專利名稱：化合物、組合物及方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于通過阻止細(xì)胞周期或通過抑制HIF調(diào)節(jié)的基因表達(dá)來抑制腫瘤生長、抑制腫瘤細(xì)胞或組織中的血管生成、以及用于治療HIF介導(dǎo)的病癥或狀態(tài)的方法和藥物組合物。
背景技術(shù)：
通常在實體腫瘤內(nèi)發(fā)生缺氧、在組織中氧水平下降至低于生理水平，這是因為腫瘤細(xì)胞增殖速率大于血管形成的速率。因而，腫瘤質(zhì)量的增加會導(dǎo)致異常脈管系統(tǒng)形成，其可損害血液供給(Hockelet al.，J Natl Cancer Inst 2001 93266-276)。腫瘤缺氧是一種刺激，該刺激導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)的增加的表達(dá)并刺激血管生成，其對滿足腫瘤生長的代謝需求是必需的(Dachs et al.，EurJ Cancer 2000 361649-1660)。此外，缺氧促使腫瘤發(fā)展到更為惡性的表型，這是因為在缺氧狀態(tài)下存活的細(xì)胞經(jīng)常變得對放射治療和化療具有耐受性(Brown，J.M.Cancer Res 1999 595863-5870)。因此，調(diào)節(jié)缺氧狀況的因子可以是用于抗癌治療的良好的靶標(biāo)。
一種這樣的靶標(biāo)是缺氧(低氧)誘導(dǎo)因子1(HIF-1)。HIF-1是一種關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子，該轉(zhuǎn)錄因子通過血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)的表達(dá)來調(diào)節(jié)血液供給(Forsythe et al.，Mol Cell Biol 1996164604-4613)。HIF-1，一種由HIF-1α和HIF-1β構(gòu)成的異源二聚體(Wang et al.，J Biol Chem 1995 2701230-1237)，其生物活性取決于由氧壓密切調(diào)節(jié)的HIF-1α的量。在含氧量正常的條件下，HIF-1α蛋白是不穩(wěn)定的。這種不穩(wěn)定性主要通過結(jié)合于希-林腫瘤抑制蛋白(pVHL)而進(jìn)行調(diào)節(jié)(Maxwell et al.，Nature 1999 399271-275)。這種結(jié)合是在通過HIF-脯氨酰羥化酶對兩個HIF-1α脯氨酸殘基進(jìn)行羥化作用以后發(fā)生的(Jaakkola et al.，Science 2001 292468-472；Ivan et al.，Science 2001 292464-468；Masson et al.，EMBO J 2001205197-5206)。希-林蛋白是多蛋白泛蛋白-E3-連接酶復(fù)合物的成分之一，其介導(dǎo)HIF-1α的泛蛋白化，將它作為蛋白酶體的蛋白酶解的目標(biāo)(Huang et al.，Proc Natl Acad Sci USA 1998 957987-7992)。然而，在缺氧條件下，脯氨酸羥化作用被抑制，HIF-1與希-林蛋白之間的結(jié)合被消除并且HIF-1α變穩(wěn)定。
