專利名稱：聚合組合物及包含該聚合組合物的劑型的制作方法
背景技術：
發(fā)明領域本發(fā)明涉及聚合組合物，和包含該聚合組合物的劑型如調(diào)節(jié)釋放的藥物組合物。本發(fā)明還涉及采用上述劑型，提供預定活性成分濃度的方法，該濃度在延長的時間范圍內(nèi)基本上恒定或基本上不恒定。更具體地說，本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)釋放的劑型，當這種劑型與液體介質(zhì)接觸時，可以控制或延時的方式遞送一種或多種活性成分。劑型包含至少一種活性成分，具有核體和衣殼。至少一部分衣殼對液體介質(zhì)如患者的胃腸(GI)液是半滲透性的，使得液體介質(zhì)擴散通過半滲透的衣殼或衣殼部分進入核體，例如由于滲透作用。衣殼或衣殼部分還用于在劑型接觸液體介質(zhì)后，將活性成分遞送至劑型外的液體介質(zhì)中。
背景信息長期以來采用調(diào)節(jié)釋放的藥物劑型，特別是通過減少患者每日必須服用的藥物劑量，來優(yōu)化藥物遞送和提高患者順應性。為此目的，常需要調(diào)節(jié)藥物(一類特別優(yōu)選的活性成分)從劑型釋放入病人胃腸(GI)液的速度，特別是減緩藥物釋放以提供藥物在體內(nèi)的長時間作用。
口服遞送的藥物活性成分到達體內(nèi)作用部位的速度取決于許多因素，包括藥物吸收通過GI粘膜的速度和程度。要被吸收入循環(huán)系統(tǒng)(血液)，藥物必須先溶解在胃腸液中。對于許多藥物，其通過GI膜的擴散比溶出要快。在這種情況下，活性成分的溶出就成為藥物吸收的限速步驟，控制溶出速率就可以控制藥物吸收入病人循環(huán)系統(tǒng)的速度。
調(diào)節(jié)釋放劑型的一個重要目標是提供藥物理想的血濃與時間的分布圖(藥代動力學或PK)?；旧希幬锏腜K分布圖受到藥物吸收入血速度和藥物從血液中清除速度的支配。理想類型的PK分布圖在許多因素中取決于具體的藥物活性成分和待治療的生理狀況。
尤其需要能以相互不同的速率遞送一種以上藥物的劑型。因為藥物發(fā)生治療效果和持續(xù)時間的不同，以及吸收、分布、代謝和消除的不同，常常需要調(diào)節(jié)不同的藥物以不同的方式釋放，或者需要劑型中的第一活性成分立即釋放，而第二藥物以遲滯、控制、持續(xù)、延時、延長或遲緩的方式釋放。
劑型以控制的速率(如持續(xù)、延時、延長或遲緩釋放)遞送藥物的眾所周知的機制包括擴散、溶蝕和滲透。常?？稍O計利用上述機制的組合來實現(xiàn)特定活性成分的特定所需釋放分布。本領域技術人員容易明白，具有多室如多個核體部分和/或多個衣殼部分的劑型結構尤其有利于靈活性，用于提供控制一種或多種活性成分釋放的多種不同的機制。
在本發(fā)明的多個實施方式中，本發(fā)明調(diào)節(jié)釋放劑型以滲透控制的藥物遞送系統(tǒng)起效。例如，如Verma等人在“滲透控制口服藥物遞送”(″OsmoticallyControlled Oral Drug Delivery″)Drug Development and Industrial Pharmacy，26(7)，第695-708頁(2000)中所述，滲透控制的藥物遞送系統(tǒng)具有超過常規(guī)控釋遞送系統(tǒng)的許多優(yōu)點。滲透型藥物遞送系統(tǒng)運作的基本原理利用含有活性成分的劑型內(nèi)部和外部之間的滲透壓差異。例如，如Verma等人所述，在初級滲透泵(EOP)系統(tǒng)中，核體如壓制片中包含活性成分及合適的滲透性溶質(zhì)，至少部分地包覆有半透膜或其上具有小孔的衣殼。當劑型與液體介質(zhì)如胃腸道水性環(huán)境接觸時，由于滲透壓梯度，活性成分吸收液體通過半透膜，在劑型內(nèi)形成活性成分的飽和溶液。因此，劑型內(nèi)產(chǎn)生流體靜壓強，飽和溶液流過小孔、流出劑型釋放流體靜壓強，從而將活性成分遞送至患者直到劑型內(nèi)外壓力相等。這種系統(tǒng)參見美國專利3,845,770，該專利描述了一種裝置(見美國專利3,845,770的圖1)，其中，半透膜包裹含有活性成分的室。通道連通室與裝置外環(huán)境。流體透過半透膜進入室，產(chǎn)生活性成分的溶液，活性成分溶液通過通道釋放。
本領域已知多種滲透型藥物遞送系統(tǒng)，例如，參見美國專利3,995,631、美國專利4,111,202、美國專利4,327,725、美國專利4,449,983、美國專利4,627,971、美國專利5,830,501、美國專利6,342,249和歐洲專利0384642所述。
本發(fā)明調(diào)節(jié)釋放劑型采用核體和衣殼，任選地包括具有不同組成和/或功能的多個部分。采用新方法制備本發(fā)明劑型，使至少一部分衣殼是半滲透的。相對地，已知制造方法，以及適用于這些方法的材料限制了目前的核-殼系統(tǒng)。通常通過常規(guī)方法施加賦予調(diào)節(jié)釋放特性的衣殼或包衣，例如，在包衣鍋中噴霧包衣。包衣鍋包衣產(chǎn)生基本上包裹核體的單一衣殼。該單一衣殼在功能上具有內(nèi)在限制?？赏ㄟ^鍋包衣施涂多層同心衣殼，各自具有不同的功能，但該系統(tǒng)的限制在于，在實現(xiàn)各個后續(xù)層的功能之前，外衣殼必須先溶解。也知道通過鍋包衣，遞送來自包衣的第一劑量活性成分和來自核體的第二劑量活性成分。例如，Maffione等人在“高粘性HPMC作為膜包衣劑”(″High-Viscosity HPMC as aFilm-Coating Agent″)，Drug.Development and Industrial Pharmacy(1993)，19(16)，第2043-2053頁中，敘述了一種具有延時釋放噴霧包衣的劑型。例如，美國專利4,576,604描述了一種包括被壁(包衣)包裹的藥物室的滲透型裝置(劑型)，其中，包衣包含速釋劑量的藥物，內(nèi)部藥物室包含緩釋劑量的藥物?？赏ㄟ^噴霧施涂的包衣組合物受到其粘度的限制。高粘度溶液難以通過噴嘴泵出和遞送。噴霧包衣方法的其它限制在于耗時且成本高。要噴涂有效量的包衣以控制活性成分的釋放，需要噴涂幾個小時。包衣時間8-24小時是常見的。
本發(fā)明的一個目的是提供一種適合包裹劑型如滲透型調(diào)節(jié)釋放劑型的新型聚合組合物。本發(fā)明的另一個目的是提供一種調(diào)節(jié)釋放劑型，當劑型與液體介質(zhì)接觸時，其中包含的至少一種活性成分顯示調(diào)節(jié)的釋放特征。本發(fā)明劑型的一個特征是具有半滲透的衣殼或衣殼部分。本發(fā)明的另一個特征是該半滲透的衣殼或衣殼部分能使液體介質(zhì)例如由于滲透壓，擴散通過衣殼或衣殼部分并進入核體。本發(fā)明的另一個特征是衣殼可使帶有活性成分的液體介質(zhì)從劑型遞送出來。本領域技術人員閱讀了以下本發(fā)明詳細描述后將會明白本發(fā)明的其它目的、特征和優(yōu)點。
發(fā)明概述本發(fā)明提供一種組合物，以組合物的總濕重計，包括、包含和/或基本上由以下成分組成a)約5-50％的水不溶性成膜聚合物；b)約0.05-15％的膠凝劑；和c)約40-95％的多溶劑系統(tǒng)，其中，以多溶劑系統(tǒng)的總重量計，所述多溶劑系統(tǒng)由約10-50％的水和約50-90％的水可混溶有機溶劑組成。
本發(fā)明還提供一種組合物，以組合物的總濕重計，包括、包含和/或基本上由以下成分組成a)約40-99％的水不溶性成膜聚合物；和b)約1-30％的膠凝劑。
本發(fā)明還提供一種劑型，該劑型包含(a)至少一種活性成分；(b)具有外表面的核體；和(c)位于至少一部分核體外表面上的衣殼，其中，至少一部分衣殼是半滲透的，以衣殼的總干重計，衣殼由約40-99％的水不溶性成膜聚合物；和約1-30％的膠凝劑組成，其中，所述衣殼具有在劑型與液體介質(zhì)接觸之后將活性成分遞送至衣殼外液體介質(zhì)的裝置。
本發(fā)明還提供一種劑型，該劑型包含(a)至少一種活性成分；(b)具有外表面的核體；和(c)位于至少一部分核體外表面上的衣殼，其中，所述衣殼包括對液體介質(zhì)半滲透的第一衣殼部分，和與第一衣殼部分組成不同的第二衣殼部分，所述第一和第二衣殼部分各自基本上與核體外表面接觸，例如，以第一部分的總干重計，所述第一部分可由約40-99％的水不溶性成膜聚合物和約1-30％的膠凝劑組成，其中，所述衣殼具有在劑型與液體介質(zhì)接觸之后將活性成分遞送至衣殼外液體介質(zhì)的機制，例如穿過第一衣殼部分和/或第二衣殼部分的通道。
本發(fā)明還提供一種劑型，該劑型包含(a)至少一種活性成分；(b)具有外表面的核體、第一核體部分、第二核體部分和位于第一和第二核體部分之間的第三核體部分，其中，所述第三核體部分包含滲透聚合物；(c)位于至少一部分核體外表面上的衣殼，其中，所述衣殼包括對液體介質(zhì)半滲透的第一衣殼部分和與第一衣殼部分組成不同的第二衣殼部分，例如，以第一部分的總干重計，所述第一衣殼部分可由約40-99％的水不溶性成膜聚合物和約1-30％的膠凝劑組成；所述第一和第二衣殼部分各自基本上與核體外表面接觸，并且，第一和第二衣殼部分中至少一個具有至少一個延伸至核體外表面的通道。
本發(fā)明還提供一種劑型，該劑型包含(a)至少一種活性成分；(b)具有外表面的核體；(c)和位于至少一部分核體外表面上的衣殼，其中，所述衣殼包括對液體介質(zhì)半滲透的第一衣殼部分和任選地與所述第一衣殼部分組成不同的第二衣殼部分，其中，以第一部分的總干重計，所述第一衣殼部分由約40-99％的水不溶性成膜聚合物和約1-30％的膠凝劑組成，所述第一和第二衣殼部分各自基本上與核體外表面接觸，衣殼和核體具有限定內(nèi)表面的連續(xù)空腔，其中，第一衣殼部分和第二衣殼部分基本上都不在內(nèi)表面上延伸。
本發(fā)明還提供一種劑型，該劑型包含(a)至少一種活性成分；(b)具有外表面的核體、第一核體部分、第二核體部分、位于第一和第二核體部分之間的第三核體部分，其中，第三核體部分包含滲透聚合物；和(c)位于至少一部分核體外表面上的衣殼，其中，所述衣殼包括對液體介質(zhì)半滲透的第一衣殼部分和與第一衣殼部分組成不同的第二衣殼部分，其中，例如，以第一部分的總干重計，所述第一衣殼部分由約40-99％的水不溶性成膜聚合物和約1-30％的膠凝劑組成，所述第一和第二衣殼部分各自基本上與核體外表面接觸，衣殼和核體具有限定內(nèi)表面的連續(xù)空腔，其中，第一衣殼部分和第二衣殼部分基本上都不在內(nèi)表面上延伸。


圖1A描述了本發(fā)明一個實施方式的劑型的橫截面?zhèn)纫晥D。
圖1B描述了本發(fā)明另一個實施方式的劑型的橫截面?zhèn)纫晥D。
圖2描述了本發(fā)明另一個實施方式的劑型的橫截面?zhèn)纫晥D。
圖3描述了本發(fā)明另一個實施方式的劑型的橫截面?zhèn)纫晥D。
圖4描述了本發(fā)明另一個實施方式的劑型的橫截面?zhèn)纫晥D。
圖5描述了本發(fā)明另一個實施方式的劑型的橫截面?zhèn)纫晥D。
圖6描述了本發(fā)明另一個實施方式的劑型的橫截面?zhèn)纫晥D。
圖7A和7B描述了包裹現(xiàn)有技術包衣組合物的劑型的橫截面顯微照片。
圖8A和8B描述了包裹本發(fā)明一個實施方式的劑型的橫截面顯微照片。
圖9描述了根據(jù)實施例5所述溶出試驗測定，本發(fā)明一個實施方式的劑型的活性成分釋放分布圖。
圖10-13分別描述了分別由表E、F、G和H所述組合物形成的膜的拉伸試驗結果。
發(fā)明詳述認為基于本說明書，本領域技術人員可充分利用本發(fā)明。應理解以下具體實施方式
僅僅是示例性的，而不是以任何方式限制本說明書的其余部分。
除非另有說明，本文所用的所有科學技術術語與本發(fā)明所屬技術領域的普通技術人員通常所理解的具有相同的意思。并且，所有出版物、專利申請、專利及引用的其它參考文獻都被納入本文作用參考。如本文所用，除非另有說明，所有百分比是重量百分比。
本文所用術語“劑型”指設計用來包含具體預定量(即劑量)某種成分，如以下定義的活性成分的任何固體、半固體或液體組合物。合適的劑型包括藥物遞送系統(tǒng)，例如口服給藥、口頰部給藥、直腸給藥、局部或粘膜遞送、或皮下植入物或其它植入性藥物遞送系統(tǒng)；或遞送礦物質(zhì)、維生素和其它營養(yǎng)物、口腔護理劑、食用香料等的組合物。通常認為本發(fā)明劑型是固體，但可包含液體或半固體成分。在一個實施方式中，劑型是用于將藥用活性成分遞送至人胃腸道的口服給藥系統(tǒng)。
本發(fā)明劑型具有調(diào)節(jié)制劑中一種或多種活性成分釋放的能力。一種或多種活性成分可包含在核體、衣殼、外包衣、或其一部分或組合中。本文所用術語“調(diào)節(jié)釋放”指能以任何方式改變活性成分釋放的劑型、包衣、衣殼、核體及其一部分或組合。以調(diào)節(jié)方式釋放的活性成分可包含在包衣、衣殼、核體、組合物或其一部分中，以提供調(diào)節(jié)作用?；蛘?，調(diào)節(jié)釋放的活性成分可包含在劑型的不同部分，如包衣、衣殼、核體、組合物或其一部分中，以調(diào)節(jié)釋放；調(diào)節(jié)釋放的活性成分可包含在核體部分中，通過外包裹的衣殼部分實現(xiàn)調(diào)節(jié)。調(diào)節(jié)釋放的類型包括控制、延時、持續(xù)、延遲、延長、脈沖、重復作用等。達到各種類型調(diào)節(jié)釋放的機制包括擴散、溶蝕、通過幾何學原理控制表面積和/或不可滲透的屏障，或是本領域已知的其他機制。另外，劑型的調(diào)節(jié)釋放特性也可以通過設計核體或其一部分、衣殼或其一部分、或劑型的上述兩部分或多部分的組合來實現(xiàn)。
