I的取代基的苯基；RF-8是H、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、取代的苯基或取代的萘基；RF-9是芳基、R5或R6；其中W是(G) 或 G1是N或CH；每個(gè)G2是N或C(RG-1)，其前提是不超過(guò)一個(gè)的G2是N；每個(gè)RG-1分別是H、烷基、取代的烷基、鹵代烷基、烯基、取代的烯基、鹵代烯基、炔基、取代的炔基、鹵代炔基、-CN、-NO2、F、Br、Cl、I、-C(O)N(RG-3)2、-N(RG-3)2、-SRG-6、-S(O)2RG-6、-ORG-6、-C(O)RG-6、-CO2RG-6、芳基、R5、R6，或W的相鄰碳原子上的兩個(gè)RG-1可結(jié)合形成6-5-6稠合三環(huán)雜芳環(huán)系，如果價(jià)數(shù)允許，其在新形成的環(huán)上任選被1-2個(gè)分別選自F、Br、Cl、I和RG-2的取代基取代；RG-2是烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基、鹵代環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、-ORG-8、-SRG-8、-S(O)2RG-8、-S(O)RG-8、-OS(O)2RG-8、-N(RG-8)2、-C(O)RG-8、-C(S)RG-8、-C(O)ORG-8、-CN、-C(O)N(RG-8)2、-NRG-8C(O)RG-8、-S(O)2N(RG-8)2、-NRG-8S(O)2RG-8、-NO2、-N(RG-8)C(O)N(RG-8)2、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、內(nèi)酰胺雜環(huán)烷基、苯基、帶有0-4個(gè)分別選自F、Cl、Br、I或RG-7的取代基的苯基、萘基或帶有0-4個(gè)分別選自F、Cl、Br、I或RG-7的取代基的萘基；其前提是當(dāng)相鄰于橋N的G2是C(RG-1)，其它G2是CH是時(shí)，則RG-1不是H、F、Cl、I、烷基、取代的烷基或炔基；每個(gè)RG-3分別是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、被選自RG-4的1個(gè)取代基取代的烷基、被選自RG-4的1個(gè)取代基取代的環(huán)烷基、被選自RG-4的1個(gè)取代基取代的雜環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、苯基或取代的苯基；RG-4是-ORG-5、-SRG-5、-N(RG-5)2、-C(O)RG-5、-SORG-5、-SO2RG-5、-C(O)N(RG-5)2、-CN、-CF3、-NRG-5C(O)RG-5、-S(O)2N(RG-5)2、-NRG-5S(O)2RG-5或-NO2；每個(gè)RG-5分別是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代環(huán)烷基或鹵代雜環(huán)烷基；RG-6是H、烷基、鹵代烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、苯基、帶有0-4個(gè)分別選自F、Cl、Br、I或RG-7的取代基的苯基；RG-7是烷基、取代的烷基、鹵代烷基、-ORG-5、-CN、-NO2、-N(RG-3)2；每個(gè)RG-8分別是H、烷基、鹵代烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、苯基、帶有0-4個(gè)分別選自F、Cl、Br、I或RG-7的取代基的苯基；其中W是(H) H1是N或CH；每個(gè)RH-1分別是F、Br、Cl、I、-CN、-NO2、烷基、鹵代烷基、取代的烷基、烯基、鹵代烯基、取代的烯基、炔基、鹵代炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、內(nèi)酰胺雜環(huán)烷基、芳基、R5、R6、-OR8、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SCN、-S(O)N(R8)2、-S(O)2N(R8)2、-C(O)R8、-C(O)2R8、-C(O)N(R8)2、-C(R8)＝N-OR8、-NC(O)R5、-NC(O)RH-3、-NC(O)R6、-N(R8)2、-NR8C(O)R8、-NR8S(O)2R8，或在相鄰碳原子上的兩個(gè)RH-1可稠合以形成6元環(huán)以得到5-6稠合二環(huán)部分，其中6元環(huán)任選被1-3個(gè)選自RH-2的取代基取代；mH是0、1或2；RH-2是烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基、鹵代環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、-ORH-3、-SRH-3、-S(O)2RH-3、-S(O)RH-3、-OS(O)2RH-3、-N(RH-3)2、-C(O)RH-3、-C(S)RH-3、-C(O)ORH-3、-CN、-C(O)N(RH-3)2、-NRH-3C(O)RH-3、-S(O)2N(RH-3)2、-NRH-3S(O)2RH-3、-NO2、-N(RH-3)C(O)N(RH-3)2、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、內(nèi)酰胺雜環(huán)烷基、苯基、帶有0-4個(gè)分別選自F、Cl、Br、I或R7的取代基的苯基、萘基或帶有0-4個(gè)分別選自F、Cl、Br、I或R7的取代基的萘基；或相鄰碳原子上的兩個(gè)RH-2可結(jié)合形成三環(huán)稠合5-6-6環(huán)系，其任選被至多3個(gè)分別選自Br、Cl、F、I、-NO2、-CF3、-N(RH-3)2、-N(RH-3)C(O)RH-3、烷基、烯基和炔基的取代基取代；每個(gè)RH-3分別是H、烷基、鹵代烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、苯基、帶有0-4個(gè)分別選自F、Cl、Br、I或R7的取代基的苯基；或其藥物組合物、可藥用的鹽、外消旋混合物或純對(duì)映體。
本發(fā)明用于治療其中涉及α7nAChR受體的各種疾病和病癥的或治療藥物的制備，所述疾病或癥狀包括早老性癡呆的認(rèn)知和注意力缺乏癥狀，與疾病，例如早老性癡呆、老年前期癡呆(輕度認(rèn)知損害)、老年癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化、外傷大腦損傷有關(guān)的神經(jīng)變性，一般和與腦瘤、AIDS癡呆綜合癥、與唐氏綜合癥有關(guān)的癡呆、與雷錐小體有關(guān)的癡呆、亨廷頓疾病、帕金森疾病、與年齡有關(guān)的斑點(diǎn)變性有關(guān)的行為和認(rèn)知問(wèn)題。
可使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的縮寫(xiě)(例如“Ph”表示苯基，“Me”表示甲基、“Et”表示乙基、“h”或“hr”表示小時(shí)，“min”表示分鐘和“rt”表示室溫)。
所有溫度是攝氏度。
室溫是在15-25℃范圍內(nèi)。
AchR是指乙酰膽堿受體。
NAChR是指煙堿乙酰膽堿受體。
老年前期癡呆也稱為輕度認(rèn)知損害。
5HT3R是指血清素3型受體。
α-btx是指α-金環(huán)蛇毒素。
FLIPR是指在高產(chǎn)量全細(xì)胞試驗(yàn)中用來(lái)精確測(cè)量細(xì)胞熒光性的由Molecular Devices銷售的裝置(Schroeder等，J Bioniolecular Screening，1(2)，p75-80，1996)。
TLC是指薄層色譜法。
HPLC是指高壓液相色譜。
MeOH是指甲醇。
EtOH是指乙醇。
IPA是指異丙醇。
THF是指四氫呋喃。
DMSO是指二甲基亞砜。
DMF是指N，N-二甲基甲酰胺。
EtOAc是指乙酸乙酯。
TMS是指四甲基甲硅烷。
TEA是指三乙胺。
DIEA是指N，N-二異丙基乙胺。
MLA是指methyl lycaconitine。
醚是指乙醚。
HATU是指O-(7-氮雜苯并三唑基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽。
CDI是指羰基二咪唑。
NMO是指N-甲基嗎啉-N-氧化物。
TPAP是指高釕酸四丙基銨。
Na2SO4是指硫酸鈉。
K2CO3是指碳酸鉀。
MgSO4是指硫酸鎂。
當(dāng)Na2SO4、K2CO3或K2CO3用作干燥劑時(shí)，它是無(wú)水的。
用于本文“乙酰膽堿酯酶抑制劑”或“β分泌酶抑制劑”包括其各自的可藥用的鹽，例如鹽酸鹽、酒石酸鹽等。
鹵素是氟、氯、溴或碘。
各種含烴部分的碳原子數(shù)量用指明所述部分中最大和最小碳原子數(shù)的首標(biāo)表示，即首標(biāo)Ci-j表示整數(shù)“i”至整數(shù)“j”個(gè)碳原子(包含)的部分。因此，例如C1-6烷基是指1-6個(gè)碳原子的烷基。
在R5和R6定義中的雜芳基化合物的非限定性實(shí)例包括，但不限于，噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、噻唑基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、異噁唑基、噁唑基、吡咯基、異喹啉基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、2，3-二氮雜萘基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、嘌呤基、噁二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。
雜環(huán)烷基的非限定性實(shí)例包括，但不限于，四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉代、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷酮基(azetidinono)、羥吲哚基、二氫咪唑基和吡咯烷酮基。
本文描述的某些胺需要使用胺保護(hù)基團(tuán)以保證所需氮的官能團(tuán)化。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)知道在合成方案中使用所述保護(hù)基團(tuán)的場(chǎng)合。氨基保護(hù)基團(tuán)包括，但不限于，芐氧羰基(CBz)、叔丁氧基羰基(BOC)等。其它合適的氨基保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，可在Theodoragreene和Peter Wuts所著的“Protective groups in Organic Synthesis，”第三版中找到。
在ω碳上被RA-7取代的烷基，其中所述ω碳通過(guò)計(jì)數(shù)烷基部分最長(zhǎng)碳鏈確定，C-1碳是連接W的碳，ω碳是離所述C-1碳最遠(yuǎn)的碳，即在鏈中被最大數(shù)目的碳原子隔開(kāi)。因此，在確定ω碳時(shí)，C-1碳將是價(jià)數(shù)允許時(shí)連接于W部分的碳，ω碳將是離所述C-1碳最遠(yuǎn)的碳。
核分子是氮雜雙環(huán)-N(R1)-C(＝X)-
哺乳動(dòng)物表示人和其它哺乳動(dòng)物。
鹽水表示飽和氯化鈉水溶液。
Equ表示摩爾當(dāng)量。
IR表示紅外光譜。
Lv表示分子中的離去基團(tuán)，包括Cl、OH或混合酐。
NMR是指核(質(zhì)子)磁共振波譜，化學(xué)位移用由TMS的低磁場(chǎng)ppm(δ)表示。
MS是指質(zhì)譜，用m/e或質(zhì)量/電荷單位表示。HRMS是指高分辨率質(zhì)譜，用m/e或質(zhì)量/電荷單位表示。[M+H]+是指由母體加上質(zhì)子組成的離子，[M-H]-是指母體減去一個(gè)質(zhì)子組成的離子。[M+Na]+是指母體加上鈉離子組成的離子。[M+K]+是指母體加上鉀離子組成的離子。EI是指電子撞擊，ESI是指電噴離子化，CI是指化學(xué)離子化。FAB是指快速原子轟擊。
本發(fā)明的化合物可以是可藥用的鹽形式。術(shù)語(yǔ)“可藥用的鹽”是指由可藥用的無(wú)毒堿，包括無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿制備的鹽、由無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸制備的鹽。由無(wú)機(jī)堿得到的鹽包括鋁、銨、鈣、鐵、亞鐵、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅鹽等。由可藥用的有機(jī)無(wú)毒堿得到的鹽包括伯、仲和叔胺、取代的胺，包括天然存在的取代的胺、環(huán)胺，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、hydrab amine、異丙基胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹(shù)脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺等得到的鹽。由無(wú)機(jī)酸得到的鹽包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、含磷酸等的鹽。由可藥用的有機(jī)無(wú)毒酸得到的鹽包括C1-6烷基羧酸、二羧酸和三羧酸，例如乙酸、丙酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、馬來(lái)酸、己二酸和檸檬酸和芳基和烷基磺酸，例如甲苯磺酸等的鹽。
本文提到的術(shù)語(yǔ)化合物的“有效量”是指無(wú)毒，但足夠數(shù)量的化合物以提供所需的治療效果。如下所述，所需的確切數(shù)量將根據(jù)患者的情況變化，取決于物種、年齡、患者的一般條件、所治療的疾病的嚴(yán)重程度、使用的具體化合物、給藥方式等。因此，不可能詳細(xì)說(shuō)明確切的“有效量”，然而，合適的有效量可由本領(lǐng)域的技術(shù)人員使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)途徑確定。
除式I化合物外，組合物還可含有一種或多種無(wú)毒、可藥用的載體材料或賦形劑。該方法和組分的一般公認(rèn)的綱要是Remington′s PharmaceuticalSciences by E.W.Martin(Mark Pub].Co.，15th Ed.，1975)。本文的術(shù)語(yǔ)“載體”材料或“賦形劑”是指本身不是治療物質(zhì)用作載體和/或稀釋劑和/或輔料的任何物質(zhì)，或用于向患者輸送治療藥物的賦形劑或加入藥物組合物以改善其操作或貯存性質(zhì)或允許或有利于組合物的劑量單位形成單個(gè)制品，例如適用于口服的膠囊或片劑。賦形劑包括，用于舉例而不是限制，稀釋劑、崩解劑、粘合劑、粘合劑、增濕劑、聚合物、潤(rùn)滑劑、助流劑、加入以掩飾或抵消不愉快味覺(jué)或氣味的物質(zhì)、調(diào)味劑、染料、芬芳劑和加入以改善組合物外觀的物質(zhì)?？伤幱玫馁x形劑包括乳糖、蔗糖、淀粉、鏈烷醇酸的纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸和硫酸的鈉和鈣鹽、明膠、阿拉伯樹(shù)膠、藻酸鈉、聚乙烯基-吡咯烷酮和/或聚乙烯醇，隨后壓片或包膠囊用于常規(guī)給藥。該膠囊或片劑可含有可控釋放制劑，可以在羥基丙基-甲基纖維素中活性化合物的分散液提供或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它方法提供。用于口服給藥，藥物組合物可以是例如，片劑、膠囊、懸浮液或液體形式。如果需要，可在組合物中包括其它活性成分。
除上述口服給藥外，本發(fā)明組合物還可以通過(guò)任何合適的途徑給藥，例如腸胃外、口含、陰道內(nèi)和直腸，以適用于該途徑的藥物組合物的形式，并以對(duì)所需治療有效的劑量。該給藥途徑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。組合物可以是例如腸胃外給藥的，例如靜脈內(nèi)、腹腔內(nèi)、皮下或肌內(nèi)。對(duì)于腸胃外給藥，鹽水溶液、葡萄糖溶液或水可用作合適的載體。用于腸胃外給藥的制劑可以是含水或非水等滲無(wú)菌注射溶液或懸浮液。這些溶液和懸浮液可以由無(wú)菌粉末或顆粒制備，其含有一種或多種上述用于口服給藥制劑的載體或稀釋劑?；衔锟扇芙庠谒?、聚乙二醇、丙二醇、EtOH、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、芐醇、氯化鈉和/或各種緩沖劑中，其它輔料和給藥方式是制藥領(lǐng)域熟知的。
5羥色胺3型受體(5HT3R)是配位體-門(mén)控的離子通道的超家族的成員，其包括肌肉和神經(jīng)元nAChR、氨基乙酸受體和γ-氨基丁酸A型受體。與該受體超家族的其它成員一樣，5HT3R顯示與α7nAChR很大程度的序列同源性，但兩個(gè)配位體-門(mén)控離子通道官能上不同。例如α7nAChR迅速失活，對(duì)鈣是高滲透的，用乙酰膽堿和煙堿活化。另一方面，5HT3R緩慢失活，對(duì)鈣是相對(duì)不滲透的，被5羥色胺活化。這些實(shí)驗(yàn)建議α7nAChR和5HT3R蛋白質(zhì)具有相同程度的同源性，但功能非常不同。事實(shí)上，通道的藥理學(xué)是非常不同的。例如昂丹司瓊，一種高選擇性5HT3R拮抗劑，對(duì)α7nAChR具有很小的活性，反之亦然，例如GTS-21，一種高選擇性α7nAChR全興奮劑對(duì)5HT3R具有很小的活性。
α7nAChR是通過(guò)α7亞單元的均五聚體形成配位體-門(mén)控的Ca++通道，早先的研究已確定α-金環(huán)蛇毒素(α-btx)選擇性地結(jié)合于該均五聚體，α7nAChR亞型，α7nAChR對(duì)α-btx和甲基中扁堿(MLA)均有高親和力結(jié)合部位。α7nAChR在海馬、腹鰭被蓋區(qū)域和上升膽堿能由核子基層發(fā)射向丘腦皮層區(qū)域中有高程度表達(dá)。α7nAChR全興奮劑增加了神經(jīng)傳遞素釋放，增加認(rèn)知、覺(jué)醒、注意力、學(xué)習(xí)和記憶。
來(lái)自人和動(dòng)物藥理學(xué)研究的數(shù)據(jù)確定煙堿膽堿能神經(jīng)元途徑控制認(rèn)知功能的許多重要方面，包括注意力、學(xué)習(xí)和記憶(Levin，E.D.，Psychopharmacology，108；417-31，1992；Levin，E.D.和Simon B.B.，Psychopharmacology，138；217-30，1998)。例如，眾所周知煙堿增加人的認(rèn)知和注意力，ABT-418，活化α4β2和α7nAChR的化合物改善早老性癡呆和注意力缺陷疾病的臨床試驗(yàn)的認(rèn)知和注意力(Potter，A.等，Psychopharmacology(Berl).，142(4)；334-42，mar.1999；Wilens，T.E.等，Am.J.Psychiatry，156(12)；1931-7，Dec.1999)。同樣很明顯，煙堿和選擇性但弱的α7nAChR全興奮劑增加嚙齒動(dòng)物和非人類靈長(zhǎng)類的認(rèn)知和注意力。
用FLIPR的功能試驗(yàn)(參見(jiàn)WO 00/73431 A2)可發(fā)現(xiàn)選擇性α7nAChR全興奮劑，F(xiàn)LIPR被設(shè)計(jì)用于由96或384孔板的每個(gè)孔中用2秒快速閱讀熒光信號(hào)多達(dá)30分鐘。該試驗(yàn)可用于精確測(cè)量α7nAChR和5HT3R的功能藥理學(xué)。為進(jìn)行該試驗(yàn)，使用表達(dá)α7nAChR的功能形式的細(xì)胞系，使用α7/5-HT3通道作為藥靶，和使用表達(dá)功能5HT3R的細(xì)胞系。在兩種情況下，配位體-門(mén)控離子通道在SH-EP1細(xì)胞中表達(dá)。兩種離子通道可在FLIPR試驗(yàn)中產(chǎn)生增強(qiáng)的信號(hào)。
如上討論，本發(fā)明的化合物是α7nAChR全興奮劑，因此，作為本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的化合物可用于治療各種疾病，包括早老性癡呆的認(rèn)知和注意力缺乏癥狀、與疾病，例如早老性癡呆、老年前期癡呆(輕度認(rèn)知損害)、和老年癡呆有關(guān)的神經(jīng)變性。
早老性癡呆有許多癥狀，包括認(rèn)知和注意力缺乏。目前，這些缺乏用膽堿酯酶抑制劑治療。這些抑制劑降低乙酰膽堿的分解，從而提供膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)活性的普通非特異增加。由于藥物是非特異的，因而有各種副作用。因此需要一種刺激膽堿能途徑部分的藥物，從而提供在與早老性癡呆有關(guān)的認(rèn)知和注意力缺陷方面的改善，而沒(méi)有由膽堿能途徑的非特異刺激而導(dǎo)致的副用作。
神經(jīng)變性是與疾病，例如早老性癡呆有關(guān)的常見(jiàn)問(wèn)題，而現(xiàn)有藥物治療該疾病的部分癥狀，它們不能控制疾病的潛在病理學(xué)。因此，需要提供能夠降低早老性癡呆發(fā)展的藥物。
老年前期癡呆(輕度認(rèn)知損害)涉及記憶損害，而不是注意力缺陷問(wèn)題和其它未受損害的認(rèn)知功能。輕度認(rèn)知損害不同于老年癡呆，其在于輕度認(rèn)知損害包含關(guān)于患者年齡的記憶喪失的更加頑固和棘手的問(wèn)題。目前沒(méi)有專門(mén)確定的用于治療輕度認(rèn)知損害的藥物，部分是由于確認(rèn)該疾病的還不熟悉。因此，需要治療由輕度認(rèn)知損害有關(guān)的記憶問(wèn)題的藥物。
老年癡呆不是單一的疾病狀態(tài)。然而，歸類在該名稱下的癥狀通常包括認(rèn)知和注意缺陷。通常這些缺陷是不治療的。因此，需要在與老年癡呆有關(guān)的認(rèn)知和注意缺陷方面提供改善的藥物。
如上討論，本發(fā)明的化合物是α7nAChR全興奮劑。因此，用本發(fā)明的化合物治療的其它疾病包括治療認(rèn)知和注意缺陷以及與如下任何一種或多種疾病或其組合有關(guān)的神經(jīng)變性肌萎縮性側(cè)索硬化、外傷大腦損傷、與腦瘤有關(guān)的行為和認(rèn)知問(wèn)題、AIDS癡呆綜合癥、與唐氏綜合癥有關(guān)的癡呆、與雷錐小體有關(guān)的癡呆、亨廷頓疾病、帕金森疾病、與年齡有關(guān)的斑點(diǎn)變性。
肌萎縮性側(cè)索硬化也稱為L(zhǎng)ou Gehrig疾病，屬于稱為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病的一類疾病，其中在大腦和脊髓中的特定神經(jīng)細(xì)胞逐漸退化從而不利地影響有意運(yùn)動(dòng)的控制。雖然患者可接受其部分癥狀的治療，并且利魯唑已顯示延長(zhǎng)患者的生命，但目前沒(méi)有對(duì)于肌萎縮性側(cè)索硬化的治療方法。因此，需要治療該疾病的藥物。
當(dāng)頭部受體突然物理攻擊而損害大腦時(shí)，發(fā)生外傷大腦損傷。外傷大腦損傷的癥狀包括精神錯(cuò)亂和其它認(rèn)知問(wèn)題。因此需要治療精神錯(cuò)亂和其它認(rèn)知問(wèn)題癥狀。
腦瘤是在頭腦內(nèi)部發(fā)現(xiàn)的組織的異常生長(zhǎng)。腦瘤的癥狀包括行為和認(rèn)知問(wèn)題，手術(shù)、放射和化學(xué)治療用于治療腫瘤，但需要其它藥物以治療有關(guān)的癥狀。因此，需要治療行為和認(rèn)知問(wèn)題癥狀。
獲得性免疫缺乏綜合癥(AIDS)由于感染人體免疫缺乏病毒(HIV)產(chǎn)生。該病毒攻擊選擇的細(xì)胞，損害免疫、神經(jīng)和其它系統(tǒng)的正常功能。HIV感染會(huì)導(dǎo)致其它問(wèn)題，例如，但不限于，思考困難，也稱為AIDS癡呆綜合癥。因此，需要藥物以減輕AIDS患者的精神錯(cuò)亂和精神衰退。
患有唐氏綜合癥的人其全部或至少部分細(xì)胞具有21染色體的額外、關(guān)鍵部分?；加刑剖暇C合癥的成人已知有早老性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。目前，沒(méi)有關(guān)于唐氏綜合癥的被證實(shí)的治療方法，因此，需要治療與唐氏綜合癥有關(guān)的癡呆問(wèn)題。
與雷錐小體有關(guān)的癡呆是包含在大腦部分區(qū)域發(fā)現(xiàn)的稱為雷錐小體的異常結(jié)構(gòu)的神經(jīng)變性疾病。與雷錐小體有關(guān)的癡呆的癥狀包括，但不限于，具有短暫譫忘的波動(dòng)認(rèn)知損害。目前治療涉及解決震顫麻痹和精神病學(xué)癥狀。然而，用于控制震顫或減少肌肉移動(dòng)的藥物實(shí)際上強(qiáng)調(diào)與雷錐小體有關(guān)的癡呆的潛在疾病，因此，需要一種藥物以治療與雷錐小體有關(guān)的癡呆。
在大腦某些區(qū)域的神經(jīng)元程序退化導(dǎo)致亨廷頓病。亨廷頓疾病的早期癥狀包括情緒波動(dòng)或?qū)W習(xí)新事物或記憶事情障礙。用于治療亨廷頓病的大多數(shù)藥物有副作用，例如疲勞、不安定或興奮過(guò)度。目前沒(méi)有停止或逆轉(zhuǎn)亨廷頓疾病發(fā)展的治療，因此需要帶有較少副作用的藥物以治療癥狀。
帕金森疾病是以震顫、運(yùn)動(dòng)功能減退和肌肉僵硬為特征的神經(jīng)學(xué)疾病，目前沒(méi)有停止該疾病發(fā)展的治療。因此，需要一種藥物以治療帕金森疾病。
在制備這類化合物中的關(guān)鍵步驟是氮雜雙環(huán)部分與需要的酰氯(Lv＝Cl)、混合酐(例如Lv＝二苯基磷?；㈦p(2-氧代-3-噁唑烷基)膦?；蛲ㄊ絆-C(O)-RLv的酰氧基，其中RLv包括苯基或叔丁基)或羧酸(Lv＝OH)在活化劑存在下的偶合。合適的活化劑是現(xiàn)有技術(shù)中已知的，參見(jiàn)Kiso，Y.，Yajima，H.“Peptides”pp.39-91，San Diego，CA，Academic Press，(1995)，包括，但不限于試劑，例如碳化二亞胺、鏻和脲鎓鹽(例如HATU)。
式I化合物可如圖解1所示制備。在制備這類化合物中的關(guān)鍵步驟是氮雜雙環(huán)部分與需要的酰氯(Lv＝Cl)、混合酐(例如Lv＝二苯基磷酰基、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)膦?；蛲ㄊ絆-C(O)-RLv的酰氧基，其中RLv包括苯基或叔丁基)或羧酸(Lv＝OH)在活化劑存在下的偶合。合適的活化劑是現(xiàn)有技術(shù)中已知的，參見(jiàn)Kiso，Y.，Yajima，H.“Peptides”pp.39-91，San Diego，CA，AcademicPress，(1995)，包括，但不限于試劑，例如碳化二亞胺、鏻和脲鎓鹽(例如HATU)。
圖解1
通常，羧酸可用脲鎓鹽，優(yōu)選HATU(參見(jiàn)J.Am.Chem.Soc.，4397(1993))在氮雜雙環(huán)部分和堿，例如在DMF中的DIEA存在下活化以得到所需的酰胺?；蛘?，用DPPA將羧酸轉(zhuǎn)化為?；B氮化物；將合適的胺前體加入合適的酐或疊氮化物溶液中以得到所需的最終化合物。在某些情況下，酯(Lv是OMe或OEt)可直接與胺前體在回流的甲醇或乙酸中反應(yīng)得到式I化合物。
某些6-取代的[2.2.2]-3-胺(氮雜雙環(huán)I)是現(xiàn)有技術(shù)中已知的，其中R2存在的化合物的制備方法在Acta Pol.Pharm.179-85(1981)中描述?；蛘?-取代的[2.2.2]-3-胺可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法通過(guò)還原相應(yīng)的6-取代的-3-奎寧酮的肟或亞胺制備(參見(jiàn)J.Labelled Compds.Radiopharm.，53-60(1995)，J.Med.Chem.988-995，(1998)，Synth.Commun.1895-1911(1992)，Synth.Commun.2009-2015(1996))?；蛘?，6-取代的[2.2.2]-3-胺可如Synth.Commun.1895-1911(1995)中所述通過(guò)Mitsunobu反應(yīng)，隨后脫保護(hù)由6-取代的-3-羥基奎寧制備?；蛘?，6-取代的[2.2.2]-3-胺可如J.Med.Chem.587-593(1975)中所述通過(guò)將6-取代的-3-羥基奎寧轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，接著用疊氮化鈉替換和還原制備。

肟可通過(guò)在堿存在下用鹽酸胲處理3-奎寧酮制備。亞胺可通過(guò)用伯胺在脫水條件下處理3-奎寧酮制備。3-羥基-奎寧可通過(guò)還原3-奎寧酮制備。6-取代的-3-奎寧酮可通過(guò)已知方法制備(參見(jiàn)J.Gen.Chem.Russia3791-3795，(1963)，J.Chem.Soc.Perk在Trans.I 409-420(1991)，J.Org.Chem.3982-3996(2000))。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解對(duì)于未取代的3-氨基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷(R2＝不存在)的反應(yīng)所述的方法同樣適用于取代的化合物(R2不等于H)。對(duì)于氮雜雙環(huán)是II的情況，其中R2存在的化合物可由合適取代的硝基醇用如下所示的在Tetrahedron(1997)，53，p.11121中描述的方法制備。合成硝基醇的方法在現(xiàn)有技術(shù)中已知的(參見(jiàn)J.Am.Chem.Soc.(1947)，69，p 2608)。如下的圖解是在本文詳細(xì)描述的以雙(對(duì)甲苯磺酸氫(hydro para-toluenesulfonate))鹽的外-3-氨基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷合成的改進(jìn)，以說(shuō)明如何得到這些胺前體，所需的鹽可用標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
其中R2存在的氮雜雙環(huán)II化合物也可用在本文詳細(xì)描述的以雙(對(duì)甲苯磺酸氫)鹽的外-3-氨基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷合成中描述的中間體的改進(jìn)方法制備。例如中間體6可氧化為醛，用Tetrahedron(1999)，55，p 13899中所述的方法用有機(jī)金屬試劑處理以得到中間體20。中間體20使用以雙(對(duì)甲苯磺酸氫)鹽的外-3-氨基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷合成方法中所述的方法轉(zhuǎn)化為胺。一旦得到胺，可用標(biāo)準(zhǔn)方法制備所需的鹽。
使用的方法用于制備外-3-氨基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷，然而，所討論的改進(jìn)方法也可用于制備內(nèi)異構(gòu)體。
存在若干可獲得用于氮雜雙環(huán)III和氮雜雙環(huán)IV的胺前體的方法 其中Lv可以是-CH2Ph、-CH(Me)Ph、-OH、-OMe或-OCH2Ph。
用于氮雜雙環(huán)III和氮雜雙環(huán)IV的各自胺前體可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法通過(guò)還原相應(yīng)的N-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]-庚烷的肟或亞胺制備(參見(jiàn)J.Labelled Compds.Radiopharm.，53-60(1995)，J.Med.Chem.988-995，(1998)，Synth.Commun.1895-1911(1992)，Synth.Commun.2009-2015(1996))。肟可通過(guò)在堿存在下用鹽酸胲處理N-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚酮制備。亞胺可通過(guò)用伯胺在脫水條件下處理N-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚酮制備。N-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚酮可用已知方法制備(參見(jiàn)Tet.Lett.1419-1422(1999)，J.Med.Chem.2184-2191(1992)，J.Med.Chem.706-720(2000)，J.Org.Chem.，4602-4616(1995))。
根據(jù)Lewin，A.H.等，J.Med.Chem.，988-995(1998)討論的一般方法，外-和內(nèi)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-胺由1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮(Thill，B.P.，Aaron，H.S.，J.Org.Chem.，4376-4380(1968))制備。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將同樣理解對(duì)于未取代的1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-胺或1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]壬-3-酮(R2＝不存在)的反應(yīng)所述方法可同樣適用于取代的化合物(R2存在)。R2取代基可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)烷基化化學(xué)方法引入。1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮或1-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-3-酮與位阻堿，例如LDA(二異丙基氨基鋰)在溶劑，例如THF或醚存在下在0-78℃下接觸，隨后加入烷基化劑(R2Lv，其中Lv＝Cl、Br、I、OTs等)，使溫?zé)岬郊s0℃-室溫后，水處理，得到所需化合物的異構(gòu)體混合物。色譜拆分(快速，HPLC或手性HPLC)將得到所需純化的烷基化酮，由此，形成肟和隨后的還原得到所需的內(nèi)或外異構(gòu)體。
胺N-(2S，3R)-2-甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺二鹽酸鹽(2S-甲基-2.2.2-胺)的制備參見(jiàn)例如US 20020042428A1。
1-氮雜雙環(huán)-2.2.1胺的制備外-3-氨基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷以雙(對(duì)甲苯磺酸氫)鹽(外-[2.2.1]-胺)的合成 步驟A 2-(苯甲?；趸?-1-硝基乙烷(中間體1)的制備將苯甲?；?14.9mL，128mmol)加入攪拌的硝基乙醇(9.2mL，128mmol)在無(wú)水苯(120mL)中的溶液中。溶液回流24小時(shí)，隨后真空濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠快速色譜法純化，用己烷-EtOAc(80∶20)洗脫得到中間體1白色固體(68％收率)；IH NMR(CDCl3)δ8.0，7.6，7.4，4.9，4.8。