HIF-2α(還稱作內(nèi)皮PAS蛋白1或MOP2)是HIF家族的另一個成員。它是通過在基因文庫中的同源性搜索以及通過克隆實驗而發(fā)現(xiàn)的。在蛋白結(jié)構(gòu)方面，HIF-2α高度類似于HIF-1α，但呈現(xiàn)受限的組織特異性表達(dá)。HIF-2α也受到氧壓的緊密調(diào)節(jié)并且其與HIF-1β的復(fù)合物似乎如同HIF-1α那樣直接參與缺氧基因調(diào)節(jié)。因為HIF-2α被表達(dá)在多個癌細(xì)胞系中并參與缺氧基因調(diào)節(jié)，所以HIF-2α也被認(rèn)為與腫瘤促進(jìn)作用有關(guān)，但可能不促進(jìn)大多數(shù)腫瘤的生長。在表達(dá)HIF-1α和HIF-2α的乳癌細(xì)胞系中，似乎是HIF-1α而不是HIF-2α主要促進(jìn)對缺氧的轉(zhuǎn)錄應(yīng)答。然而，在僅表達(dá)HIF-2α的腫瘤中，HIF-2α可以取代HIF-1α的作用。的確，在希-林(VHL)-缺損786-O腎細(xì)胞癌細(xì)胞中，對缺氧的轉(zhuǎn)錄應(yīng)答取決于HIF-2α的表達(dá)水平。此外，HIF-2α的異位表達(dá)導(dǎo)致移植在裸鼠中的786-O腫瘤的加速生長。因此，HIF-2α也是用于癌癥治療的良好靶標(biāo)。參見Semenza，G.L.Nature Reviews，Cancer，Vol.3，(2003)，pp.70-81。
如在本文中所使用的，術(shù)語HIF是指HIF-1加上HIF-2的聯(lián)合效果或總蛋白。此外，術(shù)語HIF-1是指HIF-1α加上HIF-1β的聯(lián)合效果或總蛋白。術(shù)語HIF-2是指HIF-2α加上HIF-2β的聯(lián)合效果或總蛋白。
在尋找抑制HIF-1活性的抗癌制劑的同時，我們確定了YC-1的新穎的藥理作用及其新穎的類似物。已知YC-1，即3-(5’-羥甲基-2，呋喃基)-1-芐基吲唑，通過激活可溶性鳥苷酰環(huán)化酶可抑制血小板聚集和血管收縮，并且最初被開發(fā)為用于循環(huán)障礙的潛在的治療制劑(Teng et al.，Eur J Pharmacol 1997 320161-166；Galle et al.，Br J Pharmacol 1999 127195-203)。最近，我們已發(fā)現(xiàn)YC-1及其新穎類似物的兩種新的生物學(xué)作用一種作用是對HIF-1或HIF-2活性的抑制性效果，而另一種作用是通過阻止細(xì)胞周期以及導(dǎo)致細(xì)胞凋亡所獲得的對癌細(xì)胞的抗增殖效果。
本發(fā)明的化合物也表現(xiàn)出在體內(nèi)對HIF-1α的表達(dá)以及對VEGF、醛縮酶A、以及在缺氧條件下培養(yǎng)的癌細(xì)胞中烯醇化酶I的誘導(dǎo)的抑制作用，因而通過停止異種移植的來源于人癌癥的腫瘤的生長可進(jìn)行治療，其中腫瘤如肝臟腫瘤、胃癌、腎癌、宮頸癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、以及前列腺癌細(xì)胞。來自經(jīng)所述化合物治療的小鼠的腫瘤比來自經(jīng)載體處理的小鼠的腫瘤顯示出更少的血管以及減少的HIF-1α蛋白和HIF-1調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。這些結(jié)果支持下述結(jié)論所述化合物是HIF-1和HIF-2的抑制劑，以及通過阻斷腫瘤血管生成及腫瘤適應(yīng)于缺氧可停止腫瘤生長。所述化合物對于過表達(dá)HIF蛋白的腫瘤也是有用的。