每種活性成分從劑型的溶出特征由各部分性質(zhì)加合決定。此外，單一部分，例如核體部分可具有溶蝕和擴散性質(zhì)的組合。在任何情況下，特定活性成分從劑型的溶出速率是劑型中影響該特定活性成分釋放的各部分具有的所有機制的共同作用結果。
本發(fā)明劑型被設計成在特定時間范圍內(nèi)，基本上釋放所有(例如，至少約80％、或至少約90％、或至少約95％)其中包含的活性成分。如本文所用，劑型基本上釋放所有活性成分所需的總時間被稱為“給藥間隔”。給藥間隔期間，通常在幾個時間點測定釋放的藥物量。
如本文所用，術語“時間間隔”指給藥間隔期間的時間段，可在時間間隔內(nèi)測定周期性釋放速率。時間間隔可以是整個給藥間隔，或是其一部分。
如本文所用，“釋放速率”指每單位時間從劑型中釋放的藥物量，例如每小時釋放的藥物毫克數(shù)(mg/hr)?？稍诒绢I域已知的體外劑型溶出試驗條件下計算藥物釋放速率。如本文所用，“給藥后”特定時間處得到的藥物釋放速率指實施適當溶出試驗后，特定時間處得到的體外藥物釋放速率。
如本文所用，“周期性釋放速率”指特定周期性間隔結束時測定的特定周期性間隔內(nèi)、每單位時間藥物從劑型釋放的量，即在進行測定的每個周期性間隔內(nèi)，每單位時間釋放的量代表該周期性間隔內(nèi)的周期性釋放速率。例如，測定的t＝0和t＝2h之間釋放量的差除以2小時的時間間隔測定的每小時(h)藥物釋放的量，代表給藥后首個2小時內(nèi)的周期性釋放速率；t＝2h到t＝4h之間測定的每小時藥物釋放的量代表給藥后2-4小時的周期性釋放速率等等。
如本文所用，當兩部分或多部分時間間隔期間測定的周期性釋放速率基本上相同，即差異不大于6％時，給定時間間隔內(nèi)獲得“恒定釋放速率”。如本文所用，“非恒定釋放速率”指整個特定間隔時間范圍內(nèi)，兩個或多個周期性釋放速率不相同，即差異大于6％。
如本文所用，“上升的釋放速率”指超過前一周期性釋放速率的增加的周期性釋放速率。例如，每小時間隔測定劑型釋放的藥物量，給藥后第五小時釋放的藥物量大于給藥后第四小時釋放的藥物量時，從第四小時到第五小時產(chǎn)生上升的釋放速率。應理解，測定的第一周期性釋放速率，例如t＝1小時(除非等于0)時的周期性釋放速率，總是大于前一時間內(nèi)的釋放速率，例如，給藥之前的那個小時；因此，第一周期性釋放速率常常構成上升的釋放速率的發(fā)生。
如本文所用，“上升的血液水平”指一段時間內(nèi)，當劑型中藥物釋放速率，及其吸收入血的速率超過從哺乳動物血流中的消除速率時獲得的PK分布圖，產(chǎn)生給藥間隔或其一部分過程中增加的血液水平。
如本文所用，“突釋”特征指特定間隔期間符合速釋標準的釋放特征。特定間隔可任選地在預定遲滯時間之后。
如本文所用，“膠凝劑”指一種化合物，當與水混合并加熱接近該化合物的膠凝溫度時，該化合物變成水溶性的。與將含膠凝劑的介質(zhì)加熱至接近膠凝溫度時相比，一旦冷卻，含膠凝劑的介質(zhì)變得相對較硬。膠凝劑不包括，例如，聚環(huán)氧烷如聚環(huán)氧乙烷或聚亞烷基二醇如聚乙二醇。
在這里與非聚合材料聯(lián)用的“水溶性”指微溶到易溶，即溶解1份非聚合的水溶性溶質(zhì)需要不到100份的水。參見Remington，“藥學科學與實踐”(“TheScience and Practice of Pharmacy”)，第208-209頁(2000)。在這里與聚合材料聯(lián)用“水溶性”指聚合物可在水中溶脹，并以分子水平分散，以形成均勻的分散體或膠體“溶液”。
“半滲透的”在這里指水可通過，但其它分子，包括鹽和本文所述活性成分基本上不能透過。
“不可滲透的”在這里指這種組合物不允許水性流體或其它分子如鹽或本文所述活性成分透過。
“可擴散的”在這里指當含有分子的劑型與合適的溶出介質(zhì)如胃腸液或體外溶出介質(zhì)接觸時，分子如鹽和本文所述活性成分可通過擴散從劑型流出，“可溶蝕的”在這里指當與合適的溶出介質(zhì)接觸時，組合物通過表面溶蝕而溶解。
本發(fā)明第一個實施方式是適用于制備劑型組分，例如劑型衣殼或含活性成分的食用基質(zhì)，尤其是滲透型釋放劑型的聚合組合物，以組合物的總濕重計，所述組合物包括、包含和/或基本上由以下成分組成a)約5-50％，例如，約10-40％的水不溶性成膜聚合物；b)約0.05-15％，例如，約0.1-5％的膠凝劑；c)約40-95％，例如，約55-90％的多溶劑系統(tǒng)；d)約0-30％，例如，約2-25％的增塑劑；和e)約0-10％，例如，約0.05-5％的孔成形劑，其中，以多溶劑系統(tǒng)的總重量計，所述多溶劑系統(tǒng)由約10-50％的水和約50-90％的水可混溶有機溶劑組成。這種聚合組合物可以是適合用作劑型半滲透衣殼或衣殼部分的流動性材料。
在一個聚合組合物中溶劑已被蒸干的實施方式中，以聚合組合物的總干重計，聚合組合物由a)約40-99％，例如，約50-80％的水不溶性成膜聚合物；b)約1-30％，例如，約2-10％的膠凝劑；c)約0-60％，例如，約1-40％的增塑劑；和d)約0-15％，例如，約0.1-10％的孔成形劑組成。本領域已知的任何水不溶性、半滲透的成膜聚合物適合用于本發(fā)明聚合組合物。合適的水不溶性成膜聚合物包括但不限于纖維素酯、纖維素醚、纖維素酯-醚、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚己酸內(nèi)酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯及其衍生物、共聚物和它們的組合。
一般，纖維素性水不溶性成膜聚合物脫水葡萄糖單元上的置換度(D.S.)大于等于0，小于等于3。“置換度”在這里指形成纖維素聚合物的脫水葡萄糖單元上被取代基取代的羥基的平均數(shù)目。代表性的材料包括醋酸纖維酯、二醋酸纖維素酯、三醋酸纖維素酯、及其衍生物、共聚物和它們的組合。
示例性水不溶性成膜聚合物包括D.S.至多為1、乙?；恐炼?1％的醋酸纖維素酯；乙?；?2-39.8％的醋酸纖維素酯；D.S.1-2、乙?；?1-35％的醋酸纖維素酯；D.S.2-3、乙?；?5-44.8％的醋酸纖維素酯；D.S.1.8、丙基含量39.2-45％、羥基含量2.8-5.4％的丙酸纖維素酯；D.S.1.8、乙?；?3-15％、丁?；?4-39％的醋酸丁酸纖維素酯；乙?；?-29％、丁?；?7-53％、羥基含量0.5-4.7％的醋酸丁酸纖維素酯；D.S.2.9-3的三?；w維素酯，例如，三戊酸纖維素酯、三月桂酸纖維素酯、三棕櫚酸纖維素酯、三琥珀酸纖維素酯、三辛酸纖維素酯；D.S.2.2-2.6的二?；w維素，例如，二琥珀酸纖維素酯、二棕櫚酸纖維素酯、二辛酸纖維素酯和二戊酸纖維素酯；纖維素共酯，例如醋酸丁酸纖維素酯和醋酸丙酸纖維素酯；以及它們的衍生物、共聚物和混合物。
其它水不溶性成膜聚合物包括乙氧基含量40-55％、各種醚化程度的乙基纖維素；乙醛去甲基醋酸纖維素酯；醋酸纖維素酯氨基甲酸乙酯；醋酸纖維素酯氨基甲酸甲酯；醋酸纖維素酯氨基乙酸二乙酯；半滲透的聚酰胺；半滲透的聚氨酯；半滲透的磺酸化聚苯乙烯；由聚陰離子和聚陽離子共沉淀形成的半滲透的交聯(lián)選擇性聚合物，如美國專利3,173,876；3,276,586；4,541,005；3,541,006和3,546,142所述；如美國專利3,133,132所述的半滲透聚合物；半滲透的輕度交聯(lián)聚(苯乙烯磺酸鈉)；半滲透的交聯(lián)聚(乙烯基芐基三甲基氯化銨)；流體滲透性2.5×10-8到2.5×10-4(cm2/hr atm)的半滲透的聚合物，表示為半滲透壁兩側(cè)大氣壓下的靜壓力或滲透壓差，如美國專利3,845,770；3,916,899；和4,160,020所述，以及它們的衍生物、共聚物和混合物。
合適的膠凝劑包括但不限于水膠體(在這里也稱為膠凝聚合物)、膠凝化淀粉、及其衍生物、共聚物和混合物。
合適的水膠體膠凝劑的例子包括但不限于海藻膠、瓊脂、瓜爾膠、豆角膠、角叉菜膠、刺云實膠、阿拉伯膠、西黃蓍膠、果膠、黃原膠、膠凝糖、麥芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石臍素、昆布多糖、硬葡聚糖、阿拉伯膠、菊糖、果膠、whelan、rhamsan、菌膠團、methylan、幾丁質(zhì)、環(huán)糊精、殼聚糖以及它們的混合物。
合適的膠凝化淀粉的例子包括酸水解淀粉及其衍生物和混合物。
在本發(fā)明的一個實施方式中，膠凝劑包括明膠作為膠凝聚合物。明膠是一種天然的熱膠凝化的聚合物。這是一種無味無色，通?？扇苡跍厮械陌椎鞍籽苌缘鞍踪|(zhì)的混合物。一般采用的明膠有兩種類型-A型和B型。A型明膠是酸處理原材料的衍生物，B型明膠是堿處理原材料的衍生物。明膠的水分含量及其Bloom強度，組成和原始明膠加工條件，決定了其在液態(tài)和固態(tài)之間的轉(zhuǎn)變溫度。Bloom是膠態(tài)明膠強度的一個標準量度，大體與其分子量相關。Bloom被定義為，保持在10℃、17小時，將半英寸直徑的塑料栓子移入6.67％膠態(tài)明膠中4毫米所需的重量克數(shù)。在一個實施方案中，流體材料是包含20％的275 Bloom豬皮膠、20％的250 Bloom骨膠和約60％的水的水溶液。
其它合適的增厚水膠體包括低濕聚合物溶液，如明膠和其它含水量至多約30％的水膠體的混合物，例如那些用于制備“樹膠”糖膏劑的物質(zhì)。
合適的黃原膠膠凝劑包括C.P.Kelco公司以商品名KELTROL 1000、XANTROL 180或K9B310銷售的產(chǎn)品。
如本文所用，“酸水解淀粉”指在低于該種淀粉的凝膠化溫度點時，用稀酸處理該淀粉的懸浮液而形成的一類變性淀粉。酸水解期間，淀粉懸浮液中淀粉保持顆粒形態(tài)，一旦達到所需的水解程度，中和終止水解反應，過濾并干燥。結果降低了淀粉聚合物的平均分子大小。酸水解淀粉(也稱為“稀糊淀粉”)的熱粘度會傾向于比相同的天然淀粉要低得多，并且冷卻時表現(xiàn)強烈膠凝傾向。
如本文所用，“凝膠淀粉”包括與水混合并加熱至足以形成溶液的溫度，再冷卻至低于該淀粉的凝膠化溫度點，從而形成凝膠的淀粉。凝膠淀粉的例子包括但是不限于酸水解性淀粉，例如，由Grain Processing公司以商品名PURE-SETB950供應的產(chǎn)品；由Grain Processing公司以商品名PURE-GEL B990供應的產(chǎn)品，以及它們的混合物。
多溶劑系統(tǒng)由至少兩種可混溶的溶劑，即可以分子水平均勻分散的溶劑組成，組合在一起時，能夠溶解水不溶性成膜聚合物和膠凝劑。適于通過模制制備衣殼或其一部分作為可流動的濕潤聚合組合物的組分的合適的溶劑包括a)水；和b)至少一種極性有機溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇和/或丙酮。
在需要增加膜滲透性和柔性的實施方式中，聚合組合物中可任選地加入增塑劑。適于通過模制制備衣殼或其一部分的合適的增塑劑包括但不限于聚乙二醇；丙二醇；甘油；山梨糖醇；檸檬酸三乙酯；檸檬酸三丁酯；癸二酸二丁酯(dibutyl sebecate)；植物油如蓖麻油、菜籽油、橄欖油和芝麻油；表面活性劑如聚山梨酯、十二烷基硫酸鈉和二辛基磺化琥珀酸鈉；甘油單乙酸酯；甘油二乙酸酯；甘油三乙酸酯；天然樹膠；三醋??；檸檬酸乙酰三丁酯；草酸二乙酯；蘋果酸二乙酯；富馬酸二乙酯；丙二酸二乙酯；鄰苯二甲酸二辛酯；丁二酸二丁酯；甘油三丁酸酯；氫化蓖麻油；脂肪酸如月桂酸；甘油酯如甘油單酯、甘油二酯和/或甘油三酯，被相同或不同的脂肪酸如硬脂酸、棕櫚酸、油酸等基團取代；和/或上述物質(zhì)的混合物。在一個實施方式中，增塑劑是檸檬酸三乙酯。在某些實施方式中，衣殼聚合組合物基本不含增塑劑，即含有少于約1％，例如小于約0.01％的增塑劑。
聚合組合物中也可任選地加入孔成形劑。合適的孔成形劑包括水溶性聚合物，例如，水溶性纖維素衍生物如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素；水溶性碳水化合物如糖、淀粉；水溶性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇；以及不溶性溶脹聚合物，如微晶體纖維素。合適的水溶性無機物質(zhì)的例子包括鹽，如氯化鈉、氯化鉀等，和/或其混合物。
本發(fā)明所用的適宜活性成分包括，例如，藥物、礦物質(zhì)、維生素及其他營養(yǎng)物質(zhì)、口服護理藥物、食用香料以及上述物質(zhì)的混合物。適宜的藥物包括鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥、治療關節(jié)炎的藥物、麻醉藥、抗組胺藥、鎮(zhèn)咳藥、抗生素、抗感染藥、抗病毒藥、抗凝血劑、抗抑郁藥、治療糖尿病藥物、止吐藥、排氣藥、抗真菌藥、抗驚厥藥、食欲抑制劑、支氣管擴張劑、心血管藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)激動劑、減充血劑、利尿劑、祛痰藥、胃腸藥、治療偏頭疼藥、運動疾病藥物、黏液溶解劑、肌肉松弛劑、口服避孕藥、骨質(zhì)疏松治療藥、多聚二甲硅氧烷、呼吸系統(tǒng)藥物、催眠藥、泌尿系統(tǒng)藥物及上述藥物的組合。
適宜的口腔護理劑包括呼吸清涼劑、潔齒劑、抗微生物藥物、牙齒礦化劑、牙齒腐蝕抑制劑、局麻藥、粘膜保護劑等。
適宜的食用香料包括薄荷腦、薄荷、薄荷香料、水果香料、巧克力、香草、泡泡糖添加劑、咖啡添加劑、利口酒添加劑及上述物質(zhì)的組合等。
適宜的胃腸道藥物包括抑酸劑如碳酸鈣、氫氧化鎂、氧化鎂、碳酸鎂、氫氧化鋁、碳酸氫鈉、碳酸二羥基鋁鈉；刺激性瀉劑如比沙可啶、鼠李皮、丹蒽醌、番瀉葉、酚酞、蘆薈、蓖麻油、蓖麻油酸、脫氫膽酸及上述物質(zhì)混合物；H2受體拮抗劑如法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替?。毁|(zhì)子泵抑制劑如奧美拉唑或蘭索拉唑；胃腸道細胞保護劑如硫糖鋁和米索前列醇；胃腸道促動力藥如普盧卡必利；抗幽門桿菌抗生素如克拉霉素、阿莫西林、四環(huán)素及甲硝唑；止瀉藥如苯乙哌啶和洛哌丁胺；溴環(huán)扁吡酯；止吐藥如奧丹西隆；止痛藥如美沙拉秦。