步驟B E-4-(芐基氨基)-2-丁烯酸乙酯(中間體2)的制備將E-4-溴-2-丁烯酸乙酯(10mL，56mmol，技術(shù)級(jí))在室溫下加入芐基胺(16mL，146mmol)在CH2Cl2(200mL)的攪拌溶液中。反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，用乙醚(1L)稀釋。混合物用飽和NaHCO3水溶液(3x)和水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾和真空濃縮。殘余物用硅膠快速色譜法純化，用己烷-EtOAc(70∶30)洗脫得到中間體2透明油狀物(62％收率)；1H NMR(CDCl3)δ7.4-7.2，7.0，6.0，4.23.8，3.4，2.1-1.8，1.3步驟C 反-4-硝基-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酸乙酯(中間體3)的制備將中間體1(6.81g，34.9mmol)和中間體2(7.65g，34.9mmol)在EtOH(70mL)中的溶液在室溫下攪拌15小時(shí)，隨后真空濃縮。殘余物用乙醚(100mL)和飽和NaHCO3水溶液(100mL)稀釋。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾和真空濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠快速色譜法純化，用己烷-EtOAc(85∶15)洗脫得到中間體3透明油狀物(76％收率)；IH NMR(CDCl3)87.4-7.3，4.8-4.7，4.1，3.8-3.63.3-3.0，2.7-2.6，2.4-2.3，1.2。
步驟D反-4-氨基-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酸乙酯(中間體4)的制備中間體3(3.28g，11.2mmol)和RaNi(1.5g)在EtOH(100mL)中的混合物放置在Parr瓶中，在氫氣(46psi)氣氛下在室溫下氫化4小時(shí)。混合物過(guò)濾塞力特硅藻土填料過(guò)濾，真空除去溶劑得到中間體4透明油狀物(100％收率)1HNMR(300mHz，CDCl3)δ7.3-7.2，4.1，3.6，3.2，3.0-2.9，2.8，2.8-2.6，2.6-2.4，2.30-2.2，1.2。
步驟E反-4-(1，1-二甲基乙氧基羰基酰氨基)-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酸乙酯(中間體5)的制備將二碳酸二叔丁基酯(3.67g，16.8mmol)加入在冰浴中冷卻的中間體4(2.94g，11.2mmol)在CH2Cl2(30mL)中的攪拌溶液。使反應(yīng)物冷卻至室溫，攪拌過(guò)夜，將混合物真空濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠快速色譜法純化，用己烷-EtOAc(80∶20)洗脫得到中間體5白色固體(77％收率)；1H NMR(300mHz，CDCl3)δ7.4-7.2，5.1-4.9，4.1，4.0-3.8，3.6，3.2-3.0，2.8-2.6，2.5-2.4，2.3-2.1，1.4，1.3。
步驟F反(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2-羥基乙基)-1-(N-苯基甲基)吡咯烷(中間體6)的制備將LiAlH4粉末(627mg，16.5mmol)分小份加入中間體5(3.0g，8.3mmol)在無(wú)水THF(125mL)中在-5℃浴中的攪拌溶液中。隨后依次加入水(0.6mL)，15％(w/v)NaOH水溶液(0.6mL)和水(1.8mL)猝滅。加入過(guò)量K2CO3，混合物攪拌1小時(shí)，隨后過(guò)濾。濾液真空濃縮，粗產(chǎn)物用硅膠快速色譜法純化，用EtOAc洗脫得到中間體6白色固體(94％收率)；1H NMR(CDCl3)δ7.4-7.3，5.3-5.2，4.1-4.0，3.9-3.7，3.3-3.2，2.8-2.7，2.3-2.1，1.7，1.5。
中間體6是外消旋混合物，它可通過(guò)色譜法使用Diacel手性填充AD柱拆分。由得到的兩個(gè)對(duì)映體，(+)-對(duì)映體，[α]25D+35(c1.0，MeOH)得到相應(yīng)的對(duì)映體純外-4-S最終化合物，而(-)-對(duì)映體，[α]25D-34(c0.98，MeOH)得到對(duì)映體純外-4-R最終化合物。本文描述的方法使用中間體6的(+)-對(duì)映體得到對(duì)映體純外-4-S最終化合物。然而，所使用的方法同樣適用于中間體6的(-)-對(duì)映體，進(jìn)行與本文提供的方法非關(guān)鍵的改變以得到對(duì)映體純外-4-R最終化合物。
步驟G外3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷(中間體7)的制備將TEA(8.0g，78.9mml)加入中間體6(2.5g，7.8mmol)在CH2Cl2(50mL)中的攪拌溶液中，使反應(yīng)物在冰水浴中冷卻，隨后滴加CH3SO2Cl(5.5g，47.8mmol)，混合物在冰水浴中攪拌10分鐘。得到的黃色混合物用飽和NaHCO3水溶液稀釋，用CH2Cl2萃取幾次直至經(jīng)TLC在水層中未含有產(chǎn)物。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)和真空濃縮。殘余物溶解在EtOH(85mL)中加熱回流16小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻到室溫，轉(zhuǎn)移到Parr瓶，用10％Pd/C催化劑(1.25g)處理。將該瓶放置在氫氣(53psi)氣氛下16小時(shí)。混合物通過(guò)塞力特硅藻土過(guò)濾，加入新鮮催化劑(10％Pd/C，1.25g)，持續(xù)氫化過(guò)夜。該過(guò)程重復(fù)3次以上直至氫化完全。最終混合物通過(guò)塞力特硅藻土過(guò)濾，真空濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠快速色譜法純化，用CHCl3-MeOH-NH4OH(90∶9.5∶0.5)洗脫得到中間體7白色固體(46％收率)；1HNMR(CDCl3)δ5.6-5.5，3.8-3.7，3.3-3.2，2.8-2.7，2.0-1.8，1.7-1.5，1.5。
步驟H外-3-氨基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷雙(對(duì)甲苯磺酸氫鹽)的制備將對(duì)甲苯磺酸單水合物(1.46g，7.68mmol)加入中間體7(770mg，3.63mmol)在EtOH(50mL)中的攪拌溶液，反應(yīng)混合物回流加熱10小時(shí)，隨后冷卻到室溫。真空過(guò)濾收集沉淀，用冷EtOH洗滌得到外-[2.2.1]-胺白色固體(84％收率)；1H NMR(CD3OD)7.7，7.3，3.9-3.7，3.7-3.3，3.2，2.4，2.3-2.2，1.9-1.8。
內(nèi)-3-氨基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷作為雙(對(duì)甲苯磺酸氫鹽)鹽(內(nèi)-[2.2.1]-胺)的合成 步驟I 5-羥基-6-氧代-1，2，3，6-四氫吡啶-4-羧酸乙酯(中間體10)的制備將無(wú)水EtOH(92.0mL，1.58mol)加入乙醇鉀(33.2g，395mmol)在無(wú)水甲苯(0.470L)中的機(jī)械攪拌懸浮液中。當(dāng)混合物均勻時(shí)，加入2-吡咯烷酮(33.6g，395mmol)，隨后經(jīng)添加漏斗加入草酸二乙酯(53.1mL，390mmol)在甲苯(98mL)中的溶液中。加完后，依次加入甲苯(118mL)和EtOH(78mL)?；旌衔锘亓骷訜?8小時(shí)。將混合物冷卻到室溫，加入含水HCl(150mL 6.0m溶液)?；旌衔餀C(jī)械攪拌15分鐘。水層用CH2Cl2萃取，合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過(guò)濾和真空濃縮得到黃色殘余物。殘余物由EtOAc結(jié)晶得到中間體10黃色固體(38％收率)；1H NMR(CDCl3)δ11.4，7.4，4.3，3.4，2.6，1.3。
步驟J順-3-羥基-2-氧代哌啶-4-羧酸乙酯(中間體11)的制備將中間體10(15g，81mmol)和5％銠/碳(2.0g)在冰醋酸中的混合物放置在氫氣氣氛(52psi)中?；旌衔镎袷?2小時(shí)。混合物通過(guò)塞力特硅藻土過(guò)濾，濾液真空濃縮得到中間體11白色固體(98％收率)1H NMR(CDCl3)δ6.3，4.2，4.0-3.8，3.4，3.3-3.2，2.2，1.3。
步驟K順-4-(羥基甲基)哌啶-3-醇(中間體12)的制備將中間體11(3.7g，19.9mmol)固體分小份加入在冰水浴中的LiAlH4在THF(80mL 1.0m溶液)中攪拌溶液中，混合物溫?zé)岬绞覝?，將反?yīng)混合物回流加熱48小時(shí)?；旌衔镌诒≈欣鋮s，隨后滴加水(3.0mL，170mmol)，隨后依次加入NaOH(3.0mL 15％(w/v)溶液)和水(9.0mL，500mmol)。加入過(guò)量K2CO3，劇烈攪拌混合物15分鐘，過(guò)濾混合物，濾液真空濃縮得到中間體12黃色粉末(70％收率)1H NMR(DMSO-d6)δ4.3，4.1，3.7，3.5-3.2，2.9-2.7，2.5-2.3，1.5，1.3。
步驟L順-3-羥基-4-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸芐酯(中間體13)的制備將N-(芐氧基羰基氧基)琥珀酰亞胺(3.04g，12.2mmol)在室溫下加入中間體12(1.6g，12.2mmol)在飽和NaHCO3水溶液(15mL)中的攪拌溶液中，混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。分離有機(jī)層和水層，水層用乙醚(3X)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(K2CO3)，過(guò)濾和真空濃縮得到中間體13黃色油狀物(99％收率)；1H NMR(CDCl3)7.4-7.3，5.2，4.3，4.1，3.8-3.7，3.0-2.8，2.1，1.9-1.7，1.4。
步驟M 順-3-羥基-4-[(4-甲基苯基)磺酰氧基甲基]哌啶-1-羧酸芐酯(中間體14)的制備在-15℃浴中將對(duì)甲苯磺酰氯(1.0g，5.3mmol)加入中間體13(3.6g，5.3mmol)在吡啶(10mL)中的攪拌溶液中，混合物攪拌4小時(shí)，隨后加入HCl(4.5mL6.0m溶液)。加入CH2Cl2(5mL)。分離有機(jī)層和水層，水層用CH2Cl2萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾和真空濃縮得到中間體無(wú)色油狀物(78％收率)；1H NMR(CDCl3)δ7.8，7.4-7.2，5.1，4.3-4.2，4.1，3.9-3.8，2.9-2.7，2.4，1.9，1.6-1.3。
步驟N 外-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-醇(中間體15)的制備將中間體14(3.6g，8.6mmol)和10％Pd/C催化劑(500mg)在EtOH(50mL)中的混合物放置在氫氣氣氛中?；旌衔镎袷?6小時(shí)?；旌衔锿ㄟ^(guò)塞力特硅藻土過(guò)濾，向?yàn)V液中加入固體NaHCO3(1.1g，13mmol)，混合物在油浴中在50℃下加熱5小時(shí)。真空除去溶劑，將殘余物溶解在飽和K2CO3水溶液中，用液-液萃取裝置持續(xù)萃取水層(18小時(shí))，隨后用無(wú)水K2CO3干燥有機(jī)層，真空除去溶劑得到中間體15白色固體(91％收率)；1H NMRδ3.8，3.0-2.8，2.6-2.5，2.4-2.3，1.7，1.1。
步驟O 內(nèi)-3-疊氮基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷(中間體16)的制備在冰水浴中向中間體15(1.0g，8.9mmol)和三苯基膦(3.0g，11.5mmol)在甲苯-THF(50mL，3∶2)的混合物中順序地加入疊氮酸在甲苯(15mL約2m溶液)中的溶液和氮雜二羧酸二乙酯(1.8mL，11.5mmol)在甲苯(20mL)中的溶液?；旌衔锛訜嶂潦覝兀嚢?8小時(shí)。混合物用1.0MHCl水溶液萃取，水層用EtOAc萃取，合并的有機(jī)層放棄。水層的pH用50％NaOH水溶液調(diào)節(jié)到9。水層用CH2Cl2萃取，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾和真空濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠快速色譜法純化，用CHCl3-MeOH-NH4OH(92∶7∶1)洗脫得到中間體16無(wú)色油狀物(41％收率)；1H NMR(CDCl3)δ4.1，3.2，2.8，2.7-2.5，2.2，1.9，1.5。
步驟P 內(nèi)-3-氨基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷雙(對(duì)甲苯磺酸氫鹽)的制備將中間體16(250mg，1.8mmol)和10％Pd/C催化劑(12mg)在EtOH(10mL)中的溶液放置在氫氣氣氛(15psi)下，混合物在室溫下攪拌1小時(shí)?；旌衔锿ㄟ^(guò)塞力特硅藻土過(guò)濾，濾液真空濃縮。殘余物溶解在EtOH(10mL)中，加入對(duì)甲苯磺酸單水合物(690mg，3.7mmol)。混合物攪拌30分鐘，過(guò)濾沉淀。沉淀依次用冷EtOH和乙醚洗滌，真空干燥沉淀得到內(nèi)-[2.2.1]-胺白色固體(85％收率)；1H NMR(CD3OD)87.7，7.3，4.2，3.9，3.6-3.4，3.3-3.2，2.4，2.3，2.1。
外-(IS，2R，4R)-(+)-2-氨基-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁基酯(7-氮雜-[2.2.1]-胺)的制備 7-氮雜-[2.2.1]-胺3-溴-丙炔酸甲基酯的制備將丙炔酸甲酯(52ml，0.583mole)與在1,700ml丙酮中重結(jié)晶的N-溴-琥珀酰亞胺(120g，0.674mole)在氮?dú)庀禄旌稀Ｔ撊芤阂淮斡孟跛徙y(9.9g，0.0583mole)處理，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。減壓除去丙酮(25℃，浴溫)得到灰色漿狀物。漿狀物用2×200ml己烷洗滌，過(guò)濾除去灰色固體，濾液真空濃縮得到95g淺黃色油狀殘余物。粗產(chǎn)物在減壓(65℃，約25mm Hg)下短程蒸餾至干冰/丙酮冷卻的接受器得到83.7g(88％)3-溴-丙炔酸甲基酯淺黃色油狀物。分析C4H3BrO2計(jì)算值C，29.48；H，1.86，實(shí)驗(yàn)值C，29.09；H，1.97。
3-溴-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2，5-二烯-2，7-二羧酸7-叔丁基2-甲基酯的制備將3-溴-丙炔酸甲基酯(83.7g，0.513mole)在氮?dú)庀录尤隢-叔丁氧基吡咯(430ml，2.57mole)中，混合物在90℃浴中溫?zé)?0小時(shí)，冷卻，使用干冰/丙酮冷凝器真空除去過(guò)量的N-叔丁氧基吡咯。黑色油狀殘余物在1kg硅膠(230-400目)上進(jìn)行色譜分離，用0-15％EtOAc/己烷洗脫。合并合適餾分，濃縮得到97g(57％)3-溴-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2，5-二烯-2，7-二羧酸7-叔丁基2-甲基酯暗黃色油狀物。HRMS(FAB)C13H16BrNO4+H計(jì)算值330.0341，實(shí)驗(yàn)值330.0335(M+H)+。
(+/-)內(nèi)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2，7-二羧酸7-叔丁基2-甲基酯的制備在PARR瓶中將3-溴-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2，5-二烯-2，7-二羧酸7-叔丁基2-甲基酯(97g，0.294mole)加入在900ml無(wú)水EtOH中的10％Pd/C(6.8g)中。懸浮液用NaHCO3(25g，0.301mole)在250ml水中的溶液稀釋，混合物在50PSI氫化2.5小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，用新鮮EtOH洗滌，濾液真空濃縮得到殘余物。殘余物在1×200ml飽和NaHCO3和CH2Cl2(4×100ml)間分配。將合并的有機(jī)層干燥(1∶1 K2CO3/MgSO4)，真空濃縮得到72.8g(98％)(+/-)內(nèi)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2，7-二羧酸7-叔丁基2-甲基酯。MS(EI)C14H22O4，m/z；255(M)+。
(+/-)外-7-(叔丁氧基羰基)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸的制備在干燥燒瓶中在氮?dú)庵袑?+/-)內(nèi)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2，7-二羧酸7-叔丁基2-甲基酯(72.8g，0.285mole)溶解在1000ml無(wú)水MeOH中。溶液用固體純NaOMe(38.5g，0.713mole)一次處理，反應(yīng)混合物溫?zé)嶂粱亓?小時(shí)。將混合物冷卻到0℃，用400ml水處理，反應(yīng)在溫?zé)岬绞覝叵聰嚢?小時(shí)。將混合物真空濃縮至約400ml，用12NHCl調(diào)節(jié)含水殘余物的pH至4.5。收集沉淀并干燥。棕黃色略粘的固體用2×100ml 60％在己烷中的乙醚洗滌，干燥得到47g(68％)外-7-(叔丁氧基羰基)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸灰白色粉末。HRMS(FAB)C12H19NO4+H計(jì)算值242.1392，實(shí)驗(yàn)值242.1390(M+H)+。
(+/-)外-2-{[(芐氧基)羰基]氨基}-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁基酯的制備在干燥燒瓶中在氮?dú)庀聦?+/-)外-7-(叔丁氧基羰基)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸(32.5g，0.135mole)與在560ml無(wú)水甲苯中的TEA(24.4ml，0.175mole)混合。溶液用滴加二苯基磷酰基疊氮化物(37.7ml，0.175mole)處理，在室溫下攪拌20分鐘?；旌衔镉闷S醇(18.1ml，0.175mole)處理，反應(yīng)混合物在50℃下攪拌過(guò)夜。冷卻混合物，依次用2×250ml 5％檸檬酸、2×200ml水、2×200ml飽和NaHCO3和2×100ml飽和NaCl萃取。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，真空濃縮至琥珀色油狀物。粗產(chǎn)物用800g硅膠(230-400目)進(jìn)行色譜分離，用15-50％EtOAc/己烷洗脫。合并合適餾分，濃縮得到44g(94％)of(+/-)外-2-{[(芐氧基)羰基]氨基}-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁基酯淺色油狀物。1HNMR(CDCl3)δ1.29-1.60，1.44，1.62-2.01，3.76-3.88，4.10，4.24，5.10，7.36ppm。
外-(1S，2R，4R)-(+)-2{[(芐氧基)羰基]氨基}-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁基酯和外-(1R，2S，4S)-(-)-2{[(芐氧基)羰基]氨基}-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁基酯制備分離的(+/-)外-2-{[(芐氧基)羰基]氨基}-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁基酯經(jīng)制備手性HPLC(50×500mm Chiralcel OJ column，30℃，70mL/min.10/90(v/v)異丙醇/庚烷)拆分。拆分得到10.5g外-(1S，2R，4R2{(芐氧基)羰基}氨基)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁基酯和15.5g外-(1R，2S，4S)-)-2{[(芐氧基)羰基]氨基}-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1庚烷-7-羧酸叔丁基酯。
2R對(duì)映體用12ml乙醚，隨后用12ml己烷研制(以除去殘留的非對(duì)映體和對(duì)映體雜質(zhì))，干燥得到9.5g(43％)純化的外-(1S，2R，4R)-(+)-2{[(芐氧基)羰基]氨基}-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁基酯，99％的對(duì)映體過(guò)量，C19H26N2O4MS(EI)，m/z；346(M)+。[α]25D＝22，(c 0.42，氯仿)。
2S對(duì)映體用12ml乙醚，隨后用20ml己烷研制得到14g(64％)純化的外-(1R，2S，4S)-(-)-2{[(芐氧基)羰基]氨基}-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁基酯，99％對(duì)映體過(guò)量。C19H26N2O4MS(EI)，m/z；346(M)+.[α]25D＝-23，(c 0.39，氯仿)。
外-(1S，2R，4R)-(+)-2-氨基-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁基酯(7-氮雜-[2.2.1]-胺)的制備在500ml Parr瓶中將外-(1S，2R，4R)-(+)-2I[(芐氧基)羰基]氨基}-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁基酯(9.5g，27.4mmol)與950mg 10％Pd/C在75ml無(wú)水EtOH中混合，反應(yīng)混合物在50PSI下氫化3小時(shí)，過(guò)濾除去催化劑，濾餅用MeOH洗滌。濾液真空濃縮得到6.4g殘余物，粗產(chǎn)物在200g硅膠(230-400目)上進(jìn)行色譜分離，用7％CH3OH/CHCl3(含有1％濃NH4OH)洗脫。合并合適餾分，濃縮得到5.61g(96％)外-(1S，2R，4R)-(+)-2-氨基-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁基酯淺色油狀物。C11H2ON2O2MS(EI)m/z；212(M)+。[α]25D＝9，(c0.67，氯仿)。
1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-胺的制備3R，5R-[3.2.1]-胺的制備(3S)-1-[(S)-1-苯乙基]-5-氧代-3-吡咯烷-羧酸；根據(jù)文獻(xiàn)方法(Nielsen等.J.Med.Chem 1990，70-77)，將衣康酸(123.17g，946.7mmol)和(S)-(-)-α-甲基芐基胺(122.0mL，946.4mmol)的混合物在160℃油浴中加熱(純)4小時(shí)。在冷卻后，加入MeOH(約200mL)，過(guò)濾收集得到的固體。固體用EtOH(約700mL)處理，用蒸汽浴溫?zé)嶂敝帘Ａ艏s430mL溶劑。在冷卻到室溫后，收集固體，干燥得到83.2g白色結(jié)晶固體[α]25D＝-80(c 0.97，DMSO)，MS(EI)m/z 233(M+)。
缺乏共振3.59表示單一的非對(duì)映體，其它非對(duì)映體可由最初MeOH研制物得到，嘗試結(jié)晶該物質(zhì)通常產(chǎn)生少量(3RS)-1-[(S)-1-苯乙基]-5-氧代-3-吡咯烷-羧酸。
(3S)-1-[(S)-1-苯乙基1-3-(羥基甲基)吡咯烷；將(3S)-1-[(S)-1-苯乙基]-5-氧代-3-吡咯烷-羧酸(82.30g，352.8mmol)在Et2O(200mL)中的懸浮液分小份加入LiAlH4(17.41g，458.6mmol)在Et2O(700mL)中的漿狀物中，在加入過(guò)程中混合物開(kāi)始回流。含有懸浮液的添加漏斗用Et2O(2×50mL)清洗，混合物在50℃油浴再加熱2小時(shí)，首先使其冷卻至室溫，隨后用冰浴進(jìn)一步冷卻?；旌衔镒屑?xì)地用H2O(62mL)處理，過(guò)濾得到的沉淀，用Et2O漂洗并放棄。濾液濃縮得到黃色油。當(dāng)向油中加入EtOAc時(shí)，開(kāi)始形成固體。隨后加入己烷，過(guò)濾除去，干燥得到43.3g白色固體。[α]25D＝-71(c 0.94，CHCl3)。MS(EI)m/z 205(M+)。
(3R)-1-[(S)-1-苯乙基]-3-(氰基甲基)吡咯烷；將(3S)-1-[(S)-1-苯乙基]-3-(羥基甲基)吡咯烷(42.75g，208.23mmol)在氯仿(350mL)中的溶液在氮?dú)庀禄亓骷訜帷Ｈ芤涸?5分鐘內(nèi)用滴加磺酰氯(41.8mL，573mmol)在氯仿(40mL)中的溶液處理?；旌衔镌贁嚢?0分鐘，冷卻和濃縮。殘余物用H2O(我200mL)稀釋，加入1N NaOH直至pH約8(pH試紙)。加入小部分(約50mL)飽和NaHCO3，堿性混合物用EtOAc(3×400mL)萃取，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾和濃縮得到46.51g紅橙色油，(3S)-1-[(S)-1-苯乙基]-3-(氯甲基)吡咯烷；Rf.0.50(EtOAc-己烷1∶1)；MS(ESI+)m/z 224.2(MH+)。將氯化物(46.35g，208.0mmol)轉(zhuǎn)移至燒瓶中，加入二甲基亞砜(200mL)，溶液用NaCN(17.84g，363.9mmol)處理。混合物在氮?dú)庀略?00℃油浴中加熱過(guò)夜，然后冷卻。將棕色混合物傾入H2O(300mL)中，用EtOAc(1000mL分批)萃取。合并的有機(jī)層用H2O(6×約50mL)、鹽水(約100mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾和濃縮得到40.61g橙紅色油Rf0.40(EtOAc-PhCH31∶1)。MS(ESI+)m/z215.2(M+H+)。
(3R)-1-[(S)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-乙酸甲基酯將乙酰氯(270mL，3.8mol)仔細(xì)地加入含有冷卻(0℃)的甲醇(1100mL)的燒瓶中。在加完后，酸性溶液攪拌45分鐘(0℃)，隨后加入在甲醇(200mL)中的(3)-1-[(6)-1-苯乙基]-3-(氰基甲基)吡咯烷(40.50g，189.0mmol)。除去冰浴，混合物在室溫下攪拌100小時(shí)。濃縮得到的懸浮液。加入水(約600mL)，混合物攪拌45分鐘，隨后通過(guò)加入約700mL飽和NaHCO3水溶液調(diào)節(jié)(至堿性)。混合物用EtOAc(3×300mL)萃取，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，通過(guò)塞力特硅藻土過(guò)濾，濃縮得到36.86g橙紅色油。MS(ESI+)m/z248.2(M+H+)。
(5R)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮鹽酸鹽將(3R)-1-[(S)-1-苯乙基]吡咯烷-3-乙酸甲基酯(25.72g，104.0mmol)在THF(265mL)中的溶液在氮?dú)庀略贑O2/丙酮浴中冷卻。隨后加入ICH2Cl(22.7mL，312.0mmol)，混合物攪拌30分鐘。在30分鐘內(nèi)緩慢加入2.0M二異丙基氨基鋰(庚烷/THF/乙苯，156mL，312mmol)溶液。在加入過(guò)程中內(nèi)部溫度達(dá)到最高-40℃。1小時(shí)后，加入飽和NH4Cl(100mL)，使混合物溫?zé)岬绞覝?。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾和濃縮。得到的紅棕色泡沫狀物經(jīng)色譜分離(300gSiO2，CHCl3-MeOH-NH4OH(89∶10∶1)，隨后用CHCl3-MeOH(3∶1)。匯集產(chǎn)物餾分，濃縮得到(5)-3-氧代-1-[(16)-1-苯基乙基]-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷氯化物(10.12g)棕黃色泡沫(MS(ESI+)m/z 230.1(M+H+)。該泡沫溶解在MeOH(500mL)，加入10％Pd(C)(3.0g)，混合物氫化(45psi)過(guò)夜。過(guò)濾混合物，重新進(jìn)行還原條件(9.1g，10％Pd/C，50psi)。5小時(shí)后，TLC顯示(5R)-3-氧代-1-[(1-1-苯基乙基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷氯化物消耗?；旌衔镞^(guò)濾，濃縮和研制(最少量iPrOH)得到兩種產(chǎn)物3.73g，灰白色固體[a]25D＝33(c0.97，DMSO)。MS(EI)mlz 125(M+)。
(3R，5R)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-胺二鹽酸鹽 向包含(5R)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮鹽酸鹽(3.64g，22.6mmol)、鹽酸胲(2.04g，29.4mmol)和乙醇(130mL)的燒瓶中加入乙酸鈉三水合物(9.23g，67.8mmol)?；旌衔飻嚢?小時(shí)，過(guò)濾和濃縮。得到的白色固體溶解在正丙醇(100mL)中，分20-25次加入鈉(約13.6g，618mmol)。反應(yīng)自然地開(kāi)始回流，反應(yīng)混合物在油浴(100℃)中加熱。在約20分鐘內(nèi)加完，混合物在約40分鐘后固化。移去油浴，加入正丙醇(2×25mL)以溶解殘留的金屬鈉?；旌衔锿ㄟ^(guò)仔細(xì)地滴加H2O(100mL)猝滅，加入飽和NaCl水溶液(20mL)，分層。有機(jī)層干燥(MgSO4)，過(guò)濾和用新制備的MeOH/HCl處理，并濃縮。得到的固體用30mL EtOH研制，過(guò)濾和真空干燥得到3.51g白色固體[α]25D＝-3(c0.94，DMSO)。MS(FAB)m/z 127(MH+)。
內(nèi)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-胺二鹽酸鹽(內(nèi)-[3.2.1]-胺)制備
1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮鹽酸鹽(2.80g，17.3mmol)、乙醇(25mL)和鹽酸胲(1.56g，22.4mmol)的混合物用乙酸鈉三水合物(7.07g，51.2mmol)處理。混合物攪拌3小時(shí)，真空蒸發(fā)。殘余物用CH2Cl2稀釋，用活性炭處理，過(guò)濾和蒸發(fā)。得到的肟(3.1mmol)用乙酸(30mL)處理，在50psi用PtO2(50mg)氫化12小時(shí)。過(guò)濾混合物并蒸發(fā)。殘余物溶解在少量水(6mL)中，用固體NaOH調(diào)節(jié)至pH至＞12?；旌衔镫S后用乙酸乙酯(4×25mL)萃取，干燥(MgSO4)，過(guò)濾和用乙醚合HCl處理，蒸發(fā)得到所需的內(nèi)--[3.2.1]-胺。
3.2.2胺制備 4-(2-氧代次丙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(中間體101)氫化鈉(60％油分散體，2.01g，50.2mmol)用戊烷(3X)洗滌，懸浮在無(wú)水THF(40mL)中。溶液冷卻到0℃，隨后滴加(2-氧代丙基)膦酸二乙基酯(9.75g，50.2mmol)。在加完后，溶液溫?zé)岬绞覝?，攪?0分鐘。在10分鐘內(nèi)分份加入4-氧代-1-哌啶羧酸叔丁基酯(5.0g，25.1mmol)，隨后在室溫下攪拌2小時(shí)。加入飽和氯化銨水溶液，隨后用乙醚稀釋。有機(jī)層用水萃取，將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過(guò)濾和濃縮至黃色油狀物。粗產(chǎn)物用硅膠快速色譜法純化，用己烷-乙醚(60∶40)洗脫得到4.5g(75％)中間體101白色固體；1H NMR(CDCl3)δ6.2，3.5，3.4，2.9，2.3，2.2，1.5。
4-(2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(中間體102)制備將中間體101(4.5g，19mmol)和10％鈀/活性碳(450mg)在EtOH(150mL)中的混合物放置在Parr瓶中，在50psi氫化5小時(shí)?；旌衔锿ㄟ^(guò)塞力特硅藻土過(guò)濾，濾液真空濃縮得到4.3g(94％)中間體102透明油狀物1H NMR(CDCl3)δ4.1，2.8，2.4，2.2，2.0，1.7，1.5，1.1。
4-(3-溴-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(中間體103)
在-78℃浴中向六甲基乙硅基氨基鋰在THF(20.0mL，1.0m)中的攪拌溶液中滴加氯三甲基硅烷(11.0mL，86.4mmol)，混合物在-78℃下攪拌20分鐘，隨后滴加中間體102(3.21g，13.3mmol)在THF(50mL)中的溶液。加完后，混合物在-78℃攪拌30分鐘，將混合物在冰水浴中溫?zé)嶂?℃，加入苯基三甲基三溴化銨(5.25g，14.0mmol)?；旌衔镌诒≈袛嚢?0分鐘，隨后加入水和乙醚。水層用乙醚洗滌，合并的有機(jī)層用飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過(guò)濾和真空濃縮得到黃色油。粗產(chǎn)物用硅膠快速色譜法純化，用己烷-乙醚(60∶40)洗脫得到2.2g(52％)中間體103黃色油狀物1HNMR(CDCl3)δ4.2-4.1，3.9，2.8，2.7，2.6，2.1-2.0，1.7，1.5，1.2-1.1.2。
1-溴-3-哌啶-4-基丙酮三氟乙酸鹽(中間體104)在冰水浴中向中間體103(2.2g，6.9mmol)在CH2Cl2(30mL)中的攪拌溶液中加入三氟乙酸(10mL，130mmol)?；旌衔镌?℃攪拌30分鐘，真空除去揮發(fā)物得到2.0g(87％)中間體104黃色殘余物MS(ESI)C8H15BrNO[M+H]m/z220。
1-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-3-酮(中間體105)在回流溫度下在4小時(shí)內(nèi)經(jīng)注射泵向DIEA(13mL)在乙腈(680mL)中的攪拌溶液中加入中間體104(2.0g，6.0mmol)在乙腈(125mL)中的溶液。混合物在回流溫度保持過(guò)夜，混合物真空濃縮，殘余物在飽和碳酸鉀水溶液和CHCl3-MeOH(90∶10)間分配。水層用CHCl3-MeOH(90∶10)萃取，將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過(guò)濾和真空濃縮得到棕色油。粗產(chǎn)物用硅膠快速色譜法純化，用CHCl3-MeOH-NH4OH(95∶4.5∶0.5)洗脫得到中間體105透明固體1H NMR(CDCl3)δ3.7，3.3-3.2，3.1-3.0，2.7，2.3，2.0-1.8。
1-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-3-氨基雙(4-甲基苯磺酸鹽)([3.2.2]-胺)向中間體105(330mg，2.4mmol)和乙酸鈉三水合物在(670mg，4.8mmol)中的攪拌混合物中加入鹽酸胲(200mg，2.8mmol)，混合物在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。過(guò)濾混合物，濾液真空濃縮得到黃色固體。向該固體(350mg，2.3mmol)在正丙醇(30mL)中的溶液中在回流溫度下在30分鐘內(nèi)分小份加入金屬鈉(2.0g，87mmol)，回流加熱持續(xù)2小時(shí)。溶液冷卻到室溫，加入鹽水?；旌衔镉谜驾腿。喜⒌挠袡C(jī)層真空濃縮。殘余物溶解在CHCl3中，過(guò)濾出殘余固體。將濾液干燥(MgSO4)，過(guò)濾和真空蒸發(fā)得到透明固體。向該固體(320mg，2.3mmol)在EtOH(4mL)中的攪拌溶液加入對(duì)甲苯磺酸單水合物(875mg，4.6mmol)。溶液在水浴中溫?zé)岬?5℃30分鐘，隨后濃縮溶劑得到710mg(62％)[3.2.2]-胺白色固體；1H NMR(CD3OD)δ7.7，7.3，4.1-3.9，3.6-3.4，2.6-2.5，2.4，2.2-2.1，2.1-2.0，1.9。