真核細(xì)胞周期被分成四個階段G1、S、G2、以及M。G1是間隙期(gap phase)，在此期間細(xì)胞為DNA復(fù)制過程做準(zhǔn)備。在此期間，細(xì)胞整合有絲分裂信號和生長抑制信號并決定是繼續(xù)進(jìn)行、暫停、還是退出細(xì)胞周期。S期被定義為發(fā)生DNA合成階段。G2是第二間隙期，在此期間細(xì)胞為分裂過程作準(zhǔn)備。M期被定義為這樣的階段，其間復(fù)制的染色體被分成為單獨(dú)的細(xì)胞核，而其它細(xì)胞成分被分裂以獲得兩個子代細(xì)胞。除G1、S、G2、以及M以外，G0被定義為這樣的細(xì)胞階段，其間細(xì)胞退出細(xì)胞周期并變成為靜息的。細(xì)胞已經(jīng)進(jìn)化至(形成)信號途徑(通路)以協(xié)調(diào)細(xì)胞周期轉(zhuǎn)換并確保在細(xì)胞分裂之前可靠地復(fù)制基因組。細(xì)胞周期進(jìn)展受蛋白激酶復(fù)合物的刺激，每一個復(fù)合物包括細(xì)胞周期蛋白以及細(xì)胞周期蛋白-依賴性激酶(CDK)。這些細(xì)胞周期蛋白-依賴性激酶基本上通過細(xì)胞周期來表達(dá)，而細(xì)胞周期蛋白水平是通過細(xì)胞周期蛋白基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)以及通過泛蛋白-介導(dǎo)的降解來加以限制的。CDK激活作用，除部位(位點(diǎn))-特異性磷酸化作用以外，還需要細(xì)胞周期蛋白配偶體(partner)的結(jié)合。為了進(jìn)行無錯誤細(xì)胞周期，真核細(xì)胞已經(jīng)產(chǎn)生了控制機(jī)制，這些機(jī)制根據(jù)對應(yīng)激的應(yīng)答來限制細(xì)胞周期轉(zhuǎn)換。這些調(diào)節(jié)途徑稱作細(xì)胞周期關(guān)卡，其可以分成三個關(guān)卡，即，G1-S、G2、以及M期關(guān)卡。細(xì)胞可以在細(xì)胞周期關(guān)卡暫時停止以便于修復(fù)細(xì)胞損傷?？商鎿Q地，當(dāng)細(xì)胞周期停止是起因于不可修復(fù)的損傷時，則關(guān)卡信號會激活導(dǎo)致凋亡的途徑。
在大多數(shù)增生性病癥中，如良性/惡性腫瘤、各種內(nèi)臟增生、源于平滑肌細(xì)胞增殖的血管壁增厚、銀屑病以及增生性視網(wǎng)膜疾病，無限制的細(xì)胞增殖是最重要的表現(xiàn)形式。基本上，這些病癥是由細(xì)胞周期不良調(diào)節(jié)所引起的。數(shù)種編碼調(diào)節(jié)蛋白(其控制細(xì)胞周期)的基因是用于基因改變和后生改變的靶標(biāo)，其中所述基因改變和后生改變是發(fā)生增生性病癥的原因。這些基因中獲得最好表征的是D型細(xì)胞周期蛋白。細(xì)胞周期蛋白D基因的擴(kuò)增(增殖)發(fā)生在乳癌、食管癌、膀胱癌、肺癌、以及鱗狀細(xì)胞癌的亞類中。此外，細(xì)胞周期蛋白D蛋白在某些原發(fā)性腫瘤以及其它增生性病癥中被過表達(dá)。此外，D型細(xì)胞周期蛋白cdk4和cdk6的催化伴侶(配偶，partner)在某些腫瘤和腫瘤細(xì)胞系中被過表達(dá)和過激活。在其它細(xì)胞周期調(diào)節(jié)劑中的改變也與人癌癥有關(guān)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在某些乳癌、結(jié)腸癌、以及白血病中，細(xì)胞周期蛋白E被擴(kuò)增、過表達(dá)、或兩者皆有。已經(jīng)報道了單個實例，其中在人肝臟腫瘤中細(xì)胞周期蛋白A被變更。除這些細(xì)胞周期調(diào)節(jié)劑之外，關(guān)卡調(diào)節(jié)劑(其誘導(dǎo)細(xì)胞周期停止)的基因改變也與增生性病癥的發(fā)生有關(guān)。