在本發(fā)明的一個實施方式中，活性藥物可選自比沙可啶、法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、普盧卡必利、苯乙哌啶、洛哌丁胺、乳糖酶、美沙拉秦、鉍、抑酸劑、及其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或上述物質(zhì)的混合物。
在另一個實施方式中，活性成分選自止痛藥、抗炎藥和解熱藥，例如非甾體抗炎藥(NSAID)，包括丙酸衍生物如布洛芬、萘普生、酮洛芬等；醋酸衍生物如吲哚美辛、二氯芬酸、舒林酸、甲苯酰吡咯乙酸等；滅酸衍生物如甲芬那酸、甲氯滅酸、氟芬那酸等；柳聯(lián)苯羧酸(biphenylcarbodylic acid)衍生物如二氟苯水楊酸、氟苯柳等；昔康類如吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康、美洛昔康等。在一個特別優(yōu)選的實施方式中，活性成分選自丙酸衍生物NSAID，如布洛芬、萘普生、氟布洛芬、芬布芬、非諾洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奧沙普秦、普拉洛芬、舒洛芬及其藥學上可接受的鹽、衍生物或上述物質(zhì)的混合物。在本發(fā)明的另一個特定實施方式中，活性成分可選自對乙酰氨基酚、乙酰水楊酸、布洛芬、甲氧奈普酸、酮洛芬、氟布洛芬、二氯芬酸、環(huán)苯扎林、美洛昔康、羅非考昔、塞來考昔、及其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或上述物質(zhì)的混合物。
在本發(fā)明的另外一個實施方式中，活性藥物可選自偽麻黃堿、苯丙醇胺、撲爾敏、右美沙芬、苯海拉明、阿司咪唑、特非那定、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、西替立嗪、上述物質(zhì)的混合物、及其藥學上可接受的鹽、酯、異構體或其混合物。
適宜的聚二甲硅氧烷的例子包括但不限于二甲聚硅氧烷和二甲硅油，如美國專利4,906,478、5,275,822和6,103,260所述。本文所用的術語“二甲硅油”是指一類較寬范圍的聚二甲硅氧烷，包括但不限于二甲硅油和二甲聚硅氧烷。
本發(fā)明聚合組合物可制備如下(a)室溫下混合水與所有其它有機溶劑，以形成多組分溶劑混合物；(b)室溫下，攪拌加入水不溶性成膜聚合物；(c)將步驟(b)混合物的溫度升高至所需膠凝劑的膠凝溫度以上，然后保持恒定溫度，攪拌加入膠凝劑直到混合物均勻。在組合物包含增塑劑和/或孔成形劑的實施方式中，這些成分通常在步驟(a)之后的任何時間加入到混合物中?；蛘?，本發(fā)明聚合組合物的制備如下(a)室溫下，第一容器中混合有機溶劑和所需的成膜劑，以形成第一預混物；(b)在膠凝劑的膠凝溫度以上的溫度下，在第二容器中混合水和膠凝劑，以形成第二預混物；(c)在高于膠凝劑的膠凝溫度的溫度下混合第一預混物和第二預混物，直到所得混合物均勻。
本發(fā)明另一個實施方式如圖1A所示，顯示了劑型2的截面圖，劑型2包括核體4和衣殼5。在本發(fā)明的其它實施方式中，衣殼5位于一部分核體4上而不完全包裹核體4。在本發(fā)明的這些實施方式中，衣殼5對液體介質(zhì)半滲透，并且至少一部分衣殼由所述聚合組合物形成。核體4包含至少一種活性成分。在本發(fā)明的實施方式中，衣殼5包含從衣殼5的外表面至少延伸至核體4的外表面的通道12，如圖所示。在本發(fā)明的其它實施方式中，可采用多個通道。因此，當劑型2與液體介質(zhì)接觸時，液體介質(zhì)透過衣殼5，到達核體4(核體中包含活性成分，以及任選的滲透劑或滲透聚合物)，含活性成分的液體介質(zhì)滲透“泵”過通道12，從劑型2泵出進入周圍的液體介質(zhì)。
本發(fā)明的另一個實施方式如圖1B所示，顯示了劑型22的截面圖，劑型22包括核體24、第一衣殼部分25和第二衣殼部分26，在本實施方式中包裹核體24。在本發(fā)明的其它實施方式中，第一衣殼部分25或第二衣殼部分26可位于一部分核體24上而不完全包裹核體24。第一衣殼部分25對液體介質(zhì)半滲透，由上述聚合組合物形成，第二衣殼部分26與第一衣殼部分25的組成不同。在圖1B所示實施方式中，第二衣殼部分26是可擴散的。核體24包含至少一種活性成分。因此，當劑型22與液體介質(zhì)接觸時，液體基質(zhì)透過第一衣殼部分25，到達核體24(核體中包含活性成分)，含活性成分的液體介質(zhì)滲透“泵”過可擴散的第二衣殼部分26，從劑型22泵出進入周圍的液體介質(zhì)。在其它實施方式中，第二衣殼部分26可溶蝕，從而當?shù)诙職げ糠?6溶蝕以使核體24暴露于液體介質(zhì)時，允許活性成分從核體24釋放。
本發(fā)明的另一個實施方式如圖2所示，顯示了劑型202的截面圖，劑型202包括核體204和衣殼206，衣殼206具有第一衣殼部分208和第二衣殼部分210，第一衣殼部分208對液體介質(zhì)半滲透，由上述聚合組合物形成，第二衣殼部分210與第一衣殼部分208的組成不同。例如，第二衣殼部分210是可擴散的，不可滲透的或可溶蝕的。核體204包含至少一種活性成分。在本發(fā)明該實施方式中，第一衣殼部分208包含從第一衣殼部分208的外表面延伸至核體204的外表面的通道212，如圖所示。在本發(fā)明的其它實施方式中，第一衣殼部分208可包含多個通道。在該實施方式中，第一衣殼部分208是半滲透的，第二衣殼部分210是不可滲透的。因此，當劑型202與液體介質(zhì)接觸時，液體介質(zhì)透過第一衣殼部分208，到達核體204(核體包含活性成分，以及任選的滲透劑或滲透聚合物)，含活性成分的液體介質(zhì)滲透“泵”過通道212，從劑型202泵出進入周圍的液體介質(zhì)。在本發(fā)明的其它實施方式中(圖2未示出)，第二衣殼部分210可包含至少一個從第二衣殼部分210的外表面延伸至核體204的外表面的通道，或者第一衣殼部分208和第二衣殼部分210各自可包含至少一個分別從第一衣殼部分208和第二衣殼部分210的外表面延伸至核體204的外表面的通道。
本發(fā)明的另一個實施方式如圖3所示，描述了劑型302的截面圖，劑型302包括核體304和衣殼306，核體304包括第一核體部分303和第二核體部分305，衣殼306包含多個從衣殼306的外表面延伸至第一和第二核體部分303和305的外表面的通道312。在本發(fā)明的其它實施方式中，衣殼306可具有單一通道。核體304包含至少一種活性成分。至少一部分衣殼306對液體介質(zhì)半滲透，由上述聚合組合物形成，衣殼半滲透部分的至少約30％截面積無橫紋。當劑型302與液體介質(zhì)接觸時，液體介質(zhì)透過衣殼306，分別到達第一和第二核體部分303和305(第一和第二核體部分中包含活性成分，以及任選的滲透劑或滲透聚合物)，含活性成分的液體介質(zhì)滲透“泵”過通道312，從劑型302泵出進入周圍的液體介質(zhì)。在一個實施方式中，第一核體部分303包含第一活性成分，第二核體部分305包含與第一活性成分相同或不同的第二活性成分。在另一個實施方式中，第一和第二核體部分303和305各自包含不同劑量或濃度的第一和第二活性成分，它們可以相同或不同。在另一個實施方式中，衣殼306中的通道312可分別暴露下方核體部分303和305的不同表面區(qū)域，從而當?shù)谝缓偷诙钚猿煞志哂胁煌娜芙舛葧r，實現(xiàn)第一和第二活性成分不同的釋放速率，或第一和第二活性成分相同的釋放速率。
本發(fā)明的另一個實施方式如圖4所示，顯示了劑型402的截面圖，劑型402包括核體404和衣殼406，核體404包括第一核體部分403、第二核體部分405和第三核體部分407，衣殼406包括第一和第二衣殼部分408和410。多個通道412從衣殼406的外表面延伸至第一和第二核體部分403和405的外表面。在本發(fā)明的其它實施方式中，衣殼406可具有位于第一衣殼部分408或第二衣殼部分410上的單一通道。在該實施方式中，第一衣殼部分408和第二衣殼部分410各自對液體介質(zhì)半滲透，并且至少一部分第一衣殼部分408或第二衣殼部分410由上述聚合組合物形成。第二衣殼部分410與第一衣殼部分408的組成不同。例如，在其它實施方式中，第一衣殼部分408是半滲透的，由上述聚合組合物形成，第二衣殼部分410是可擴散的、不可滲透的或可溶蝕的。核體404包含至少一種活性成分。在圖4所示實施方式中，第一核體部分403包含第一活性成分，第二核體部分405包含與第一活性成分相同或不同的第二活性成分，第三核體部分407包含滲透聚合物，接觸液體介質(zhì)時提供滲透壓，以將活性成分通過通道412推至衣殼406的表面。在圖4所示實施方式中，當劑型402與液體介質(zhì)接觸時，液體介質(zhì)透過第一和第二衣殼部分408和410，到達第一和第二核體部分403和405(第一和第二核體部分包含活性成分)，以及含滲透聚合物的第三核體部分407(溶脹并壓制第一和第二核體部分403和405)，含活性成分的液體介質(zhì)滲透“泵”過通道412，從劑型402泵出進入周圍的液體介質(zhì)。此外，第一和第二衣殼部分408和410中的通道412可分別暴露下方核體部分403和405的不同表面區(qū)域，從而當?shù)谝缓偷诙钚猿煞志哂胁煌娜芙舛葧r，實現(xiàn)第一和第二活性成分不同的釋放速率，或第一和第二活性成分相同的釋放速率。
本發(fā)明另一個實施方式如圖5所示，顯示了劑型502的截面圖，劑型502包括核體504和衣殼506，衣殼506包括第一衣殼部分508和第二衣殼部分510，第一衣殼部分508對液體介質(zhì)半滲透，由上述聚合組合物形成，第二衣殼部分510與第一衣殼部分508的組成不同。例如，第二衣殼部分510可以是半滲透的、可擴散的、不可滲透的或可溶蝕的，雖然在本實施方式中，第二衣殼部分510是半滲透的。核體504包含至少一種活性成分。如圖5所示，空腔501延伸透過核體504、第一衣殼部分508和第二衣殼部分510?？涨?01限定了核體504的內(nèi)表面，第一衣殼部分508和第二衣殼部分510基本上都沒有在內(nèi)表面413上延伸，從而允許核體504內(nèi)的活性成分僅僅釋放通過內(nèi)表面513。連續(xù)空腔的直徑通常約為劑型厚度的15-90％，連續(xù)空腔的直徑通常約為核體直徑的5-30％。連續(xù)空腔的長度通常約等于劑型的厚度，連續(xù)空腔的長度通常約為劑型直徑的25-40％。當劑型502與液體介質(zhì)接觸時，液體介質(zhì)透過內(nèi)表面513，以及第一和第二衣殼部分508和510，到達核體504(包含活性成分)，含活性成分的液體介質(zhì)通過內(nèi)表面513進入空腔501，從劑型502流出進入周圍的液體介質(zhì)中。在該實施方式中，藥物釋放的主要機制是溶蝕。
本發(fā)明另一個實施方式如圖6所示，顯示了劑型602的截面圖，劑型602包括核體604和衣殼606，核體604包括第一核體部分603、第二核體部分605和第三核體部分607，衣殼606包括第一衣殼部分608和第二衣殼部分610，第一衣殼部分608對液體機制半滲透，由上述聚合組合物形成，第二衣殼部分610與第一衣殼部分608的組成不同。例如，第二衣殼部分610可以是半滲透的、可擴散的、不可滲透的或可溶蝕的，雖然在本實施方式中，第二衣殼部分610是半滲透的。核體604包含至少一種活性成分。如圖6所示，空腔601延伸通過核體604、第一衣殼部分608和第二衣殼部分610?？涨?01限定了核體604的內(nèi)表面，第一衣殼部分608和第二衣殼部分610基本上都不在內(nèi)表面613上延伸，從而允許核體604內(nèi)包含的活性成分僅僅釋放通過內(nèi)表面613。在一個實施方式中，第一核體部分603包含第一活性成分，第二核體部分605包含與第一活性成分相同或不同的第二活性成分，第三核體部分607包含滲透聚合物，接觸液體介質(zhì)時提供滲透壓，以將活性成分推過內(nèi)表面613，進入液體介質(zhì)。連續(xù)空腔的直徑通常約為劑型厚度的15-90％，連續(xù)空腔的直徑通常約為核體直徑的5-30％。連續(xù)空腔的長度通常約等于劑型的厚度，連續(xù)空腔的長度通常約為劑型直徑的25-40％。當劑型602與液體介質(zhì)接觸時，液體介質(zhì)透過內(nèi)表面613，以及第一和第二衣殼部分608和610，到達第一核體部分和第二核體部分603和605(包含活性成分)，以及含滲透聚合物的第三核體部分607(溶脹并壓制第一核體部分603和第二核體部分605)，含活性成分的液體介質(zhì)透過內(nèi)表面613進入中央空腔601，從劑型602流出進入周圍的液體介質(zhì)中。在本實施方式中，藥物釋放的主要機制是溶蝕。
在衣殼包括至少兩個衣殼部分的本發(fā)明實施方式中，各個衣殼部分的內(nèi)表面必須基本上與核體的外表面接觸，例如，圖1B、2、4、5和6所示。在該實施方式中，任何衣殼部分的內(nèi)表面不位于任何其它衣殼部分的外表面上。
劑型中存在的活性成分為治療有效量，口服給藥后產(chǎn)生所需的治療效果，且本領域技術人員容易確定。在確定治療有效量時，給予特定活性成分，必須考慮活性成分的生物利用度特性，給藥方案、患者年齡和體重及其它因素，如本領域所知。一般，劑型包含約2-75重量％，例如，劑型包含約5-50重量％，如約7-25重量％的一種或多種活性成分的組合。在一個實施方式中，核體共包含至少約25重量％，例如約25-75重量％(以核體重量計)的一種或多種活性成分。