立體異構(gòu)體的拆分胺可偶合以形成合適的酰胺或硫代酰胺外消旋混合物。外消旋混合物隨后用本領(lǐng)域已知的技術(shù)通過(guò)色譜法使用手性柱或手性HPLC技術(shù)拆分以得到所述酰胺的所需拆分對(duì)映體3(R)和3(S)。
使用本文討論的氮雜雙環(huán)部分與本文討論的各種W部分的偶合以制備式I化合物的方法在如下列為本文參考文獻(xiàn)中討論US 6,492,386；US6,500,840；US 6,562,816；US2003/0045540A1；US2003/0055043A1；US2003/0069296A1；US2003/0073707A1；US2003/015089A1；US2003/0130305A1；US2003/0153595A1；WO 03/037896；WO 03/40147；WO03/070728；WO03/070731；WO 03/070732。雖然本文制備的化合物可適用特定的氮雜雙環(huán)部分，但所討論的方法或很小非關(guān)鍵改變可用于制備式I化合物。
提供式I的W的中間體是商業(yè)獲得的或使用已知方法進(jìn)行非關(guān)鍵改變制備。
其中W是(D)的式I化合物使用本文討論的偶合方法和文獻(xiàn)的方法進(jìn)行非關(guān)鍵改變來(lái)制備以得到所需化合物。如下提供式I的(D)形式的W的中間體僅是用于舉例，不用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。在本發(fā)明范圍內(nèi)的其它中間體可使用已知的方法或進(jìn)行已知方法的很小改變得到。
中間體D1呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸存在許多方法用于得到羧酸，包括制備本文討論的酸，以及由酯的水解制備，其制備方法在US 6,265,580中討論。呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸正丁基酯用氫氧化鈉或氫氧化鉀在含水甲醇或乙腈-甲醇混合物中處理進(jìn)行水解得到相應(yīng)的羧酸鹽。酸化至pH2.5-3.5得到羧酸，它作為固體分離。游離堿還可直接由呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸正丁基酯通過(guò)使用至少1.5摩爾當(dāng)量的(R)-3-氨基奎核堿在乙醇或正丁醇中加熱直接縮合制備。
將2-氯-3-吡啶醇(20.0g，0.154mole)、NaHCO3(19.5g，0.232mole，1.5equ)和150mL水放置在燒瓶中，將燒瓶放置在90℃的油浴中，5分鐘后，以6次不相等數(shù)量以如下順序加入37％甲醛(40.5mL，0.541mole，3.5equ)12mL，3×8mL，隨后2.2mL，均為90分鐘的間隔，在90℃下攪拌反應(yīng)混合物15小時(shí)后加入最后的2.3mL。反應(yīng)混合物在90℃再攪拌4小時(shí)，隨后通過(guò)將燒瓶放置在冰浴中冷卻。用6NHCl調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的pH至1，反應(yīng)混合物在冰浴中攪拌1.5小時(shí)，使不需要的固體形成。過(guò)濾除去不需要的固體，濾液用EtOAc萃取7次。合并的有機(jī)萃取物在真空濃縮，向燒瓶中加入甲苯，真空除去共沸的水，隨后加入CH2Cl2，真空除去以得到2-氯-6-(羥基甲基)-3-吡啶醇(I-1-D)淺黃色固體(81％收率)，用于下一步驟足夠純。MS(EI)C6H6ClNO2，m/z；159(M)+。
將I-1-D(11.6g，72.7mmol)和NaHCO3(18.3g，218mmol)加入200mL H2O中，攪拌混合物直至均勻，將燒瓶放置在冰浴中，加入碘(19.4g，76.3mmol)，反應(yīng)在室溫下攪拌一個(gè)周末。用2NNaHSO4調(diào)節(jié)混合物的pH至3，用4×50mL EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過(guò)濾并真空濃縮濾液得到黃色固體。粗固體用EtOAc洗滌以得到2-氯-6-(羥基甲基)-4-碘-3-吡啶醇(I-2-D)灰白色固體(62％收率)，濾液濃縮至少量體積，在250g硅膠(230-400目)上進(jìn)行色譜分離，用2.5∶4.5∶4∶0.1 EtOAc/CH2Cl2/己烷/乙酸洗脫得到另外的純I-2-D(12％收率)。MS(EI)C6H5ClINO2，m/z；285(M)+。
在氮?dú)庀聦-2-D(13.9g，48.6mmol)與三甲基甲硅烷基乙炔(9.6mL，68mmol)、雙(三苯基膦)鈀二氯化物(1.02g，1.46mmol)和碘化亞銅(139mg，0.73mmol)在80mL CHCl3/40mL THF中混合。加入TEA(21mL，151mmol)，反應(yīng)在室溫下攪拌3小時(shí)，用200mLCHCl3稀釋。混合物用2×150mL 5％HCl洗滌，合并的水層用2×50mLCHCl3萃取，合并的有機(jī)層用100mL 50％飽和NaCl洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮至琥珀色油。粗產(chǎn)物在350g硅膠(230-400目)上進(jìn)行色譜分離，用35％EtOAc/己烷洗脫得到2-氯-6-(羥基甲基)-4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-3-吡啶醇(I-3-D)金色固體(92％收率)、MS(EI)C11H14ClNO2Si，m/z；255(M)+。
將在60mL EtOH/60mL TEA中的I-3-D(7.9g，31.2mmol)和碘化亞銅(297mg，1.6mmol)加入燒瓶中，反應(yīng)放置在70℃的油浴上3.5h，冷卻到室溫，真空濃縮。殘余物在100mL 5％HCl和CH2Cl2(4×50mL)間分配，將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過(guò)濾和真空濃縮得到6.5g粗琥珀色固體。將粗產(chǎn)物在300g硅膠(230-400目)上進(jìn)行色譜分離，用30-40％EtOAc/己烷洗脫。經(jīng)TLC/UV確定具有兩個(gè)不同所需化合物的兩組餾分。兩個(gè)化合物分別洗脫，將早先洗脫匯集的餾分合并，濃縮得到[7-氯-2-(三甲基甲硅烷基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基]甲醇(1-5-D)白色固體(46％收率)。合并較晚洗脫的餾分，濃縮得到(7-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲醇(I-4-D)白色固體(27％收率)。對(duì)于1-4-DMS(EI)C8H6ClNO2，m/z；183(M)+。對(duì)于I-5-DHRMS(FAB)C11H14ClNO2Si計(jì)算值m/z 255.0482，實(shí)驗(yàn)值255.0481。
將I-5-D(1.05g，4.1mmol)和10％Pd/C催化劑(1.05g)加入20mL無(wú)水EtOH中，加入環(huán)己烷(4mL，40.1mmol)，反應(yīng)回流2.5h，隨后通過(guò)塞力特硅藻土過(guò)濾。濾餅用1∶1 EtOH/CH2Cl2洗滌，濃縮濾液成淺黃色固體。殘余物在40mL飽和NaHCO3間分配，用CH2Cl2(4×20mL)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過(guò)濾，隨后真空濃縮得到淺色油(1.04g)。淺色油在50g硅膠(230-400目)上進(jìn)行色譜分離，用50-70％EtOAc/己烷洗脫得到5-羥基甲基-2-三甲基甲硅烷基-呋喃并[2，3-c]吡啶(I-14-D)白色固體(90％收率)。MS(EI)C11H15NO2Si，m/z；221(M)+。
將I-14-D(770mg，3.48mmol)溶解在10mLmeOH中，加入2NNaOH(3mL，6mmol)，反應(yīng)在室溫?cái)嚢?.5h。真空濃縮溶液至殘余物，向殘余物中加入水(20mL)，用4×10mL CH2Cl2萃取。將合適的有機(jī)層干燥(K2CO3)，過(guò)濾和真空濃縮得到呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基甲醇(I-16-D)白色固體(90％收率)，分析C8H7NO2計(jì)算值C，64.42；H，4.73；N，9.39。實(shí)驗(yàn)值C，64.60；H，4.56；N，9.44。
或者，I-3-D用于以較少步驟得到I-16-D將I-3-D(44.6g，174.4mmol)與碘化亞銅(1.66g，8.72mmol)和二異丙基胺(44ml，300mmol)在300ml甲醇中在氮?dú)庀禄旌?。將反?yīng)溫?zé)嶂?5-50℃6小時(shí)，冷卻到室溫，用100ml飽和NaHCO3，隨后用100ml 2N NaOH處理。將暗黑色混合物攪拌過(guò)夜，通過(guò)塞力特硅藻土過(guò)濾，真空除去揮發(fā)物，殘余物在1×500ml水和4×200mlCH2Cl2間分配(部分需要過(guò)濾以進(jìn)行良好分離)。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，真空濃縮得到1-4-D(25.25g，79％)淺橙色固體。分析C8H6ClNO2計(jì)算值C，52.34；H，3.29；N，7.63。實(shí)驗(yàn)值；C，52.27；H，3.23；N，7.57。
使用頂部攪拌器將1-4-D(32.0g，174mmol)與在無(wú)水EtOH(900mL)中的鋅粉(34.2g，523mmol)混合?；旌衔锛訜嶂?0℃，緩慢滴加HCl(87.2mL，1.05mol)，混合物加熱回流1小時(shí)。將混合物稍微冷卻，過(guò)濾除去金屬鋅，濃縮至接近無(wú)水。黃色油狀物用H2O(150mL)和EtOAc(950mL)稀釋，緩慢滴加20％Na2CO3(310mL)處理，同時(shí)混合物溫?zé)嶂粱亓??；亓鲃×覕嚢璧幕旌衔?使用頂部攪拌器)1小時(shí)，稍微冷卻，經(jīng)導(dǎo)管減壓除去有機(jī)物。加入另外的EtOAc(600mL)，混合物加熱回流1小時(shí)，稍微冷卻，如上所述除去有機(jī)物。加入更多的EtOAc(600mL)，混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，隨后加熱回流1小時(shí)，稍微冷卻，如上所述除去大多數(shù)有機(jī)物。殘余的混合物通過(guò)塞力特硅藻土過(guò)濾，用EtOAc洗滌直至沒(méi)有附加產(chǎn)物被洗脫，分層。水層進(jìn)一步用EtOAc(2×400mL)萃取，將合并的有機(jī)物干燥(MgSO4)，濃縮至暗黃色固體(23.6g)。粗產(chǎn)物在900g漿料填充的硅膠上進(jìn)行色譜分離，用60％EtOAc/己烷(3L)、70％EtOAc/己烷(2L)和最終用100％EtOAc洗脫。合并合適餾分，真空濃縮得到I-16-D(19.5g，75％)白色固體。分析C8H7NO2計(jì)算值C，64.42；H，4.73；N，9.39。實(shí)驗(yàn)值C，64.60；H，4.56；N，9.44。
在干燥燒瓶中在氮?dú)庀聦⒉蒗Ｂ?685μL，7.8mmol)溶解在30mL CH2Cl2中，燒瓶放置在干冰/丙酮浴中，滴加在5mLCH2Cl2中的DMSO(1.11mL，15.6mmol)，混合物攪拌20分鐘。加入在10mL CH2Cl2中的I-16-D(1.0g，6.7mmol)，在-78℃下攪拌反應(yīng)30分鐘。加入TEA(4.7mL，33.5mmol)，使反應(yīng)溫?zé)岬绞覝?，攪?小時(shí)，用25mL飽和NaHCO3洗滌。將有機(jī)層干燥(K2CO3)，過(guò)濾和真空濃縮得到橙色固體。粗產(chǎn)物在50g硅膠(230-400目)上進(jìn)行色譜分離，用33％EtOAc/己烷洗脫得到呋喃并[2，3-c]吡啶-5-醛(I-17-D)白色固體(86％收率)。MS(EI)C8H5NO2，m/z；147(M)+。
將I-17-D(850mg，5.8mmol)溶解在10mL DMSO中，加入在3mL H2O中的KH2PO4(221mg，1.6mmol)，隨后加入在7mLH2O中的NaClO2(920mg，8.2mmol)，反應(yīng)在室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)用25mL水稀釋，用2NNaOH調(diào)節(jié)pH至10，混合物用3×20mL醚萃取。放棄合并的醚層，用10％含水HCl調(diào)節(jié)水層的pH至3.5，用13×10mL 10％MeOH/CH2Cl2萃取。將MeOH/CH2Cl2有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過(guò)濾和真空濃縮得到淺色油。在室溫下在氮?dú)饬飨鲁堄郉MSO得到白色漿料。將漿料溶解在MeOH中，濃縮至干。白色固體用乙醚洗滌，干燥得到粗呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸(I-18-D)(94％收率)。MS(ESI)C8H5NO3，162.8(M-H)-。
中間體D2呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酸將3-溴呋喃(8.99mL，100.0mmol)溶解在DMF(8.5mL)中，冷卻到0℃，滴加POCl3(9.79mL，105.0mmol)處理，在室溫下攪拌1小時(shí)，隨后加熱到80℃2小時(shí)。將混合物冷卻到室溫，傾在冰(1kg)上，用固體K2CO3中和至pH9?；旌衔飻嚢?小時(shí)，用Et2O(3×500mL)萃取，干燥(K2CO3)和濃縮至暗棕色油。粗產(chǎn)物在漿料填充的600g硅膠上進(jìn)行色譜分離，用6％EtOAc/己烷(4L)、8％EtOAc/己烷(2L)、10％EtOAc/己烷(1L)和最后用20％EtOAc/己烷洗脫。合并合適餾分，真空濃縮得到14.22g(81％)3-溴-2-糠醛黃色油。MS(EI)m/z；174(M+)。
將3-溴-2-糠醛(14.22g，81.3mmol)與乙二醇(6.55mL，117.4mmol)和對(duì)-甲苯磺酸單水合物(772mg，4.06mmol)在苯(200mL)中混合，用Dean-Stark分水器加熱回流5小時(shí)。加入附加的乙二醇(1.64mL，29.41mmol)和苯(150mL)，再加熱2小時(shí)。將混合物冷卻到室溫，用飽和NaHCO3處理，攪拌0.5h。分層，將有機(jī)物干燥(Na2SO4)，濃縮至棕色油(18.8g)。粗產(chǎn)物在700g漿料填充的硅膠上進(jìn)行色譜分離，用15％EtOAc/己烷洗脫。合并合適餾分，真空濃縮得到16.45g(92％)2-(3-溴-2-呋喃基)-1，3-二氧戊環(huán)黃橙色油。MS(EI)m/z；218(M+)。
在干燥燒瓶中在氮?dú)庀聦?-(3-溴-2-呋喃基)-1，3-二氧戊環(huán)(438mg，2.0mmol)溶解在Et2O(5mL)中，冷卻到-78℃，滴加叔丁基鋰(2.59mL，4.4mmol)處理，攪拌1小時(shí)。滴加在Et2O(2mL)中的DMF(178AL，2.3mmol)，混合物在-78℃攪拌4小時(shí)，隨后用草酸二水合物(504mg，4.0mmol)和水(2mL)處理?；旌衔镉盟?20mL)和EtOAc(20mL)稀釋，分層，水層用EtOAc(1×20mL)萃取。將有機(jī)物干燥(Na2SO4)，濃縮至黃色油。粗產(chǎn)物在12g漿料填充的硅膠上進(jìn)行色譜分離，用15％EtOAc/己烷洗脫。合并合適餾分，真空濃縮得到228mg(68％)2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-3-糠醛淺黃色油。MS(EI)m/z；168(M+)。
將2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-3-糠醛(2.91g，17.31mmol)與甲酸(17mL，451mmol)和水(4.25mL)混合，在室溫下攪拌18小時(shí)。將混合物緩慢轉(zhuǎn)移至NaHCO3(45g，541mmol)在水(600mL)中的溶液中，攪拌0.5h。加入EtOAc(200mL)，分層，水層用EtOAc(2×200mL)萃取。將合并的有機(jī)物干燥(Na2SO4)，濃縮至黃色油(3.28g)。粗產(chǎn)物在90g漿料填充的硅膠上進(jìn)行色譜分離，用20％EtOAc/己烷洗脫。合并合適的餾分，濃縮得到2.45g呋喃-2，3-二甲醛，稍微被乙二醇二甲酸酯污染，黃色油。1H NMR(CDCl3)；δ7.00(d，J＝2Hz，1H)，7.67(d，J＝2Hz，1H)，10.07(s，1H)，10.49(s，1H)ppm。
將(乙酰氨基)(二甲氧基磷?；?乙酸甲基酯(2.34g，9.8mmol)溶解在CHCl3(40mL)中，用DBU(1.46mL，9.8mmol)處理，攪拌5分鐘，隨后滴加到0℃的呋喃-2，3-二甲醛(1.65g，8.9mmol)在CHCl3(80mL)中的溶液?；旌衔飻嚢?，然后移去冷卻浴2.5h，在室溫下攪拌5.5h，最后在50℃下攪拌24小時(shí)。混合物真空濃縮得到黃色油質(zhì)固體(6.66g)。粗產(chǎn)物在100g漿料填充的硅膠上進(jìn)行色譜分離，用65％EtOAc/己烷洗脫。合并合適的餾分，濃縮得到1.30g(82％)呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酸甲基酯黃色固體。MS(EI)m/z；177(M+)。
將呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酸甲基酯(1.55g，8.74mmol)溶解在MeOH(30mL)和H2O(15mL)中，用3N NaOH(6.4mL)處理，在室溫下攪拌7小時(shí)?；旌衔餄饪s至干，溶解在水(10mL)中，用濃鹽酸酸化至pH2。溶液濃縮至干，懸浮在少量水(7mL)中，經(jīng)過(guò)濾收集得到的固體(A份)，濾液濃縮，用水研制，得到的固體經(jīng)過(guò)濾收集(B份)，B份的濾液濃縮，無(wú)需進(jìn)一步純化作為酸/鹽混合物(C份)。將A份和B份在50℃烘箱中真空干燥18小時(shí)得到呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酸的690mg(48％)A份和591mg(42％)B份黃色固體。MS(CI)m/z；164(M+H+)。
中間體D37-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸在干燥燒瓶中在氮?dú)庀聦⒉蒗Ｂ?3.1mL，35mmol)溶解在200mL CH2Cl2中，燒瓶放置在-78℃干冰/丙酮浴中，滴加在10mLCH2Cl2中的DMSO(4.95mL，70mmol)，混合物攪拌20分鐘。加入在10mL CH2Cl2中的(7-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲醇(I-4-D)(4.95g，30mmol)，在-78℃下攪拌反應(yīng)30分鐘。隨后加入TEA(21.3mL，153mmol)，反應(yīng)在干冰/丙酮浴中攪拌30分鐘，用冰浴代替干冰/丙酮浴，反應(yīng)攪拌1小時(shí)，用100mL 1∶1飽和NaCl/NaHCO3洗滌。將有機(jī)層干燥(K2CO3)，過(guò)濾和真空濃縮得到7-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲醛(I-6-D)淺黃色固體(97％收率)。MS(EI)C8H4ClNO2，m/z；181(M)+。將I-6-D(3.0g，16.5mmol)溶解在40mL DMSO中，加入在6.5mL H2O中的KH2PO4(561mg，4.1mmol)，隨后加入在24mLH2O中的NaClO2(2.6g，23.1mmol)，反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)用200mL水稀釋，用2NNaOH調(diào)節(jié)pH至9，任何殘留的醛萃取入3×50mL醚中。用10％含水HCl調(diào)節(jié)水層的pH至3，用4×50mL EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過(guò)濾和真空濃縮得到白色固體。固體用乙醚洗滌，干燥得到7-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸(I-7-D)(55％收率)。MS(CI)C8H4ClNO3，m/z；198(M+H)。
中間體D42，3-二氫呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸將1-7-D(980mg，4.98mmol)在250mL Parr震動(dòng)瓶中溶解在含有500mg20％氫氧化鈀/碳的5mLMeOH中，反應(yīng)混合物在20PSI下氫化24小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，濾液真空濃縮至白色固體。將固體溶解在MeOH中，放置用MeOH預(yù)先洗滌的在20mL Dowex 50W-X2離子交換樹(shù)脂(H型)中，柱用50mLMeOH，隨后用在MeOH中的150mL5％TEA洗脫得到2，3-二氫呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸(I-8-D)(74％收率)。HRMS(FAB C8H7NO3+H；166.0504，實(shí)驗(yàn)值166.0498(M+H)。
中間體D53，3-二甲基-2，3-二氫呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸在干燥燒瓶中氮?dú)鈿夥障聦?-氯-6-(羥基甲基)-4-碘-3-吡啶醇(I-2-D)(6.3g，22mmol)溶解在30mL DMF中，燒瓶放置在冰浴中，加入在礦物油中的60％氫化鈉(880mg，22mmol)。反應(yīng)攪拌30分鐘，而燒瓶保持在冰浴中。移去冰浴30分鐘，隨后將燒瓶放回冰浴以冷卻反應(yīng)。加入3-溴-2-甲基丙烯(23.1mmol)，反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)用150mL EtOAc稀釋，用4×50mL 50％飽和1∶1 NaCl/NaHCO3洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，隨后真空濃縮至淺色油，它由己烷結(jié)晶得到(6-氯-4-碘-5-[(2-甲基-2-丙烯基)氧基]-2-吡啶基)甲醇(1-19-D)(86％收率)。HRMS(FAB)C10H11ClNO2+H計(jì)算值339.9603，實(shí)驗(yàn)值339.9604(M+H)。
在干燥燒瓶和氮?dú)鈿夥障聦?-19-D(6.3g，18.9mmol)、甲酸鈉(1.49g，21.8mmol)、TEA(8mL，57.2mmol)、乙酸鈀(202mg，0.9mmol)和四正丁基氯化銨(5.25g，18.9mmol)加入30mL DMF。反應(yīng)溫?zé)岬?0℃ 5小時(shí)，傾入150mLEtOAc，用4×50mL 50％飽和1∶1 NaCl/NaHCO3洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過(guò)濾和真空濃縮至淺色油。粗產(chǎn)物在40g硅膠(Biotage)上進(jìn)行色譜分離，用30％EtOAc/己烷洗脫得到(7-氯-3，3-二甲基-2，3-二氫呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲醇(I-20-D)(54％收率)。MS(EI)C10H12ClNO2，m/z；213(M)+。在250mL Parr震動(dòng)瓶中，將1-20-D(2.11g，9.9mmol)和600mg 10％Pd/C催化劑放置在30mL EtOH中。隨后加入2NNaOH(5mL，10mmol)，混合物在20PSI下氫化2.5h。過(guò)濾除去催化劑，濾液真空濃縮得到含水殘余物。將飽和NaHCO3(20mL)加入殘余物，用4×20mLCH2Cl2萃取。合并的有機(jī)層干燥(K2CO3)，過(guò)濾和真空濃縮得到(3，3-二甲基-2，3-二氫呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲醇(I-21-D)(92％收率)。MS(EI)C10H13NO2，m/z；179(M)+。
在干燥燒瓶中在氮?dú)庀聦⒉蒗Ｂ?869μL，9.9mmol)溶解在50mL CH2Cl2中，燒瓶放置在-78℃的干冰/丙酮浴中，滴加在5mLCH2Cl2中的DMSO(1.41mL，19.8mmol)，混合物攪拌20分鐘。加入在5mL CH2Cl2中的I-21-D(1.53g，8.5mmol)，在-78℃下攪拌反應(yīng)30分鐘。加入TEA(5.9mL，42.5mmol)，使反應(yīng)在-78℃攪拌20分鐘。移去干冰/丙酮浴，反應(yīng)攪拌1小時(shí)，反應(yīng)用25mL飽和NaHCO3洗滌。將有機(jī)層干燥(K2CO3)，過(guò)濾和真空濃縮得到橙色固體。粗產(chǎn)物在40g硅膠(Biotage)上進(jìn)行色譜分離，用25％EtOAc/己烷洗脫得到3，3-二甲基-2，3-二氫呋喃并[2，3-c]吡啶-5-醛(I-22-D)白色固體(92％收率)。MS(EI)C8H5NO2，m/z；177(M)+。
將I-22-D(1.35g，7.62mmol)溶解在40mLTHF、20mL叔丁醇和20mL水中，加入KH2PO4(3.11g，22.9mmol)和NaClO2(2.58g，22.9mol)，反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)周末。反應(yīng)真空濃縮至殘余物，殘余物在20mL水和CH2Cl2(2×50mL)之間分配，將合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過(guò)濾和真空濃縮得到粗3，3-二甲基-2，3-二氫呋喃并[2.3-c]吡啶-5-羧酸(I-23-D)(99％收率)HRMS(FAB)C10H11NO3+H計(jì)算值194.0817，實(shí)驗(yàn)值194.0808(M+H)。
中間體D62-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸將2-氯-6-(羥基甲基)-4-碘-3-吡啶醇(I-2-D)(4.6g，16mmol)、炔丙基三甲基甲硅烷(2g，17.8mmol)、雙(三苯基膦)鈀二氯化物(156mg，0.21mmol)、碘化亞銅(122mg，0.64mmol)和哌啶(3.52mL，26.6mmol)加入在干燥燒瓶和氮?dú)鈿夥障碌?5mL DMF中，混合物溫?zé)岬?5℃7小時(shí)，在室溫下攪拌過(guò)夜，用150mLEtOAc稀釋?；旌衔镉?×50mL 50％飽和1∶1NaCl/NaHCO3洗滌，將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過(guò)濾和真空濃縮至琥珀油。粗產(chǎn)物在40g硅膠(230-400目)上進(jìn)行色譜分離，用35％EtOAc/己烷洗脫得到(7-氯-2-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲醇(I-24-D)(44％收率)。MS(CI)C9H8ClNO2，m/z；198(M+H)。在250mL Parr震動(dòng)瓶中，將I-24-D(2.0g，10.8mmol)加入在25mL EtOH中的500mg 10％Pd/C催化劑中。加入2NNaOH(6mL，12mmol)，反應(yīng)在20PSI下氫化6h。過(guò)濾除去催化劑，濾液真空濃縮得到含水殘余物。殘余物在50mL50％飽和NaCl和30mLCH2Cl2之間分配。將有機(jī)層干燥(K2CO3)，過(guò)濾和真空濃縮得到(2-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲醇(I-25-D)(77％收率)。MS(CI)C9H9NO2，m/z；164(M+H)。
在干燥燒瓶中在氮?dú)庀聦⒉蒗Ｂ?784μL，8.9mmol)溶解在25mL CH2Cl2中，燒瓶放置在-78℃的干冰/丙酮浴中，滴加在5mLCH2Cl2中的DMSO(1.26mL，17.8mmol)，混合物攪拌20分鐘，加入在5mL CH2Cl2中的I-25-D(1.53g，8.5mmol)，反應(yīng)攪拌1小時(shí)。加入TEA(5.9mL，42.5mmol)，使反應(yīng)在-78℃攪拌30分鐘。將燒瓶放置在冰浴中，反應(yīng)攪拌1小時(shí)，反應(yīng)用50mL飽和NaHCO3洗滌。將有機(jī)層干燥(K2CO3)，過(guò)濾和真空濃縮得到褐色固體。粗產(chǎn)物在40g硅膠(Biotage)上進(jìn)行色譜分離，用25％EtOAc/己烷洗脫得到2-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-醛(I-26-D)(99％收率)。MS(EI)C9H7NO2，m/z；161(M)+。
將I-26-D(1.15g，7.1mmol)溶解在40mLTHF、20mL叔丁醇、20mL水中，加入2-甲基-2-丁烯(6.5mL，57.4mmol)，隨后加入KH2PO4(3.11g，22.9mmol)和NaClO2(2.58g，22.9mol)，反應(yīng)在室溫下攪拌6小時(shí)。反應(yīng)真空濃縮，向殘余物中加入水(20mL)，形成白色固體。收集白色固體，用水和乙醚洗滌，干燥得到2-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸(I-27-D)(70％收率)mS(EI)C9H7NO3，m/z177(M)+。
中間體D73-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸在干燥燒瓶在氮?dú)鈿夥障?，?-氯-6-(羥基甲基)-4-碘-3-吡啶醇(I-2-D)(7.14g，25.0mmol)溶解在DMF(50mL)中，加入氫化鈉(在礦物油中的60％分散液)(1.0g，25.0mmol)，反應(yīng)在室溫下攪拌1小時(shí)。加入烯丙基溴(2.38mL，27.5mmol)，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。混合物用EtOAc(50mL)稀釋，用4×25mL 1∶1NaCl/NaHCO3的50％飽和溶液洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過(guò)濾和真空濃縮至白色固體。固體用己烷洗滌，干燥得到3-(烯丙氧基)-2-氯-6-(羥基甲基)-4-碘吡啶(I-50-D)白色固體(68％收率)。MS(EI)C9H9ClINO2，m/z；325(M)+。
在氮?dú)鈿夥障略诟稍餆恐袑?-50-D(5.51g，16.9mmol)懸浮在苯(30mL)中，加入偶氮(雙)異丁基腈(289mg，1.8mmol)，混合物迅速回流加熱，加入在苯(10mL)中的三丁基錫氫化物(4.91mL，18.2mmol)。溶液回流1.5h，冷卻到室溫，真空濃縮。得到的殘余物在125g漿料填充的硅膠上進(jìn)行色譜分離，用的梯度洗脫得到(7-氯-3-甲基-2，3-二氫呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲醇(I-51-D)白色固體(89％收率)。MS(ESI)CgH10ClNO2+H，m/z；200.1(M+H)。
在Parr震動(dòng)瓶中將I-51-D(3.00g，15.0mmol)加入20％氫氧化鈀/碳(800mg)和2NNaOH(9.2mL，18.2mmol)中，混合物在20PSI下氫化3小時(shí)，通過(guò)塞力特硅藻土過(guò)濾，真空濃縮至殘余物。得到的殘余物在H2O(50mL)和CH2Cl2(4×30mL)間分配。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過(guò)濾和濃縮至無(wú)色油，它在靜置時(shí)固化得到2.50g(大于100％收率)(3-甲基-2，3-二氫呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲醇(I-52-D)白色結(jié)晶固體。MS(EI)C9H11NO2，m/z；165(M)+。
將1-52-D(2.48g，15.03mmol)溶解在吡啶(15mL)中，加入乙酐(4.18mL，45.09mmol)，在氮?dú)庀略谑覝財(cái)嚢?6小時(shí)。反應(yīng)真空濃縮，殘余物用EtOAc(75mL)稀釋，用50％飽和NaHCO3(4×30mL)洗滌，干燥(MgSO4)。過(guò)濾有機(jī)層，真空濃縮得到(3-甲基-2，3-二氫呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲基乙酸酯(I-53-D)無(wú)色油(92％收率)。MS(EI)C11H13NO3，m/z；207(M)+。
將1-53-D(2.85g，13.8mmol)溶解在二噁烷(100mL)中，加入2，3，5，6-四氯苯并苯醌(3.72g，15.1mmol)，反應(yīng)回流加熱17小時(shí)。反應(yīng)真空濃縮，得到的棕色固體用1∶1 EtOAc/乙醚(50mL)洗滌，過(guò)濾出溶解的物質(zhì)。濾液濃縮至棕色固體，溶解在MeOH(50mL)中，用2NNaOH(16mL，32mmol)處理，在室溫下攪拌1小時(shí)?；旌衔餄饪s至干，溶解在1NNaOH(75mL)中，用CH2Cl2(4×50mL)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(K2CO3)，過(guò)濾和濃縮至白色固體(2.0g)。粗產(chǎn)物吸附在硅膠(4g)上用標(biāo)準(zhǔn)40g Biotage柱進(jìn)行色譜分離，用90％EtOAc/己烷洗脫得到(3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲醇(I-54-D)白色固體(84％收率)。MS(EI)C9H9NO2，m/z；163(M)+。
在干燥燒瓶中在氮?dú)庀?，?78℃的干冰/丙酮浴中將草酰氯(1.16mL，13.2mmol)加入CH2Cl2(30mL)中，緩慢加入DMSO(18.80mL，26.5mmol)，溶液攪拌20分鐘，加入I-54-D(1.88g，11.5mmol)，混合物在-78℃攪拌1小時(shí)，隨后在0-5℃攪拌30分鐘。所得物質(zhì)用飽和NaHCO3(75mL)洗滌，干燥(K2CO3)，過(guò)濾和真空濃縮得到黃色固體(3.23g)。粗產(chǎn)物吸附在硅膠(6g)上用標(biāo)準(zhǔn)40g Biotage柱進(jìn)行色譜分離，用25％ EtOAc/己烷洗脫得到3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-醛(I-55-D)白色固體(72％收率)。MS(EI)C9H7NO2，m/z；161(M)+。
在氫氣氣氛下將I-55-D(1.33g，8.28mmol)溶解在THF(50mL)、叔丁醇(25mL)和水(25mL)中，隨后加入NaClO2(2.81g，24.84mol)和KH2PO4(2.25g，16.56mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，濃縮至干，溶解在50％飽和鹽水(60mL)中，用乙醚(3X)萃取。萃取物的TLC顯示酸以及殘余的醛，因此將有機(jī)和水層合并，用NH4OH堿化至pH10。分層，殘余的醛用附加的醚萃取。水層用濃鹽酸?；羛H3，隨后用CH2Cl2(4X)萃取。大部分酸殘余在水層中，因此將水層濃縮至干。固體用CHCl3(4X)研制，隨后用10％MeOH/CH2Cl2(4X)研制以萃取大量的酸至上清液。將合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過(guò)濾和濃縮至褐色固體(1.69g，大于100％分離收率)。固體用CHCl3稀釋，回流加熱3小時(shí)，燒瓶從加熱處移出，稍微冷卻，隨后過(guò)濾。濾液濃縮至褐色固體(1.02g)。固體用乙醚研制，過(guò)濾和干燥得到3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸(I-56-D)淺褐色固體(51％收率)。MS(EI)C9H7NO3，m/z178(M+H)。