其產(chǎn)物在細(xì)胞周期的關(guān)卡調(diào)節(jié)中具有關(guān)鍵作用的p53基因，在人癌癥中是最頻繁變異的基因。響應(yīng)于DNA損傷的p53的穩(wěn)定作用導(dǎo)致p21的增強(qiáng)的表達(dá)，而p21又在G1和G2期依次停止細(xì)胞周期。這種細(xì)胞周期停止使損傷細(xì)胞獲得用于DNA修復(fù)的時間。然而，如果DNA損傷是不可修復(fù)的，那么p53則通過激活與p21無關(guān)的凋亡過程來誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。
因為正常細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的破壞是癌癥的標(biāo)志，所以有多種用于靶向關(guān)卡控制的機(jī)會以開發(fā)用于這種疾病的新的治療策略。這樣的策略包括誘導(dǎo)關(guān)卡停止，其導(dǎo)致白細(xì)胞郁滯以及最終凋亡；在可以使它們對用其它治療制劑(如照射)的治療敏感的細(xì)胞周期階段阻止增殖細(xì)胞；以及以細(xì)胞周期的特異性調(diào)節(jié)成分作為治療靶向。大多數(shù)抗癌藥劑是在細(xì)胞周期的多點(diǎn)介入。它們具有多種作用機(jī)制并根據(jù)其中它們靶向細(xì)胞周期的階段呈現(xiàn)特異性，即，DNA損傷抗癌劑導(dǎo)致G1/S或G2/M停止；微管靶向劑導(dǎo)致M停止；抗代謝劑導(dǎo)致S停止；以及拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑導(dǎo)致S或G2/M停止。此外，某些潛在成功的治療策略涉及使用靶向細(xì)胞周期調(diào)節(jié)分子的藥劑。對cdk1和cdk2表現(xiàn)出特異性的cdk的化學(xué)抑制劑可以誘導(dǎo)G1和G2停止以及凋亡。因此，特異性地引起細(xì)胞周期停止的化學(xué)品可以是有用的用于治療癌癥和其它增生性病癥的治療劑，而與它們的靶分子無關(guān)。
本發(fā)明的化合物也可用于治療HIF-介導(dǎo)的或VEGF-介導(dǎo)的非癌疾病或狀態(tài)。這樣的疾病或狀態(tài)包括動脈粥樣硬化，(Couffinhalet al.Am J Pathol 1997 1501673-1685)；糖尿病性視網(wǎng)膜病，(Boulton et al.Br J Ophthalmol 1998 82561-568)；心臟肥大，(Kakinuma et al.，Circulation 2001 1032387-23945)；血管重建，(Semnza GL，Respir Res 2000 1159-162)；肺動脈高壓，(SemnzaGL，Respir Res 2000 1159-162)；先兆子癇，(Caniggia et al.，Placenta 2000 21S25-S30)；關(guān)節(jié)炎，(Anthony et al.，Arthritis andRheumatism 2001 441540-1544)；炎性疾病，(Cramer et al.，Cell2003 112645-657)；以及銀屑病(Bhushan et al.，Br J.Dermatol 19991411054-1060)。
因而，根據(jù)本發(fā)明的化合物是有用的治療劑，其作為單劑或與其它抗癌治療結(jié)合，用于通過抑制細(xì)胞周期進(jìn)程來治療腫瘤和其它增生性病癥，如高增生性皮膚病癥。