劑型中存在的活性成分可以是任何形式。例如活性成分可以分子水平分散(例如熔融或溶解)在劑型中，或是顆粒形式，可包衣或未包衣。當活性成分為顆粒形式時，通常顆粒(包衣或未包衣)的平均粒徑約為1-2000微米。在一個實施方式中，顆粒是平均粒徑約為1-300微米的結晶。在另一個實施方式中，顆粒是平均粒徑約為50-2000微米，例如約50-1000微米，或約100-800微米的粒子或小丸。
在核體包含活性成分的實施方式中，至少一部分活性成分任選地包覆有調(diào)節(jié)釋放包衣，如本領域所知。其優(yōu)點是提供了調(diào)節(jié)活性成分從劑型釋放特征的一種額外手段。例如，核體包含一種或多種活性成分的包衣顆粒，如本領域所熟知，顆粒包衣賦予調(diào)節(jié)釋放功能。合適的顆粒調(diào)節(jié)釋放包衣的例子見美國專利4,173,626；4,863,742；4,980,170；4,984,240；5,286,497；5,912,013；6,270,805和6,322,819所述。也可采用市場上購得的具有調(diào)節(jié)釋放包衣的活性顆粒。因此，可用調(diào)節(jié)釋放材料包裹一種或多種活性成分的全部或一部分。
在需要活性成分吸收入動物全身循環(huán)的實施方式中，當與流體如水、胃液、腸液等接觸時，活性成分一般能夠溶出。在一個實施方式中，可調(diào)節(jié)一種或多種活性成分的溶出特征例如，控制、持續(xù)、延長、遲緩、延時、延遲等。在一個實施方式中，一種或多種活性成分以調(diào)節(jié)方式釋放，調(diào)節(jié)釋放的活性成分包含在核體內(nèi)。在一個具體的實施方式中，在特定時間間隔內(nèi)，劑型以基本上恒定的速率釋放核體中包含的一種或多種活性成分。
在一個實施方式中，至少一種活性成分的溶解特性符合含有該活性成分的速釋片的USP規(guī)定。例如，對于醋氨酚片，USP24規(guī)定在pH5.8磷酸緩沖液中，采用USPII型裝置(槳葉)，攪拌速率50rpm，給藥后30分鐘內(nèi)，至少80％的醋氨酚從劑型釋放，對于布洛芬片劑，USP24規(guī)定在pH7.2磷酸緩沖液中，采用USPII型裝置(槳葉)，攪拌速率50rpm，給藥后60分鐘內(nèi)，至少80％的布洛芬從劑型釋放釋放。見USP24，2000版19-20和856(1999)頁。在至少一種活性成分速釋的實施方式中，速釋活性成分通常包含在衣殼中或衣殼表面上，例如在包裹至少一部分衣殼的進一步包衣中。
在一些實施方式中，核體或核體部分起溶蝕基質(zhì)的作用，由于基質(zhì)表面相繼各層的溶解，分散的活性成分從其釋放。在這些實施方式中，活性成分從核體或核體部分的釋放速率取決于基質(zhì)材料的溶解速率。提供表面溶蝕的尤其有用的溶蝕基質(zhì)材料包括那些在溶解之前先吸收液體，然后溶脹和/或膠凝的材料。在某些實施方式中，以核體或核體部分的總干重計，溶蝕基質(zhì)核體或核體部分包含約5-50％的調(diào)節(jié)釋放可壓制或可模制輔料，選自可溶脹可溶蝕的親水材料，pH-依賴性聚合物、不溶性食用材料以及它們的組合。在一個實施方式中，通過模制，用于制備核體、衣殼、或其一部分的合適的調(diào)節(jié)釋放輔料包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚環(huán)氧乙烷、B型甲基丙烯酸銨共聚物和蟲膠，以及它們的組合。
適合通過壓制制備核體或其一部分的用作調(diào)節(jié)釋放輔料的合適的可溶脹可溶蝕親水材料包括水可溶脹的纖維素衍生物、聚亞烷基二醇、聚環(huán)氧烷、丙烯酸聚合物、水膠體、膠凝化淀粉、和溶脹交聯(lián)聚合物以及它們的衍生物、共聚物和混合物。
適合的水可溶脹纖維素衍生物的例子包括羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)羥丙基纖維素，羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥基異丙基纖維素、羥丁基纖維素、羥苯基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥戊基纖維素、羥丙乙基纖維素、羥丙丁基纖維素和羥丙乙基纖維素。
合適的聚亞烷基二醇的例子包括聚乙烯二醇。合適的熱塑性聚環(huán)氧乙烷的例子包括聚(環(huán)氧乙烷)。
合適的丙烯酸聚合物的例子包括甲基丙烯酯二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、CARBOPOL(高分子量交聯(lián)丙烯酸均聚物和共聚物)等。
合適的水膠體的例子包括上述那些水膠體。
合適的粘土的例子包括蒙脫石如膨潤土、高嶺土和鋰皂石(laponite)；三硅酸鎂、硅酸鎂鋁等，以及它們的衍生物和混合物。
合適的膠凝化淀粉的例子包括酸水解淀粉、溶脹淀粉如淀粉甘醇酸鈉，及其衍生物。
合適的溶脹交聯(lián)聚合物的例子包括交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)瓊脂和交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉。
適合通過壓制法制備核體或其一部分作為調(diào)節(jié)釋放輔料的合適的不溶性食用材料包括水不溶性聚合物和低熔點疏水材料。
合適的水不溶性聚合物的例子包括乙基纖維素、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚己酸內(nèi)酯，醋酸纖維素酯及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物等以及它們的衍生物、共聚物和組合。
合適的低熔點疏水材料包括脂肪、脂肪酸酯，磷脂和蠟。合適的脂肪的例子包括氫化植物油，例如可可脂、氫化棕櫚仁油、氫化棉子油、氫化向日葵油、氫化大豆油；和游離脂肪酸及其鹽。合適的脂肪酸酯的例子包括蔗糖脂肪酸脂，單、雙和三甘油脂、甘油二十二酸脂、甘油棕櫚酰硬脂酸脂、甘油單硬脂酸脂，甘油三硬脂酸脂，甘油三月桂酸脂，甘油肉豆蔻酸脂、Glyco Wax-932、月桂酰聚乙二醇-32甘油脂和硬脂酰聚乙二醇-32甘油脂。合適的磷脂的例子包括磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇和磷脂酸。合適的蠟的例子包括巴西棕櫚蠟、鯨蠟、蜂蠟、小燭樹蠟，紫膠蠟、微晶纖維素蠟和石蠟；含脂肪的混合物如巧克力等。
適合通過壓制法制備核體或其一部分用作調(diào)節(jié)釋放輔料的pH依賴性聚合物包括腸溶纖維素衍生物，例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、醋酸纖維素酯鄰苯二甲酸酯；天然樹脂如紫膠和玉米蛋白；腸溶乙酸酯衍生物如聚醋酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素酯鄰苯二甲酸酯、乙醛二甲基纖維素乙酸酯；以及腸溶丙烯酸酯衍生物，例如基于聚甲基丙烯酯的聚合物，如以商品名EUDRAGIT S購自Rohm Pharma GmbH的聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶2，和商品名EUDRAGIT L購自Rohm Pharma GmbH的聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯甲酯)1∶1等，以及它們的衍生物、鹽、共聚物和組合。
在一些其它實施方式中，核體或核體部分起擴散基質(zhì)的作用。在這些實施方式中，核體部分包含活性成分，分布在整個不溶性多孔基質(zhì)中，多孔基質(zhì)具有孔或通道，通過孔或通道流體進入核體或核體部分，活性成分必須擴散通過這種基質(zhì)才能從劑型釋放。在這些實施方式中，活性成分從核體或核體部分釋放的速率取決于基質(zhì)的面積(A)、擴散系數(shù)(D)、基質(zhì)的空隙率(E)和彎曲度(T)；藥物在溶出介質(zhì)中的濃度(Cs)；和制劑中的藥物濃度(Cp)。在核體或核體部分用作擴散基質(zhì)的實施方式中，活性成分從核體或核體部分的釋放可描述為控制的、延時的、持續(xù)的或延長的。在這些實施方式中，活性成分從對象核體部分的溶出遵循零級、一級、或時間平方根動力學。在某些這種實施方式中，擴散基質(zhì)核體或核體部分可包含孔成形劑，如上所述。
在在核體或核體部分用于調(diào)節(jié)所含活性成分的釋放的實施方式中，通過周圍衣殼或衣殼部分的作用可進一步調(diào)節(jié)活性成分的釋放，如上所述。在這些實施方式中，活性成分從劑型的釋放受到所有作用于它的因素，例如從相關的核體或核體部分及衣殼或衣殼部分的因素的加合控制，可描述為控制的、延時的、持續(xù)的、延長的、遲緩的或脈沖的。在這些實施方式中，活性成分從劑型的溶出遵循零級、一級或時間平方根動力學。
在核體包含多個部分的實施方式中，這些部分可包括不同的材料，或由不同的方法制備，或是上述兩者。在一個具體的實施方式中，通過壓制制備第一核體部分，通過模制制備第二核體部分。
在某些實施方式中，核體包括多個部分，這些部分包含不同的活性成分或具有不同的調(diào)節(jié)釋放特性，或上述兩者；衣殼包括相應數(shù)量的多個部分，各部分覆蓋特定核體部分，以調(diào)節(jié)或進一步調(diào)節(jié)各個核體部分中包含的一種或多種活性成分的釋放。在這種實施方式中，關鍵是制造方法，在核體上施加衣殼或各個衣殼部分之前或期間，能夠維持核體的取向。優(yōu)選地，采用熱循環(huán)或熱固定裝置制造時，可精確控制本發(fā)明劑型組分的取向，如下所述。
在一個這樣的實施方式中，劑型包括核體和衣殼，核體包括第一核體部分和組成不同的第二核體部分，其中，第一或第二核體部分中至少一個包含活性成分；衣殼包裹核體，包括第一衣殼部分和組成不同的第二衣殼部分，其中，第一或第二衣殼部分中至少一個可用于調(diào)節(jié)下方核體部分中包含的活性成分的釋放。
可通過任何合適的方法制備本發(fā)明核體或核體部分，包括壓制和模制，根據(jù)制備的方法，一般包含活性成分和各種輔料(惰性成分，用于賦予核體所需的物理性質(zhì))。
在通過壓制制備核體或其一部分的實施方式中，如本領域所知，合適的輔料包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑等。在通過壓制和其它可賦予所含活性成分調(diào)節(jié)釋放特性制備核體的實施方式中，核體還包含調(diào)節(jié)釋放的可壓制輔料，如上所述。
適合通過壓制制備核體或其一部分的填充劑包括水溶性可壓制碳水化合物如糖，包括右旋糖、蔗糖、麥芽糖和乳糖；糖醇，包括甘露糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、木糖醇；淀粉水解物，包括糊精和麥芽糊精等；水不溶性可塑變形物質(zhì)，例如微晶纖維素或其它纖維素衍生物；水不溶性易碎材料，例如磷酸二鈣、磷酸三鈣等以及它們的混合物。
適合通過壓制制備核體或其一部分的粘合劑包括干性粘合劑，例如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等；濕性粘合劑，例如水溶性聚合物包括水凝膠如海藻膠、瓊脂、瓜爾膠、豆角膠、角叉菜膠、剌云實膠、阿拉伯膠、西黃蓍膠、果膠、黃原膠、膠凝糖、明膠、麥芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石臍素、昆布多糖、硬葡聚糖、菊糖、whelan、rhamsan、菌膠團、methylan、幾丁質(zhì)、環(huán)糊精、殼聚糖、聚乙烯吡咯烷酮，纖維糖、蔗糖、淀粉；以及它們的混合物。
適合通過壓制制備核體或其一部分的崩解劑包括淀粉甘醇鈉、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)的羧甲基纖維素、淀粉、微晶纖維素等。
適合通過壓制制備核體或其一部分的潤滑劑包括長鏈脂肪酸及其鹽，例如硬脂酸鎂和硬脂酸、滑石粉、甘油酯和蠟。
適合通過壓制制備核體或其一部分的助流劑包括膠體二氧化硅等。
適合通過壓制制備核體或其一部分的其它藥學上可接受的輔佐劑包括防腐劑、高強度增甜劑，如天冬甜素、丁磺氨鉀、蔗糖精和糖精芳香劑；著色劑；抗氧化劑；表面活性劑；潤濕劑等，以及它們的混合物。
在一個實施方式中，核體或其一部分包含至少一種滲透劑，也稱為滲透有效溶質(zhì)或滲透有效化合物，可與核體組成成分均質(zhì)或非均質(zhì)混合以形成推動成分，用作可溶于滲透入核體的液體基質(zhì)中的滲透有效溶質(zhì)，顯示橫跨半滲透的衣殼或衣殼部分、針對外部液體介質(zhì)的滲透壓梯度。本發(fā)明使用的滲透劑包括但不限于固體化合物，選自氯化鋰、硫酸鎂、硫酸鉀、氯化鎂、氯化鈉、硫酸鈉、山梨糖醇、甘露醇、尿素、肌醇、蔗糖、葡萄糖以及它們的混合物。適用于本發(fā)明的滲透劑在大氣中的滲透壓(“ATM”)大于零ATM，通常為零ATM到500ATM，或更高。以核體的總干重計，混合入核體組成成分的滲透劑的量為0-65％，例如，0.01-40％。