中間體D83-乙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸由1-氯-2-丁烯和2-氯-6-(羥基甲基)-4-碘-3-吡啶醇(I-2-D)，制備相應(yīng)的3-乙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸(1-60-D)。HRMS(FAB)C10H9NO3+H計(jì)算值192.0661，實(shí)驗(yàn)值192.0659(M+H)。
中間體D10呋喃并[2，3-c]吡啶-2-羧酸在氮?dú)庀聦⒁掖妓嵋一?35.5mL，375mmol)緩慢(超過(guò)20分鐘)加入NaOH(15.8g，394mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(400mL)中的漿料中，燒瓶放置在冰浴中。使混合物溫?zé)岬绞覝?，攪?0分鐘，在10分鐘內(nèi)加入在1，2-二甲氧基乙烷(50mL)中的2-氯煙酸乙基酯(27.84g，150mmol)。反應(yīng)在油浴中溫?zé)嶂?5℃15小時(shí)?；旌衔餄饪s至干，殘余物溶解在H2O(500mL)中，用己烷(500mL)洗滌，用5％HCl酸化至pH3，用CHCl3(4×400mL)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過(guò)濾和濃縮至黃色固體。將固體懸浮在乙醚(200mL)中，在蒸汽浴中加熱直至濃縮至40mL的體積。使物質(zhì)結(jié)晶過(guò)夜，過(guò)濾得到3-羥基呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙基酯(I-40-D)淺橙色固體(41％收率)。通過(guò)濃縮濾液得到的附加的物質(zhì)，在乙醚中重結(jié)晶一段時(shí)間得到1-40-D淺黃色固體(7.3％收率)。MS(EI)C10H9NO4，m/z；207(M)+。
在室溫下將I-40-D(207mg，1.0mmol)加入在CH2Cl2(5mL)中的TEA(139μL，1.0mmol)，加入2-[N，N-雙(三氟甲基磺酰基)氨基]-5-氯吡啶(393mg，1.0mmol)。溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，用EtOAc(25mL)稀釋，用50％飽和鹽水(2×15mL)洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過(guò)濾和濃縮得到黃色油，它在靜置時(shí)固化。粗產(chǎn)物吸附在硅膠(1.2g)上，用25g漿料填充的硅膠進(jìn)行色譜分離，用20％EtOAc/己烷洗脫得到3-([(三氟甲基)磺?；鵠氧基)呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酯(I-41-D)白色結(jié)晶固體(98％收率)。元素分析C11H8F3NO6S；C，38.94；H，2.38；N，4.13，實(shí)驗(yàn)值；C，38.84；H，2.29；N，4.11。
在Parr震動(dòng)瓶中將I-41-D(1.36g，4.0mmol)加入在EtOH(100mL)/H2O(5mL)中的10％Pd/C催化劑(68mg)和NaHCO3(336mg，4.0mmol)中，混合物在10PSI下氫化5小時(shí)，過(guò)濾，濃縮至殘余物。殘余物在50％飽和NaHCO3(80mL)和EtOAc(80mL)間分配。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過(guò)濾和真空濃縮至無(wú)色油，它在靜置時(shí)固化(793mg)，粗產(chǎn)物在40g漿料填充的硅膠上進(jìn)行色譜分離，用25％EtOAc/己烷洗脫得到得到呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙基酯(I-42-D)白色固體(90％收率)。MS(EI)C10H19NO3，m/z；191(M)+。
將I-42-D(758mg，3.96mmol)溶解在MeOH(20mL)中，在氮?dú)庀录尤朐?mLH2O中的氫氧化鋰單水合物(366mg，8.7mmol)。反應(yīng)在室溫下攪拌2小時(shí)，濃縮至接近干，用H2O(5mL)稀釋，用10％HCl酸化至pH3。過(guò)濾收集生成的固體，用附加的水洗滌，干燥得到呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(I-43-D)白色固體(97％收率)。MS(EI)C8H5NO3，m/z；163(M)+。
中間體D113-異丙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸用1-氯-3-甲基-2-丁烯和2-氯-6-(羥基甲基)-4-碘-3-吡啶醇(I-2-D)，使用用于中間體C7的方法，進(jìn)行非關(guān)鍵改變，得到3-異丙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸(I-70-D)，HRMS(FAB)計(jì)算值C8H5NO3+H206.0817，實(shí)驗(yàn)值206.0817(M+H)+。
中間體D12噻吩并[2，3-h]吡啶-2-羧酸在干燥燒瓶和氮?dú)庀?，通過(guò)將燒瓶放置在-78℃的干冰/丙酮浴中深冷THF(200mL)，滴加丁基鋰(125mL，200mmol)，隨后滴加在THF(10mL)中的碘苯(11.19mL，100mmol)。使溶液在-78℃下攪拌30分鐘。依次以滴加方式加入在THF(3mL)中的二異丙基胺(0.70mL，5mmol)和在THF(30mL)中的2-氯吡啶(9.46mL，100mmol)，溶液在-40℃攪拌1小時(shí)。滴加在THF(25mL)中的甲?；哙?11.1mL，100mmol)，溶液在-40℃攪拌1小時(shí)。反應(yīng)用40mL 6NHCl猝滅，用250mL乙醚稀釋，加入少量硫代硫酸鈉溶液以除去碘顏色。溶液用飽和NaHCO3中和，過(guò)濾和用乙醚(3×150mL)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過(guò)濾和真空濃縮。粗產(chǎn)物在600g漿料填充的硅膠上進(jìn)行色譜分離，用20％EtOAc/己烷洗脫，得到2-氯煙堿甲醛(I-90-D)淺橙色固體(54％收率)。MS(EI)C6H4CINO，m/z；141(M)+。
在氮?dú)庀聦-90-D(1.41g，10.01mmol)溶解在DMF(10mL)和H2O(1mL)中，分批加入K2CO3(1.56g，11.27mmol)和巰基乙酸甲基酯(1.00mL，11.25mmol)。反應(yīng)在35℃下攪拌24小時(shí)，用冷水(75mL)猝滅，放置在冰浴中以提高沉淀。過(guò)濾分離沉淀，得到噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸甲基酯(I-101-D)橙色粉末(40％收率)。MS(EI)C9H7NO2S，m/z；193(M)+。
將I-101-D(0.700g，3.63mmol)溶解在MeOH(15mL)和3mLH2O中，滴加2NNaOH(1.82mL，3.63mmol)，反應(yīng)在室溫下攪拌24小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)，加入水(40mL)以溶解殘余物。得到的溶液用濃鹽酸酸化至pH4，過(guò)濾收集沉淀，得到噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(I-102-D)白色粉末(85％收率)。MS(EI)C8H5NO2S，m/z；179(M)+。
中間體D13噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸將2-硝基噻吩(33.76g，261.4mmol)懸浮在濃鹽酸(175mL)中，加熱到50℃，分批加入氯化錫(118.05g，523.2mmol)，用冰浴保持反應(yīng)溫度在45-50℃。冰浴在加完后移去。使溶液在1小時(shí)內(nèi)緩慢冷卻到30℃，隨后在冰浴中冷卻溶液并過(guò)濾。濾餅用濃鹽酸(20mL)洗滌，在空氣流中干燥，用乙醚(50mL)洗滌得到2-氨基噻吩的六氯錫酸鹽棕色固體(26％收率)。
3，3-二甲基-2-甲?；驸c(3.33g，20.2mmol)可容易地由Bertz，S.H.，等.，J.Org.Che7n.，47，2216-2217(1982)描述的方法制備。將3，3-二甲基-2-甲?；驸c溶解在MeOH(40mL)中，向混合物中緩慢滴加濃鹽酸(4mL)和在MeOH(130mL)中的2-氨基噻唑的六氯錫酸鹽(10.04g，19.1mmol)。。加完后，混合物在油浴(80℃)中回流加熱4小時(shí)，隨后加入MeOH(10mL)和濃HCl(10mL)。將反應(yīng)再持續(xù)回流20小時(shí)，溶液冷卻到室溫，反應(yīng)真空濃縮，紫色殘余物溶解在水(60mL)中。濾餅研磨成粉，與5％MeOH/CHCl3(105mL)劇烈攪拌，同時(shí)加熱到55℃。將混合物冷卻并過(guò)濾，濃縮有機(jī)層至綠色油。粗產(chǎn)物在130g漿料填充的硅膠上進(jìn)行色譜分離，用30％EtOAc/己烷洗脫得到噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈(I-105-D)淺黃色固體(24％收率)。HRMS(FAB)C8H4N2S+H計(jì)算值161.0173，實(shí)驗(yàn)值161.0173(M+H)。
將NaOH(0.138g，3.45mmol)加入溶解在70％EtOH/H2O(12mL)中的I-105-D(0.503g，3.14mmol)溶液中，混合物在100℃回流加熱3小時(shí)，將反應(yīng)真空濃縮，殘余物溶解在H2O(8mL)中，用濃鹽酸中和。漿狀物過(guò)濾并用乙醚漂洗。分離的物質(zhì)的最初NMR顯示存在羧酰胺中間體，因此將物質(zhì)懸浮在1MNaOH(6mL)中，攪拌過(guò)夜。加入水(10mL)，溶液用乙醚(3×10mL)萃取，混合物用濃鹽酸中和。漿料過(guò)濾，用乙醚漂洗，得到噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(I-106-D)灰白色固體(48％收率)。MS(EI)C8H5NO2S，m/z；179(M)+。
中間體D14噻吩并[2，3-b]吡啶-6-羧酸將2-硝基噻吩(12.9g，99.9mmol)溶解在濃鹽酸(200mL)中，在30℃劇烈攪拌，分批緩慢加入顆粒錫(25g，210mmol)，當(dāng)錫完全溶解時(shí)，滴加在EtOH(70mL)中的氯化鋅(6.1g，44.7mmol)，混合物加熱至85℃，加入在EtOH(30mL)中的丙二醛縮醛二乙醇(24mL，100mmol)。溶液持續(xù)在85℃攪拌1小時(shí)，通過(guò)傾入冰(100g)猝滅。用NH4OH調(diào)節(jié)混合物至pH10，得到的漿狀物仔細(xì)通過(guò)塞力特硅藻土過(guò)濾過(guò)夜。母液用萃取CHCl3(3×300mL)，將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過(guò)濾和濃縮至棕色油。粗產(chǎn)物在250g漿料填充的硅膠上進(jìn)行色譜分離，用35％EtOAc/己烷洗脫，得到噻吩并[2，3-b]吡啶(I-110-D)橙色油(26％收率)。MS(EI)C7H5NS，m/z；135(M)+。
將I-110-D(3.47g，25.7mmol)溶解在乙酸(12mL)后，加熱到85℃。滴加過(guò)氧化氫，使溶液攪拌過(guò)夜。使反應(yīng)冷卻至室溫，用仲甲醛猝滅直至用淀粉-碘試紙過(guò)氧化物試驗(yàn)陰性。溶液用H2O(100mL)稀釋，用NaHCO3中和，重復(fù)用CHCl3(12×80mL，6×50mL)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過(guò)濾和濃縮至棕色固體。粗產(chǎn)物在70g漿料填充的硅膠上進(jìn)行色譜分離，用3.5％MeOH/CH2Cl2洗脫得到噻吩并[2，3-b]吡啶-7-氧化物(I-111-D)淺黃色固體(22％收率)。MS(EI)C7H5NOSm/z；151(M)+。
將I-111-D(5mL，2.5mmol)在CH2Cl2中的0.5M溶液在氮?dú)庀掠?mLCH2Cl2稀釋，滴加二甲基氨基甲酰氯(0.27mL，2.9mmol)，隨后用注射器加入三甲基甲硅烷基氰化物(0.388mL，2.9mmol)。使反應(yīng)攪拌9天，用10％K2CO3(10mL)猝滅。分層，有機(jī)層分離，干燥(K2CO3)，過(guò)濾和濃縮至棕色固體。粗產(chǎn)物在25g漿料填充的硅膠上進(jìn)行色譜分離，用35％EtOAc/己烷得到噻吩并[2，3-b]吡啶-6-甲腈(I-112-D)淺黃色固體(100％收率)。分析C8H4N2S計(jì)算值C，59.98；H，2.52；N，17.49。實(shí)驗(yàn)值C，59.91；H，2.57；N，17.43。
將NaOH(398mg，9.95mmol)分批加入I-112-D(674mg，4.2mmol)在70％EtOH/H2O(20mL)中的溶液中，溶液在100℃回流加熱24小時(shí)，反應(yīng)真空濃縮。殘余物溶解在水(15mL)中，用乙醚(3×10mL)洗滌。用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至3.5，產(chǎn)生沉淀。過(guò)濾漿料，得到噻吩并[2，3-b]吡啶-6-羧酸(I-113-D)白色固體(45％收率)。MS(EI)C8H5NO2S，m/z；179(M)+。
中間體D15噻吩并[2，3-c]吡啶-2-羧酸在干燥燒瓶和氮?dú)庀聦HF(200mL)急冷至-70℃，滴加正丁基鋰(24.4mL，55.0mmol)，將反應(yīng)放置在冰浴中，滴加在THF(20mL)中的DIA(7.71mL，55.0mmol)。將溶液再急冷至-70℃，滴加在THF(20mL)中的3-氯吡啶(4.75mL，50.0mmol)。使反應(yīng)在-79℃下攪拌4小時(shí)，加入在THF(20mL)中的甲酸乙酯(4.44mL，55.0mmol)。反應(yīng)在-70℃下再攪拌3小時(shí)，用H2O(500mL)猝滅。分離出水層，水層用EtOAc(3×250mL)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過(guò)濾和濃縮至暗棕色固體。粗產(chǎn)物在250g漿料填充的硅膠上進(jìn)行色譜分離，用50％EtOAc/己烷洗脫得到3-氯-異煙堿醛(I-120-D)灰白色固體(55％收率)。MS(ET)C6H4ClNO，m/z；141(M)+。
將I-120-D(2.12g，14.9mmol)用少量水(7.5mL)溶解在DMF(75mL)中，分批加入巰基乙酸甲酯(1.67mL，18.7mmol)和K2CO3(2.59g，18.7mmol)，混合物在45℃攪拌24小時(shí)。用冰水(200mL)猝滅反應(yīng)，用EtOAc(3×150mL)萃取。合并的有機(jī)層用50％NaCl溶液(3×150mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾和濃縮得到橙色固體。粗產(chǎn)物在40g漿料填充的硅膠上進(jìn)行色譜分離，用50％EtOAc/己烷得到噻吩并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙基酯(1-121-D)淺黃色固體(22％收率)。
將I-121-D(577mg，2.99mmol)與2M NaOH(1.5mL，3.0mmol)在MeOH(15mL)和H2O(1.5mL)中混合，反應(yīng)在室溫下攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)真空濃縮，殘余物溶解在H2O(75mL)中。用濃鹽酸酸化溶液至pH3，過(guò)濾漿料，用水和醚洗滌，干燥得到噻吩并[2，3-c]吡啶-2-羧酸(I-122-D)灰白色固體(38％收率)。HRMS(FAB)C8H5NO2S+H計(jì)算值180.0119，實(shí)驗(yàn)值180.0119(M+H)。
中間體D16噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸將3-氯吡啶(9.5mL.99.9mmol)溶解在乙酸(35mL)中，加熱到98℃，滴加30％過(guò)氧化氫(28mL)，反應(yīng)在98℃攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)冷卻，加入仲甲醛，用標(biāo)準(zhǔn)淀粉-碘試紙獲得過(guò)氧化物試驗(yàn)陰性。將溶液真空濃縮，粗漿料在600g漿料填充的硅膠上進(jìn)行色譜分離，用4L2％MeOH/CH2Cl2、2L4％MeOH/CH2Cl2和最終1L 10％MeOH/CH2Cl2洗脫得到3-氯吡啶1-氧化物(I-125-D)淺色油(100％收率)。
將2M溶液的I-125-D(10mL，20mmol)與附加的90mLCH2Cl2混合，滴加二甲基氨基甲酰氯(2.03mL，22.0mmol)，隨后以注射器加入三甲基甲硅烷基氰化物(2.93mL，22.0mmol)。反應(yīng)在室溫下攪拌10天，用10％K2CO3(100mL)猝滅。分層，將有機(jī)層干燥(K2CO3)，過(guò)濾和濃縮得到橙色固體。粗產(chǎn)物在160g漿料填充的硅膠上進(jìn)行色譜分離，用40％EtOAc/己烷洗脫得到3-氯吡啶-2-甲腈(I-126-D)白色固體(59％收率)。MS(EI)C6H3ClN2，m/z；138(M)+。
將I-126-D(1.01g，7.29mmol)和K2CO3(1.10g，7.96mmol)加入DMF(10mL)和H2O(1mL)中，滴加巰基乙酸甲酯(0.709mL，7.93mmol)，溶解在40℃下加熱，攪拌3小時(shí)。反應(yīng)用冷水(70mL)猝滅，放置的冰上提高結(jié)晶。漿料過(guò)濾，將濾餅溶液在CHCl3中。將有機(jī)溶液干燥(MgSO4)，過(guò)濾和濃縮得到甲基3-氨基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸酯(I-127-D)黃色固體(84％收率)。HRMS(FAB)C9H8N2O2S+H計(jì)算值209.0385，實(shí)驗(yàn)值209.0383(M+H)。
將I-127-D(0.919g，4.42mmol)溶解在50％次磷酸(35mL)，在冰浴中冷卻。將亞硝酸鈉(0.61g，8.84mmol)溶解在少量水中，滴加到先前溶液中，反應(yīng)在冰浴中攪拌3小時(shí)。用3MNaOH調(diào)節(jié)pH至7.9，溶液用EtOAc(3×100mL)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過(guò)濾和濃縮得到噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲基酯(I-128-D)黃色固體(44％收率)。MS(EI)C9H7NO2S，m/z；193(M)+。
將2MNaOH(0.8mL，1.6mmol)和I-128-D(300mg，1.55mmol)加入MeOH(8mL)和H2O(1mL)中，攪拌24小時(shí)。反應(yīng)真空濃縮，殘余物溶解在水(5mL)中，用5％HCl調(diào)節(jié)pH至3.5，得到沉淀。漿料過(guò)濾，用乙醚洗滌，得到噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸(I-129-D)棕色固體(67％收率)。HRMS(FAB)C8H5NO2S+H計(jì)算值180.0119，實(shí)驗(yàn)值180.0121(M+H)。
中間體D17噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸將3-氨基噻吩-2-羧酸甲基酯(1.52g，9.68mmol)溶解2MNaOH(10mL，20mmol)中，在115℃的油浴中回流加熱30分鐘。將混合物冷卻到室溫，放在冰浴中，用濃鹽酸小心地酸化。漿料過(guò)濾，用(25mL)漂洗，濾餅隨后溶解在丙酮(50mL)中，干燥(MgSO4)，過(guò)濾和濃縮成粘稠糊狀物。將粗產(chǎn)物溶解在1-丙醇(25mL)中，分批加入草酸(0.90g，10.0mmol)?；旌衔镌?8℃加熱45分鐘，冷卻到室溫，用乙醚稀釋。經(jīng)過(guò)濾分離沉淀，用乙醚洗滌，得到3-氨基-噻吩草酸酯蓬松白色固體(I-135-D)(70％收率)。HRMS(FAB)C4H5NS+H計(jì)算值100.0221，實(shí)驗(yàn)值100.0229(M+H)。
將3，3-二甲基-2-甲?；驸c(5.38g，32.6mmol)用濃鹽酸(6mL)溶解在MeOH(60mL)中，將I-135-D(6.16g，32.6mmol)懸浮在MeOH(200mL)中，滴加至酸性溶液中?；旌衔镌?0℃回流加熱5小時(shí)，同時(shí)加入附加的20mL濃鹽酸和20mL水；混合物再持續(xù)回流12小時(shí)。將混合物真空濃縮，殘余物溶解在冷水中，過(guò)濾出生成的沉淀，過(guò)濾和干燥，得到噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲腈(I-136-D)棕色固體(44％收率)。HRMS(FAB)C8H4N2S+H計(jì)算值161.0173，實(shí)驗(yàn)值161.0170(M+H)。
將I-136-D(1.99g，12.5mmol)溶解在70％EtOH/H2O(20mL)中，分批加入NaOH(0.52g，13.0mmol)，混合物在100℃加熱15小時(shí)，隨后使其冷卻至室溫。將混合物真空濃縮，殘余物溶解在冷水(30mL)中，溶液用乙醚(3×10mL)漂洗。用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至3.5以沉淀所需產(chǎn)物，它用過(guò)濾除去以得到噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸(I-137-D)棕黃色固體(77％收率)。HRMS(FAB)C8H5NO2S+H計(jì)算值180.0119，實(shí)驗(yàn)值180.0118(M+H)。
中間體D18噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酸將4-氯吡啶鹽酸鹽(15g，99.9mmol)通過(guò)在1000mL 1∶1飽和NaHCO3/乙醚中攪拌1小時(shí)游離堿化，分層，水層用乙醚(2×175mL)萃取，合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過(guò)濾和濃縮至油。將THF(300mL)在干燥燒瓶中急冷至-70℃，滴加正丁基鋰(105.1mL，168.2mmol)，混合物放在冰浴中，滴加在THF(50mL)中的二異丙基胺(23.6mL.168.4mmol)，黃色溶液攪拌30分鐘，將反應(yīng)冷卻至-70℃。將游離堿4-氯吡啶油(9.55g，84.1mmol)溶解在THF(50mL)中，滴加至冷卻的黃色溶液中，加入后轉(zhuǎn)變?yōu)榘导t色。反應(yīng)在-70℃攪拌2小時(shí)，向暗色溶液中在-70℃滴加在THF(25mL)中的乙酸甲酯(13.6mL，168.3mmol)。2小時(shí)后，將反應(yīng)溫?zé)岬?10℃，用水(450mL)猝滅，使其分層，水層用乙醚(3× 200mL)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過(guò)濾和真空濃縮成油。粗產(chǎn)物在320g漿料填充的硅膠上進(jìn)行色譜分離，用30％EtOAc/己烷洗脫得到4-氯吡啶-3-甲醛(I-140-D)橙色固體(21％收率)。
將I-140-D(2.53g，17.9mmol)溶解在DMF(20mL)和H2O(2mL)中，分批加入K2CO3(2.97g，21.5mmol)和巰基乙酸甲酯(1.92mL，21.5mmol)。反應(yīng)在45℃下攪拌24小時(shí)，用冷水(100mL)猝滅，將燒瓶放在冰上以增加沉淀。過(guò)濾分離沉淀，干燥得到噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酸甲酯(I-141-D)白色固體(92％收率)。MS(EI)C9H7NO2S，m/z；193(M)+。
將I-141-D(2.65g，13.7mmol)溶解在MeOH(70mL)和H2O(5mL)中，滴加2NNaOH(6.86mL，13.7mmol)，反應(yīng)在室溫下攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)真空濃縮，加入水(150mL)以溶解殘余物。得到的鹽溶液用濃鹽酸酸化至pH3.5，過(guò)濾分離沉淀，干燥得到噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(I-142-D)白色粉末(57％收率)。HRMS(FAB)C8H5NO2S+H計(jì)算值180.0119，實(shí)驗(yàn)值180.0124(M+H)。
中間體D19噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酸將乙醛酸單水合物(20.3g，221mmol)和氨基甲酸芐基酯(30.6g，202mmol)加入乙醚(200mL)中，使溶液在室溫下攪拌24小時(shí)。將生成的粘稠沉淀過(guò)濾，殘余物用乙醚洗滌得到([(芐氧基)羰基]氨基)(羥基)乙酸(I-150-D)白色固體(47％收率)。MS(CI)C10H11NO5+Hm/z；226(M+H)。
將I-150-D(11.6g，51.5mmol)溶解在無(wú)水MeOH(120mL)中，在冰浴中冷凍，仔細(xì)滴加濃硫酸(2.0mL)。移去冰浴，將溶液攪拌2天。通過(guò)傾倒在500g冰與飽和NaHCO3溶液(400mL)的混合物猝滅反應(yīng)，用EtOAc(3×300mL)萃取，將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過(guò)濾和濃縮得到淺色油，它在靜置時(shí)結(jié)晶得到([(芐氧基)羰基]氨基)(甲氧基)-乙酸甲酯(I-151-D)白色固體(94％收率)。分析C12H15NO5計(jì)算值C，56.91；H，5.97；N，5.53。實(shí)驗(yàn)值C，56.99；H，6.02；N，5.60。
在氮?dú)庀聦-151-D(11.76g，46.4mmol)溶解在甲苯(50mL)中，經(jīng)注射器滴加三氯化磷(23.2mL，46.4mmol)，溶液在70℃攪拌18小時(shí)。隨后滴加亞磷酸三甲基酯(5.47mL，46.4mmol)，在70℃再持續(xù)攪拌2小時(shí)。將混合物真空濃縮至油狀物，粗產(chǎn)物溶解在EtOAc(100mL)中，用飽和NaHCO3(3×50mL)洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過(guò)濾和濃縮至30mL的體積。其余的溶液劇烈攪拌，同時(shí)加入己烷直至沉淀形成。過(guò)濾收集沉淀的固體得到([(芐氧基)羰基]氨基)(二甲氧基磷?；?乙酸甲酯(I-152-D)白色固體(84％收率)。MS(EI)C13H18NO7P，m/z；331(M)+。
將在MeOH(100mL)中的I-152-D(12.65g，38.2mmol)和乙酐(9.02mL，95.5mmol)加入Parr燒瓶中，溶液用10％Pd/C催化劑(0.640g)在45PSI氫化3小時(shí)。過(guò)濾出催化劑，濾液真空濃縮成油狀物。將油放置在減壓條件下，進(jìn)行減壓固化。將白色殘余物溶解在少量EtOAc中，劇烈攪拌，同時(shí)加入戊烷直至沉淀開(kāi)始形成。過(guò)濾收集沉淀得到(乙酰氨基)(二甲氧基磷?；?乙酸甲酯(I-153-D)白色粉末(87％收率)。MS(CI)C7H14NO6P，m/z；240(M+H)。
將2，3-噻吩二甲醛(1.40g，9.99mmol)溶解在CH2Cl2(100mL)中，燒瓶放置在冰浴中，將I-152-D(2.63g，11.0mmol)溶解在CH2Cl2(50mL)中，加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(1.65mL，11.0mmol)，將此溶液滴加到冷卻的噻吩溶液中。在燒瓶放置在冰浴中時(shí)將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，隨后在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)真空濃縮，粗產(chǎn)物在300g漿料填充的硅膠上進(jìn)行色譜分離，用洗脫50％EtOAc/己烷。分兩組收集餾分得到所需化合物。將每組餾分合并，單獨(dú)濃縮。第一組餾分得到噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯(I-154-D)白色固體(41％收率)，第二組餾分得到噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酸甲酯(I-155-D)黃色固體(38％收率)。MS(EI)I-154-DC9H7NO2S，m/z；193(M)+。MS(EI)I-155-DC9H7NO2S，m/z；193(M)+。
將I-154-D(736mg，3.8mmol)溶解在MeOH(16mL)與水(2mL)中，滴加2MNaOH(2.0mL，4.0mmol)，溶液在室溫下攪拌。2天后(用TLC酯完全消失)，將反應(yīng)真空濃縮。將殘余物溶解在水(12mL)中，用10％鹽酸調(diào)節(jié)pH至3.5。過(guò)濾收集沉淀的固體，用乙醚漂洗固體得到噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酸(1-156-D)白色固體(58％收率)。HRMS(FAB)C8H5NO2S+H計(jì)算值180.0119，實(shí)驗(yàn)值180.0123(M+H)。
中間體D20噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酸將噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酸甲酯(I-155-D)(678mg，3.5mmol)溶解在MeOH(16mL)和H2O(2mL)中，滴加2M NaOH(1.8mL，3.6mmol)，溶液在室溫下攪拌。2天后(用TLC酯完全消失)，將溶液真空濃縮。將殘余物溶解在水(12mL)中，用10％鹽酸調(diào)節(jié)pH至3.5。過(guò)濾收集沉淀的固體，用乙醚漂洗固體得到噻吩并[3，2-c]吡啶-5-羧酸(1-160-D)白色固體(43％收率)。HRMS(FAB)C8H5NO2S+H計(jì)算值180.0119，實(shí)驗(yàn)值180.0123(M+H)。
中間體D211H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-羧酸在氮?dú)鈿夥罩?，?，4-二甲基吡啶(51.4mL，0.445mole)滴加到在冰浴中的燒瓶中的250mL發(fā)煙硫酸中，溶液在15分鐘內(nèi)用硝酸鉀(89.9g，0.889mole)分批處理。反應(yīng)在冰浴中攪拌1小時(shí)，在室溫下攪拌2小時(shí)，在100℃的油浴中逐漸溫?zé)釘嚢?小時(shí)，隨后在130℃油浴中攪拌4小時(shí)。將混合物冷卻，傾倒在1000mL冰中，混合物用NaHCO3(1,100g，13.1mole)中和。過(guò)濾除去沉淀的Na2SO4，固體用500mL水洗滌，濾液用4×500mL醚萃取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，真空濃縮成黃色油(50g)。將粗油狀物真空蒸餾得到三個(gè)餾分16g回收的2，4-二甲基吡啶(85℃)、16g 2，4-二甲基-3-硝基-吡啶(I-169-D)，被25％的2，4-二甲基-5-硝基-吡啶污染(135-145℃)和16g2，4-二甲基-5-硝基-吡啶(I-170-D)，被25％的2，4-二甲基-3-硝基-吡啶污染(145-153℃)。1H NMRC169(CDCl3)δ2.33，2.54，7.10，8.43ppm。1H NMRC170(CDCl3)δ2.61，2.62，7.16，9.05ppm。
在氮?dú)鈿夥罩?，將I-170-D/I-169-D(75∶25)(5.64g，37mmol)與苯硒酸酐(8.2g，22.8mmol)在300mL二噁烷中混合，將反應(yīng)溫?zé)嶂粱亓?0小時(shí)，冷卻，濃縮成暗黃色油。將油狀物在250g硅膠(230-400目)上進(jìn)行色譜分離，用15％EtOAc/己烷洗脫得到2-甲?；?4-甲基-5-硝基吡啶(I-171-D)(66％收率)。HRMS(EI)C7H6N2O3計(jì)算值166.0378，實(shí)驗(yàn)值166.0383(M+)。
將I-171-D(1.15g，6.9mmol)、對(duì)甲苯磺酸(41mg，0.22mmol)和乙二醇(1.41mL，25mmol)加入在配備Dean-Starke分水器的燒瓶中的25mL甲苯中。將反應(yīng)溫?zé)嶂粱亓?小時(shí)，冷卻到室溫，真空濃縮得到油狀殘余物。將粗油狀物在40g硅膠(Biotage)上進(jìn)行色譜分離，用20％EtOAc/己烷洗脫得到2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-甲基-5-硝基吡啶(I-172-D)(90％收率)。MS(EI)C9H10N2O4，m/z；210(M)+。
在氮?dú)鈿夥障聦-172-D(1.3g，6.2mmol)和DMF二甲基縮醛(1.12mL，8.4mmol)加入15mL DMF中，反應(yīng)溫?zé)岬?0℃3小時(shí)，冷卻，將反應(yīng)真空濃縮。殘余物在250mL Parr震動(dòng)瓶中與在20mL EtOH中的25g5％Pd/BaSO4混合，混合物在常壓下氫化直至吸收停止。過(guò)濾除去催化劑，濾液在250mL Parr震動(dòng)瓶中與500mg 10％Pd/C催化劑混合，混合物在常壓下氫化1小時(shí)，沒(méi)有觀察至另外的氫氣吸收。過(guò)濾除去催化劑，濾液真空濃縮成棕黃色固體。粗產(chǎn)物在50g硅膠(230-400目)上進(jìn)行色譜分離，用7％MeOH/CH2Cl2洗脫。合并合適餾分，濃縮得到5-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(I-173-D)(69％收率)。MS C10H10N2O2，(EI)m/z；190(M)+。
將I-1730-D(800mg，4.21mmol)溶解在44mL 10％含水乙腈中，加入對(duì)甲苯磺酸(630mg，3.3mmol)，混合物回流加熱5小時(shí)。將混合物冷卻到室溫，真空濃縮，得到的殘余物用15mL飽和NaHCO3稀釋。收集淺黃色固體，用水洗滌，干燥得到1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲醛(1-174-D)(81％收率)。HRMS(FAB)C8H6N2O+H計(jì)算值147.0558，實(shí)驗(yàn)值147.0564(M+H)。
將I-174-D(500mg，3.42mmol)溶解在1.5mL甲酸中，將溶液在冰浴中冷卻，滴加30％含水過(guò)氧化氫(722μL，6.8mmol)，反應(yīng)在冰浴中攪拌1小時(shí)，使其在5℃靜置過(guò)夜?；旌衔镉盟♂?，收集固體，用水洗滌，干燥得到522mg灰白色固體。將甲酸鹽加入7mL水中，加入3mL 2NNaOH，用5％含水鹽酸調(diào)節(jié)pH至3。收集沉淀，干燥得到1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-羧酸(1-176-D)(67％收率)。HRMS(FAB)C8H6N2O2+H計(jì)算值163.0508，實(shí)驗(yàn)值163.0507(M+H)。