圖1顯示在Hep3B肝臟腫瘤細(xì)胞中由YC-1處理所誘導(dǎo)的S期停止。圖1a是FACS數(shù)據(jù)，其基于DNA含量來分析細(xì)胞分布。圖1b是24小時YC-1處理對細(xì)胞周期的影響的劑量-應(yīng)答曲線。圖1c是1μM YC-1對細(xì)胞周期的影響的時間進(jìn)程。該細(xì)胞周期分析是利用Becton Dickinson FACStar流式細(xì)胞儀(流式細(xì)胞計數(shù)器)進(jìn)行的。將細(xì)胞(1-2×106)置于10cm培養(yǎng)皿中，設(shè)定其濃度以在24小時內(nèi)產(chǎn)生70-80％融合(confluence)。用DMSO或YC-1處理細(xì)胞并孵育所描述的時間。在孵育以后，采集附著及漂浮的細(xì)胞，用3ml PBS洗滌，然后用200μl PBS再懸浮，在冰上固定于75％的乙醇中30分鐘。用PBS洗滌以后，在核糖核酸酶A(0.5mg/ml)存在下用碘化丙錠(0.05mg/ml)標(biāo)記細(xì)胞，在室溫下并在暗處孵育30分鐘。利用FACStar流式細(xì)胞儀分析DNA含量，然后用氬、水冷激光器(在488nm處發(fā)射)進(jìn)行激發(fā)。利用630+20nm帶通濾光片檢測碘化丙錠。
圖2顯示YC-1對Hep3B細(xì)胞的細(xì)胞死亡效果?；罴?xì)胞的百分比是利用MTT測定加以測量的。用指定濃度的YC-1孵育細(xì)胞指定的時間。線條表示三次單獨(dú)實驗的平均值，其具有上限為95％的置信區(qū)間。*與對照比較p＜0.05。
圖3是YC-1的凋亡效果。圖3a顯示半胱天冬酶-3(天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-3，caspase-3)的活性。在Hep3B細(xì)胞提取物(其已用載體vehicle或1μM YC-1處理指定時間)中，半胱天冬酶-3的活性是利用半胱天冬酶-3活性測定試劑盒加以測量。半胱天冬酶-3的活性以每毫升細(xì)胞提取物每分鐘釋放的對硝基苯胺的納摩爾數(shù)表示。線條表示三次單獨(dú)實驗的平均值，其具有上限為95％的置信區(qū)間。*與對照比較p＜0.05。圖3b顯示PARP-切割。用1、2μM YC-1處理Hep3B細(xì)胞90小時。通過用鼠抗-PARP抗體進(jìn)行免疫印跡來分析PARP切割。通過增強(qiáng)的化學(xué)發(fā)光增益(EnhancedChemiluminescence Plug)來使蛋白質(zhì)可視化。泳道C是對照。半胱天冬酶-3是一種酶，該酶消化113kDa蛋白，即，聚-ADP-核糖-聚合酶(PARP)以形成失活89kDa片段。PARP對于S期的DNA復(fù)制是必不可少的并且其缺乏可導(dǎo)致凋亡。圖3c顯示TUNEL測定。為了量化在單細(xì)胞水平的凋亡，基于DNA鏈斷裂的標(biāo)記，用1、2μM YC-1處理Hep3B細(xì)胞90小時，并在處理YC-1之前1小時處理Ac-DEVD-CHO、半胱天冬酶-3抑制劑。
圖4a至圖4i顯示HIF-1α和HIF-2α的蛋白質(zhì)數(shù)量，以及HIF的轉(zhuǎn)錄活性(報道分子測定)。這些圖顯示在缺氧條件下借助本發(fā)明的各種化合物的HIF的蛋白抑制和轉(zhuǎn)錄抑制。圖4a是利用YC-1進(jìn)行的用于比較的測定。
圖5a和圖5b分別表示本發(fā)明的四種化合物的體外毒性數(shù)據(jù)和體內(nèi)急性毒性數(shù)據(jù)。也示出了YC-1，用于比較。
圖6a和圖6b是本發(fā)明的兩種化合物的體內(nèi)腫瘤生長抑制的曲線圖，劑量分別為30mg/kg和10mg/kg。示出了未經(jīng)處理的對照和YC-1作為比較。
圖7是對本發(fā)明的一些化合物誘導(dǎo)細(xì)胞周期S期停止的效果總結(jié)圖。Y軸表示與對照相比S期種群的差異(試驗化合物的S期％減去對照的S期％)。
圖8至圖17是制備根據(jù)本發(fā)明的化合物的合成方案圖解。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及通過給予細(xì)胞周期停止化合物進(jìn)行抗腫瘤治療以及其它增生性病癥或狀態(tài)的治療。在本發(fā)明的特定方面，化合物具有化學(xué)式I 其中X是N或CR6；Y是N或C；