在另一個實施方式中，核體或其一部分包含至少一種滲透聚合物。如果使用，滲透聚合物顯示流體吸收和/或流體浸滲特性。滲透聚合物包括親水聚合物，可與水和水性生物流體相互作用，然后溶脹或膨脹酯平衡狀態(tài)。滲透聚合物能夠保留顯著部分的浸滲或吸收流體。合適的滲透聚合物的例子包括但不限于分子量20,000-5,000,000的聚(甲基丙烯酸羥烷基酯)；分子量約10,000-360,000的聚(乙烯吡咯烷酮)；醋酸酯含量低、與乙二醛、甲醛、或戊二醛輕度交聯(lián)的聚合度2,000-30,000的聚(乙烯醇)；分子量10,000-7,800,000的聚(環(huán)氧乙烷)；酸性羧基聚合物，稱為羧聚甲撐或羧乙烯聚合物；以及它們的混合物。合適的酸性羧基聚合物的例子包括但不限于由丙烯酸與聚烯丙基蔗糖輕度交聯(lián)形成的聚合物，以商品名“CARBOPOL”銷售；分子量200,000-6,000,000的酸性羧基聚合物，包括酸性羧乙烯基水凝膠鈉和酸性羧乙烯基水凝膠鉀；以商品名“CYANAMER”銷售的聚丙烯酰胺；以及它們的混合物和共聚物。本領域技術人員已知可用于本發(fā)明的代表性滲透聚合物，例如，Scott & Roff，Handbook of Common Polymers第72-81頁，98，281(1971)；Ratner & Hoffman，ACS Symposium Series，第31次，第1-36頁(1976)(美國化學協(xié)會出版)；和Schacht，Recent Advances in Drug DeliverySystems，第259-278頁(1984)所述。以核體的總干重計，與核體組成成分混合的滲透聚合物的量約為0-90％，例如，約20-50％。
在通過壓制制備核體或核體部分的實施方式中，可采用干混法(即直接壓制)或濕法制粒。在干混法(直接壓制)中，在合適的混合機中混合活性成分與輔料，然后直接轉(zhuǎn)移至壓制機，壓制成片。在濕法制粒過程中，將活性成分、合適的輔料、濕潤粘合劑溶液或分散液(例如，水性加工淀粉糊或聚乙烯吡咯烷酮溶液)混合并制粒?；蛘?，輔料中可包括干燥粘合劑，混合物可與水或其它合適的溶劑進行制粒。濕法制粒合適的設備是本領域已知的，包括低剪切混合機；行星式混合機；高剪切混合機；和流化床，包括旋轉(zhuǎn)流化床。將所得顆粒狀材料干燥，任選地與其它成分，例如輔助劑和/或輔料如潤滑劑、著色劑等干燥混合。最終的干混物適于壓制。直接壓制法和濕法制粒過程是本領域已知的，詳細參見Lachman，等，The Theory and Practice of Industrial Pharmacy，第11章(第3版，1986)所述。
通常，采用本領域已知的旋轉(zhuǎn)壓制機，例如Fette America公司(Rockaway，NJ)或Manesty Machines LTD(Liverpool，UK)銷售的壓制機，將干燥混合、或濕法制粒的粉末混合物壓實成片。在旋轉(zhuǎn)壓制機中，將定量體積的粉末填充入模具空腔中，模具空腔作為“模具平臺”的一部分從填充位置旋轉(zhuǎn)至壓實位置，在壓實位置中，粉末被壓實在上下沖之間形成彈出位置，彈出位置中所得片劑被下沖從模具空腔推出并被固定“脫出”棒導向彈出溜槽。
在一個具體的實施方式中，通過美國專利US2003/0072799所述的壓制方法和設備來制備核體或核體部分。具體地說，通過旋轉(zhuǎn)壓制模塊來制備核體，單個設備中包括填充區(qū)、插入?yún)^(qū)、壓制區(qū)、彈出區(qū)和清除區(qū)，具有如美國專利US2003/0072799圖6所示的雙牌模具結構。一般在真空泵的幫助下彈出壓制模塊的模具，濾器位于各個模具中或其附近。壓制模塊的清除區(qū)包括任選的粉末收集系統(tǒng)，從濾器回收過量的粉末并將粉末掃回模具中。
在本發(fā)明的其它實施方式中，通過模制制備核體、衣殼、或其一部分。具體地說，通過基于溶劑的模制法制備核體、衣殼、或其一部分，或通過不含溶劑的模制法制備核體或衣殼的一部分。在這些實施方式中，核體、衣殼、或其一部分可由任選地包含活性成分的流動性材料形成。流動性材料可以是任何食用材料，在約37-250℃的溫度下可流動，約-10-35℃的溫度下為固體、半固體或形成凝膠。當處于流體或可流動狀態(tài)時，流動性材料可包含分散、溶解或熔化的組分，對于一部分衣殼的衣殼制劑，包含溶劑如水、有機溶劑或其組合。通過干燥可部分或基本上除去這些溶劑。至少一部分衣殼由上述聚合組合物形成。
在一個實施方式中，采用美國專利US2003/0124183所述方法和設備，通過熱固定模制以進行基于溶劑或無溶劑模制。在該實施方式中，通過將流動性材料噴射入模制室，形成核體或一部分衣殼。流動性材料包括溫度高于其熔點但低于所含活性成分的分解溫度下的熱固定材料。在模制室中將流動性材料冷卻并固化成形(即形成模制形狀)。
根據(jù)上述熱固定模制法，流動性材料可包含懸浮在熔化基質(zhì)如聚合物基質(zhì)中的固體顆粒。流動性材料可完全熔化或形成糊狀。在基于溶劑的模制中，流動性材料可包含溶解在熔化基質(zhì)中的活性成分。或者，在基于溶劑的模制中，通過將固體溶解在溶劑中來制備流動性材料，模制步驟后蒸發(fā)溶劑。至少一部分衣殼由上述聚合組合物形成。
在另一個實施方式中，采用美國專利US2003/0086973A1所述方法和設備，通過熱循環(huán)模制以進行基于溶劑或無溶劑模制。通過將流動性材料噴射入加熱的模制室中進行熱循環(huán)模制。流動性材料可包含活性成分和溫度高于熱塑性材料的固定溫度但低于活性成分分解溫度下的熱塑性材料。在模制室中將流動性材料冷卻并固化成形(即形成模制形狀)。至少一部分衣殼由上述聚合組合物形成。
在美國專利2003/0086973A1所述的熱循環(huán)模制方法和設備中，采用的熱循環(huán)模制模塊具有圖3所示的一般構型。熱循環(huán)模制模塊200包括旋轉(zhuǎn)子202，圍繞旋轉(zhuǎn)子設置多個模制元件204。熱循環(huán)模制模塊包括儲庫206(見圖4)，由于保留流動性材料以制備核體。此外，熱循環(huán)模制模塊具有溫度控制系統(tǒng)，用于快速加熱和冷卻模塊元件。圖55和56描述了溫度控制系統(tǒng)600。
根據(jù)熱循環(huán)模制方法，模制元件可包括中央模組件212、上模組件214和下模組件210，如圖26-28所示，它們配合形成具有核體或圍繞核體的衣殼所需的形狀的?？涨?。但旋轉(zhuǎn)子202旋轉(zhuǎn)時，相對的中央和上模組件或相對的中央和下模組件閉合。將在儲庫206中加熱至流動狀態(tài)的流動性材料噴射入所得?？涨恢?。然后，降低流動性材料的溫度，硬化流動性材料。模組件打開并釋放最終產(chǎn)品。
在本發(fā)明的一個實施方式中，采用美國專利US 2003/0086973A1如28A-C所示的一般型號的熱循環(huán)模制設備，將衣殼施涂于劑型。設備由可旋轉(zhuǎn)的中央模組件212、下模組件210和上模組件214形成。核體連續(xù)進入模組件。在儲庫206中將可由上述聚合組合物形成的衣殼流動性材料加熱至可流動狀態(tài)，然后噴射入由保持核體的模組件閉合形成的?？涨恢?。然后，降低衣殼流動性材料的溫度，使其在核體周圍硬化。模組件打開并釋放最終的劑型。衣殼包衣分兩步進行，每一步通過旋轉(zhuǎn)中央模組件分別包裹一半的劑型，如美國專利US 2003/0068367圖28B的流程圖所示。
由濕潤流動性材料如濕潤的上述聚合組合物，制備具有衣殼或衣殼部分的劑型的一種方法是通過基于溶劑的模制方法，該方法包括(a)在合適的溶劑中制備例如由成膜劑、膠凝劑、任選的活性成分、任選的增塑劑、任選的調(diào)節(jié)釋放輔料、和其它衣殼采用組成的上述聚合組合物，或另一種組合物的可流動的分散體；(b)將可流動的分散體(可在加熱的進料罐中加熱)注入含核體的?？涨?室溫下或低于室溫下)，使得可流動分散體包裹?？涨粌?nèi)核體的第一部分；(c)快速改變?？涨坏臏囟?，誘導可流動分散體熱固定在核體的第一部分周圍，即將溫度降低至低于可流動的分散體的膠凝溫度；(d)打開?？涨?，旋轉(zhuǎn)含核體的模制部分，以暴露核體的第二部分；(e)閉合模空腔；(f)將與形成第一部分所用可流動分散體相同或不同的加熱、可流動的分散體注入?？涨?，以使可流動分散體包裹模空腔內(nèi)核體的第二部分；(g)快速改變模空腔的溫度，誘導可流動的分散體熱固定在核體的第二部分周圍，即將溫度降低至低于可流動分散體的膠凝溫度；(h)將包衣核體從?？涨恢腥〕觯缓?i)干燥包衣核體以除去殘留溶劑?？杉訜崮Ｒ猿ト軇缓罄鋮s以固定衣殼材料。
通過無溶劑模制法制備衣殼部分的另一種方法包括(a)熔化熱可逆載體，將調(diào)節(jié)釋放輔料和任何其它衣殼所需成分加入和混合入熱可逆載體中，形成可流動的衣殼材料；(b)將可流動衣殼材料(可在加熱的進料罐中加熱)注入含核體的?？涨恢?室溫下或低于室溫下)，使得可流動分散體包裹?？涨粌?nèi)核體的第一部分；(c)快速降低?？涨坏臏囟?，誘導可流動衣殼材料熱固定在核體的第一部分周圍；(d)打開?？涨唬D(zhuǎn)含核體的模制部分，以暴露核體的第二部分；(e)閉合模空腔；(f)將加熱、可流動的衣殼材料注入?？涨恢?也是加熱的)，以使可流動衣殼材料包裹模空腔內(nèi)核體的第二部分；(g)快速降低?？涨坏臏囟?，誘導可流動的衣殼材料熱固定在核體的第二部分周圍；(h)將包衣核體從?？涨恢腥〕觥？扇芜x地快速加熱或冷卻模，以促進劑型的取出。
在一個實施方式中，可采用美國專利US2003/0072799A1的壓制模塊來制備核體。然后，采用上述熱循環(huán)模制模塊或利用美國專利申請10/677,984所述的零循環(huán)模制方法，將衣殼施涂于核體?？刹捎妹绹鴮＠鸘S2003/0070903所述的轉(zhuǎn)移裝置將核體從壓制模塊轉(zhuǎn)移至熱值循環(huán)模制模塊。這種轉(zhuǎn)移裝置可具有美國專利US2003/0068367的圖3中300所示的結構。它包括多個轉(zhuǎn)移元件304，以懸臂方式與美國專利US2003/0068367的圖68和69所示的帶312相連接。轉(zhuǎn)移裝置與它所耦聯(lián)的壓制模塊和熱循環(huán)模制模塊同步旋轉(zhuǎn)和運行。轉(zhuǎn)移元件304包括止動器330，當核體運行到轉(zhuǎn)移裝置附近時保留核體。
除上述本發(fā)明具體的聚合組合物以外，可用于或用作核體和/或衣殼一部分的流動性材料的其它合適的材料通常包括熱塑性材料；成膜劑；增厚劑如膠凝聚合物或水膠體；低熔點疏水材料如脂肪和蠟；非結晶碳水化合物；等等。流動性材料合適的熔化組分包括熱塑性材料，低熔點疏水材料等。流動性材料合適的溶解組分包括成膜劑；增厚劑如膠凝聚合物或水膠體；非結晶碳水化合物等。合適的分散組分包括不溶性食用材料。
合適的熱塑性材料可加熱模制和成形，包括水溶性和水不溶性聚合物。合適的熱塑性材料的例子包括熱塑性水可膨脹的纖維素衍生物、熱塑性水不溶性纖維素衍生物、熱塑性乙烯基聚合物、熱塑性淀粉、熱塑性聚亞烷基二醇、熱塑性聚環(huán)氧烷和無定形糖玻璃等，及它們的衍生物、共聚物和組合。合適的熱塑性水可溶脹纖維素衍生物的例子包括羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)。合適的熱塑性水不溶性纖維素衍生物的例子包括乙酸纖維素(CA)、乙基纖維素(EC)、乙酸纖維素丁酯(CAB)、丙酸纖維素。合適的熱塑性乙烯基聚合物的例子包括聚乙烯醇(PVA)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，合適的熱塑性淀粉的例子見美國專利5,427,619中所述。合適的熱塑性聚環(huán)氧烷的例子包括分子量約100,000-900,000道爾頓的聚環(huán)氧乙烷。其它合適的熱塑性材料包括無定形玻璃形式的糖，如制備硬糖果所用的那些。
采用模制法制備核體、衣殼或其一部分的可流動性材料也可任選地包括輔助劑或輔料，以可流動材料的總干重計，它們可占可流動性材料重量高達約30％。合適的輔助劑或輔料的例子包括增塑劑、防粘劑、濕潤劑、表面活性劑、消泡劑、著色劑、芳香劑、甜味劑、遮光劑等。適用于模制法制備核體、衣殼、或其一部分的增塑劑包括但不限于上述增塑劑。在一個實施方式中，增塑劑是檸檬酸三乙酯。在某些實施方式中，一旦完成，干燥衣殼基本上不含增塑劑，即含有小于約1％，或小于約0.01％的增塑劑。
在另一個實施方式中，即可流動材料的總干重計，可流動材料含有小于約5％的濕潤劑，或基本上不含諸如甘油、山梨糖醇、麥芽糖醇、木糖醇或丙三醇等濕潤劑。傳統(tǒng)上可將濕潤劑包含在包衣過程中用的預成形模中，如美國專利5,146,730和5,459,983所述，以確保加工過程中膜的充分柔性或可塑性及粘合性。潤濕劑通過結合水并將水保留在膜中起作用。包衣過程中使用的預成形膜通常可含有高達45％的水。缺點是濕潤劑的存在將延長干燥過程，可不利地影響到最終劑型的穩(wěn)定性。
在用無溶劑模制工藝制備核體、或一部分衣殼的實施方式中，核體、或該部分衣殼通常含有包含在輔料基質(zhì)中的活性成分。以基質(zhì)的總干重計，基質(zhì)通常包含至少約30％，例如至少約45重量％的熱可逆載體；高達約30重量％的各種輔助劑，例如增塑劑、膠凝劑、增強劑、著色劑、穩(wěn)定劑、防腐劑等，如本領域所知；以及高達約55重量％的一種或多種調(diào)節(jié)釋放的上述可塑模輔料。在用無溶劑模制工藝制備衣殼部分，衣殼部分用于延時一種或多種活性成分從下方核體或核體部分的釋放的實施方式中，調(diào)節(jié)釋放輔料選自可溶脹、可溶蝕的親水材料?？刹捎脽o溶劑模制工藝制備半滲透、不可滲透或可擴散的衣殼部分。
合適的熱可逆載體的例子包括但不限于。合適的熱可逆載體是熱塑性材料，通常其熔點低于約110℃，例如在約20℃-100℃之間。用于無溶劑模制法的合適的熱可逆載體的例子包括熱塑性聚亞烷基二醇、熱塑性聚環(huán)氧烷、低熔點疏水材料、蠟如食用蠟，例如蜂蠟、熱塑性聚合物、熱塑性淀粉等。
適合用作熱可逆載體的熱塑性聚亞烷基二醇包括分子量約100-20,000，例如約100-8,000道爾頓的聚乙二醇。合適的熱塑性聚環(huán)氧烷包括分子量約100,000-900,000道爾頓的聚環(huán)氧乙烷。
適合用作熱可逆載體的合適的低熔點疏水材料包括室溫下固體的脂肪、脂肪酸脂、磷脂和蠟，含脂肪的混合物如巧克力等。