中間體D221-甲基-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-羧酸在干燥燒瓶中，在氮?dú)鈿夥障聦?-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(I-173-D)(1.05g，5.52mmol)溶解在20mL THF中，加入60％氫化鈉(243mg，6.07mmol)，反應(yīng)物攪拌30分鐘，加入甲基碘(360μL，5.8mmol)，反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)真空濃縮，殘余物在10mL飽和NaCl和CH2Cl2(4×10mL)間分配，將合并的有機(jī)層干燥(K2CO3)，真空濃縮成棕黃色漿料。粗產(chǎn)物在50g硅膠(230-400目)上進(jìn)行色譜分離，用5％MeOH/CH2Cl2洗脫。合并合適的餾分，濃縮得到5-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(I-175-D)(86％收率)。HRMS(FAB)C11H12N2O2+H計(jì)算值205.0977，實(shí)驗(yàn)值205.0983。
在燒瓶中將I-175-D(920mg，4.5mmol)溶解在25mL 10％含水乙腈中，加入對(duì)甲苯磺酸(630mg，3.3mmol)，混合物加熱到90℃8小時(shí)，將混合物冷卻到室溫，真空濃縮，殘余物在15mL飽和NaHCO3和CH2Cl2(4×10mL)間分配。將合并的有機(jī)層干燥(K2CO3)，真空濃縮得到1-甲基-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲醛(I-177-D)(99％收率)。HRMS(FAB)C9H8N2O+H計(jì)算值161.0715，實(shí)驗(yàn)值161.0711。
將I-177-D(690mg，4.3mmol)溶解在2mL甲酸中，溶液在冰浴中冷卻，滴加30％含水過(guò)氧化氫(970μL，8.6mmol)，反應(yīng)在冰浴中攪拌1小時(shí)，使其達(dá)到室溫，在5℃攪拌過(guò)夜。將混合物濃縮至干，懸浮在水中，用2N NaOH調(diào)節(jié)pH至7。將混合物濃縮至干，溶解在MeOH中，通過(guò)15mL 50W-X2離子交換樹(shù)脂(氫型)，用200mLmeOH，隨后用200mL 5％Et3N/MeOH洗脫。堿性洗滌液濃縮至干得到1-甲基-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-羧酸(I-178-D)(78％收率)。HRMS(FAB)C9H8N2O2+H計(jì)算值177.0664，實(shí)驗(yàn)值177.0672(M+H)。
中間體D233-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸將乙酸呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基甲基酯(5.17g，27.05mmol)溶解在CH2Cl2(130mL)中，用飽和NaHCO3(220mL)分層，用Br2(8.36mL，162.3mmol)處理，在室溫下緩慢攪拌4.5h。將混合物劇烈攪拌30分鐘，用CH2Cl2(100mL)稀釋，分層。水層用CH2Cl2(2×100mL)萃取，在氮?dú)饬飨聦⒑喜⒌挠袡C(jī)物濃縮至少量體積。溶液用EtOH(200mL)稀釋，用K2CO3(22.13g，160.1mmol)處理，在室溫下攪拌2.5天。將混合物濃縮至干，在50％飽和NaCl(200mL)和CH2Cl2(5×200mL)間分配，干燥(Na2SO4)和真空濃縮成黃色固體(6.07g)。將粗產(chǎn)物吸附在硅膠(12g)上，在250g漿料填充的硅膠上進(jìn)行色譜分離，用50％EtOAc/己烷至100％EtOAc洗脫。合并合適餾分，真空濃縮得到5.02g(81％)(3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲醇白色固體。MS(EI)m/z；227(M+)。
在干燥燒瓶中在氮?dú)鈿夥障拢瑢⒉蒗Ｂ?1.77mL，20.1mmol)與CH2Cl2(60mL)混合，冷卻到-78℃，滴加DMSO(2.86mL，40.25mmol)處理，攪拌20分鐘。冷卻的溶液通過(guò)滴加(3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲醇(4.0mg，17.5mmol)在THF(50mL)中的溶液處理，攪拌1小時(shí)，隨后滴加Et3N(12.2mL，87.5mmol)處理?；旌衔镌?78℃下攪拌30分鐘，隨后在0℃攪拌30分鐘?；旌衔镉肗aHCO3(120mL)洗滌，將有機(jī)物干燥(K2CO3)，真空濃縮成暗黃色固體(3.91g)。粗產(chǎn)物在150g漿料填充的硅膠上進(jìn)行色譜分離，用30％EtOAc/己烷洗脫。合并合適的餾分，真空濃縮得到3.93g(99％)3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲醛白色固體。MS(EI)m/z；225(M+)。
將3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲醛(3.26g，14.42mmol)溶解在THF(100mL)/t-BuOH(50mL)/H2O(50mL)中，一次用NaOCl2(4.89g，43.3mmol)和KH2PO4(3.92g，28.8mmol)處理，在室溫下攪拌18小時(shí)。過(guò)濾收集白色固體，濾液真空濃縮至干。殘余物懸浮在水(25mL)中，用濃鹽酸酸化至pH2，過(guò)濾收集生成的固體。將收集的固體在50℃真空烘箱中干燥18小時(shí)。過(guò)濾收集白色固體得到3.52g(99％)3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸白色固體。MS(EI)m/z；241(M+)。
中間體D243-氯呋喃并[2.3-c]吡啶-5-羧酸將呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基甲醇(7.70g，51.63mmol)溶解在吡啶(45mL)中，用乙酐(14.36mL，154.9mmol)處理，在室溫下攪拌18小時(shí)。真空除去吡啶，得到的殘余物溶解在EtOAc(200mL)中，用50％飽和碳酸氫鈉(4×90mL)洗滌，干燥(MgSO4)和真空濃縮得到9.32g(94％)乙酸呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基甲基酯黃色油。MS(EI)mlz；191(M+)，277，148，119，118，86，84，77，63，51，50。
將乙酸呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基甲基酯(956mg，5mmol)溶解在CH2Cl2(40mL)中，冷卻到0℃，氯氣鼓泡通過(guò)溶液15分鐘，立即移去冷卻浴，混合物攪拌2小時(shí)。將混合物重新冷卻到0℃，用氯氣飽和，移去冷卻浴，溶液溫?zé)岬绞覝?。將溶液用飽和NaHCO3(20mL)分層，溫和攪拌2小時(shí)，隨后劇烈攪拌15分鐘?；旌衔镉蔑柡蚇aHCO3(50mL)稀釋，用CH2Cl2(1×40mL，隨后1×20mL)萃取，干燥(K2CO3)和在氮?dú)鈿饬飨抡婵諠饪s至20mL。溶液用EtOH(35mL)稀釋，用K2CO3(4.09g，29.6mmol)處理，在室溫下攪拌18小時(shí)。加入水(7mL)，混合物攪拌2天。將混合物濃縮至干，在50％飽和NaCl(50mL)和CH2Cl2(4×50mL)間分配，干燥(K2CO3)和真空濃縮成棕色固體(833mg)。粗產(chǎn)物在標(biāo)準(zhǔn)40g Biotage柱上進(jìn)行色譜分離，用50％EtOAc/己烷洗脫。合并合適的餾分，濃縮得到624mg(68％)(3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲醇黃色油。1H NMR(DMSO-d6)δ4.69，5.56，7.69，8.55，8.93ppm。
將草酰氯(231μL，2.6mmol)與CH2Cl2(10mL)混合，冷卻到-78℃，滴加DMSO(373μL，5.3mmol)處理，攪拌20分鐘。冷卻的溶液滴加(3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲醇(420mg，2.3mmol)在THF(5mL)/CH2Cl2(5mL)中的溶液處理，攪拌1小時(shí)，隨后滴加Et3N(1.59mL，11.45mmol)處理。混合物在-78℃攪拌30分鐘，在0℃攪拌30分鐘。混合物用飽和NaHCO3(20mL)洗滌，將有機(jī)物干燥(K2CO3)，真空濃縮成黃色固體(410mg)。粗產(chǎn)物在20g漿料填充的硅膠上進(jìn)行色譜分離，用15％EtOAc/己烷洗脫。合并合適餾分，真空濃縮得到322mg(77％)3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲醛白色固體。1HNMR(CDCl3)；57.89，8.33，9.02，10.18ppm。
將3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲醛(317mg，1.74mmol)溶解在THF(10mL)/t-BuOH(5mL)/H2O(5mL)中，一次用次氯酸鈉(592mg，5.24mmol)和KH2PO4(473mg，3.48mmol)處理，在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮至干，懸浮在水(10mL)中，用濃鹽酸酸化至pH3.5，在室溫下攪拌2小時(shí)。過(guò)濾得到的固體，用水洗滌，在40℃真空烘箱中干燥18小時(shí)得到364mg3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸白色固體。MS(EI)m/z；197(M+)。
中間體D25苯并噻吩并[3，2-c]吡啶-3-羧酸在-20℃和氮?dú)鈿夥障聦⒄』?150.6ml，241mmol)滴加到乙醚(100ml)中，將3-溴硫茚(10.5ml，80.3mmol)溶解在醚(50ml)中，也滴加入冷凍溶液中，冷攪拌半小時(shí)。將DMF(16.3ml，210mmol)溶解在醚(75ml)中，滴加，溶液再在-20℃下攪拌15小時(shí)。反應(yīng)在冰(300g)上在10％H2SO4(200ml)中猝滅，攪拌直至兩層變成黃色。過(guò)濾生成的漿料，使濾餅在空氣中干燥，得到1-苯并噻吩-2，3-二甲醛(I-180-D)黃色固體(60％收率)。HRMS(FAB)C10H6O2S+H計(jì)算值191.0167，實(shí)驗(yàn)值191.0172(M+H)。
將1-苯并噻吩-2，3-二甲醛(I-180-D)(1.91g，10.0mmol)溶解在CH2Cl2(100ml)中，在冰浴中冷凍。將(乙酰氨基)(二甲氧基磷?；?乙酸甲基酯(I-152-D)(2.63g，11.0mmol)溶解在CH2Cl2(50ml)中，滴加到1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(1.65ml，11.0mmol)中，攪拌5分鐘。將溶液滴加到冷凍的噻吩溶液中，反應(yīng)混合物在冰浴中攪拌1小時(shí)，隨后在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)真空濃縮，粗產(chǎn)物在500g漿料填充的硅膠上進(jìn)行色譜分離，用50％乙基乙酸酯/己烷洗脫得到苯并噻吩并[3，2-c]吡啶-3-羧酸甲酯(I-181-D)白色固體(73％收率)。MS C13H9NO2S，(EI)m/z；243(M)+。
將I-181-D(1.43g，5.87mmol)溶解在MeOH(25ml)和水(3ml)中，滴加2MNaOH(3.0ml，6.0mmol)，溶液在室溫下攪拌。4天后(TLC顯示酯完全消失)，將反應(yīng)真空濃縮。將殘余物溶解在H2O(5ml)中，用10％鹽酸調(diào)節(jié)pH至3。將溶液攪拌過(guò)夜，沉淀完成。過(guò)濾漿料，濾餅用乙醚漂洗，得到100％收率的苯并噻吩并[3，2-c]吡啶-3-羧酸(I-182-D)白色固體。HRMS(FAB)C12H7NO2S+H計(jì)算值230.0276，實(shí)驗(yàn)值230.0275(M+H)。
中間體D26噻吩并[3，4-c]吡啶-6-羧酸在干燥燒瓶和氮?dú)鈿夥罩校褂庙敳繑嚢杵?，?，4-二溴噻吩(12.5ml，113mmol)與CuCN(30.4g，339mmol)在DMF(40ml)中混合。使反應(yīng)在180℃下回流5小時(shí)，暗色混合物隨后傾倒入FeCl3(113.6g，700mmol)在1.7MHCl(200ml)中的溶液中，在65℃加熱半小時(shí)，同樣使用頂部攪拌器。使反應(yīng)冷卻到室溫，用CH2Cl2(7×300ml)萃取。每個(gè)萃取物分別用各自200ml6MHCl(2X)、水、飽和NaHCO3和水洗滌。隨后合并有機(jī)物，干燥(MgSO4)，過(guò)濾和濃縮，得到10.49g(69％)的3，4-二氰基噻吩蓬松棕黃色固體。HRMS(EI)C6H2N2S計(jì)算值133.9939，實(shí)驗(yàn)值133.9929(M+)。
在干燥燒瓶和氮?dú)鈿夥罩?，使用頂部攪拌器，?，4-二氰基噻吩(5.0g，37.2mmol)懸浮在苯(150ml)中，滴加二異丁基氫化鋁(1.0M甲苯溶液)(82.0ml，82.0mmol)，反應(yīng)在室溫下攪拌2小時(shí)。隨后將反應(yīng)仔細(xì)地用MeOH(5ml)猝滅，傾倒在30％H2SO4(60ml)和冰(200g)上。漿料攪拌直至所有塊狀物溶解，使其分層。水層用Et2O(4×200ml)萃取，將合并的有機(jī)物干燥(MgSO4)，過(guò)濾，吸附在硅膠上。粗產(chǎn)物在225g漿料填充的硅膠上進(jìn)行色譜分離，用40％EtOAc/己烷洗脫。合并合適餾分，濃縮得到1.88g(36％)的3，4-噻吩二甲醛淺黃色固體。MS(EI)m/z；140(M+)。
將3，4-噻吩二甲醛(1.0g，7.13mmol)溶解在CH2Cl2(40ml)中，冷卻至0℃，將(乙酰氨基)(二甲氧基磷?；?乙酸甲酯(1.88g，7.85mmol)溶解在CH2Cl2(30ml)中，與DBU(1.1ml，7.85mmol)混合。攪拌5分鐘后，將溶液滴加至冷卻的噻吩溶液中。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)，隨后在室溫下攪拌過(guò)夜。真空除去揮發(fā)物，粗產(chǎn)物在68g漿料填充的硅膠上進(jìn)行色譜分離，用70％EtOAc/己烷洗脫。合并合適餾分，濃縮得到2.09g取代甲醇中間體白色泡沫。將中間體溶解CHCl3(50ml)中，以滴加方式用DBU(1.32ml，8.8mmol)和三氟乙酐(1.24ml，8.8mmol)處理。反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜，隨后用飽和NaHCO3溶液(50ml)猝滅，分層，水層用CHCl3(2×50ml)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過(guò)濾和濃縮得到黃色油。將油在50g漿料填充的硅膠上進(jìn)行色譜分離，用90％EtOAc/己烷洗脫。合并合適餾分，濃縮得到1.2g(88％)噻吩并[3，4-c]吡啶-6-羧酸甲酯。黃色固體MS(EI)m/z；193(M+)。
將噻吩并[3，4-c]吡啶-6-羧酸甲酯(250mg，1.3mmol)溶解在MeOH(7ml)和水(1ml)中，滴加2MNaOH(0.72ml，1.43mmol)。反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜，用TLC監(jiān)測(cè)。真空除去揮發(fā)物，將殘余物溶解在水(2ml)中，用10％HCl調(diào)節(jié)至pH3，反應(yīng)再在室溫下攪拌過(guò)夜。水溶液用EtOAc(20×10ml)重復(fù)萃取，將合并的有機(jī)物干燥(MgSO4)，過(guò)濾和濃縮成黃色固體。經(jīng)萃取分離產(chǎn)物的數(shù)量是少量的(67mg)，因此將水層濃縮，發(fā)現(xiàn)含有大量產(chǎn)物。用EtOAc萃取固體含水殘余物，得到225mg(97％)噻吩并[3，4-c]吡啶-6-羧酸黃色固體。MS(EI)m/z；179(M+)。
中間體D27苯并呋喃-5-羧酸用Dunn，J.P.；Ackerman，N.A.；Tomolois，A.J.J.med.Chemin.1986，29，2326中描述的方法，進(jìn)行非關(guān)鍵改變，制備1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)乙酮，得到類似收率(82％)和類似純度(95％)。1H NMR(400mHz，CDCl3)δ7.89，7.83，6.84，4.70，3.29，2.58。
將1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)乙酮(4.0g，25mmol)和次氯酸鈉[160mL6.0％含水溶液，(Clorox的漂白劑品牌)]的混合物在55℃攪拌1小時(shí)?；旌衔?均勻)冷卻到室溫，加入固體亞硫酸氫鈉直至持續(xù)透明溶液。加入鹽酸(80mL1.0N含水溶液)，用EtOAc萃取，有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾和真空濃縮得到3.93g(97％)2，3-二氫苯并呋喃-5-羧酸白色固體。1HNMR(400mHz，CDCl3)δ11.0-10.3，8.00，6.87，4.72，3.31。
向2，3-二氫苯并呋喃-5-羧酸(3.96g，24.1mmol)在MeOH(200mL)中的攪拌溶液中加入濃硫酸(0.5mL)，混合物加熱回流24小時(shí)。將混合物冷卻到室溫，加入固體碳酸氫鈉，將反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物在EtOAc和水間分配。水層用萃取，將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過(guò)濾和真空濃縮得到4.22g(98％)2，3-二氫苯并呋喃-5-羧酸甲酯白色固體。1H NMR(400mHz，CDCl3)δ7.93-7.89，6.82，4.69，3.86，3.28。
在氬氣氣氛下向2，3-二氫苯并呋喃-5-羧酸甲酯(4.2g，24mmol)在無(wú)水對(duì)-二噁烷(150mL)中的攪拌溶液中加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(6.42g，28mmol)。將混合物加熱回流24小時(shí)，隨后冷卻到室溫。反應(yīng)混合物在乙醚和1/2飽和含水碳酸鈉溶液間分配。有機(jī)層用1/2飽和含水碳酸鈉溶液萃取幾次，，有機(jī)層用水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并真空濃縮得到回收的原料2，3-二氫苯并呋喃-5-羧酸甲酯和苯并呋喃-5-羧酸甲酯的1∶3混合物(92％)。粗產(chǎn)物用制備性HPLC純化，使用Chiralcel OJ柱，用庚烷-異丙醇(80∶20，流量＝70mL/min)洗脫，得到0.75g(18％)2，3-二氫苯并呋喃-5-羧酸甲酯白色固體和2.5g(61％)苯并呋喃-5-羧酸甲酯白色固體。1H NMR苯并呋喃-5-羧酸甲酯(400mHz，CDCl3)δ8.40，8.07，7.73，7.57，6.89，3.99。
將苯并呋喃-5-羧酸甲酯(1.3g，7.38mmol)在MeOH(51mL)和氫氧化鈉(41mL的5％含水溶液)中的攪拌混合物加熱至65℃4小時(shí)，將混合物冷卻到室溫，真空除去甲醇。殘余水層用CH2Cl2萃取，放棄CH2Cl2層，水層用濃鹽酸酸化至pH＝1。水層用CHCl3萃取，有機(jī)層用水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并真空濃縮得到1.2g(98％)苯并呋喃-5-羧酸白色固體。1H NMR(400mHz，DMSO-d6)δ12.9，8.30，8.11，7.92，7.69，7.09。
其中W是(E)的式I化合物使用本文和引用文獻(xiàn)中討論的偶合方法并進(jìn)行非關(guān)鍵改變制備，得到所需化合物。如下提供式I的W的中間體僅用于舉例，不用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明范圍內(nèi)的其它中間體使用已知方法或進(jìn)行已知方法的稍微改進(jìn)制備。
對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是所需的羧酸可通過(guò)文獻(xiàn)方法或其稍微的改進(jìn)合成得到。例如其中E0是N和E1和E2是O的式I化合物可如下得到 酸A可由4，5-二羥基吡啶-2-羧酸乙酯(參見(jiàn)Z.Naturfirsch，34b，1729-1736，1979)制備。用1，2-二溴乙烷進(jìn)行烷基化得到B。B用含水NaOH皂化將得到所需的羧酸A。得到的酸與氮雜雙環(huán)使用本文描述的條件偶合。
對(duì)于其中E0是CH和E1和E2各自是O的RE-1或RE-2可引入取代基，在Taniguchi，Eiji，等.，Biosci.Biotech.Biochem.，56(4)，630-635，1992中描述，還參見(jiàn)Henning，R.；Lattrell，R.；gerhards，H.J.；Leven，M.；J.Med.Chem.；30；5；1987；814-819。這也適用于制備其中E0是N的化合物，用4，5-二羥基吡啶-2-羧酸乙酯為原料得到可被皂化的酯中間體 此外，在E0是N時(shí)，其中一個(gè)RE-1是連接CRE-1-1或其中一個(gè)RE-2是連接CRE-2-2的化合物，該化合物可使用本文所述的用于E0是CH的方法，進(jìn)行非關(guān)鍵改變得到。此外，其中至少一種RE-1和/或至少一個(gè)RE-2不是H和不是鍵時(shí)，化合物可使用本文所述的用于其中E0是CH的方法得到。
其中E是N，E1或E2僅一個(gè)是O，RE-0不是H和RE-1或RE-2之一是鍵的化合物可所本文討論的，使用用于其中E0是CH的方法得到。例如2-氯-6-(羥基甲基)-4-乙烯基吡啶-3-醇可使用本文討論的方法轉(zhuǎn)化為(8-氯-2-甲基-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-基)甲醇。該醇可氧化為相應(yīng)的羧酸 同樣，(8-氯-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-基)甲醇可氧化得到8-氯-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-羧酸 提供某些具體實(shí)施例以舉例說(shuō)明，不用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。
中間體E12，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-羧酸將乙醇鈣(816mg，6.3mmol)、環(huán)氧丁烷(5.2mL，93mmol)和2，4-二碘苯酚(2.17g，6.3mmol)的懸浮液在密封燒瓶中在80℃下加熱18小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻，傾入鹽酸中，用CH2Cl2萃取三次。將八五期間的有機(jī)萃取物干燥(Na2SO4)，過(guò)濾和真空濃縮。得到的物質(zhì)用柱色譜法(兩個(gè)柱，在己烷中的30-40-50％CH2Cl2階式梯度)得到1-(2，4-二苯氧基)丁-2-醇透明油(1.73g，67％)。1H NMR(400mHz，CDCl3)δ8.04，7.56，6.57，4.03，3.9，3.84，2.42，1.65，1.04。
將1-(2，4-二碘苯氧基)丁-2-醇(1.27g，3.0)在吡啶(12mL)中的溶液通過(guò)重復(fù)排空燒瓶隨后充入氮?dú)膺M(jìn)行脫氣。加入氫化鈉(60％懸浮液，153mg，3.8mmol)，得到的混合物攪拌15分鐘。加入氯化亞銅(15mg，0.15mmol)，得到的混合物在80℃加熱2小時(shí)。使反應(yīng)冷卻，傾入1M HCl中，用CH2Cl2萃取三次。將合并的有機(jī)萃取物干燥(Na2SO4)，過(guò)濾和真空濃縮。生成的物質(zhì)用柱色譜法(在己烷中的10％CH2Cl2)純化得到2-乙基-7-碘-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英透明油(493mg，57％)。1H NMR(400mHz，CDCl3)δ7.20，7.10，6.61，4.22，4.01，3.85，1.7，1.6，1.06。
將2-乙基-7-碘-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英(486mg，1.68mmol)在DMF(3mL)中的溶液通過(guò)重復(fù)排空燒瓶隨后充入氮?dú)膺M(jìn)行脫氣。加入Zn(CN)2(117mg，1.0mmol)和Pd(PPh3)4(97mg，0.084mmol)，得到的溶液脫氣，隨后加熱到80℃1.5h。使反應(yīng)冷卻，傾入水中，用乙醚萃取兩次。將合并的有機(jī)萃取物干燥，過(guò)濾和真空濃縮。得到的物質(zhì)用柱色譜法(階式梯度，在己烷中的25-50％CH2Cl2)純化得到3-乙基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-甲腈透明油(296mg，92％).1H NMR(400mHz，CDCl3)δ7.16，7.13，6.91，4.31，4.05，3.93，1.7，1.6，1.08。
將KOH(218mg，3.9mmol)加入3-乙基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-甲腈(247mg，1.3mmol)、乙醇(3mL)和水(1mL)的混合物中。將得到的混合物加熱到80℃24小時(shí)。使反應(yīng)冷卻，用水(2mL)稀釋，用濃鹽酸酸化至pH＜2。得到的固體過(guò)濾，用水洗滌，在60℃下真空干燥得到3-乙基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-羧酸白色固體(249mg，92％).1H NMR(400mHz，DMSO-d6)δ12.66，7.43，7.37，6.95，4.38，4.10，3.95，1.64，1.01。
中間體E22-(苯氧基甲基)-2，3-二氫-14-苯并二噁英-6-羧酸根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)用于6-氟-2，3-二氫-苯并-1，4-二噁英-2-基)甲醇的方法制備6-溴-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基)甲醇。參見(jiàn)例如Henning，R.；Lattrell，R.；Gerhards，H.J.；Leven，M.；J.Med.Chem.；30；5；1987；814-819。中間體以70％的收率以固體獲得1H NMR(400mHz，CDCl3)δ7.08，7.00，6.81，4.25-4.40，4.10-4.20，3.85-4.00，1.95；MS(EI)m/z 244(M+)。
將(6-溴-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基)甲醇(3.94g，16.1mmol)和DMF(35mL)的混合物在室溫下用NaH在礦物油(0.706g，17.7mmol)中的60％分散體處理。15分鐘后，混合物用芐基溴(2.10mL，17.7mmol)處理。2小時(shí)后，混合物傾入水中，用EtOAc(2×125mL)萃取。合并的有機(jī)物用H2O(3×100mL)、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾和濃縮。得到的油吸附在SiO2上，進(jìn)行色譜分離(Biotage 40M+SIM，5％ EtOAc/己烷)。匯集產(chǎn)物餾分，濃縮得到油，固化(靜置)得到3.91g(73％)2-[(芐氧基)甲基]-6-溴-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英；1H NMR(400mHz，CDCl3)δ7.30-7.45，7.06，6.99，6.81，4.60-4.70，4.30-4.40，4.05-4.15，3.65-3.85；mS(EI)m/z 244(M+)。
將2-[(芐氧基)甲基]-6-溴-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英(3.63g，10.8mmol)在THF(60mL)中的混合物在干冰/丙酮浴中在氮?dú)鈿夥障吕鋮s，加入正丁基鋰在戊烷中的溶液(1.3m，17.5mL，22.8mmol)。5分鐘后，CO2(氣)鼓泡通過(guò)混合物，混合物溫?zé)岬绞覝?。加入鹽酸在甲醇中的溶液，將混合物濃縮。殘余物在NaOH(1N)和EtOAc間萃取，放棄有機(jī)層。水層的pH調(diào)節(jié)至約4，用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有機(jī)物用水(3×100mL)、鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、過(guò)濾和濃縮。得到的油進(jìn)行色譜分離(Biotage 40M，2％MeOH/CH2Cl2)，匯集產(chǎn)物餾分，濃縮得到油1.66g(51％)2-(苯氧基甲基)-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-羧酸。
中間體E33-[(芐氧基)甲基]-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-羧酸根據(jù)文獻(xiàn)實(shí)例制備(R)和(S)-(7-溴-2，3-二氫-苯并-1，4-二噁英-2-基)-甲醇，用外消旋表氯醇為原料得到外消旋混合物。參見(jiàn)Aiba，Y.；Hasegawa，等.，Bioorg.med.Chem.Lett.；11；20；2001；2783-2786。
將7-溴-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基)甲醇(2.73g，11.1mmol)和DMF(25mL)的混合物在0℃下用NaH在礦物油(0.49g，12.3mmol)中的60％分散體處理。15分鐘后，混合物用芐基溴(1.46mL，12.37mmol)處理。2小時(shí)后，混合物傾入水中，用EtOAc(2×125mL)萃取。合并的有機(jī)物用H2O(3×100mL)、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾和濃縮。得到的油吸附在SiO2上，進(jìn)行色譜分離(Biotage 40M+SIM，5％EtOAc/己烷)。匯集產(chǎn)物餾分，濃縮得到油，固化(靜置)得到3.48g(93％)2-[(芐氧基)甲基]-7-溴-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英。
將2-[(芐氧基)甲基]-7-溴-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英(3.35g，10.0mmol)在THF(60，mL)中的混合物在干冰/丙酮浴中在氮?dú)鈿夥障吕鋮s，加入正丁基鋰在戊烷中的溶液(1.7m，6.0mL，10.2mmol)。5分鐘后，CO2(氣)鼓泡通過(guò)混合物，混合物溫?zé)岬绞覝亍＜尤臌}酸在甲醇中的溶液，將混合物濃縮。殘余物進(jìn)行色譜分離(Biotage 40M，3％MeOH/CH2Cl2)，匯集產(chǎn)物餾分，濃縮得到1.19g(40％)3-[(芐氧基)甲基]-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-羧酸油。
中間體E4(3S)-3-[(芐氧基)甲基]-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-羧酸按照用于中間體E3討論的方法，進(jìn)行非關(guān)鍵改變，用[(2S)-7-溴-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基]甲醇為原料得到中間體E4。
中間體E5(3R)-3-[(芐氧基)甲基]-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-羧酸按照用于中間體E3討論的方法，進(jìn)行非關(guān)鍵改變，用(3R)-3-[(芐氧基)甲基]-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-羧酸為原料得到中間體E5。
中間體E6(3S)-3-(苯氧基甲基)-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-羧酸將[(2S)-7-溴-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基]甲醇(2.26g，9.20mmol)、苯酚(0.87g，9.2mmol)、三苯基膦(2.42g，9.20mmol)和THF(80mL)的混合物在0℃浴中在氮?dú)鈿夥障吕鋮s。加入重氮二羧酸二乙基酯(1.50ml，9.5mmol)，使混合物溫?zé)岬绞覝剡^(guò)夜。將混合物吸附在SiO2上，進(jìn)行色譜分離(Biotage40S+SIM，(1∶19)EtOAc；己烷)。匯集產(chǎn)物餾分，濃縮得到1.45g(49％)(2S)-7-溴-2-(苯氧基甲基)-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英透明油。
中間體E7(3R)-3-(苯氧基甲基)-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-羧酸將[(2R)-7-溴-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基]甲醇(0.684g，2.64mmol)、苯酚(0.248g，2.64mmol)、三苯基膦(0.692g，2.64mmol)和THF(26mL)的混合物在0℃浴中在氮?dú)鈿夥障吕鋮s。加入重氮二羧酸二乙基酯(0.42ml，2.7mmol)，使混合物溫?zé)岬绞覝剡^(guò)夜。將混合物濃縮，在EtOAc和H2O間分配，將有機(jī)層干燥(MgSO4)，吸附在SiO2上，進(jìn)行色譜分離(Biotage40S+SIM，(1∶19)EtOAc；己烷)。匯集產(chǎn)物餾分，濃縮得到0.315g(37％)(2R)-7-溴-2-(苯氧基甲基)-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英油。將該油(0.280g，0.87mmol)和THF(30，mL)的混合物在干冰/丙酮浴中在氮?dú)鈿夥障吕鋮s，向其中加入正丁基鋰在戊烷中的溶液(1.7m，1.10mL，1.9mmol)。5分鐘后，CO2(氣)鼓泡通過(guò)溶液10分鐘?；旌衔镉肕eOH/HCl處理，溫?zé)岬绞覝?。將混合物濃縮。殘余物進(jìn)行色譜分離(Biotage 40S，(1∶499)MeOH∶CH2Cl2)，匯集產(chǎn)物餾分，濃縮得到0.103g(41％)(3R)-3-(苯氧基甲基)-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-羧酸固體。
中間體E82，3-二氫-1，4-二噁英并[2，3-c]吡啶-7-羧酸向4，5-羥基吡啶-2-羧酸[參見(jiàn)；Kenichimochida，等.J.Antibiot.1987，182](800mg，4.18mmol)在MeOH(30mL)中的攪拌溶液中加入濃硫酸(1mL)。混合物回流加熱2天，將混合物冷卻到室溫，隨后加入固體碳酸氫鈉。混合物用水稀釋，過(guò)濾沉淀，干燥得到527mg(75％)4，5-二羥基吡啶-2-羧酸甲酯；1H NMR(400mHz，MeOH-d4)δ7.68，7.24，3.97。