R1是可選取代的烷基、可選取代的芳基、或可選取代的雜環(huán)基；或如果Y是N，則R1不存在；R2和R3獨(dú)立選自氫或可選取代的烷基；或R2和R3，與和它們相連的碳原子一起，形成可選取代的芳環(huán)或可選取代的雜芳環(huán)；以及R4是可選取代的芳基、可選取代的雜環(huán)基、或可選取代的烷基；R6是氫、可選取代的芳基、可選取代的雜環(huán)基、或可選取代的烷基；包括單一異構(gòu)體、異構(gòu)體的混合物、以及其藥學(xué)可接受的溶劑化物及鹽。
在本發(fā)明的特定方面，化合物具有化學(xué)式II 其中A是-NH-R5-(CO)-、-(CO)-R5-NH-或萘基；以及R5是可選取代的苯基或可選取代的吡啶基。
還提供了用于將化學(xué)式I或化學(xué)式II的化合物給予動物以抑制腫瘤發(fā)展或治療其它增生性病癥的方法和藥物組合物。本發(fā)明還提供了用于將化學(xué)式I或化學(xué)式II的化合物與其它抗癌劑或治療相結(jié)合的方法和藥物組合物。
還提供了化學(xué)式III的化合物?；瘜W(xué)式III為 其中X是N、或CR6；Y是N或C；R1是可選取代的雜環(huán)基，條件是當(dāng)Y＝N、以及X＝CH時，R1不存在；R4是5至14個碳原子的芳基或1至10個碳原子的烷基；除了當(dāng)Y＝N以及X＝CH時之外，R4可以是可選取代的雜環(huán)基；R6是氫、可選取代的芳基、可選取代的雜環(huán)基、或可選取代的烷基；以及R2和R3獨(dú)立地是氫、可選取代的烷基，或R2和R3與和它們相連的碳原子一起形成可選取代的芳環(huán)或可選取代的雜芳環(huán)。
具體實施例方式
定義如在本說明書中所使用的，以下單詞和詞組一般具有如下所述的含義，除非它們在所使用的上下文中另有說明。
“烷基”包括直鏈、支鏈、或環(huán)狀烴結(jié)構(gòu)，以及其結(jié)合。低級烷基是指1至5個碳原子的烷基基團(tuán)。低級烷基基團(tuán)的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基以及叔丁基等等。優(yōu)選的烷基基團(tuán)是那些C20或以下的烷基基團(tuán)。更優(yōu)選的烷基基團(tuán)是那些C13或以下的烷基基團(tuán)。再優(yōu)選的烷基基團(tuán)是那些C6及以下的烷基基團(tuán)。環(huán)烷基是烷基的子集，并且包括3至13個碳原子的環(huán)狀烴基團(tuán)。環(huán)烷基基團(tuán)的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、降冰片基(norbornyl)、金剛烷基等等。在本申請中，烷基是指鏈烷基、鏈烯基和鏈炔基殘基；它包括環(huán)己基甲基、乙烯基、烯丙基、異戊二烯基等等。亞烷基是烷基的另一個子集，是指與烷基相同的但具有兩個連接點(diǎn)的殘基。亞烷基的實例包括亞乙基(-CH2CH2-)、亞丙基(-CH2CH2CH2-)、二甲基亞丙基(-CH2C(CH3)2CH2-)以及環(huán)己基亞丙基(-CH2CH2CH(C6H13)-)。當(dāng)命名具有特定數(shù)目的碳原子的烷基殘基時，它包括具有所述碳原子數(shù)目的所有幾何異構(gòu)體；因而，例如，“丁基”是指包括正丁基、仲丁基、異丁基以及叔丁基；“丙基”包括正丙基和異丙基。
術(shù)語“烷氧基”是指基團(tuán)-O-烷基，優(yōu)選包括1至8個碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)狀結(jié)構(gòu)、以及其結(jié)合，并通過氧連接于母體結(jié)構(gòu)。實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)己氧基等等。低級烷氧基是指包含1至4個碳原子的基團(tuán)。