適合用作熱可逆載體的熱塑性聚合物包括熱塑性水可溶脹纖維素衍生物、熱塑性水不溶性聚合物、熱塑性乙烯基聚合物、熱塑性淀粉和熱塑性樹脂以及它們的組合。合適的熱塑性水可溶脹纖維素衍生物包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、羧甲基纖維素(CMC)、交聯(lián)羥丙基羥丙基纖維素(HPC)、羥基丁基纖維素(HBC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙乙基纖維素、羥丙丁基纖維素、羥丙乙基纖維素及它們的鹽、衍生物、共聚物和組合。合適的熱塑性水不溶性聚合物包括乙基纖維素、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚己酸內(nèi)酯、醋酸纖維素酯及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物等，以及它們的衍生物、共聚物和組合。合適的熱塑性乙烯基聚合物包括聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
適合用作熱可逆載體的熱塑性淀粉的例子如美國專利5,427,614所述。適合用作熱可逆載體的熱塑性樹脂的例子包括達瑪樹脂、乳香脂、松脂、蟲膠、山達脂和松脂甘油酯。在一個實施方式中，用于通過模制法制備核體或其一部分的熱可逆載體選自聚亞烷基二醇、聚環(huán)氧烷以及它們的組合。
核體可以有各種形狀。例如，核體形狀可以是多面體，如立方體、錐體、棱晶等；或可以具有一些非平面空間圖形的幾何形狀，如圓錐、截斷圓錐、圓柱形、球形、塞子形等。某些實施例中，核體有一個或多個主面，例如，在核體是壓制片的實施方式中，核體表面與壓制機器的上下沖壓面接觸時形成了兩個相對的主面。這類實施例中，核體表面通常還含有位于兩主面之間的一種“腹帶”，系因與壓制機模壁接觸而形成。可采用的示例性核體形狀包括由壓制機形狀而形成的片形，見“Elizabeth公司片劑設計手冊”(Elizabeth硬質(zhì)合金模具有限公司(Elizabeth Carbide Die Co.Inc.)第7頁(McKeesport.Pa))所述，有以下形狀(片劑形狀反向?qū)趬褐茩C的形狀)18.淺凹形19.標準凹形20.深凹形21.超凹形22.經(jīng)修飾的球形凹面形23.標準平分凹面形24.標準雙平分凹面形25.標準歐式平分凹面形26.標準部分平分凹面形27.雙半徑形28.斜切凹面形29.平面形30.平面斜邊形(F.F.B.E)31.平分的F.F.B.E32.雙平分的F.F.B.E33.圓環(huán)形34.微凹形35.橢圓形36.卵圓形37.管形38.四邊形39.正方形40.三角形41.六邊形42.五邊形43.八邊形44.鉆石形45.箭頭形
46.子彈形47.淺凹形48.標準凹形49.深凹形50.超凹形51.經(jīng)修飾的球形凹面形52.標準平分凹面形53.標準雙平分凹面形54.標準歐式平分凹面形55.標準部分平分凹面形56.雙半徑形57.斜切凹面形58.平面形59.平面斜邊形(F.F.B.E)60.平分的F.F.B.E61.雙平分的F.F.B.E62.圓環(huán)形63.微凹形64.橢圓形65.卵圓形66.管形67.四邊形68.正方形69.三角形70.六邊形71.五邊形72.八邊形73.鉆石形74.箭頭形75.子彈形76.桶形
77.半月形78.盾形79.心形80.杏仁形81.本壘板形82.平行四邊形83.梯形84.數(shù)字8/杠鈴形85.領結形86.不規(guī)則三角形在本發(fā)明的一個實施方式中，核體包括多個部分，例如第一部分和第二部分。可通過相同或不同的方法，例如本文所述熱循環(huán)模制或熱固定模制法，配合使用各種技術來制備這些部分。例如，第一和第二部分可都通過壓制、或都通過模制制備?；蛘?，一部分通過壓制，另一部分通過模制制備。核體的第一和第二部分中可存在相同或不同的活性成分?；蛘?，一個或多個核體部分可基本上不含活性成分。制造具有多個部分的核體的細節(jié)是本領域公知的，例如The Theoryand Practice of Industrial Pharmacy，303-306(第3版，1986)所述。
在本發(fā)明的另一個實施方式中，核體包括第一、第二和第三部分，每個部分包含相同或不同的活性成分。在另一個實施方式中，核體包括第一、第二和第三部分，第三部分(位于第一和第二部分之間)具有較高濃度的活性成分，而使劑型中至少一種活性成分具有特定所需的釋放特征。在該實施方式中，至少一種活性成分從劑型的釋放具有基本上恒定的釋放速率，基本上非恒定的釋放速率，或上升的釋放速率。
在另一個實施方式中，核體包括第一、第二和第三部分，第三部分(位于第一和第二部分之間)基本上不含活性成分，可包含滲透劑或滲透聚合物，或用作第一和第二核體部分之間活性成分通過的屏障。
在本發(fā)明的某些實施方式中，核體或其一部分可用于賦予其中所含至少一種活性成分調(diào)節(jié)釋放特性。在壓制法制備核體或核體部分的實施方式中，如上所述，核體由調(diào)節(jié)釋放的可壓制輔料形成。在模制法制備核體或核體部分的實施方式中，如上所述，核體由調(diào)節(jié)釋放的可模制輔料形成。在一個或多個核體部分用作溶蝕基質(zhì)，活性成分以持續(xù)、延長、延時或遲緩的方式從溶蝕基質(zhì)中釋放的的實施方式中，核體部分由選自以下的調(diào)節(jié)釋放的可壓制或可模制輔料形成可溶脹可溶蝕的親水試劑、pH-依賴性聚合物以及它們的組合。
在一個或多個核體部分用作擴散基質(zhì)，活性成分以持續(xù)、延長、延時或遲緩的方式通過擴散基質(zhì)釋放的實施方式中，核體部分由選自不溶性食用材料和孔成形劑的組合的調(diào)節(jié)釋放輔料形成。或者，在模制法制備核體部分的實施方式中，核體部分中包含熱可逆載體，通過溶解并形成孔或通道而起作用，活性成分從孔或通道釋放。
如本文所述，至少一部分衣殼對液體介質(zhì)半滲透。半滲透衣殼或衣殼部分允許水份從外環(huán)境如溶出介質(zhì)或胃腸液吸收通過并進入劑型核體中。半滲透衣殼部分用作活性成分從下方核體部分通過的屏障，迫使活性成分通過不同的通路，例如小孔或通道、或通過可擴散衣殼部分從劑型釋放。半滲透衣殼或衣殼部分是非溶蝕性的，它們不溶于液體。根據(jù)本發(fā)明，對液體介質(zhì)半滲透的衣殼的至少一部分由上述聚合組合物形成。
在本發(fā)明的一個實施方式中，可采用任何流動性材料制備半滲透的衣殼或衣殼部分，包括但不限于上述本發(fā)明聚合組合物。
在一個實施方式中，本發(fā)明劑型中采用的半滲透衣殼或半滲透衣殼部分至少約30％的截面積無橫紋。在其它實施方式中，半滲透衣殼或半滲透衣殼部分至少約50％的截面積無橫紋。在又一些實施方式中，半滲透衣殼或半核體衣殼部分至少約80％的截面積無橫紋。如本文所用，“無橫紋”指在任何放大倍數(shù)或光照條件下觀察，衣殼或衣殼部分的外觀均勻且內(nèi)部結構均質(zhì)。例如，采用光學顯微鏡或掃描電鏡在約50-400倍的放大倍數(shù)下觀察時，衣殼或衣殼部分的截面沒有條紋，且折射性一致。
在片劑和藥物劑型上通過噴霧包衣技術構建半滲透包衣的現(xiàn)有技術方法成本高且耗時，并導致特征性條紋圖案，在劑型或其半滲透包衣的截面上可見，如7A和7B所示。這些特征性條紋是多次重復下述步驟形成的噴霧包衣方法的指標，這些步驟包括(a)噴霧包衣溶液；然后(b)熱空氣干燥，在反轉(zhuǎn)的包衣鍋中翻轉(zhuǎn)劑型，以構建多層包衣材料，每次施涂的包衣材料干燥形成層。一般噴涂的半滲透包衣厚度約為60-150微米。一般各層厚度約為10-13微米。
相反，本發(fā)明衣殼或衣殼部分優(yōu)選通過模制法直接施加于核體，5分鐘或更短，例如60秒或更短，30秒或更短，10秒或更短時間內(nèi)，在某些實施方式中，1秒或更短時間內(nèi)，形成一致且均勻的層。這樣，在本發(fā)明某些實施方式中，衣殼或衣殼部分至少約30％的截面積無橫紋。
圖7A和7B顯示了與本發(fā)明某些實施方式不同的具有條紋的現(xiàn)有技術噴涂包衣組合物。圖7A是現(xiàn)有PROCARDIA XL片劑(購自Pfizer Labs)的顯微截面圖(放大倍數(shù)121×)，圖7B是同一片劑的顯微截面圖(放大倍數(shù)800×)。該現(xiàn)有技術產(chǎn)品明顯具有條紋。相反，圖8A和8B顯示了本發(fā)明劑型(放大倍數(shù)分別為120×和300×)。如圖所示，本發(fā)明實施方式?jīng)]有橫紋。
本發(fā)明衣殼或衣殼部分具有截面積，由以下方程確定S＝π[(D1-D2)/2]2其中D1是包衣劑型的直徑；D2是劑型核體的直徑，尤其1-900平方毫米，即，例如，約25-600平方毫米或約50-500平方毫米。
在一個具體的實施方式中，衣殼包括相鄰的兩部分，從而形成完全包裹核體的衣殼。
當劑型與液體介質(zhì)接觸時，由上述本發(fā)明聚合組合物形成的衣殼或衣殼部分也可將活性成分從核體或核體部分遞送至劑型外的液體介質(zhì)中。在一個實施方式中，這是通過衣殼或衣殼部分內(nèi)至少一個孔或通道允許劑型內(nèi)含活性成分的液體介質(zhì)通過衣殼或衣殼部分并從劑型中流出而實現(xiàn)的。在另一個實施方式中，衣殼包括可擴散的衣殼或衣殼部分，活性成分擴散通過、進入劑型外的液體介質(zhì)中。
在某些其它的實施方式中，一部分衣殼用作具有孔的擴散膜，劑型內(nèi)含活性成分的液體介質(zhì)可以持續(xù)、延長、延時或遲緩的方式釋放通過擴散衣殼部分。在這些實施方式中，活性成分從下方核體或核體部分釋放的速率取決于衣殼或衣殼部分中總的孔面積、孔的路徑長度以及活性成分的溶解度和擴散率(除從核體或核體部分本身釋放的速率以外)。在某些衣殼或衣殼部分用作擴散膜的實施方式中，活性成分從劑型釋放的速率可描述為控制的、延時的、持續(xù)的或延長的。在這些實施方式中，活性成分從衣殼或衣殼部分的溶出遵循零級、一級或平方根時間動力學。在某些這種實施方式中，擴散膜衣殼或衣殼部分可由調(diào)節(jié)釋放輔料，如孔成形劑和不溶性食用材料的組合如膜成形水不溶性聚合物形成?；蛘?，在采用熱可逆載體通過無溶劑模制法制備衣殼或衣殼部分的實施方式中，熱可逆載體溶解并形成孔或通道而起作用，活性成分通道形成的孔或通道釋放。
在某些其它的實施方式中，一部分衣殼用作溶蝕基質(zhì)，由于衣殼或衣殼部分表面相繼各層的溶解，分散在衣殼部分中的活性成分從溶蝕基質(zhì)釋放。在這些實施方式中，活性成分的釋放速率取決于衣殼或衣殼部分中基質(zhì)材料的溶出速率。提供表面溶蝕的尤其有用的基質(zhì)材料包括那些溶解之前先吸收液體，然后溶脹和/或膠凝的材料。在某些這種實施方式中，溶蝕基質(zhì)衣殼或衣殼部分由可溶脹可溶蝕的親水材料形成。
在某些其它的實施方式中，一個或多個衣殼部分用作屏障，以防止下方核體或核體部分中包含的活性成分通過其釋放。在這種實施方式中，活性成分一般從沒有被屏障衣殼部分覆蓋的核體部分釋放。通常，衣殼或衣殼部分中具有至少一個通道，以使活性成分到達劑型外的液體介質(zhì)中。優(yōu)選該實施方式允許控制活性成分的釋放表面積。在某些特定的實施方式中，例如，活性成分的釋放表面積在一段時間內(nèi)可基本上維持恒定。在一個實施方式中，至少一種活性成分的釋放基本上遵循零級動力學。在某些這種實施方式中，屏障衣殼部分由水不溶性材料如水不溶性聚合物形成。
在某些其它的實施方式中，衣殼或衣殼部分用作延遲釋放包衣，以延遲核體或其一部分中包含的活性成分的釋放。在這些實施方式中，通過包衣的溶蝕或擴散通過包衣、或兩者的組合，可控制活性成分開始釋放的遲滯時間。在某些這種實施方式中，溶蝕基質(zhì)衣殼或衣殼部分由可溶脹可溶蝕的親水材料形成。
在衣殼或其一部分用于調(diào)節(jié)核體中或?qū)ο笠職せ蛞職げ糠种泻械幕钚猿煞值尼尫诺膶嵤┓绞街?，衣殼或衣殼部分的厚度是劑型釋放性質(zhì)的關鍵。優(yōu)選精確控制衣殼厚度來制備本發(fā)明劑型。在一個實施方式中，其中，衣殼、一個或多個衣殼部分用于調(diào)節(jié)核體或?qū)ο笠職せ蛞職げ糠种邪幕钚猿煞值尼尫?，可通過本文所述熱循環(huán)或熱固定模制法和設備來制備衣殼或衣殼部分。
在本發(fā)明某些其它實施方式中，通過使用覆蓋核體或其一個或多個部分的附加的外部包衣或“外包衣”，可進一步實現(xiàn)本發(fā)明劑型的靈活性程度。例如，可通過噴涂包衣、通過壓制、或通過模制，施涂附加的外包衣。在這種實施方式中，本發(fā)明劑型包括與核體中的活性成分相同或不同的至少一種活性成分；核體；位于至少一部分核體上的衣殼或衣殼部分；以及覆蓋至少一部分衣殼或衣殼部分的外包衣。例如，外包衣可覆蓋第一衣殼部分、第二衣殼部分、或兩者的一部分，或包裹整個衣殼。
在一個實施方式中，外包衣包含活性成分，活性成分在攝取劑型后基本上立即釋放(即，活性成分從外包衣的溶出符合USP關于所采用的特定活性成分速釋劑型的規(guī)定)。選擇將外包衣施涂于劑型的已知方法之后，本領域技術人員容易明白，如何制備(例如)由高達約100mg的活性成分和快速溶解材料形成的合適的外包衣組合物，其中，快速溶解材料包括但不限于分子量小于約8500的羥烷基纖維素。
在另一個實施方式中，劑型是脈沖式藥物遞送系統(tǒng)，其中，一個或多個衣殼部分提供包含在下方核體部分中的第二劑量的活性成分延遲釋放。
在另一個實施方式中，還可外部或部分地用外包衣包裹本發(fā)明劑型，用于延緩或延遲液體如水或生物流體通過的速率。選擇將外包衣施涂于劑型的已知方法之后，本領域技術人員容易明白，如何制備(例如)由分子量8,500-4,000,000的聚合物形成的合適的外包衣組合物?？捎糜谘舆t釋放外包衣的合適的聚合物的例子包括非離子水溶性聚合物、其溶液不受陽離子影響的非離子纖維素醚、羥烷基纖維素、羥烷基烷基纖維素、羥丙基纖維素、苯基纖維素、苯甲基纖維素、其溶液不受陽離子影響的非離子纖維素酯、二苯甲基纖維素、羥乙基辛基纖維素、二苯基甲基纖維素、羥乙基纖維素、三苯甲基纖維素以及延遲水通量高達約7.0小時或高達約4.5小時的聚合物組合物。