向4，5-二羥基吡啶-2-羧酸甲酯(348mg，2.06mmol)在DMF(20mL)中的攪拌溶液中加入固體K2CO3(3.1g，22mmol)和1，2-二溴乙烷(386μL，4.5mmol)?；旌衔镌?15℃加熱2小時(shí)，真空除去DMF，殘余物在水和EtOAc間分配。水層再用EtOAc萃取，將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，真空濃縮得到黃色固體2，3-二氫-1，4-二噁英并[2，3-c]吡啶-7-羧酸甲酯(348mg，86％)；1H NMR(400mHz，CDCl3)δ8.29，7.71，4.39，3.99。
向2，3-二氫-1，4-二噁英并[2，3-c]吡啶-7-羧酸甲酯(300mg，1.54mmol)在MeOH(10mL)中的攪拌溶液中加入NaOH(10mL 5％含水溶液)。混合物回流加熱3小時(shí)，隨后冷卻到室溫。真空除去甲醇，殘余的水層用1N鹽酸酸化至pH＝5，用CH2Cl2持續(xù)萃取2天。濃縮有機(jī)層成白色固體(245mg，88％)2，3-二氫-1，4-二噁英并[2，3-c]吡啶-7-羧酸；1H NMR(400mHz，DMSO-d6)δ13-12，8.21，7.52，4.39。
中間體E9苯并二氫吡喃-6-羧酸將苯并吡喃(參見(jiàn)；Chatterjea，J.Indian Chem.Soc.1959，35，78.)(5.00g，37.8mmol)和10％鈀/活性碳(250mg)在冰醋酸(100mL)中的混合物放置在Parr瓶中。混合物在氫氣氣氛(45psi)中在室溫下振蕩3小時(shí)，混合物通過(guò)塞力特硅藻土過(guò)濾，濾液真空濃縮得到5.00g(98％)苯并二氫吡喃亮黃色油1HNMR(400mHz，CDCl3)δ7.15-7.05，6.89，6.80，4.23，2.84，2.08-2.02。
在-10℃下向草酰氯(4.78mL，67.1mmol)在無(wú)水CH2Cl2(20mL)中的攪拌溶液中分批加入三氯化鋁(4.76g，35.7mmol)?；旌衔飻嚢?5分鐘，直到溶液變得均勻。在-10℃下，將溶液經(jīng)套管加入單獨(dú)的苯并二氫吡喃(4,79g，35.mmol)在CH2Cl2(30mL)中溶液中，溶液在-10℃攪拌30分鐘。將溶液傾在碎冰和濃鹽酸的混合物上，混合物用CH2Cl2萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾和真空濃縮。殘余物由己烷結(jié)晶純化得到4.0g(64％)1-(3，4-二氫-2H-苯并吡喃-6-基)乙酮白色固體。1H NMR(400mHz，CDCl3)δ7.76-7.73，6.75，4.27，2.86，2.57，2.09-2.03。
將1-(3，4-二氫-2H-苯并吡喃-6-基)乙酮(3.80g，22.0mmol)和次氯酸鈉[150mL 6.0％水溶液，(Clorox的漂白劑品牌)]的混合物在55℃油浴中攪拌2小時(shí)?；旌衔?均勻)冷卻到室溫，加入固體亞硫酸氫鈉直至透明顏色不變。加入鹽酸(約15mL 6.0m水溶液)，隨后用EtOAc萃取，有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾和真空濃縮得到3.10g(82％)二氫苯并吡喃-6-羧酸白色固體。1H NMR(400mHz，DMSO-d6)δ12.55，7.67，7.6，6.79，4.20，2.77，1.96-1.90。
中間體E10苯并二氫吡喃-7-羧酸向4-甲?；?3-羥基苯甲酸甲酯[參見(jiàn)；Harayama，Chem.Pharm.Bull.1994，2170](0.8g，4.1mmol)和無(wú)水K2CO3(1.1g，8.0mmol)在丙酮(12mL)中的攪拌溶液中加入烯丙基溴(0.70mL，8.1mmol)?；旌衔镌?8℃油浴中加熱2小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并過(guò)濾。將母液真空濃縮成棕色油，粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離用己烷-EtOAc(85∶15)洗脫得到0.85g(49％)3-(烯丙基氧基)-4-甲?；郊姿峒柞ネ该鞴腆w；1H NMR(400mHz，CDCl3)δ10.6，7.9，7.7，6.1，5.5，5.4，4.8，4.0。
將氫化鈉[220mg(60％油分散體)，5.4mmol]用戊烷(3x)洗滌，在0℃冰浴中懸浮在THF(12mL)中，加入甲基三苯基鏻溴化物(1.7g，4.7mmol)。使懸浮液溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?0分鐘。用套管加入3-(烯丙基氧基)-4-甲?；郊姿峒柞?0.85g，3.8mmol)在THF(5mL)中的溶液，混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌。有機(jī)層用MgSO4干燥，過(guò)濾和真空濃縮得到黃色殘余物。粗產(chǎn)物用己烷研制，過(guò)濾和真空干燥成透明油3-(烯丙基氧基)-4-乙烯基苯甲酸甲酯(680mg，81％)；1H NMR(400mHz，CDCl3)δ7.65-7.54，7.13，6.13，5.88，5.49-5.29，4.65，3.93。
在室溫下向3-(烯丙基氧基)-4-乙烯基苯甲酸甲酯(0.67g，3.1mmol)在CH2Cl2(20mL)中的攪拌溶液中加入亞芐基-雙(三環(huán)己基膦)-二氯化釕(63mg，0.076mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，將反應(yīng)混合物真空濃縮成暗色殘余物。粗產(chǎn)物用硅膠快速色譜法純化，用己烷-EtOAc(95∶5)洗脫得到372mg(64％)2H-苯并吡喃-7-羧酸甲酯透明油。1NMR(400mHz，CDCl3)δ7.56，7.46，7.01，6.46，5.91，4.89，3.91。
將2H-苯并吡喃-7-羧酸甲酯(372mg，1.96mmol)和10％Pd/C(25mg)在甲醇(15mL)中的混合物在1氫氣壓下在攪拌3小時(shí)?；旌衔锿ㄟ^(guò)塞力特硅藻土過(guò)濾，濾液濃縮得到黃色殘余物。粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，用己烷-EtOAc(95∶5)洗脫得到140mg(37％)苯并二氫吡喃-7-羧酸甲酯透明油；1HNMR(400mHz，CDCl3)δ7.51，7.47，7.10，4.23，3.91，2.85，2.04。
向苯并二氫吡喃-7-羧酸甲酯(140mg，0.73mmol)在MeOH(5mL)中的攪拌溶液中加入NaOH(5mL 5％水溶液)，混合物在85℃油浴中加熱3小時(shí)，隨后冷卻到室溫。真空除去甲醇，殘余水層用濃鹽酸酸化至pH＝1，用EtOAc(3X)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，濃縮得到白色固體苯并二氫吡喃-7-羧酸(130mg，100％)；1H NMR(400mHz，DMSO-d6)δ13-12，7.37，7.24，7.16，4.16，2.79，1.92。
中間體E112H-苯并吡喃-6-羧酸向3-甲?；?4-羥基苯甲酸甲酯[參見(jiàn)；Skattebol，Acta.Chemica.Scandinavica 1999，53，258](1.9g，10.0mmol)和無(wú)水K2CO3(2.7g，19.5mmol)在丙酮(30mL)中的攪拌溶液中加入烯丙基溴(1.7mL，19.8mmol)?；旌衔镌?0℃油浴中加熱2小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并過(guò)濾，真空濃縮得到2.1g(92％)4-(烯丙基氧基)-3-甲?；郊姿嵋阴グ咨腆w；1H NMR(400mHz，CDCl3)δ10.5，8.5，8.2，7.1，6.1，5.5，5.4，4.8，4.4，1.4。
向預(yù)先用戊烷(3x)洗滌的氫化鈉[588mg(60％油分散體)，15mmol]在0℃冰浴中在THF(30mL)中的攪拌懸浮液中加入甲基三苯基鏻溴化物(4.6g，13mmol)。使懸浮液溫?zé)嶂潦覝?，攪?0分鐘。用套管加入4-(烯丙基氧基)-3-甲?；郊姿嵋阴?2.3g，9.8mmol)在THF(10mL)中的溶液，混合物在室溫下攪拌2小時(shí)?；旌衔镉肊tOAc稀釋，用鹽水洗滌。有機(jī)層用MgSO4干燥，過(guò)濾和真空濃縮得到黃色殘余物。粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行快速色譜法純化，用己烷-EtOAc(95∶5)洗脫得到1.8g(79％)4-(烯丙基氧基)-3-乙烯基苯甲酸乙酯透明油；1H NMR(400mHz，CDCl3)δ8.2，7.9，7.1，6.9，6.1，5.9，5.5，5.3，4.7，4.4，1.4。
在室溫下向4-(烯丙基氧基)-3-乙烯基苯甲酸乙酯(1.8g，7.7mmol)在CH2Cl2(40mL)中的攪拌溶液中加入亞芐基-雙(三環(huán)己基膦)-二氯化釕(127mg，0.15mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?.5小時(shí)，將反應(yīng)混合物真空濃縮成暗色殘余物。粗產(chǎn)物用硅膠快速色譜法純化，用己烷-EtOAc(95∶5)洗脫得到1.3g(80％)2H-苯并吡喃-6-羧酸甲酯透明油。1NMR(400mHz，CDCl3)δ7.8，7.7，6.8，6.4，5.8，4.9，4.4，1.4。
將2H-苯并吡喃-6-羧酸乙酯(140mg，0.73mmol)在MeOH(80mL)中的攪拌溶液中加入NaOH(40mL 5％水溶液)，混合物在60℃油浴中加熱30分鐘，隨后冷卻到室溫。真空除去甲醇，殘余水層用濃鹽酸酸化至pH＝1，過(guò)濾固體沉淀，用水洗滌得到130mg(13％)2H-苯并吡喃-6-羧酸白色固體1HNMR(400mHz，DMSO-d6)δ12-11，7.9，7.7，6.8，6.5，5.8，5.0。
中間體E122-甲基-2H-苯并吡喃-6-羧酸在0℃冰浴中向雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(1.0m四氫呋喃溶液)的攪拌溶液中加入甲基三苯基鏻溴化物(1.92g，5.38mmol)。使懸浮液溫?zé)嶂潦覝?，攪?0分鐘。向上述溶液中加入3-甲?；?4-羥基苯甲酸甲酯(200mg，1.11mmol)在THF(3mL)中的溶液，混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。混合物用1N鹽酸酸化至pH＝5，用乙醚(3X)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾和濃縮得到黃色油。粗產(chǎn)物用硅膠色譜法純化，用己烷-EtOAc(80∶20)洗脫得到130mg(66％)4-羥基-3-乙烯基苯甲酸甲酯白色固體；1H NMR(400mHz，CDCl3)δ8.12，7.86，6.93，6.85，5.84，5.50，5.46，3.92。
在0℃向4-羥基-3-乙烯基苯甲酸甲酯(410mg，2.3mmol)、三苯基膦(787mg，3.0mmol)、3-丁烯-2-醇(260μL，3.0mmol)在THF(15mL)中的攪拌溶液中加入偶氮二羧酸乙酯(472μl，3.0mmol)在THF(5mL)中的溶液。使溴化物溫?zé)岬绞覝?，攪拌過(guò)夜。將混合物真空濃縮，殘余物用硅膠色譜法純化，用己烷-EtOAc(95∶5)洗脫得到371mg(69％)3-甲?；?4-[(1-甲基丙-2-烯基)氧基]苯甲酸甲酯。1H NMR(400mHz，CDCl3)δ8.18，7.89，7.08，6.90，5.94，5.86，5.36-5.30，4.93，3.91，1.51。
在室溫下向3-甲酰基-4-[(1-甲基丙-2-烯基)氧基]苯甲酸甲酯(370mg，1.59mmol)在CH2Cl2(8mL)中的攪拌溶液中加入亞芐基-雙(三環(huán)己基膦)-二氯化釕(56mg，0.068mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜，將反應(yīng)混合物真空濃縮成暗色殘余物。粗產(chǎn)物用硅膠快速色譜法純化，用己烷-EtOAc(95∶5)洗脫得到225mg(69％)2-甲基-2H-苯并吡喃-6-羧酸甲酯透明油。1NMR(400mHz，CDCl3)δ7.82，7.68，6.79，6.41，5.71，5.11，3.89，1.48。
向2-甲基-2H-苯并吡喃-6-羧酸甲酯(225mg，1.10mmol)在MeOH(5mL)中的攪拌溶液中加入NaOH(5mL 5％水溶液)，混合物在60℃油浴中加熱40分鐘，隨后冷卻到室溫。真空除去甲醇，殘余水層用1N鹽酸酸化至pH＝5。溶液用EtOAc(2X)萃取，用鹽水洗滌，干燥和真空濃縮得到209mg(100％)2-甲基-2H-苯并吡喃-6-羧酸黃色油1H NMR(400mHz，DMSO-d6)δ13-12，7.68，7.65，6.80，6.53，5.85，5.10，1.37。
中間體E133，4-二氫-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-羧酸將2-氯-3-吡啶醇(20.0g，0.154mole)和NaHCO3(19.5g，0.232mole，1.5當(dāng)量)溶解在水中，將反應(yīng)混合物放置在90℃的油浴中，5分鐘后，用6次不等劑量加入的37％甲醛水溶液(40.5ml，0.541mole，3.5當(dāng)量)處理；最初12ml，隨后3×8ml，1×2.2ml，均以90分鐘的間隔，最后在保持90℃過(guò)夜(15h)后加入2.3ml。在90℃浴中再攪拌4小時(shí)后，將燒瓶放置在冰浴中，物質(zhì)用100ml碎冰處理，用39ml 6N鹽酸酸化至pH1，沉淀的物質(zhì)在冰浴中攪拌1.5h。過(guò)濾除去不需要的固體，濾液用EtOAc萃取幾次。將合并的有機(jī)萃取物減壓濃縮，用甲苯處理，重新用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮以共沸大多數(shù)水，懸浮在CH2Cl2中，再次減壓濃縮得到19.9g(81％)2-氯-6-(羥基甲基)-3-吡啶醇淺黃色固體，它足夠純用于下一步驟。MS C6H6ClNO2；m/z；159(M)+。
在燒瓶中將2-氯-6-(羥基甲基)-3-吡啶醇(11.6g，72.7mmol)和NaHCO3(18.3g，218mmol)溶解在200ml水中，混合物攪拌直到均勻，在冰浴中冷卻，用碘(19.4g，76.3mmol)處理。移去冷卻浴，在室溫下攪拌60小時(shí)?；旌衔锏膒H用2NNaHSO4調(diào)節(jié)至3，混合物用4×50ml EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，真空濃縮得到黃色固體。粗固體用EtOAc洗滌得到12.9g(62％)2-氯-6-(羥基甲基)-4-碘-3-吡啶醇灰白色固體。濾液濃縮至少量體積，在250gSiO2(230-400目)上進(jìn)行色譜分離，用EtOAc/CH2Cl2/己烷/乙酸2.5∶4.5∶4∶0.1洗脫。合并合適的餾分，濃縮得到附加的2.4g(12％)純2-氯-6-(羥基甲基)-4-碘-3-吡啶醇。MS C6H5ClINO2，m/z；285(M)+。
在氮?dú)鈿夥障聦?-氯-6-(羥基甲基)-4-碘-3-吡啶醇(5.7g，20mmol)與雙(三苯基膦)鈀二氯化物(1.12g，1.6mmol)在50ml DMF中混合，混合物用四乙烯基錫處理，溫?zé)岬?0℃6小時(shí)，隨后在50℃下18小時(shí)，室溫下72小時(shí)。將混合物用250ml EtOAc稀釋，用4×100ml 2∶1∶1水/飽和NaCl/飽和NaHCO3萃取，將有機(jī)層干燥(MgSO4)，真空濃縮得到黃色油。粗產(chǎn)物在200gSiO2(230-400目)進(jìn)行色譜分離，用37％EtOAc/己烷洗脫。合并合適的餾分，濃縮得到1.45g(39％)2-氯-6-(羥基甲基)-4-乙烯基吡啶-3-醇黃色固體。MS C6H5ClNO2，(EI)m/z；185(M)+。
在干燥燒瓶中，在氮?dú)鈿夥障?，?-氯-6-(羥基甲基)-4-乙烯基吡啶-3-醇(1.35g，7.8mmol)溶解在12ml DMF中，用60％氫化鈉(312mg，7.8mmol)處理，攪拌30分鐘，用烯丙基溴(744μL，8.6mmol)處理。將反應(yīng)在室溫下攪拌6小時(shí)，用50ml EtOAc稀釋，用4×25ml 2∶1∶1水/飽和NaCl/飽和NaHCO3洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，真空濃縮成黃色油。粗產(chǎn)物在50gSiO2(230-400目)進(jìn)行色譜分離，用30％EtOAc/己烷洗脫。合并合適餾分，濃縮得到1.43g(81％)[5-(烯丙基氧基)-6-氯-4-乙烯基吡啶-2-基]甲醇白色固體。MSC11H12ClNO2(EI)m/z；225(M)+。
將[5-(烯丙基氧基)-6-氯-4-乙烯基吡啶-2-基]甲醇(225mg，1.0mmol)與雙(三環(huán)己基膦)亞芐基釕(IV)二氯化物(16.5mg，0.02mmol)在5ml CH2Cl2中混合，反應(yīng)在室溫下攪拌4小時(shí)。真空除去揮發(fā)物，殘余物在15gSiO2(230-400目)上進(jìn)行色譜分離，用40％EtOAc/己烷洗脫，合并合適餾分，濃縮得到175mg(89％)(8-氯-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-基)甲醇棕黃色固體。MSC9H8ClNO2(EI)m/z 197(M)+。
在250ml PARR震動(dòng)瓶中，將(8-氯-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-基)甲醇(988mg，5.0mmol)與100mg 10％Pd/C在含有3ml(6mmol)2N含水NaOH的25ml EtOH中混合。反應(yīng)在50PSI下氫化48小時(shí)，過(guò)濾除去催化劑，濾液濃縮至干?；旌衔镌?×10ml 1∶1飽和NaCl/濃NH4OH和4×10ml CH2Cl2間分配，將合并的有機(jī)層干燥(K2CO3)。將混合物真空濃縮得到730mg(89％)3，4-二氫-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-基甲醇灰白色固體。HRMS(FAB)C9H11NO2+H計(jì)算值166.0868，實(shí)驗(yàn)值166.0868(M+H)+。
在氮?dú)鈿夥障?78℃下，將草酰氯(452μL，5.1mmol)溶解在15mLCH2Cl2中，溶液用滴加DMSO(729，uL，10.3mmol)在5ml CH2Cl2中的溶液處理，混合物在-78℃攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物滴加在5ml CH2Cl2中的3，4-二氫-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-基甲醇(731mg，4.4mmol)，反應(yīng)在-78℃下攪拌30分鐘?；旌衔镉肨EA(3.08ml，22.1mmol)處理，在-78℃下攪拌30分鐘，在0℃攪拌2小時(shí)?；旌衔镉?×10ml飽和NaHCO3洗滌，干燥(K2CO3)，真空濃縮。粗中間體在25gSiO2(230-400目)上進(jìn)行色譜分離，用35％EtOAc/己烷洗脫。合并合適餾分，濃縮得到685mg(95％)醛灰白色固體。
將醛(685mg，4.2mmol)與NaClO2(80％，1.42g，12.6mmol)和KH2PO4在15ml THF/7ml t-BuOH/7ml水中混合，反應(yīng)在氮?dú)鈿饬飨聰嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)真空濃縮至干，殘余物溶解在10ml水中，混合物的pH用12NHCl調(diào)節(jié)至5，收集白色固體，用水洗滌，在50℃下真空干燥得到565mg(82％)3，4-二氫-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-羧酸白色固體。HRMS(FAB)C9H9NO3+H計(jì)算值180.0661，實(shí)驗(yàn)值180.0652(M+H)+。
其中W是(F)的式I化合物用本文和引用文獻(xiàn)中討論的偶合方法并進(jìn)行非關(guān)鍵改變制備，以得到所需化合物。如下用于提供式I化合物的W的中間體僅用于舉例，不用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。在本發(fā)明的范圍內(nèi)的其它中間體可用已知方法或通過(guò)已知方法的稍微改變得到。
中間體F11，3-苯并噁唑-6-羧酸將4-氨基-3-羥基苯甲酸(250mg，1.63mmol)和原甲酸三甲基酯(500μL，4.57mmol)的混合物在油浴中在100℃加熱2小時(shí)。將混合物冷卻到室溫，用MeOH稀釋，得到的溶液通過(guò)塞力特硅藻土填料過(guò)濾，濾液真空濃縮得到中間體F1棕色固體(237mg，89％)1H NMR(DMSO-d6)δ13.2，8.9，8.3，8.0，7.9。
中間體F22-甲基-1，3-苯并噁唑-6-羧酸將4-氨基-3-羥基苯甲酸(500mg，3.7mmol)和原乙酸三甲基酯(1.0mL，7.9mmol)的混合物在油浴中在100℃加熱2小時(shí)。將混合物冷卻到室溫，用MeOH稀釋，得到的溶液通過(guò)塞力特硅藻土填料過(guò)濾，濾液真空濃縮得到中間體F2灰白色固體(266mg，46％)1H NMR(DMSO-d6)δ13.1，8.2，8.0，7.7，2.7。
中間體F31，3-苯并噁唑-5-羧酸將4-氨基-3-羥基苯甲酸(1.0g，6.5mmol)和原甲酸三甲基酯(2.0mL，18.3mmol)的混合物在油浴中在100℃加熱30小時(shí)。將混合物冷卻到室溫，用MeOH稀釋，得到的溶液通過(guò)塞力特硅藻土填料過(guò)濾，濾液真空濃縮得到中間體F3棕色固體(290mg，27％)1H NMR(DMSO-d6)δ13.0，8.9，8.3，8.1，7.9。
中間體F42-甲基-1，3-苯并噁唑-5-羧酸將4-氨基-3-羥基苯甲酸(480mg，3.1mmol)和原乙酸三甲基酯(1.0mL，7.9mmol)的混合物在油浴中在107℃加熱2小時(shí)。將混合物冷卻到室溫，用MeOH稀釋，得到的溶液通過(guò)塞力特硅藻土填料過(guò)濾，濾液真空濃縮得到中間體F4橙色固體(490mg，88％)1H NMR(DMSO-d6)δ13.0，8.2，8.0，7.8，2.7。
中間體F55-二氫化茚羧酸向在55℃油浴中的6％次氯酸鈉水溶液中加入1-二氫化茚-5-基乙酮(1.0g，6.2mmol)，溶液在55℃攪拌2小時(shí)，隨后冷卻到室溫。加入固體亞硫酸氫鈉直到溶液變得透明，混合物用水稀釋，隨后用含水鹽酸(6.0M)稀釋。過(guò)濾出形成的固體，用水洗滌幾次。將固體在高真空下在60℃干燥5小時(shí)以得到中間體F5白色固體(0.96g，95％)；1H NMR(CDCl3)δ8.0，7.9，7.3，3.0，2.1。
中間體F6[1，3]噁唑并[5，4-c]吡啶-6-羧酸將2-氯-3-吡啶醇(20.0g，0.154mole)、NaHCO3(19.5g，0.232mole，1.5equ)和150mL水加入燒瓶中，將燒瓶放置在90℃的油浴中，5分鐘后，用6次不等量加入以如下順序37％甲醛水溶液(40.5ml，0.541mole，3.5當(dāng)量)最初12ml，3×8ml，隨后2.2ml，均以90分鐘的間隔，最后反應(yīng)在90℃攪拌15小時(shí)后加入2.3ml。反應(yīng)在90℃再攪拌4小時(shí)后，將燒瓶放置在冰浴中，反應(yīng)的pH用6N鹽酸調(diào)節(jié)至1，反應(yīng)在冰浴中攪拌1.5h以使不需要的固體形成。過(guò)濾除去不需要的固體，濾液用EtOAc萃取幾次。將合并的有機(jī)萃取物減壓濃縮，加入甲苯，真空除去共沸的水，隨后加入CH2Cl2，真空除去得到2-氯-6-(羥基甲基)-3-吡啶醇(I-10-F)淺黃色固體(81％收率)，它足夠純用于下一步驟。MS C6H6ClNO2；m/z；159(M)+。
將I-10-F2(11.6g，72.7mmol)和NaHCO3(18.3g，218mmol)加入200ml水中，混合物攪拌直到均勻，將燒瓶放置在冰浴中，加入碘(19.4g，76.3mmol)，反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)周末?；旌衔锏膒H用2NNaHSO4調(diào)節(jié)至3，混合物用4×50ml EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過(guò)濾，濾液真空濃縮得到黃色固體。粗固體用EtOAc洗滌得到2-氯-6-(羥基甲基)-4-碘-3-吡啶醇(I-12-F)灰白色固體(62％收率)，濾液濃縮至少量體積，在250gSiO2(230-400目)上進(jìn)行色譜分離，用2.5∶4.5∶4∶0.1 EtOAc/CH2Cl2/己烷/乙酸洗脫。合并所需的餾分，濃縮得到附加的純I-12-F(12％收率)。MS C6H5ClINO2，m/z；285(M)+。
通過(guò)在鈀催化劑下用芐基胺胺化2-氯-6-(羥基甲基)-4-碘-3-吡啶醇(I-12-F)可制備4-(芐基氨基)-2-氯-6-(羥基甲基)-3-吡啶醇(I-13-F)。用伯胺，例如芐基胺在鈀催化劑下進(jìn)行芳基碘的胺化方法通常在B.H.Yang和S.L.Buchwald在J.Organomet.Chem.，576，125-146，1999中的綜述和在參考文獻(xiàn)中詳細(xì)描述。
1-13-F可以在各種條件下(例如在CH2Cl2中的TPAP和NMO)氧化成4-(芐基氨基)-2-氯-3-羥基吡啶-6-甲醛(I-14-F)。I-14-F可使用氧化劑，例如在DMSO/H2O中的NaClO2和KH2PO4或Ag2O或過(guò)氧化氫或四氧化釕氧化以制備相應(yīng)的羧酸I-15-F。
酸I-15-F的芐基和氯的去除可通過(guò)在Pd/C或其它催化劑存在下，在各種條件下和在各種溶劑中，使用氫氣或氫源(例如環(huán)己烯，環(huán)己二烯，甲酸銨、肼等)完成，以制備4-氨基-5-羥基吡啶-2-羧酸(酸I-16-F)。
酸I-16-F與原甲酸三甲基酯在催化的甲苯磺酸存在下可進(jìn)行環(huán)縮合以制備[1，3]噁唑并[5，4-c]吡啶-6-羧酸。
中間體F72-苯并異噻吩-5-羧酸中間體F7可通過(guò)甲基酯I-20-E的皂化制備，I-20-E可按照Wynberg，Hans，等.，Recl Trav.Chim.Pays-Bas(1968)，87(10)，1006-1010的方法制備。
中間體F813-苯并噻唑-5-羧酸將亞硫酸鈉單水合物(1.15g，4.9mmol)在甲醇-水(約10mL，1∶1)中的溶液在熱板上溫?zé)?，向溶液中加入元素?150mg，4.6mmol)。持續(xù)加熱1分鐘，隨后將溶液傾入1.0g(4.6mmol)4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(參見(jiàn)；Kuene，J.Am.Chem.Soc.1962，48，837.)在MeOH(5.0mL)中的另一溶液中?；旌衔飻嚢?0分鐘，隨后在冰箱中冷卻過(guò)夜。過(guò)濾固體沉淀，用水和甲醇洗滌，在50℃下真空干燥得到650mg(65％)4，4’-二硫代-雙-(3-硝基苯甲酸)二甲酯黃色固體；1H NMR(400mHz，CDCl3)δ9.0，8.2，7.9，4.0。
向4，4’-二硫代-雙-(3-硝基苯甲酸)二甲酯(900mg，2.12mmol)在乙醇中的攪拌溶液中加入錫粉(1.91g，17.0mmol)?；旌衔镌?0℃油浴中加熱30分鐘，隨后滴加2.8mL濃鹽酸。加完后，混合物再攪拌10分鐘，隨后冷卻至室溫。反應(yīng)混合物過(guò)濾，濾液真空濃縮得到黃色固體。將固體(750mg，3.42mmol)在100℃油浴中懸浮在甲酸(4mL)中，向反應(yīng)中加入鋅粉(15mg)?；旌衔飻嚢?0分鐘，隨后冷卻到室溫?；旌衔镉盟♂?，用EtOAc萃取。有機(jī)層干燥(MgSO4)，過(guò)濾和真空濃縮得到640mg(97％)1，3-苯并噻唑-5-羧酸甲酯黃色固體；1H NMR(400mHz，CDCl3)δ9.1，8.9，8.2，8.1，4.0。
向1，3-苯并噻唑-5-羧酸甲酯(290mg，1.5mmol)在MeOH(20mL)中的攪拌溶液中加入氫氧化鈉(10mL 5％水溶液)。混合物在65℃油浴中加熱30分鐘，隨后冷卻到室溫?；旌衔镉盟♂?，用己烷-醚(1∶1)萃取。將有機(jī)層放棄，水層用濃鹽酸酸化至pH＝1。水層用乙醚萃取，將醚層干燥(MgSO4)，過(guò)濾和真空濃縮成黃色粉末1，3-苯并噻唑-5-羧酸(260mg，98％)；1H NMR(400mHz，DMSO-d6)δ13-12.5，9.5，8.6，8.3，8.0。
中間體F93-甲基-1，2-苯并異噁唑-6-羧酸用頂部攪拌器將3-羧基苯甲酸(13.8g，100mmol)溶解在濃NH4OH(200mL)中，用緩慢滴加碘(23.4g，92mmol)和KI(18.26g，110mmol)在水(100mL)中的溶液處理。溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，隨后用迅速滴加濃HCl(180mL)處理。過(guò)濾收集白色固體，用水漂洗，真空干燥過(guò)夜[抽出流過(guò)固體的空氣]得到13.05g(54％)3-羥基-4-碘苯甲酸棕黃色固體。1HNMR(DMSO-d6)δ7.13，7.43，7.80，10.71，12.98ppm。
將3-羥基-4-碘苯甲酸(12.55g，47.5mmol)溶解在MeOH(200mL)中，在室溫下用緩慢滴加亞硫酰氯(32.3mL，442.9mmol)處理，回流加熱20小時(shí)?；旌衔餄饪s至干，在CH2Cl2(100mL)和飽和NaHCO3(50mL)間分配。并非所有殘余物均可溶解，因此將混合物過(guò)濾，固體用少量CH2Cl2和MeOH洗滌。將最初濾液和有機(jī)洗滌液合并，濃縮至干，溶解在10％MeOH/CH2Cl2(200mL)中，用水(50mL)洗滌，分層。有機(jī)物用NaHCO3(2×50mL)和水(50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)和濃縮成棕黃色固體。該固體用CH2Cl2(50mL)研制，過(guò)濾，將兩種固體合并得到9.4g(70％)3-羥基-4-碘苯甲酸甲酯米色固體。HRMS(FAB)C8H7IO3+H1計(jì)算值278.9520，實(shí)驗(yàn)值278.9521。
在氮?dú)庀?，在干燥燒瓶中?-羥基-4-碘苯甲酸甲酯(5.22g，18.8mmol)與三甲基甲硅烷基乙炔(3.71mL，26.3mmol)、雙(三苯基膦)鈀二氯化物(386mg，0.55mmol)和碘化亞銅(54mg，0.28mmol)在THF(20mL)/CHCl3(40mL)中混合。加入TEA(8.14mL，58.4mmol)，反應(yīng)加熱至50℃4小時(shí)?；旌衔镉肅HCl3(60mL)稀釋，用5％HCl洗滌(2×40mL)，干燥(MgSO4)，濃縮成棕色漿料(8.31g)。粗產(chǎn)物用標(biāo)準(zhǔn)90g Biotage柱進(jìn)行色譜分離，用15％EtOAc/己烷(1L)，接看用15％EtOAc/己烷(1L)洗脫。合并合適餾分，濃縮得到4.22g(91％)3-羥基-4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯甲酸甲酯黃色固體。HRMS(FAB)C13H16O3Si+H1，249.0947，實(shí)驗(yàn)值249.0947。
在氮?dú)鈿夥障聦?-羥基-4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯甲酸甲酯(540mg，2.17mmole)與4ml甲酸混合，反應(yīng)溫?zé)嶂?0℃12小時(shí)，冷卻至室溫，真空除去揮發(fā)物。黑色殘余物在25g硅膠(230-400目)上進(jìn)行色譜分離，用15％EtOAc/己烷洗脫。合并合適餾分，濃縮得到350mg(83％)4-乙?；?3-羥基苯甲酸甲酯淺黃色固體。1H NMR(CDCl3)δ2.70，3.95，7.54，7.64，7.82，12.10ppm。
將4-乙?；?3-羥基苯甲酸甲酯(350mg，1.8mmole)與5ml無(wú)水EtOH混合，溶液用溶解在0.9ml 2N NaOH水溶液中的鹽酸胲(125mg，1.8mmole)處理，使反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜。真空除去揮發(fā)物，殘余物用水洗滌，收集和干燥得到294mg(78％)3-羥基-4-[N-羥基乙亞酰氨基]苯甲酸甲酯棕黃色固體。MS(EI)m/z；209(M+)。
在干燥燒瓶中，在氮?dú)鈿夥障聦?-羥基-4-[N-羥基乙亞酰氨基]苯甲酸甲酯(250mg，1.19mmole)與三苯基膦(446mg，1.7mmole)在14ml無(wú)水THF中混合，溶液通過(guò)緩慢滴加在10ml無(wú)水THF中的N，N’-二乙基偶氮二羧酸酯(268μL，1.7mmole)處理。反應(yīng)在室溫下攪拌4小時(shí)，真空除去揮發(fā)物，殘余物在30g硅膠(230-400目)上進(jìn)行色譜分離，用10％EtOAc/己烷洗脫。合并合適餾分，濃縮得到125mg(55％)3-甲基-1，2-苯并異唑-6-羧酸甲酯，稍微(＜10％)被4-乙?；?3-羥基苯甲酸甲酯污染。1H NMR(CDCl3)δ2.64，4.00，7.70，8.01，8.25ppm。
在氮?dú)鈿夥障聦?-甲基-1，2-苯并異噁唑-6-羧酸甲酯(170mg，0.89mmole)溶解在6mlMeOH中，溶液用2N NaOH水溶液(1ml，2mmole)處理，混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。真空除去揮發(fā)物，殘余物溶解在4ml水中，溶液的pH用10％含水HCl調(diào)節(jié)至3，收集白色沉淀，用水洗滌，干燥得到144mg(92％)3-甲基-1，2-苯并異噁唑-6-羧酸白色固體。MS m/z(ESI)；176.2(M-H)-。
中間體F103-甲基-1，2-苯并異噁唑-5-羧酸根據(jù)本文討論的用于制備中間體F12的方法，用4-羥基苯甲酸為原料得到中間體F13。
中間體F111H-吲唑-6-羧酸在丙酮-碎冰浴中向3-氨基-4-甲基苯甲酸(5.0g，33mmol)在水(50mL)和濃鹽酸(15mL)的混合物中的攪拌溶液中滴加在水(12mL)中的亞硝酸鈉溶液。溶液攪拌10分鐘，隨后加入叔丁硫醇(1.8mL，16mmol)?；旌衔飻嚢?小時(shí)，過(guò)濾固體沉淀，用水洗滌，真空干燥得到3.85g(95％)3-[(E)-(叔丁硫基)二氮烯基]-4-甲基苯甲酸棕黃色固體；1H NMR(400mHz，DMSO-d6)δ13.2，7.8，7.5，7.3，2.1，1.6。
在室溫下向叔丁醇鉀(8.1g，73mmol)在DMSO(30mL)中的攪拌溶液中加入3-[(E)-(叔丁硫基)二氮烯基]-4-甲基苯甲酸(1.9g，7.3mmol)溶液，混合物攪拌過(guò)夜，隨后加入冰水。水層用乙酸乙酯萃取。放棄有機(jī)層，水層的pH用1N HCl水溶液調(diào)節(jié)至4-5。水層用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾和真空濃縮得到800mg(97％)1H-吲唑-6-羧酸棕黃色固體。1HNMR(400mHz，DMSO-d6)δ13.4，13.0，8.2，8.1，7.9，7.7。
其中W是(G)的式I化合物使用本文和在US20020049225A1和US20020042428A1中討論的偶合方法并進(jìn)行非關(guān)鍵改變制備，以得到其中氮雜雙環(huán)是除I以外的化合物。
如下用于提供式I化合物的W的中間體僅用于舉例，不用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。在本發(fā)明的范圍內(nèi)的其它中間體可用已知方法或通過(guò)已知方法的稍微改變得到。
對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是所需的羧酸可通過(guò)已知方法或其改進(jìn)合成，該方法部分已在本文討論。例如3-(吡咯并[1，2-c]嘧啶)羧酸可按照在J.Org.Chem.1999，64，7788和J.Org.Chem.1976，41，1482中所述的方法或通過(guò)在Liebigs Ann.Chem.1987，491中描述的方法在堿存在下由相應(yīng)的吡咯-2-甲醛與異氰基乙酸酯反應(yīng)合成。圖解1G描述該轉(zhuǎn)化過(guò)程。