在本發(fā)明的一個實施方式中，其中，衣殼包括第一和第二衣殼部分，第一和第二衣殼部分可包含不同水平的相同成分，例如，著色劑、遮光劑、成膜劑等。在一個實施方式中，第一和第二衣殼部分可視覺上相互不同，例如，視覺上區(qū)別部分可以是不同的顏色、色調(diào)、光澤、反射性、亮度、深度、色度、彩度、不透明度等。例如，衣殼具有紅色部分和黃色部分，或無光飾面部分和光澤表面、或不透明部分和透明部分。或者，第一和第二衣殼部分可具有不同的厚度。第一和第二衣殼部分可具有不同的功能。例如，第一和第二衣殼部分可賦予各對象衣殼部分中、或?qū)南路胶梭w部分中包含的活性成分不同的釋放性質(zhì)。在一個具體的實施方式中，第一衣殼部分可用作包括孔的擴散膜，流體通過孔進入劑型，溶解的活性成分從下方的核體部分中釋放；第二衣殼部分可用作溶蝕基質(zhì)，由于衣殼部分表面相繼各層的溶解，分散在第二衣殼部分中的活性成分從溶蝕基質(zhì)釋放。
本發(fā)明一個實施方式中，不論用無溶劑制模工藝還是用基于溶劑的制模工藝制備，本發(fā)明衣殼部分都基本上沒有直徑0.5-5.0微米的孔。如本文所用，“基本上沒有孔”指衣殼或衣殼部分中直徑0.5-5.0微米的孔體積不到約0.02cc/g，即，例如不到約0.01cc/g，或不到約0.005cc/g。相反，通?？蓧褐撇牧显撝睆椒秶目左w積高于約0.02cc/g。在本發(fā)明另一個實施方式中，核體是模制核體，核體或核體部分基本上沒有直徑約0.5-5.0微米的孔。
衣殼或衣殼部分的總干重約為核體總干重的10-400％，例如10-50％。
一般，本發(fā)明中采用的衣殼或衣殼部分的厚度約為10-4000微米。在某些實施方式中，衣殼或衣殼部分的厚度小于800微米。在通過無溶劑模制方法制備衣殼部分的實施方式中，一般衣殼部分的厚度約為500微米-4000微米。例如約為500微米-2000微米，或約為500微米-800微米，或約為800微米-1200微米。在通過基于溶劑的模制方法制備衣殼或衣殼部分的實施方式中，一般衣殼或衣殼部分的厚度小于約800微米，例如約50微米-500微米，或約100微米-350微米。
在采用無溶劑模制法的實施方式中，流動性材料可包括上述熱可逆載體。
在衣殼部分包含從劑型立即釋放的活性成分的實施方式中，通過上述無溶劑模制法制備衣殼部分。在這種實施方式中，熱可逆載體選自平均分子量約為450-20000的聚乙二醇、平均分子量約100,000-900,000的聚環(huán)氧乙烷，等等。
在衣殼或衣殼部分用于賦予劑型中(核體中、衣殼中、或兩者中)包含的至少一種活性成分調(diào)節(jié)釋放性質(zhì)的實施方式中，一般衣殼或衣殼部分包含至少一種上述釋放調(diào)節(jié)劑。
在本發(fā)明實施方式中，核體或其一部分、衣殼或其一部分各自包含一定劑量的活性成分，劑型可用作(例如)多室，例如四室脈沖式釋放遞送系統(tǒng)。在一個這種實施方式中，各室包含一定劑量的相同活性成分，以在所需的時間或速率下釋放。在另一個這種實施方式中，對應的第一核體部分和第一衣殼部分可包含一定劑量的相同第一活性成分，以在所需的時間或速率下釋放；而第二核體部分和第二衣殼部分可包含一定劑量的相同第二活性成分，以在所需的時間或速率下釋放。在這種實施方式中，各室包含惰性物質(zhì)，以實現(xiàn)特定核體部分或衣殼部分的所需功能。
在某些這種實施方式中，劑型還可包括位于第一和第二核體部分之間的水不可滲透屏障層。可通過任何方法制備水不可滲透屏障層，例如壓制或模制，包括至少一種選自水不溶性聚合物、不溶性使用材料、pH-依賴性聚合物及其混合物的水不溶性材料。
在本發(fā)明一個具體的實施方式中，劑型中包含的至少一種活性成分顯示非恒定釋放速率。
在本發(fā)明另一個實施方式中，劑型中的至少一種活性成分顯示延遲的突釋特征?！把舆t的突釋特征”表示，或者攝取后，特定活性成分從劑型的釋放延遲預定的時間，延遲期間(“遲滯時間”)后，該活性成分發(fā)生瞬間(立即)釋放。本發(fā)明至少一個衣殼部分可提供延遲期間，且基本上不含將以延遲突釋方式釋放的活性成分。在這種實施方式中，延遲突釋活性成分通常包含在對應的下方核體部分中。在這些實施方式中，可通過壓制或模制制備核體部分，配制成速釋，如本領域所知，使得核體部分一旦接觸溶出介質(zhì)容易溶解。在這種實施方式中，核體部分包含崩解劑，任選地包含其它輔料，例如填充劑、或選自水溶性或低熔點材料的熱塑性材料、以及表面活性劑或潤濕劑。在這些實施方式中，延遲期間后，突釋活性成分的溶出符合USP關于含該活性成分的速釋片的規(guī)定。
在本發(fā)明另一個實施方式中，劑型內(nèi)的至少一種活性成分顯示延遲和持續(xù)的釋放特征?！把舆t然后持續(xù)的釋放特征”表示，患者攝取之后，特定活性成分從劑型的釋放延遲預定的時間，延遲期間(“遲滯時間”)后，該活性成分持續(xù)(延時、延長或遲緩)釋放。本發(fā)明至少一個衣殼部分可提供延遲期間，且基本上不含將以延遲然后持續(xù)方式釋放的活性成分。在這種實施方式中，延遲然后持續(xù)釋放的活性成分包含在對應的下方核體部分中。在這些實施方式中，核體部分可用作(例如)溶蝕基質(zhì)或擴散基質(zhì)?；驖B透泵。在核體部分用作擴散基質(zhì)的實施方式中，活性成分以持續(xù)、延長、延時或遲緩的方式通過擴散基質(zhì)釋放，核體部分包含釋放調(diào)節(jié)輔料，例如，不溶性使用材料和/或孔成形劑?；蛘撸谕ㄟ^模制法制備核體部分的實施方式中，熱可逆載體通過溶解和形成孔或通道起作用，活性成分通過孔或通道釋放。在核體部分用作溶蝕基質(zhì)的實施方式中，分散的活性成分以持續(xù)、延長、延時或遲緩的方式從溶蝕基質(zhì)釋放，核體部分可由調(diào)節(jié)釋放的可壓制或可模制輔料，例如，可溶脹可溶蝕的親水材料和/或pH-依賴性聚合物形成。
在一個或多個核體部分用作擴散基質(zhì)的實施方式中，所含活性成分以持續(xù)、延長、延時或遲緩的方式從擴散基質(zhì)釋放，核體部分可由選自不溶性使用材料和孔成形劑的釋放調(diào)節(jié)輔料形成。或者，在通過無溶劑模制法制備核體部分的實施方式中，熱可逆載體通過溶解和形成孔或通道起作用，活性成分通過孔或通道釋放。
在衣殼或衣殼部分通過溶蝕機制起作用以提供活性成分從下方核體部分延時釋放時間的實施方式中，延遲釋放衣殼或衣殼部分可由釋放調(diào)節(jié)輔料，例如可溶脹可溶蝕的親水材料和/或不溶性食用材料形成。
在本發(fā)明實施方式中，衣殼或衣殼部分用于賦予下方核體部分中包含的一種或多種活性成分延遲釋放特征的實施方式中，一旦劑型與液體介質(zhì)如水、胃腸液等接觸，延遲釋放衣殼或衣殼部分可將活性成分開始溶出延遲大于約1小時，例如至少約3小時，或至少約4小時，或至少約6小時，或至少約12小時。通常通過衣殼或衣殼部分的厚度、組成、或其組合來控制延遲期間。在一個實施方式中，延遲期間與溶出介質(zhì)或液體環(huán)境的pH無關。例如，活性成分在0.1N HCl中溶出的平均遲滯時間與活性成分在pH5.6緩沖系統(tǒng)中溶出的平均遲滯時間之間沒有大的差異(即約30分鐘內(nèi)或15分鐘內(nèi))。在某些這種實施方式中，延遲釋放衣殼或衣殼部分可包含釋放調(diào)節(jié)輔料，例如可溶脹可溶蝕親水材料和/或不溶性食用材料。
在衣殼或其一部分賦予下方核體或核體部分中包含的活性成分持續(xù)、延長或遲緩釋放的實施方式中，衣殼或衣殼部分中的釋放添加劑包括孔成形劑，以及任選的成膜劑。在另一個實施方式中，衣殼或衣殼部分用作擴散膜。在一些這種實施方式中，活性成分的溶出遵循“擴散控制”釋放動力學，如美國專利5,286,497實施例1所述。如上所述，可通過無溶劑方法、或基于溶劑的方法，來制備能夠賦予持續(xù)、延長或遲緩釋放和/或用作擴散基質(zhì)的衣殼或衣殼。
在衣殼或其一部分賦予下方核體或核體部分中包含的活性成分延遲釋放的實施方式中，釋放調(diào)節(jié)劑選自可溶脹可溶蝕的親水材料。如上所述，可通過無溶劑方法，基于溶劑的方法，來制備賦予延遲釋放的衣殼部分。
在衣殼部分形成屏障層以防止下方核體或核體部分中包含的活性成分由其釋放的實施方式中，可通過上述無溶劑模制法來制備衣殼部分。在這種實施方式中，熱可逆載體選自例如蠟，如巴西棕櫚蠟、鯨蠟、蜂蠟、小燭樹蠟，紫膠蠟、微晶纖維素蠟和石蠟；氫化植物油，如可可脂、氫化棕櫚仁油；其它蠟狀材料，如甘油二十二酸脂、甘油棕櫚酰硬脂酸脂、甘油單硬脂酸脂、甘油三硬脂酸脂，甘油三月桂酸脂、甘油肉豆蔻酸脂；熱可逆聚合物，例如聚己酸內(nèi)酯和聚醋酸乙烯酯。在某些實施方式中，可形成基本上由熱可逆載體形成的不可滲透屏障層。在這種實施方式中，不需要附加的釋放調(diào)節(jié)劑。在某些其它實施方式中，釋放調(diào)節(jié)劑可選自水不溶性聚合物，例如醋酸纖維素酯、丙烯酸酯、丙烯酸共聚物、醋酸纖維素酯、醋酸丙酸纖維素酯、醋酸丙酸纖維素酯、丙酸纖維素酯、醋酸丁酸纖維素酯、醋酸鄰苯二甲酸纖維素酯、乙醛二甲基纖維素醋酸酯、醋酸纖維素酯氨基甲酸乙酯、醋酸纖維素酯氨基甲酸甲酯、醋酸纖維素酯氨基乙酸二乙酯、乙基纖維素、甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚己酸內(nèi)酯等，以及它們的混合物。在這種實施方式中，衣殼或衣殼部分的任選地還包含液體載體例如礦物油、丙二醇、低分子量聚乙二醇、甘油等。
我們意外地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明聚合組合物不僅具有優(yōu)異的抗拉強度和屈服強度，而且能夠承受高滲透壓和流體動力剪切，而沒有任何破裂，且扭曲最小。如本文所用，“破裂”指半滲透衣殼部分中的裂口或孔，導致劑型釋放性質(zhì)的破壞。如本文所用，“扭曲”指半滲透衣殼膜的拉長，使得劑型體積增加，滲透壓降低，導致偏離基本上零級釋放的緩慢釋放。因為滲透劑型利用劑型內(nèi)部構建的滲透壓來將活性成分排出通道，優(yōu)選衣殼具有優(yōu)異的抗拉強度和屈服強度。我們還發(fā)現(xiàn)，半滲透的聚合組合物中包含膠凝劑可減少由其制備的滲透劑型的破裂。此外，我們還發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明中使用的膠凝劑適合用于聚合組合物中代替水溶性材料，后者易于導致滲透劑型在延長的時間范圍內(nèi)破裂。
此外，采用本發(fā)明聚合組合物制造滲透劑型的成本和循環(huán)時間都顯著小于現(xiàn)有技術噴涂包衣滲透劑型所需的成本和循環(huán)時間。
下面的實施例將描述本發(fā)明，這些實施例不是以任何方式限制本發(fā)明。
實施例1制造聚合組合物的方法適合用作劑型衣殼、配方如表A所示的聚合組合物的制備過程如下
表A聚合組合物的配方

*基于聚合組合物總濕重的活性成分的重量百分比將醋酸纖維素酯加入到含丙酮、三醋汀、聚乙二醇和水的燒杯中，用混合機混合直到粉末溶解。然后，在55℃水浴中加熱混合物，得到粘性溶液。然后，將角叉菜膠加入到熱的溶液中，加熱并攪拌所得混合液直到得到均一的質(zhì)地。
實施例2制造壓制核體的方法配方如表B所示的核體的制備過程入下表B核體部分的配方

首先將鹽酸苯海拉明、羥丙基甲基纖維素和PEO(MW＝300,000)在塑料袋中混合1-2分鐘。然后，將該粉末混合物加入到5夸脫碗的Hobart行星式混合機中，約60rpm攪拌下加入醇。將成分混合約10分鐘之后，從碗中取出所得顆粒，室溫下干燥12-16小時以除去所有殘留溶劑。然后，將顆粒篩過#20目篩子，放入塑料袋中。將硬脂酸鎂加入到干顆粒中，然后混合3分鐘。
然后，將所得鹽酸苯海拉明顆粒(440mg)放入裝有圓形、凹面壓制沖頭和直徑0.4375″模具的M型液壓雕刻實驗室壓力機(Carver Laboratory Press)的空腔中。采用2000lb/平方英寸的壓制力，將顆粒壓制成固體片劑。所得片劑的密度約為1.1g/mL。
實施例3制造具有兩部分的壓制核體的方法衣殼內(nèi)包含核體的劑型的制備過程如下，其中核體具有第一核體部分和第二核體部分采用以下成分制備第一核體部分(滲透層)
表C滲透性核體部分的配方

**基于滲透核體的總干重將聚環(huán)氧乙烷、氯化鈉和染料置于罐中，混合約5分鐘，得到第一核體部分混合物。
采用以下成分制備第二核體部分(藥物層)表D含藥物核體部分的配方

**基于第二核體部分的總干重將聚氧乙烯、鹽酸偽麻黃堿和染料置于罐中混合約5分鐘，得到第二核體部分混合物。
從上述第一和第二核體部分制備核體。將第一核體部分的滲透層混合物(203mg)放入裝有圓形、凹面壓制沖頭和直徑0.4375″模具的M型液壓雕刻實驗室壓力機的空腔中，然后輕輕拍打粉末床。然后，將第二核體部分的鹽酸偽麻黃堿藥物層混合物(425mg)放入?？涨恢校采w滲透核體部分。然后，采用2000lb/平方英寸的壓制力，將所得粉末混合物壓制成兩部分核體的固體。所得核體的密度約為1.1g/mL。
實施例4制造具有兩部分核體的包衣劑型的方法采用美國專利US2003/0232082所述的實驗室規(guī)模熱循環(huán)模制單元，將由實施例1制備的組合物形成的第一和第二衣殼部分施涂于由實施例3制備的組合物形成的核體上。模制單元包含在由具有上模空腔的上模組件部分和具有下?？涨坏南履＝M件部分形成的單一模組件中。