圖解1G 吡咯并[1，2-a]吡嗪酸片段可使用圖解2G中所示的方法制備，酯中間體可使用在Dekhane，M.；Potier，P.；Dodd，R.H.Tetrahedron 1993，49，8139-46中描述的方法制備，而所需吡咯-2-甲醛與氨基酯二乙縮醛反應(yīng)形成亞胺。亞胺可隨后在酸性條件下環(huán)化以得到所需的雙環(huán)核。得到的酯可用本領(lǐng)域已知的典型水解方法水解以得到所需的吡咯并[1，2-a]吡嗪酸。
圖解2G 吡咯-2-甲醛可由商業(yè)來(lái)源獲得或可用已知方法合成。例如吡咯-2-甲醛可按照在Bull.Soc.Chem.Fr.1973，351中所述轉(zhuǎn)化為4-鹵代、5-鹵代和4，5-二鹵代吡咯-2-甲醛。參見(jiàn)實(shí)施例12-22。或者取代的吡咯可用本領(lǐng)域已知的方法(參見(jiàn)J.Het.Chem.1991，28，2053，Synth.Commun.1994，24，1389或Synthesis，1995，1480)經(jīng)Vilsmeier甲?；D(zhuǎn)化為吡咯甲醛。圖解3G描述該轉(zhuǎn)變。
方案3G 當(dāng)W是(G)時(shí)W的非限制實(shí)例吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酸乙酯 將吡咯-2-甲醛(3.6g，38.1mmol)在40mL無(wú)水THF中的溶液加入在60mL無(wú)水THF中的異氰基乙酸乙酯(4.3g，38.1mmol)和DBU(5.8g，38.2mmol)中。在室溫下攪拌過(guò)夜后，反應(yīng)用10％AcOH中和。真空除去溶劑，殘余物溶解在EtOAc/H2O中，水層用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，過(guò)濾和濃縮。殘余物用硅膠快速色譜法純化，用30-70％EtOAc/己烷洗脫，得到羧酸酯(4.45g，61％)灰白色固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86，8.24，7.54，7.01，6.78，4.45，1.44。
如下化合物采用非關(guān)鍵改變由相應(yīng)的吡咯-2-甲醛制備7-氯吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酸乙酯。以5-氯吡咯-2-甲醛為原料，收率25％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.86，8.21，6.91-6.89，6.80-6.77，4.50-4.43，1.47-1.42。
6-氯吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酸乙酯。以4-氯吡咯-2-甲醛為原料，收率49％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.76，8.14，7.51，6.72，4.49-4.42，1.46-1.41。
6-溴吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酸乙酯。以4-溴吡咯-2-甲醛為原料，收率9％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ.77，8.15，7.55，6.79，4.49-4.42，1.46-1.41。
吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酸鹽酸鹽 將吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酸乙酯(4.1g，21.2mmol)溶解/懸浮在100mL濃HCl中，混合物回流加熱。4小時(shí)后，將反應(yīng)冷卻，真空除去溶劑。加入無(wú)水EtOH，除去(兩次)溶劑得到黃綠色固體。固體用Et2O研制，干燥得到4.28g(100％)吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酸鹽酸鹽。固體可由EtOH重結(jié)晶。HNMR(400MHz，DMSO)δ9.24，8.21，7.90，7.06，6.85。
如下化合物采用非關(guān)鍵改變由吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酸乙酯制備7-氯吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酸鹽酸鹽。收率77％，1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.3，9.04，8.25，7.16-7.14，6.96-6.94。
6-氯吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酸鹽酸鹽，收率95％。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.15，9.14，8.15，8.04，6.91。
6-溴吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酸鹽酸鹽，收率97％。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.2，9.12，8.15，8.04，6.96。
咪唑并[1，5-a]吡啶-7-羧酸將煙酸甲酯1-氧化物(Coperet，C.；Adolfsson，H.；Khuong，T-A.V.；Yudin，A.K.；Sharpless，K.B.J Org.Chem.1998，63，1740-41.)(5.0g，32.2mmol)和硫酸二甲基酯(3.2ml，33.2mmol)放置在100ml燒瓶中，加熱至65-70℃2小時(shí)。在冷卻時(shí)，鹽沉淀，將生成的沉淀溶解在水(12ml)中。在劇烈攪拌下在0℃向混合物中滴加KCN(2.5g，38.7mmol)在水(9.5ml)中的無(wú)氧溶液。在0℃攪拌1小時(shí)后，溫?zé)岬绞覝?，攪拌過(guò)夜。溶液用CH2Cl2(3×25ml)萃取，將合并的有機(jī)層干燥(NaSO4)，過(guò)濾，溶劑真空除去。生成的固體用硅膠色譜法(EtOAc)純化得到黃色固體(4.2g，25.9mmol，80％)2-氰基異煙酸甲酯。MS(ESI+)C8H6N2O2m/z 163.0(M+H)+。
向2-氰基異煙酸甲酯(4.22g，25.9mmol)和10％鈀/炭(2.8g，2.6mmol)在MeOH(400ml)中的溶液中加入濃HCl(7.5ml)，混合物在室溫和氣球壓力下氫化直到不再有氫氣消耗(約2小時(shí))。反應(yīng)混合物通過(guò)塞力特硅藻土填料過(guò)濾，真空除去溶劑得到黃色固體(4.5g，18.8mmol，73％)2-(氨基甲基)異煙酸甲酯。使用該化合物無(wú)需進(jìn)一步純化。MS(ESI+)C8H10N2O2m/z 167.2(M+H)+；HRMS(FAB)C8H10N2O2+H計(jì)算值167.0820，實(shí)驗(yàn)值167.0821。
方法A將2-(氨基甲基)異煙酸甲酯(4.3g，18.0mmol)和乙甲酐(通過(guò)將乙酐(75.0ml)和甲酸(65.0ml)加熱至50℃2小時(shí)制備)的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用油浴加熱到35℃1小時(shí)，將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻至0℃，用氫氧化銨以不使溫度上升超過(guò)5℃的速率中和?；旌衔镉肅H2Cl2(3×200ml)萃取，將合并的有機(jī)層干燥(NaSO4)，過(guò)濾，真空除去溶劑。得到的固體用DOWEX 50WX2-400離子交換樹(shù)脂純化得到黃色固體(3.2g，18.0mmol，100％)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯。MS(ESI+)C9H8N2O2m/z177.03(M+H)+。
方法B將咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(3.2g，18.0mmol)溶解在3NHCl(200ml)中。回流加熱3小時(shí)。真空除去溶劑，得到的棕色固體由H2O/EtOH/Et2O重結(jié)晶得到淺棕色固體(4.3g，21.6mmol，119％)咪唑并[1，5-a]吡啶-7-羧酸。1HRMS(FAB)C8H6N2O2+H計(jì)算值163.0508，實(shí)驗(yàn)值163.0489。
吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-羧酸鹽酸鹽方法E在烘箱干燥的250ml燒瓶中，將吡咯-2-甲醛(在使用前由EtOAc/己烷重結(jié)晶)(3.67g，38.6mmol)加入在新蒸餾的THF或CH2Cl2(100mL)中的3-乙氧基-O-乙基絲氨酸乙酯(7.95g，38.6mmol)的溶液中。加入3?；罨肿雍Y(約反應(yīng)容積的1/3體積)，使得到的混合物在氮?dú)庀聰嚢柚钡浇?jīng)1H NMR測(cè)定，原料吡咯-2-甲醛消耗。反應(yīng)混合物通過(guò)塞力特硅藻土填料過(guò)濾，真空除去溶劑得到橙色油(9.59g)3-乙氧基-O-乙基-N-(1H-吡咯-2-基亞甲基)絲氨酸乙酯，無(wú)需純化而使用；MS(ESI+)C14H22N2O4m/z 282.96(M+H)+。
方法F向TFA(44mL，510mmol)和磷酰氯(39.0g，140mmol)的熱(65℃)溶液中滴加3-乙氧基-O-乙基-N-(1H-吡咯-2-基亞甲基)絲氨酸乙酯(Dekhane，M；Potier，P；Dodd，R.H.Tetrahedron，49，1993，8139-46)(9.6g，28.0mmol)在無(wú)水1，2-二氯乙烷(200mL)中的溶液。使黑色混合物在65℃攪拌18小時(shí)，此時(shí)將其冷卻到室溫，用飽和NaHCO3和固體NaHCO3中和至pH約9。相分離，堿性相用EtOAc(4×100mL)萃取。合并有機(jī)相，用鹽水洗滌，干燥(NaSO4)，過(guò)濾和濃縮得到黑色油，它用硅膠色譜法(35％EtOAc/庚烷至50％超過(guò)幾升)純化得到淺棕色固體吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯，收率24％。HRMS(FAB)C10H10N2O2+H計(jì)算值191.0820，實(shí)驗(yàn)值191.0823。
吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-羧酸鹽酸鹽用方法B由吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯制備得到淺棕色固體。收率90％。HRMS(FAB)C8H6O2N2+H計(jì)算值163.0508，實(shí)驗(yàn)值163.0513。
吡嗪并[1，2-a]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽向氫化鋰鋁(10.6g，264mmol)在THF(200mL)中的懸浮液中在25分鐘內(nèi)滴加吲哚-2-羧酸乙酯(50.0g，256mmol)在THF(250mL)中的溶液。3小時(shí)后，仔細(xì)地加入水(10.6mL)，隨后加入15％NaOH(10.6mL)，再加入部分水(31.8mL)。將得到的懸浮液干燥(Na2SO4)，通過(guò)塞力特硅藻土過(guò)濾。在減壓濃縮后，白色固體(34.0g)由EtOAc/己烷結(jié)晶得到白色針狀物1H-吲哚-2-基甲醇。收率83％，HRMS(FAB)C9H9NO+H計(jì)算值148.0762，實(shí)驗(yàn)值148.0771。
1H-吲哚-2-甲醛根據(jù)Berccalli，E.M.，等，J.Org Chem.2000，65，8924-32制備，由結(jié)晶得到黃/棕色片狀物。收率81％，MS(ESI+)C9H7NO m/z146.1(M+H)+。
3-乙氧基-O-乙基-N-(1H-吲哚-2-基亞甲基)絲氨酸乙酯使用方法E制備得到橙色油。收率94％，MS(ESI+)C18H24N2O4m/z 333.8(M+H)+。
方法G9H-β-咔啉-3-羧酸乙酯和吡嗪并[1，2-a]吲哚-3-羧酸乙酯根據(jù)Dekhane，M.，等，Tetrahedron，49，1993，8139-46制備，得到暗色固體，它用硅膠色譜法純化(20％-75％EtOAc/己烷作洗脫液)得到9H-β-咔啉-3-羧酸乙酯棕色固體(收率16％)和吡嗪并[1，2-a]吲哚-3-羧酸乙酯棕色固體(收率35％)。9H-β-咔啉-3-羧酸乙酯MS(ESI+)C14H12N2O2m/z 241.10(M+H)+；MS(ESI-)C14H12N2O2m/z239.15(M-H)-。
方法H向吡嗪并[1，2-a]吲哚-3-羧酸乙酯(0.49g，2.0mmol)在EtOH(30mL)中的溶液中加入粉碎的氫氧化鉀(1.1g，20.0mmol)，隨后加入水(30mL)。得到的暗色溶液在室溫下攪拌40分鐘，隨后用濃鹽酸中和至pH約2。將酸性混合物濃縮至無(wú)水得到吡嗪并[1，2-a]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽。HRMS(FAB)C12H8N2O2+H計(jì)算值213.0664，實(shí)驗(yàn)值213.0658。
其中W是(H)的式I化合物使用本文討論的偶合方法并進(jìn)行非關(guān)鍵改變制備。提供其中W是(H)的如下中間體僅用于舉例，不用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明范圍內(nèi)的其它中間體可使用已知方法或?qū)ζ溥M(jìn)行稍微的改變得到。
對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是對(duì)其中W是(H)的所需羧酸或羧酸等同物可通過(guò)文獻(xiàn)方法或通過(guò)其稍微改變得到。例如，由吡咯或吡唑?yàn)樵现苽漪人峄螋人岬韧锏姆椒ㄊ潜绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的(參見(jiàn)J.Org Chem.1987，52，2319，Tetrahedron Lett.1999，40，2733和Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.“Protective Groups in Organic Synthesis”，第三版，p.549，New York；Wiley，(1999))。若干式W-H的吡咯和吡唑是商業(yè)得到的或可通過(guò)在Synthesis1997，563，J.Heterocyclic Chem.1993，30，865，Heterocycles 1982，19，1223和J.Org.Chem.1984，49，3239中描述的方法得到。
實(shí)施例1(H)N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-4-溴-1H-吡唑-1-羧酰胺鹽酸鹽 將4-溴吡唑(0.52g，3.5mmol)在30mL EtOAc中的溶液加入在EtOAc中的過(guò)量光氣(10mL，20％甲苯溶液)。加完后，溶液回流1小時(shí)，冷卻和真空濃縮。加入EtOAc，混合物再次濃縮。殘余物用20mL THF、(R)-(+)-3-氨基奎寧環(huán)二鹽酸鹽(0.71g，3.5mmol)和過(guò)量TEA(5.0mL，68.1mmol)處理。60小時(shí)后，加入1NNaOH溶液，混合物用CHCl3萃取，干燥(MgSO4)，過(guò)濾和濃縮。殘余物用快速色譜法(Biotage 40S，90∶9∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)純化。制備實(shí)施例1(H)，由MeOH/EtOAc重結(jié)晶得到289mg(25％)白色固體。HRMS(FAB)C11H15BrN4O+H計(jì)算值299.0508，實(shí)驗(yàn)值299.0516。
實(shí)施例2(H)N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-4-碘-1H-吡咯-1-羧酰胺鹽酸鹽 將氯甲酸苯基酯(0.75mL，6.0mmol)滴加至4-碘吡唑(1.05g，5.4mmol)和TEA(0.9mL，6.5mmol)在15mL CH2Cl2中的溶液中，反應(yīng)在室溫下攪拌。60小時(shí)后，加入水，混合物用CH2Cl2萃取，干燥(MgSO4)，過(guò)濾和濃縮。加入己烷，真空除去溶劑。靜置形成白色固體得到1.6g(95％)4-碘-1H-吡唑-1-羧酸苯基酯MS(EI)m/z 315.1(M+)。
將4-碘-1H-吡唑-1-羧酸苯基酯(1.6g，5.2mmol)和(R)-(+)-3-氨基奎寧環(huán)二鹽酸鹽(1.0g，5.2mmol)懸浮在10mLDMF中，滴加DIEA(2.7mL，15.5mmol)。36小時(shí)后，除去溶劑，殘余物溶解在1N NaOH和CHCl3中。水層用CHCl3萃取，干燥(MgSO4)，過(guò)濾和濃縮。殘余物用色譜法(Biotage 40S，90∶9∶1 CHCl3/MeOH/NH4OH)純化得到1.66g(93％)產(chǎn)物白色固體。將部分產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，由MeOH/EtOAc重結(jié)晶。HRMS(FAB)C11H15IN4O+H計(jì)算值347.0370，實(shí)驗(yàn)值347.0357。
實(shí)施例3(H)N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-4-(2-氯苯基)-1H-吡唑-1-羧酰胺鹽酸鹽 將肼水合物(0.55mL，11.3mmol)加入溶解在20mL EtOH中的2-氯苯基丙二醛懸浮液中混合物回流加熱3分鐘，隨后在室溫下攪拌過(guò)夜。真空除去溶劑得到4-(2-氯苯基)-1H-吡唑黃色固體。MS(EI)m/z 177.0(M-)。
將氯甲酸4-硝基苯基酯(2.3g，11.5mmol)和4-(2-氯苯基)-1H-吡唑(2.0g，11.0mmol)溶解在30mLCH2Cl2中，冷卻到0℃。加入TEA(1.7mL，12.0mmol)，使反應(yīng)溫?zé)岬绞覝亍?0分鐘后，加入附加的氯甲酸4-硝基苯基酯(0.25g)和TEA。1小時(shí)后，加入水，混合物用CH2Cl2萃取，干燥(MgSO4)，過(guò)濾和濃縮得到固體。該固體用己烷研制，過(guò)濾和干燥得到1.7g(45％)粗4-(2-氯苯基)-1H-吡唑-1-羧酸4-硝基苯基酯。
將部分4-(2-氯苯基)-1H-吡唑-1-羧酸4-硝基苯基酯(0.34g，1.0mmol)和(R)-(+)-3-氨基奎寧環(huán)二鹽酸鹽(0.22g，1.1mmol)懸浮在5mL DMF中，滴加TEA(0.4mL，3.0mmol)。18小時(shí)后，加入1N NaOH，減壓除去溶劑。殘余物溶解在1N NaOH和CHCl3中，水層用CHCl3萃取，干燥(MgSO4)，過(guò)濾和濃縮。殘余物用色譜法(Biotage 40S，90∶9∶1 CHCl3/MeOH/NH4OH)純化。制備鹽酸鹽，由MeOH/EtOAc重結(jié)晶得到102mg(28％)產(chǎn)物。
HRMS(FAB)C17H19ClN4O+H計(jì)算值331.1325，實(shí)驗(yàn)值331.1312。
實(shí)施例4(H)N-[(3R，5R)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-4-碘-1H-吡唑-1-羧酰胺 將4-碘吡唑(1.05g，5.4mmol)在15mL CH2Cl2中的溶液用TEA(0.90mL，6.5mmol)和氯甲酸苯基酯(0.75ml，6.0mmol)中處理，混合物攪拌5小時(shí)，用水(1mL)處理。放棄水層，有機(jī)層干燥(MgSO4)。混合物過(guò)濾并蒸發(fā)得到黃色油，它在由己烷中蒸發(fā)時(shí)固化。將部分固體(0.628g，2.0mmol)加入含有(3R，5R)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-胺二鹽酸鹽(0.398g，2.0mmol)的DMF(10ml)中，加入二異丙基乙胺(1.1mL，6.0mmol)，混合物變得接近均勻?；旌衔镉肊tOAc和H2O萃取，有機(jī)層用水(3X)、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，混合物蒸發(fā)。得到的物質(zhì)溶解在熱EtOAc中，通過(guò)塞力特硅藻土過(guò)濾，在室溫下靜置。收集得到的固體，干燥得到實(shí)施例4(H)(0.142g，20％)白色固體。HRMS(ESI)C11H15N4OI(MH+)計(jì)算值347.0370，實(shí)驗(yàn)值347.0370。分析C11H15IN4O計(jì)算值C，38.17；H，4.37；N，16.18。實(shí)驗(yàn)值C，38.43；H，4.42；N.16.11。
用于確定結(jié)合常數(shù)的物質(zhì)和方法膜制備。將雄性Sprague-Dawley大鼠(300-350g)通過(guò)斬首殺死，迅速取出大腦(全腦除去小腦)，稱重，在9體積/g濕重冰冷的0.32M蔗糖中使用設(shè)定為50(10上行和下行沖積)旋轉(zhuǎn)槌均化。均漿在4℃下以1,000xg離心10分鐘。收集上清液，在4℃下以20,000xg離心20分鐘。得到的粒狀沉淀重新懸浮成1-8mg/mL的蛋白質(zhì)濃度。將5mL等分試樣的均漿在-80℃下冷凍直到需要用于試驗(yàn)。在試驗(yàn)日，將等分試樣在室溫下解凍，用含有4.16mMNaHCO3、0.44mMKH2PO4、127mMNaCl、5.36mM KCl、1.26mM CaCl2和0.98mM MgCl2的Kreb′s-20mM Hepes緩沖液pH7.0(室溫)稀釋，在每個(gè)試管中加入25-150μg蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)用Bradford方法(Bradford，M.M.，Anal.Biochem.，72，248-254，1976)使用牛血清白蛋白作標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定。
結(jié)合試驗(yàn)。為飽和研究，將0.4mL均漿加入含有緩沖液和各種濃度放射配體的試管中，以0.5mL的最終體積在25℃培養(yǎng)1小時(shí)。非特異結(jié)合在平行培養(yǎng)的組織中在放射配位體前加入的0.05ml MLA，最終濃度為1μL MLA存在下測(cè)定。在競(jìng)爭(zhēng)研究中，在加入0.05ml[3H]-MLA，最終濃度3.0-4.0nM[3H]-MLA之前以增加的濃度將藥物加入試管中。培養(yǎng)用通過(guò)位于48孔Brandel細(xì)胞收獲器上的WhatmanGF/B玻璃濾紙的快速真空過(guò)濾測(cè)定。過(guò)濾紙?jiān)?0mM TrisHCl pH7.0-0.05％聚乙烯亞胺中預(yù)潤(rùn)濕。過(guò)濾紙迅速用5mL冷0.9％鹽水等分試樣洗滌兩次，隨后通過(guò)液體閃爍色譜法計(jì)數(shù)放射活性。
數(shù)據(jù)分析。在競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合研究中，抑制常數(shù)(Ki)用根據(jù)Cheng-Prusoff公式(Cheng，Y.C.和Prussoff，W.H.，Biochem.Pharmacol.，22，p.3099-3108，1973)的非線性衰退擬合程序得到的[3H]-MLA結(jié)合的濃度依賴抑制計(jì)算。Hill系數(shù)用非線性衰退(帶有可變斜率的GraphPad Prism sigmoidal劑量響應(yīng))得到。
對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是對(duì)其中W是(H)的所需羧酸或羧酸等同物可通過(guò)文獻(xiàn)方法或通過(guò)其稍微改變得到。例如，以吡咯或吡唑?yàn)樵现苽漪人峄螋人岬韧锏姆椒ㄊ潜绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的(參見(jiàn)J.Org Chem.1987，52，2319，Tetrahedron Lett.1999，40，2733和Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.“Protective Groups in Organic Synthesis”，第三版，p.549，New York；Wiley，(1999))。若干式W-H的吡咯和吡唑是商業(yè)得到的或可通過(guò)在Synthesis1997，563，J.Heterocyclic Chem.1993，30，865，Heterocycles 1982，19，1223和J.Org.Chem.1984，49，3239中描述的方法得到。
血-腦障礙滲透式I化合物的藥物動(dòng)力學(xué)可在小鼠中評(píng)價(jià)以確定每個(gè)化合物滲透血-腦障礙的能力。每個(gè)小鼠接受一次5mg/kg的靜脈內(nèi)給藥。通過(guò)在給藥后5分鐘(僅IV)、0.5、1、2、4和8小時(shí)連續(xù)殺死收集血樣，每次兩個(gè)小鼠。將血液放置在含有肝素的試管中，離心血漿。還從用于血液收集的同一小鼠中在0.5和1小時(shí)收集大腦樣品。血漿和大腦樣品用LC-MS/MMS方法分析藥物濃度。藥物動(dòng)力學(xué)(清除、分布體積和半衰期)由血漿濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)(參見(jiàn)Gibaldi和Perrier，Pharmacokinetics，VolI，第二版，New YorkMarcelDekker，1982)。具有較大體積分布的化合物將具有在體內(nèi)組織中良好分布。比較大腦和血漿中的藥物濃度(大腦/血漿比)提供大腦滲透的直接數(shù)據(jù)，較高的數(shù)值與較高的大腦滲透有關(guān)。
結(jié)論盡管本說(shuō)明書(shū)描述和要求保護(hù)兩種、三種和所有四種類型藥物的聯(lián)合，然而，優(yōu)選兩種藥物的聯(lián)合，其中一種是對(duì)α7煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)的全興奮劑，另一種稱為α7nAChR全興奮劑，優(yōu)選上面提供的實(shí)施例。當(dāng)三種藥物聯(lián)合使用時(shí)，優(yōu)選其中一種是α7nAChR全興奮劑。藥物的聯(lián)合可同時(shí)或不同時(shí)，以相同或不同形式給藥。在一實(shí)施方案中，它們可以一個(gè)月的間隔給藥或它們可共同給藥，其中兩種或三種可同時(shí)以相同方式給藥。本文聯(lián)合是指給藥使得患者在治療中的某些時(shí)間血液同時(shí)含有兩種、三種或四種藥物。
還公開(kāi)了具體給藥方式，其中兩種或三種藥物必須在大致相同的時(shí)間，即在一周，并且更優(yōu)選在同一天內(nèi)提供給患者。
權(quán)利要求
1.組合物，其含有有效量的α7nAChR全興奮劑和至少一種有效量的β分泌酶抑制劑、有效量的乙酰膽堿酯酶抑制劑和有效量的γ分泌酶抑制劑。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中α7nAChR全興奮劑是式I化合物氮雜雙環(huán)-N(R1)-C(＝X)-W式I其中氮雜雙環(huán)是 其中X是O或S；R0是H、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基或低級(jí)鹵代烷基；每個(gè)R1是H、環(huán)烷基、鹵代烷基、取代的苯基或取代的萘基；每個(gè)R2分別是F、Cl、Br、I、烷基、取代的烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基，或R2不存在，其前提是k1-2、k1-6、k2、k5、k6或k7是0；k1-2是0或1；k1-6是0或1，其前提是k1-2和k1-6之和是1；k2是0或1；k5是0、1或2；k6是0、1或2；k7是0或1；R2-3是H、F、Cl、Br、I、烷基、鹵代烷基、取代的烷基、環(huán)烷基或芳基；每個(gè)R3分別是H、烷基或取代的烷基；R4是H、烷基、氨基保護(hù)基團(tuán)或具有1-3個(gè)選自F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NH(烷基)或-N(烷基)2的取代基的烷基；R5是5元雜芳香單環(huán)部分，在環(huán)中含有1-3個(gè)分別選自-O-、＝N-、-N(R10)-和-S-的雜原子，帶有0-1個(gè)選自R9的取代基，并帶有0-3個(gè)分別選自F、Cl、Br或I的取代基，或R5是帶有稠合于5元環(huán)的6元環(huán)的9元稠環(huán)部分，具有下式 其中L1是O、S或NR10， 其中L是CR12或N，L2和L3分別選自CR12、C(R12)2、O、S、N或NR10，其前提是L2和L3不同時(shí)是O、不同時(shí)是S或不同時(shí)是O和S，或 其中L是CR12或N，L2和L3分別選自CR12、O、S、N或NR10，每個(gè)9元稠環(huán)部分帶有0-1個(gè)選自R9的取代基，并帶有0-3個(gè)分別選自F、Cl、Br或I的取代基，其中如價(jià)數(shù)允許，R5部分在任何位置連接式I中定義的其它取代基；R6是6元雜芳香單環(huán)部分，在環(huán)中含有1-3個(gè)選自＝N-的雜原子，帶有0-1個(gè)選自R9的取代基，并帶有0-3個(gè)分別選自F、Cl、Br或I的取代基，或R6是10元雜芳香雙環(huán)部分，在一個(gè)或兩個(gè)環(huán)中含有1-3個(gè)選自＝N-的雜原子，包括，但不限于，喹啉基或異喹啉基，每個(gè)10元稠環(huán)部分帶有0-1個(gè)選自R9的取代基，并帶有0-3個(gè)分別選自F、Cl、Br或I的取代基，其中如價(jià)數(shù)允許，R6部分在任何位置連接式I中定義的其它取代基；R7是烷基、取代的烷基、鹵代烷基、-OR11、-CN、-NO2、-N(R8)2；每個(gè)R8分別是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、被選自R13的1個(gè)取代基取代的烷基、被選自R13的1個(gè)取代基取代的環(huán)烷基、被選自R13的1個(gè)取代基取代的雜環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、苯基或取代的苯基；R9是烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、-OR14、-SR14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)N(R14)2、-CN、-NR14C(O)R14、-S(O)2N(R14)2、-NR14S(O)2R14、-NO2、被1-4個(gè)分別選自F、Cl、Br、I或R13的取代基取代的烷基、被1-4個(gè)分別選自F、Cl、Br、I或R13的取代基取代的環(huán)烷基、被1-4個(gè)分別選自F、Cl、Br、I或R13的取代基取代的雜環(huán)烷基；R10是H、烷基、鹵代烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、苯基或帶有1個(gè)選自R7的取代基，并帶有0-3個(gè)分別選自F、Cl、Br或I的取代基的苯基；每個(gè)R11分別是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代環(huán)烷基或鹵代雜環(huán)烷基；每個(gè)R12分別是H、F、Cl、Br、I、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、取代的烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、-CN、-NO2、-OR14、-SR14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)N(R14)2、-NR14C(O)R14、-S(O)2N(R14)2、-NR14S(O)2R14，或直接或間接連接核分子的鍵，其前提是，在9元稠環(huán)部分中僅一個(gè)所述鍵連接核分子，并且在價(jià)數(shù)允許時(shí)，稠環(huán)部分帶有0-1個(gè)選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、取代的烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、-OR14、-SR14、-N(R14)2、-C(O)R14、-NO2、-C(O)N(R14)2、-CN、-NR14C(O)R14、-S(O)2N(R14)2或-NR14S(O)2R14的取代基，并且稠環(huán)部分帶有0-3個(gè)選自F、Cl、Br或I的取代基；R13是-OR14、-SR14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)N(R14)2、-CN、-CF3、-NR14C(O)R14、-S(O)2N(R14)2、-NR14S(O)2R14或-NO2；每個(gè)R14分別是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代環(huán)烷基或鹵代雜環(huán)烷基；其中W是(A) 或 其中RA-1a是H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基、鹵代環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、芳基、-R5、R6、-ORA-3、-ORA-4、-SRA-3、F、Cl、Br、I、-N(RA-3)2、-N(RA-5)2、-C(O)RA-3、-C(O)RA-5、-CN、-C(O)N(RA-3)2、-C(O)N(RA-6)2、-NRA-3C(O)RA-3、-S(O)RA-3、-OS(O)2RA-3、-NRA-3S(O)2RA-3、-NO2和-N(H)C(O)N(H)RA-3；RA-1b是-O-RA-3、-S-RA-3、-S(O)-RA-3、-C(O)-RA-7，和在ω碳上被RA-7取代的烷基；每個(gè)RA-3分別選自H、烷基、鹵代烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、R5、R6、苯基或取代的苯基；RA-4選自環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基或取代的雜環(huán)烷基；每個(gè)RA-5分別選自環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、R5、R6、苯基或取代的苯基；每個(gè)RA-6分別選自烷基、鹵代烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、R5、R6、苯基或取代的苯基；RA-7選自芳基、R5或R6；其中W是(B) 