將下模組件部分循環(huán)至熱階段55.0℃持續(xù)30秒，將約0.2g實施例1的組合物加入到下?？涨恢?。然后將實施例3制備的兩部分核體插入到下?？涨恢?，使得第二核體部分(包含藥物層混合物)插入下?？涨唬谝缓梭w部分(包含滲透層混合物)被掩蔽的上模組件部分緊緊保持。將下模組件和上模組件循環(huán)至冷階段2.0℃持續(xù)1分鐘，然后從下模組件部分除去掩蔽的上模組件部分。然后將上模組件部分循環(huán)至熱階段55.0℃持續(xù)30秒，將約0.2g實施例1的組合物加入到上?？涨恢?。具有第一衣殼部分的半包衣核體插入上模空腔，使得未包衣的第一核體部分(包含滲透層混合物)保留在上?？涨粌?nèi)。然后，使保持在2.0℃的下模組件部分匹配上模組件部分。然后，將上模組件部分循環(huán)至冷階段2.0℃持續(xù)2分鐘。除去下模組件部分，從上模空腔中取出所得劑型，包覆有實施例1組合物形成的衣殼的兩部分核體。
由于衣殼部分的重量增加，即本實施例制備的最終濕包衣劑型的重量與實施例3制備的未包衣干燥核體的重量差異，約為干燥核體重量的30-35％。然后，50℃下干燥最終劑型24小時，以除去殘留溶劑。然后，在劑型的鹽酸偽麻黃堿藥物層側(cè)，采用直徑0.55mm的鉆頭，手動鉆出0.55mm的孔。
橫截面切開所得劑型，然后置于Philips XL 30 ESEM掃描電鏡中。圖7A是現(xiàn)有PROCARDIA XL片劑(購自Pfizer Labs)的顯微截面圖(放大倍數(shù)121×)，圖7B是相同片劑的顯微截面圖(放大倍數(shù)800×)。如圖7A和7B所示，該現(xiàn)有產(chǎn)品清楚地具有層狀紋理和條紋。相反，圖8A和8B顯示了本實施例制備的本發(fā)明劑型(放大倍數(shù)分別為120×和300×)。
本實施例表明，本發(fā)明劑型紋理基本上均一，且沒有條紋。
實施例5劑型的溶出試驗采用USP II型溶出裝置(槳葉，50rpm)，37℃，在pH6.8的磷酸緩沖介質(zhì)中，進行實施例4制備的包衣劑型的溶出試驗。在以下時間間隔(小時)從裝置取樣0.25、0.5、0.75，1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23和24。采用Cary 50 UV-可見分光光度計，波長254nm處，以理論濃度下制備的偽麻黃堿100％釋放的偽麻黃堿溶液標準品作為對照，分析來自實施例4劑型的溶出樣品中鹽酸偽麻黃堿的含量。結果如圖9所示。
該實施例表明，含本發(fā)明包衣組合物的劑型使偽麻黃堿接近零級釋放。
實施例6聚合組合物的抗拉試驗兩種適合用作劑型衣殼、配方分別如表E和表F所示的聚合組合物的制備過程如下表E醋酸纖維素酯、Gelcarin、三醋汀、PEG 400

*基于聚合組合物總濕重的活性成分的重量百分比根據(jù)實施例1所示方法制備表E所示組合物，但采用表E所示組分的量。
表F醋酸纖維素酯、POLYOX(對比組合物)

*基于聚合組合物總濕重的活性成分的重量百分比將醋酸纖維素酯加入到含丙酮的燒杯中，混合直到所有粉末溶解，室溫下制備表F所示組合物。然后，將聚環(huán)氧乙烷加入到醋酸纖維素酯溶液中，混合直到所有PEO粉末視覺上分散。
然后，將表E的組合物澆鑄成膜。將由表E組成形成的少量熱熔混合物置于不銹鋼板頂面上。將預冷至約5℃的另一塊不銹鋼板快速緊固地壓制到混合物頂面上持續(xù)20秒。然后，從不銹鋼板揭下固化的膜，在50℃烘箱中干燥12小時。然后，獨立地重復該過程，但用表F的組合物。
然后，采用MS Instrument Company Inc.，Stony Creek，NY.的“Punch-PressNAEF”裝置，分別將表E組合物形成的膜和表F組合物相處的膜加工成抗拉試驗條。各代表性膜條的長度為22+/-0.25毫米，各個膜條的寬度為5+/-0.25毫米。
然后，采用Texture Technologies Corp.，Scarsdale，NY.的TA-xT2i-質(zhì)地分析儀，分析各個膜條的干濕抗拉強度。為了試驗濕抗拉強度，首先在室溫下將各個膜條浸入去離子水中，對于表E組合物形成的膜持續(xù)2小時，對于表F組合物形成的膜持續(xù)1.5分鐘。然后，從去離子水中取出各個膜條，吸干，立即在質(zhì)地分析儀上分析。將膜條獨立地連接于質(zhì)地分析儀的抓手上，預設定距離為10毫米；然后在抗拉試驗期間，抓手以1毫米/秒的速度運行。對各個濕膜條重復該質(zhì)地分析試驗。如本文所用，“水合抗拉試驗”指在浸入水中2小時的濕膜條上進行抗拉試驗，如本實施例所述。
為了試驗干抗拉強度，將另一個干膜條連接于質(zhì)地分析儀的抓手上，預設定距離為10毫米，然后在抗拉試驗期間，抓手以1毫米/秒的速度運行。對于表E組成物形成的膜來說，干膜的初始厚度為0.013英寸，對于表F組合物形成的膜來說，干膜的初始厚度為0.013英寸。
在上述表E和表F組合物形成的膜上進行抗拉試驗的結果分別如圖10和圖11所示。
該實施例表明，與不含膠凝劑的包衣和通過有機分散形成的包衣相比(如表F組合物形成的膜所示)，本發(fā)明包衣(如表E組合物形成的膜所示)具有優(yōu)異的濕抗拉強度。
本實施例還表明，濕潤形式的膜的抗拉強度是潤濕時間的函數(shù)。更具體地說，與相同的干膜相比，表F組合物形成的濕膜隨時間增加顯著變?nèi)?。然而，與相同的干膜相比，表E組合物形成的濕膜的抗拉強度意外地顯示隨時間增加抗拉強度增加。
實施例7聚合組合物的抗拉試驗兩種適合用作劑型衣殼的具有表G和表H所示配方的聚合組合物的制備過程如下表G醋酸纖維素酯、三醋汀(高水平)，由丙酮/水制備

*基于聚合組合物總濕重的活性成分的重量百分比表H醋酸纖維素酯、三醋汀(低水平)，由丙酮/水制備

*基于聚合組合物的總濕重的活性成分的重量百分比根據(jù)實施例1所述方法，分別制備表G和表H所示組合物，但省去PEG400，用表G和表H所列的化合物的量。
然后，根據(jù)實施例6所述方法，分別將表G的組合物和表H的組合物獨立地澆鑄成膜。根據(jù)實施例6所述方法，獨立地由表G組合物形成的膜和表H組合物形成的膜制備的抗拉試驗條。根據(jù)實施例6所述方法，分析各個膜條的干濕抗拉強度，除了a)將試驗膜條浸入去離子水中3分鐘；b)抓手設定在22毫米；和c)抓手以0.1毫米/秒的速度運行。
對于表G和H組合物形成的膜來說，干膜的初始厚度為0.005英寸，潤濕3分鐘后表G和H組合物形成的濕膜厚度為0.006英寸。
在表G和表H組合物形成的膜上進行抗拉試驗的結果分別如圖12和圖13所示。
本實施例表明，對于濕膜和干膜來說，加入過量的增塑劑可增加膜的柔性但同時也降低了膜的抗拉強度。
實施例8制造具有兩部分核體的包衣劑型的方法劑型的衣殼部分由實施例1所述組合物形成，核體由實施例3所述組合物形成。
類似于實施例4的模制單元包括單個模組件，帶有a)具有上?？涨坏纳夏＝M件部分；和b)具有下?？涨坏南履＝M件部分；然而，該單元還具有通往各個上下模組件空腔的注入口。然后，將實施例3所示的兩部分核體插入模制元件的下?？涨恢?，保持在5℃，第二核體部分(包含藥物層化合物)插入下?？涨唬谝缓梭w部分(包含滲透層化合物)被掩蔽的上模組件部分緊緊保留。將大約0.2g實施例1的組合物通過注入口注入下模空腔中。然后，從下模組件部分除去掩蔽的上模組件部分。然后，將5℃下保存的上模組件部分與下模組件部分相配合。將大約0.2g實施例1的組合物通過注入口注入上模空腔。除去下模組件部分，從上?？涨恢腥〕鲎罱K劑型，包覆有實施例組合物形成的衣殼的兩部分核體。
權利要求
1.一種劑型，所述劑型包括(a)至少一種活性成分；(b)具有外表面的核體；和(c)位于至少一部分核體外表面上的衣殼，其中，至少一部分衣殼是半滲透的，以衣殼的總干重計，衣殼包含約40-99％的水不溶性成膜聚合物和約1-30％的膠凝劑，其中，所述衣殼包含在劑型與液體介質(zhì)接觸之后將活性成分遞送至衣殼外液體介質(zhì)的裝置(means)。
2.如權利要求1所述的劑型，其特征在于，所述水不溶性成膜聚合物包括以下至少一種纖維素酯、纖維素醚、纖維素酯-醚、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚己酸內(nèi)酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、或者其衍生物或共聚物。
3.如權利要求1所述的劑型，其特征在于，所述水不溶性成膜聚合物是醋酸纖維素酯和/或乙基纖維素。
4.如權利要求3所述的劑型，其特征在于，所述膠凝劑包括以下至少一種水膠體、膠凝化淀粉、或者其衍生物或其共聚物。
5.如權利要求4所述的劑型，其特征在于，所述膠凝劑是選自下組的水膠體角叉菜膠、膠凝糖、豆角膠、瓊脂、海藻膠、果膠以及它們的混合物。
6.如權利要求1所述的劑型，其特征在于，所述衣殼具有至少一個從衣殼表面延伸，通過衣殼，至少延伸至核體表面的通道。
7.如權利要求1所述的劑型，其特征在于，所述衣殼和核體具有限定內(nèi)表面的連續(xù)空腔，其中，所述衣殼基本上不在內(nèi)表面上延伸。
8.如權利要求1所述的劑型，其特征在于，所述核體包括第一核體部分、第二核體部分、和位于第一和第二核體部分之間的第三核體部分，其中，所述第三核體部分包含滲透聚合物。
9.如權利要求1所述的劑型，其特征在于，以核體總重量計，所述核體包含約0.01-40％選自下組的滲透劑氯化鈉、硫酸鎂、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉、硫酸鋰、磷酸氫鉀、甘露醇、尿素、肌醇、琥珀酸鎂、酒石酸、碳水化合物、以及它們的混合物。
10.如權利要求1所述的劑型，其特征在于，以衣殼的總干重計，所述衣殼的至少一部分還包含約0.5-5％選自下組的孔形成劑聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素以及它們的共聚物和混合物。
11.如權利要求1所述的劑型，其特征在于，以衣殼的總干重計，所述衣殼的至少一部分還包含約1-30％的增塑劑。
12.如權利要求11所述的劑型，其特征在于，所述增塑劑選自聚乙二醇；丙二醇；甘油；山梨糖醇；檸檬酸三乙酯；檸檬酸三丁酯；癸二酸二丁酯；植物油；聚山梨酯；十二烷基硫酸鈉；二辛基磺化琥珀酸鈉；甘油單乙酸酯；甘油二乙酸酯；甘油三乙酸酯；天然樹膠；三醋?。粰幟仕嵋阴Ｈ□?；草酸二乙酯；蘋果酸二乙酯；富馬酸二乙酯；丙二酸二乙酯；鄰苯二甲酸二辛酯；丁二酸二丁酯；甘油三丁酸酯；氫化蓖麻油；脂肪酸；甘油酯；以及它們的混合物。
13.一種組合物，以所述組合物的總濕重計，其包含a)約5-50％的水不溶性成膜聚合物；b)約0.05-15％的膠凝劑；和c)約40-95％的多溶劑系統(tǒng)，其中，以所述多溶劑系統(tǒng)的總重量計，多溶劑系統(tǒng)包含約10-50％的水和約50-90％的水可混溶有機溶劑。
14.一種劑型，所述劑型包含(a)至少一種活性成分；(b)具有外表面的核體；和(c)位于至少一部分核體外表面上的衣殼，其中，所述衣殼包括對液體介質(zhì)半滲透的第一衣殼部分和與第一衣殼部分組成不同的第二衣殼部分，以衣殼的總干重計，所述第一衣殼部分包含約40-99％的水不溶性成膜聚合物和約1-30％的膠凝劑；所述第一和第二衣殼部分各自基本上與核體外表面相接觸，并且，所述衣殼包括在劑型與液體介質(zhì)接觸之后將活性成分遞送至衣殼外液體介質(zhì)的裝置。
15.如權利要求14所述的劑型，其特征在于，所述第一或第二衣殼部分中至少一個具有至少一個從衣殼部分表面延伸，通過衣殼，至少延伸至核體表面的通道。
16.如權利要求14所述的劑型，其特征在于，所述核體包括第一核體部分、第二核體部分、和位于第一和第二核體部分之間的第三核體部分，其中，所述第三核體部分包含滲透聚合物。
17.如權利要求14所述的劑型，其特征在于，所述衣殼和核體具有限定內(nèi)表面的連續(xù)空腔，其中，所述第一衣殼部分和所述第二衣殼部分都基本上不在內(nèi)表面上延伸。
18.如權利要求14所述的劑型，其特征在于，以核體總重量計，所述核體包含約0.01-40％選自下組的滲透劑氯化鈉、硫酸鎂、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉、硫酸鋰、磷酸氫鉀、甘露醇、尿素、肌醇、琥珀酸鎂、酒石酸、碳水化合物、以及它們的混合物。
19.如權利要求14所述的劑型，其特征在于，以衣殼的總干重計，所述衣殼的至少一部分還包含約0.5-5％選自下組的孔形成劑聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素以及它們的共聚物和混合物。
20.如權利要求14所述的劑型，其特征在于，以衣殼的總干重計，所述衣殼的至少一部分還包含約1-30％的增塑劑。
21.如權利要求20所述的劑型，其特征在于，所述增塑劑選自聚乙二醇；丙二醇；甘油；山梨糖醇；檸檬酸三乙酯；檸檬酸三丁酯；癸二酸二丁酯；植物油；聚山梨酯；十二烷基硫酸鈉；二辛基磺化琥珀酸鈉；甘油單乙酸酯；甘油二乙酸酯；甘油三乙酸酯；天然樹膠；三醋?。粰幟仕嵋阴Ｈ□?；草酸二乙酯；蘋果酸二乙酯；富馬酸二乙酯；丙二酸二乙酯；鄰苯二甲酸二辛酯；丁二酸二丁酯；甘油三丁酸酯；氫化蓖麻油；脂肪酸；甘油酯；以及它們的混合物。
全文摘要
一種劑型，所述劑型包含(a)至少一種活性成分；(b)具有外表面的核體；和(c)位于至少一部分核體外表面上的衣殼，其中，至少一部分衣殼是半滲透的，以使液體介質(zhì)通過滲透作用，擴散通過半滲透的衣殼或衣殼部分到達核體。衣殼還在劑型與液體介質(zhì)接觸之后，將活性成分遞送至衣殼外液體介質(zhì)。至少一部分衣殼由含成膜劑、膠凝劑的聚合組合物形成，可溶解在水和有機溶劑形成的多溶劑系統(tǒng)中。
文檔編號A61K9/24GK1929820SQ200580007017
公開日2007年3月14日 申請日期2005年3月3日 優(yōu)先權日2004年3月5日
發(fā)明者H·Y·黃, D·-Y·李, S·P·李 申請人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司