其中B0是-O-、-S-或-N(RB-0)-；B1和B2分別選自＝N-或＝C(RB-1)-；B3是＝N-或＝CH-，其前提是，當(dāng)B1和B2均是＝C(RB-1)-和B3是＝CH-時(shí)，僅一個(gè)＝C(RB-1)-可以是＝CH-，并且當(dāng)B0是-O-，B2是＝C(RB-1)-和B3是＝C(H)-時(shí)，B1不能是＝N-；RB-0是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、取代的烷基、限制取代的烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基或芳基，其前提是當(dāng)B是(B-2)和B3是＝N-和B0是N(RB-0)時(shí)，RB-0不能是苯基或取代的苯基；RB-1是H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基、鹵代環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、限制取代的烷基、限制取代的烯基、限制取代的炔基、芳基、-ORB-2、-ORB-3、-SRB-2、-SRB-3、F、Cl、Br、I、-N(RB-2)2、-N(RB-3)2、-C(O)RB-2、-C(O)RB-3、-C(O)N(RB-2)2、-C(O)N(RB-3)2、-CN、-NRB-2C(O)RB-4、-S(O)2N(RB-2)2、-OS(O)2RB-4、-S(O)2RB-2、-S(O)2RB-3、-NRB-2S(O)2RB-2、-N(H)C(O)N(H)RB-2、-NO2、R5和R6；每個(gè)RB-2分別是H、烷基、鹵代烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、R5、R6、苯基或取代的苯基；每個(gè)RB-3分別是H、烷基、鹵代烷基、限制取代的烷基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基；RB-4分別是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代環(huán)烷基或鹵代雜環(huán)烷基；其中W是(C)(C)是帶有1-2個(gè)氮原子的6元雜環(huán)或在一個(gè)環(huán)或兩個(gè)環(huán)中帶有至多兩個(gè)氮原子的10元雙環(huán)-6-6-稠環(huán)系，其前提是在雙環(huán)-6-6-稠環(huán)系的橋上沒(méi)有氮，并帶有1-2個(gè)分別選自RC-1的取代基；每個(gè)RC-1分別是H、F、Cl、Br、I、烷基、鹵代烷基、取代的烷基、烯基、鹵代烯基、取代的烯基、炔基、鹵代炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、內(nèi)酰胺雜環(huán)烷基、苯基、取代的苯基、-NO2、-CN、-ORC-2、-SRC-2、-SORC-2、-SO2RC-2、-NRC-2C(O)RC-3、-NRC-2C(O)RC-2、-NRC-2C(O)RC-4、-N(RC-2)2、-C(O)RC-2、-C(O)2RC-2、-C(O)N(RC-2)2、-SCN、-NRC-2C(O)RC-2、-S(O)N(RC-2)2、-S(O)2N(RC-2)2、-NRC-2S(O)2RC-2、R5或R6；每個(gè)RC-2分別是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、被選自RC-5的1個(gè)取代基取代的烷基、被選自RC-5的1個(gè)取代基取代的環(huán)烷基、被選自RC-5的1個(gè)取代基取代的雜環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、苯基或取代的苯基；每個(gè)RC-3分別是H、烷基或取代的烷基；RC-4是H、烷基、氨基保護(hù)基團(tuán)或帶有1-3個(gè)選自F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NH(烷基)或-N(烷基)2取代基的烷基；RC-5是-CN、-CF3、-NO2、-ORC-6、-SRC-6、-N(RC-6)2、-C(O)RC-6、-SORC-6、-SO2RRC-6、-C(O)N(RC-6)2、-NRC-6C(O)RC-6、-S(O)2N(RC-6)2或-NRC-6S(O)2RC-6；每個(gè)RC-6分別是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代環(huán)烷基或鹵代雜環(huán)環(huán)烷基；其中W是(D) 或 其前提是，在-C(＝X)-基團(tuán)和W基團(tuán)之間的鍵可連接在RD-1、RD-3和RD-4中提供的D基團(tuán)內(nèi)的任何合適的碳原子上；D0、D1、D2和D3是N或C(RD-1)，其前提是D0、D1、D2或D3中的至多一個(gè)是N，其余是C(RD-1)，并且當(dāng)核分子是連接在D2上和D0或D1是N時(shí)，D3是C(H)，并且僅一個(gè)連接于核分子；D4-D5-D6選自N(RD-2)-C(RD-3)＝C(RD-3)、N＝C(RD-3)-C(RD-4)2、C(RD-3)＝C(RD-3)-N(RD-2)、C(RD-3)2-N(RD-2)-C(RD-3)2、C(RD-4)2-C(RD-3)＝N、N(RD-2)-C(RD-3)2-C(RD-3)2、C(RD-3)2-C(RD-3)2-N(RD-2)、O-C(RD-3)＝C(RD-3)、O-C(RD-3)2-C(RD-3)2、C(RD-3)2-O-C(RD-3)2、C(RD-3)＝C(RD-3)-O 、C(RD-3)2-C(RD-3)2-O、S-C(RD-3)＝C(RD-3)、S-C(RD-3)2-C(RD-3)2、C(RD-3)2-S-C(RD-3)2、C(RD-3)＝C(RD-3)-S或C(RD-3)2-C(RD-3)2-S；其前提是，當(dāng)C(X)在D2連接于W和D6是O、N(RD-2)或S時(shí)，D4-D5不是CH＝CH；并且其前提是，當(dāng)C(X)在D2連接于W和D4是O、N(RD-2)或S時(shí)，D5-D6不是CH＝CH；每個(gè)RD-1分別是H、F、Br、I、Cl、-CN、-CF3、-ORD-5、-SRD-5、-N(RD-5)2或連接-C(X)的鍵，其前提是僅RD-1、RD-3和RD-4之一是所述鍵；每個(gè)RD-2分別是H、烷基、鹵代烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、R5或R6；每個(gè)RD-3是分別H、F、Cl、Br、I、烷基、取代的烷基、鹵代烷基、烯基、取代的烯基、鹵代烯基、炔基、取代的炔基、鹵代炔基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、內(nèi)酰胺雜環(huán)烷基、-CN、-NO2、-ORD-10、-C(O)N(RD-11)2、-NRD-10CORD-12、-N(RD-10)2、-SRD-10、-S(O)2RD-10、-C(O)RD-12、-CO2RD-10、芳基、R5、R6、連接-C(X)-的鍵，其前提是僅RD-1、RD-3和RD-4之一是所述鍵；每個(gè)RD-4是分別H、F、Cl、Br、I、烷基、取代的烷基、鹵代烷基、烯基、取代的烯基、鹵代烯基、炔基、取代的炔基、鹵代炔基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、內(nèi)酰胺雜環(huán)烷基、-CN、-NO2、-ORD-10、-C(O)N(RD-11)2、-NRD-10CORD-12、-N(RD-11)2、-SRD-10、-SO2RD-10、芳基、R5、R6、連接-C(X)-的鍵，其前提是僅RD-1、RD-3和RD-4之一是所述鍵；每個(gè)RD-5分別是H、C1-3烷基或C2-4烯基；D7是O、S或N(RD-2)；D8和D9是C(RD-1)，其前提是當(dāng)分子在D9連接于苯基部分時(shí)，D8是CH；每個(gè)RD-10是H、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、取代的苯基或取代的萘基；每個(gè)RD-11分別是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、被選自R13的1個(gè)取代基取代的烷基、被選自R13的1個(gè)取代基取代的環(huán)烷基、被選自R13的1個(gè)取代基取代的雜環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、苯基或取代的苯基；RD-12是H、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、取代的苯基或取代的萘基；其中W是(E) E0是CH或N；RE-0是H、F、Cl、Br、I、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基、鹵代環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、芳基、R5、R6、-ORE-3、-ORE-4、-SRE-3、-SRE-5、-N(RE-3)2、-NRE-3RE-6、-N(RE-6)2、-C(O)RE-3、-CN、-C(O)N(RE-3)2、-NRE-3C(O)RE-3、-S(O)RE-3、-S(O)RE-5、-OS(O)2RE-3、-NRE-3S(O)2RE-3、-NO2或-N(H)C(O)N(H)RE-3；E1是O、CRE-1-1或C(RE-1-1)2，其前提是當(dāng)E1是CRE-1-1時(shí)，一個(gè)RE-1是連接CRE-1-1的鍵，并且E1或E2的至少一個(gè)是O；每個(gè)RE-1-1分別是H、F、Br、Cl、CN、烷基、鹵代烷基、取代的烷基、炔基、環(huán)烷基、-ORE或-N(RE)2，其前提是當(dāng)E1是C(RE-1-1)2時(shí)至少一個(gè)RE-1-1是H；每個(gè)RE-1分別是H、烷基、取代的烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或連接E1的鍵，其前提是E1是CRE-1-1；E2是O、CRE-2-2或C(RE-2-2)2，其前提是當(dāng)E2是CRE-2-2時(shí)，一個(gè)RE-2是連接CRE-2-2的鍵，并且E1或E2的至少一個(gè)是O；每個(gè)RE-2-2分別是H、F、Br、Cl、CN、烷基、鹵代烷基、取代的烷基、炔基、環(huán)烷基、-ORE或-N(RE)2，其前提是當(dāng)E2是C(RE-2-2)2時(shí)至少一個(gè)RE-2-2是H；每個(gè)RE-2是H、烷基、取代的烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或連接E2的鍵，其前提是E2是CRE-2-2；每個(gè)RE分別是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代烷基、雜環(huán)烷基或鹵代雜環(huán)烷基；每個(gè)RE-3分別是H、烷基、鹵代烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、R5、R6、苯基或帶有1個(gè)選自R9的取代基，并帶有0-3個(gè)分別選自F、Cl、Br或I的取代基的苯基或取代的苯基；RE-4是H、鹵代烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、R5、R6、苯基或取代的苯基；每個(gè)RE-5是分別是H、鹵代烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、R5或R6；每個(gè)RE-6分別是烷基、鹵代烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、R5、R6、苯基或帶有1個(gè)選自R9的取代基，并帶有0-3個(gè)分別選自F、Cl、Br或I的取代基的苯基；其中W是(F) 或 F0是C(H)，其中F1-F2-F3選自O(shè)-C(RF-2)＝N、O-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4)、O-C(RF-3)(RF-2)-S、O-N＝C(RF-3)、O-C(RF-2)(RF-5)-O、O-C(RF-2)(RF-3)-O、S-C(RF-2)＝N、S-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4)、S-N＝C(RF-3)、N＝C(RF-2)-O、N＝C(RF-2)-S、N＝C(RF-2)-N(RF-4)、N(RF-4)-N＝C(RF-3)、N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-O、N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-S、N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4)、C(RF-3)2-O-N(RF-4)、C(RF-3)2-N(RF-4)-O、C(RF-3)2-N(RF-4)-S、C(RF-3)＝N-O、C(RF-3)＝N-S、C(RF-3)＝N-N(RF-4)、C(RF-3)(RF-6)-C(RF-2)(RF-6)-C(RF-3)(RF-6)或C(RF-3)2-C(RF-2)(RF-3)-C(RF-3)2；F0是N，其中F1-F2-F3選自O(shè)-C(RF-2)＝N、O-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4)、O-C(RF-3)(RF-2)-S、O-N＝C(RF-3)、O-C(RF-2)(RF-3)-O、S-C(RF-2)＝N、S-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4)、S-N＝C(RF-3)、N＝C(RF-2)-O、N＝C(RF-2)-S、N＝C(RF-2)-N(RF-4)、N(RF-4)-N＝C(RF-3)、N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-O、N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-S、N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4)、C(RF-3)2-O-N(RF-4)、C(RF-3)2-N(RF-4)-O、C(RF-3)2-N(RF-4)-S、C(RF-3)＝N-O、C(RF-3)＝N-S、C(RF-3)＝N-N(RF-4)、C(RF-3)＝C(RF-2)-C(RF-3)2或C(RF-3)2-C(RF-2)(RF-3)-C(RF-3)2；F4是N(RF-7)、O或S；RF-1是H、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-ORF-8、-SRF-5或-N(RF-8)2；RF-2是H、F、烷基、鹵代烷基、取代的烷基、內(nèi)酰胺雜環(huán)烷基、苯氧基、取代的苯氧基、R5、R6、-N(RF-4)-芳基、-N(RF-4)-取代的苯基、-N(RF-4)-取代的萘基、-O-取代的苯基、-O-取代的萘基、-S-取代的苯基、-S-取代的萘基或在ω碳上被RF-9取代的烷基；RF-3是H、F、Br、Cl、I、烷基、取代的烷基、鹵代烷基、烯基、取代的烯基、鹵代烯基、炔基、取代的炔基、鹵代炔基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、內(nèi)酰胺雜環(huán)烷基、-CN、-NO2、-ORF-8、-C(O)N(RF-8)2、-NHRF-8、-NRF-8CORF-8、-N(RF-8)2、-SRF-8、-C(O)RF-8、-CO2RF-8、芳基、R5或R6；RF-4是H或烷基；RF-7是H、烷基、鹵代烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、苯基或帶有1個(gè)選自R9的取代基，并帶有0-3個(gè)分別選自F、Cl、Br或I的取代基的苯基；RF-8是H、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、取代的苯基或取代的萘基；RF-9是芳基、R5或R6；其中W是(G) 或 G1是N或CH；每個(gè)G2是N或C(RG-1)，其前提是不超過(guò)一個(gè)的G2是N；每個(gè)RG-1分別是H、烷基、取代的烷基、鹵代烷基、烯基、取代的烯基、鹵代烯基、炔基、取代的炔基、鹵代炔基、-CN、-NO2、F、Br、Cl、I、-C(O)N(RG-3)2、-N(RG-3)2、-SRG-6、-S(O)2RG-6、-ORG-6、-C(O)RG-6、-CO2RG-6、芳基、R5、R6，或W的相鄰碳原子上的兩個(gè)RG-1可結(jié)合形成6-5-6稠合三環(huán)雜芳環(huán)系，如果價(jià)數(shù)允許，其在新形成的環(huán)上任選被1-2個(gè)分別選自F、Br、Cl、I和RG-2的取代基取代；RG-2是烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基、鹵代環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、-ORGG-8、-SRG-8、-S(O)2RG-8、-S(O)RG-8、-OS(O)2RG-8、-N(RG-8)2、-C(O)RG-8、-C(S)RG-8、-C(O)ORG-8、-CN、-C(O)N(RG-8)2、-NRG-8C(O)RG-8、-S(O)2N(RG-8)2、-NRG-8S(O)2RG-8、-NO2、-N(RG-8)C(O)N(RG-8)2、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、內(nèi)酰胺雜環(huán)烷基、苯基、帶有0-4個(gè)分別選自F、Cl、Br、I或RG-7的取代基的苯基、萘基或帶有0-4個(gè)分別選自F、Cl、Br、I或RG-7的取代基的萘基；其前提是當(dāng)相鄰于橋N的G2是C(RG-1)，其它G2是CH是時(shí)，則RG-1不是H、F、Cl、I、烷基、取代的烷基或炔基；每個(gè)RG-3分別是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、被選自RG-4的1個(gè)取代基取代的烷基、被選自RG-4的1個(gè)取代基取代的環(huán)烷基、被選自RG-4的1個(gè)取代基取代的雜環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、苯基或取代的苯基；RG-4是-ORG-5、-SRG-5、-N(RG-5)2、-C(O)RG-5、-SORG-5、-SO2RG-5、-C(O)N(RG-5)2、-CN、-CF3、-NRG-5C(O)RG-5、-S(O)2N(RG-5)2、-NRG-5S(O)2RG-5或-NO2；每個(gè)RG-5分別是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代環(huán)烷基或鹵代雜環(huán)烷基；RG-6是H、烷基、鹵代烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、苯基、帶有0-4個(gè)分別選自F、Cl、Br、I或RG-7的取代基的苯基；RG-7是烷基、取代的烷基、鹵代烷基、-ORG-5、-CN、-NO2、-N(RG-3)2；每個(gè)RG-8分別是H、烷基、鹵代烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、苯基、帶有0-4個(gè)分別選自F、Cl、Br、I或RG-7的取代基的苯基；其中W是(H) H1是N或CH；每個(gè)RH-1分別是F、Br、Cl、I、-CN、-NO2、烷基、鹵代烷基、取代的烷基、烯基、鹵代烯基、取代的烯基、炔基、鹵代炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、內(nèi)酰胺雜環(huán)烷基、芳基、R5、R6、-OR8、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SCN、-S(O)N(R8)2、-S(O)2N(R8)2、-C(O)R8、-C(O)2R8、-C(O)N(R8)2、-C(R8)＝N-OR8、-NC(O)R5、-NC(O)RH-3、-NC(O)R6、-N(R8)2、-NR8C(O)R8、-NR8S(O)2R8，或在相鄰碳原子上的兩個(gè)RH-1可稠合以形成6元環(huán)以得到5-6稠合二環(huán)部分，其中6元環(huán)任選被1-3個(gè)選自RH-2的取代基取代；mH是0、1或2；RH-2是烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基、鹵代環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、-ORH-3、-SRH-3、-S(O)2RH-3、-S(O)RH-3、-OS(O)2RH-3、-N(RH-3)2、-C(O)RH-3、-C(S)RH-3、-C(O)ORH-3、-CN、-C(O)N(RH-3)2、-NRH-3C(O)RH-3、-S(O)2N(RH-3)2、-NRH-3S(O)2RH-3、-NO2、-N(RH-3)C(O)N(RH-3)2、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、內(nèi)酰胺雜環(huán)烷基、苯基、帶有0-4個(gè)分別選自F、Cl、Br、I或R7的取代基的苯基、萘基或帶有0-4個(gè)分別選自F、Cl、Br、I或R7的取代基的萘基；或相鄰碳原子上的兩個(gè)RH-2可結(jié)合形成三環(huán)稠合5-6-6環(huán)系，其任選被至多3個(gè)分別選自Br、Cl、F、I、-NO2、-CF3、-N(RH-3)2、-N(RH-3)C(O)RH-3、烷基、烯基和炔基的取代基取代；每個(gè)RH-3分別是H、烷基、鹵代烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、苯基、帶有0-4個(gè)分別選自F、Cl、Br、I或R7的取代基的苯基；或其藥物組合物、可藥用的鹽、外消旋混合物或純對(duì)映體。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中興奮劑是N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯甲酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]二苯并[b，d]噻吩-2-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]異喹啉-3-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]異喹啉-3-羧酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-1，3-苯并噁唑-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-甲基-1，3-苯并噁唑-5-羧酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-3-乙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-3-異丙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；5-{[(2R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨基]羰基}-3-乙基呋喃并[2，3-c]吡啶-6-鎓二氯化物；5-[(2R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨基]羰基}-3-異丙基呋喃并[2，3-c]吡啶-6-鎓二氯化物；N-[(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡啶-3-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]噻吩并[3，4-c]吡啶-6-羧酰胺；N-[(3R，5R)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基]-3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基]噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基]3-乙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基]3-異丙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基]3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R，5R)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-4-氯苯甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]噻吩并[3，4-c]吡啶-6-羧酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]二苯并[b，d]噻吩-2-羧酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基]-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基][1]苯并噻吩并[2，3-c]吡啶-3-羧酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基][1]苯并噻吩并[2，3-c]吡啶-3-羧酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]二苯并[b，d]呋喃-2-羧酰胺；N-[(3R，5R)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R，5R)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R，5R)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-6-羧酰胺；N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-萘甲酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酰胺；N-[(3R，5R)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R，5R)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基]-1H-吲哚-6-羧酰胺；N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；3-甲基-N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酰胺；N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；N-[(3R，5R)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并噻吩-5-羧酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基]吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基]-3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基]-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-3-溴-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-3-溴-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-3-溴噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-3-溴噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基]-1-苯并噻吩-5-羧酰胺；N-[(3S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-3-甲基-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-甲基-1-苯并呋喃-6-羧酰胺；N-[(3R，5R)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-1-苯并呋喃-6-羧酰胺；N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-6-羧酰胺；N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并噻吩-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并噻吩-6-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-羧酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基]-1-苯并噻吩-6-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酰胺；N-[(3S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-3-異丙基-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-3-異丙基-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-3-乙炔基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-1H-吲唑-6-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-甲基-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-2-甲基-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]吡嗪并[1，2-a]吲哚-3-羧酰胺；3-溴-N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R，5R)-I-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-7-甲氧基-2-萘甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-羧酰胺；N-[(3R，5R)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基]-3-溴-1-苯并呋喃-6-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基][1]苯并呋喃并[2，3-c]吡啶-3-羧酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基][1]苯并呋喃并[2，3-c]吡啶-3-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-3-乙炔基-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-3-乙炔基-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2H-苯并吡喃-6-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-3-丙-1-炔基-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-苯基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-6-溴吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-3-丙-1-炔基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]中氮茚-6-羧酰胺；2-氨基-N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-6-乙炔基吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-8-甲氧基-2-萘甲酰胺；N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]中氮茚-6-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-c]吡啶-6-羧酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-c]吡啶-6-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-3-氰基-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；N-[(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-c]吡啶-6-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-3-乙基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-7-羥基-2-萘甲酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-3-乙炔基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-6-氯異喹啉-3-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-3-乙基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-3-乙基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-6-甲基異喹啉-3-羧酰胺；N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-6-甲基異喹啉-3-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-3-氰基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-萘甲酰胺；和N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]二苯并[b，d]呋喃-2-羧酰胺。
4.有效量的α7nAChR全興奮劑用于制備在需要的哺乳動(dòng)物中治療包含膽堿能機(jī)能衰退的疾病或病癥的藥物的用途，其前提是該藥物在有效治療間隔內(nèi)與至少一種抑制劑一起給藥，其中該抑制劑是β分泌酶抑制劑、乙酰膽堿酯酶抑制劑和γ分泌酶抑制劑。
5.權(quán)利要求4的用途，其中所述疾病或病癥是早老性癡呆的認(rèn)知和注意力缺乏癥狀，與疾病，例如早老性癡呆、老年前期癡呆(輕度認(rèn)知損害)、老年癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化、外傷大腦損傷有關(guān)的神經(jīng)變性，一般和與腦瘤、AIDS癡呆綜合癥、與唐氏綜合癥有關(guān)的癡呆、與雷錐小體有關(guān)的癡呆、亨廷頓疾病、帕金森疾病、與年齡有關(guān)的斑點(diǎn)變性有關(guān)的行為和認(rèn)知問(wèn)題。
6.權(quán)利要求4或5的用途，其中哺乳動(dòng)物是人。
7.權(quán)利要求4、5或6的用途，其中所述藥物含有興奮劑和至少一種的β分泌酶抑制劑、乙酰膽堿酯酶抑制劑和γ分泌酶抑制劑。
8.權(quán)利要求4-7的任一的用途，其中興奮劑是權(quán)利要求2的式I化合物。
9.權(quán)利要求4-7的任一的用途，其中全興奮劑是權(quán)利要求3的式I化合物。
10.權(quán)利要求3-9的任一的用途，其中乙酰膽堿酯酶抑制劑是毒扁豆堿、aricept、rivastig胺、加蘭他敏、單胺吖啶和其衍生物、哌啶基-鏈烷?；s環(huán)化合物、N-芐基-哌啶衍生物、4-(1-芐基哌啶基)-取代的稠合喹啉衍生物和環(huán)酰胺衍生物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用αnAChR全興奮劑和乙酰膽堿酯酶和/或β分泌酶和/或γ分泌酶抑制劑治療疾病和病癥的組合物和方法。
文檔編號(hào)A61P25/16GK1726033SQ200380105811
公開(kāi)日2006年1月25日 申請(qǐng)日期2003年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月11日
發(fā)明者杰弗里·W·科比特, 小文森特·E·格羅皮 申請(qǐng)人:法馬西亞和厄普喬恩公司