術(shù)語“取代的烷氧基”是指基團(tuán)-O-(取代的烷基)。一個優(yōu)選的取代的烷氧基基團(tuán)是“聚烷氧基”或-O-(可選取代的亞烷基)-(可選取代的烷氧基)，并且包括基團(tuán)如-OCH2CH2OCH3，以及乙二醇醚如聚乙二醇和-O(CH2CH2O)xCH3，其中x是約2-20的整數(shù)，優(yōu)選為約2-10，以及更優(yōu)選為約2-5。另一個優(yōu)選的取代的烷氧基團(tuán)是羥烷氧基或-OCH2(CH2)yOH，其中y是約1-10的整數(shù)，優(yōu)選為約1-4。
“?；笔侵高@樣的基團(tuán)，其是具有1至10個碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)狀結(jié)構(gòu)，是飽和、不飽和及芳香性的以及其結(jié)合，并通過羰基官能團(tuán)連接于母體結(jié)構(gòu)。?；鶜埢械囊粋€或多個碳原子可以由氮、氧或硫取代，只要與母體結(jié)構(gòu)的連接點(diǎn)仍然在羰基位置就行。實例包括乙?；?、苯甲?；⒈；?、異丁?；?、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基等等?！暗图夣；笔侵赴?至4個碳原子的基團(tuán)而“酰氧基”是指基團(tuán)O-?；?。
術(shù)語“氨基”是指基團(tuán)-NH2。術(shù)語“取代的氨基”是指基團(tuán)-NHR或-NRR，其中每個R獨(dú)立地選自以下基團(tuán)可選取代的烷基，可選取代的烷氧基，可選取代的氨基，可選取代的芳基，可選取代的雜芳基，可選取代的雜環(huán)基，?；檠趸驶?，硫烷基，亞硫?；约盎酋；?，例如，二乙氨基，甲磺酰氨基，呋喃基-氧-磺酰氨基(sulfonamino)。
“芳基”和“雜芳基”是指包含0-4個選自O(shè)、N或S的雜原子的5、6或7元芳環(huán)或雜芳環(huán)；包含0-4(或更多)個選自O(shè)、N或S的雜原子的二環(huán)9或10元芳環(huán)或雜芳環(huán)體系；或包含0-4(或更多)個選自O(shè)、N或S的雜原子的三環(huán)12至14元芳環(huán)或雜芳環(huán)體系。6至14元芳族碳環(huán)包括，例如，苯基、萘、1，2-二氫化茚、1，2，3，4-四氫化萘、以及芴，而5至10元芳族雜環(huán)包括，例如，咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑、吡啶、吲哚、噻吩、苯并吡喃酮、噻唑、呋喃、苯并咪唑、喹啉、異喹啉、喹喔啉、嘧啶、吡嗪、四唑以及吡唑。
“芳烷基”是指一種其中芳基部分通過烷基殘基連接到母體結(jié)構(gòu)的殘基。實例包括芐基、苯乙基、苯基乙烯基、苯基丙烯基等等。“雜芳烷基”是指一種其中雜芳基部分通過烷基殘基連接到母體結(jié)構(gòu)的殘基。實例包括呋喃基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基乙基等等。
“鹵素”或“鹵”是指氟、氯、溴或碘。氟、氯及溴是優(yōu)選的。二鹵代芳基、二鹵代烷基、三鹵代芳基等是指用多個鹵素、但不一定是多個相同鹵素取代的芳基和烷基；因而4-氯-3-氟苯基是在二鹵代芳基的范圍內(nèi)。
“雜環(huán)”是指其中1至4個碳原子被雜原子如氧、氮或硫取代的環(huán)烷基或芳基殘基。屬于本發(fā)明范圍的雜環(huán)的實例包括咪唑啉、吡咯烷、吡唑、吡咯、吲哚、喹啉、異喹啉、四氫異喹啉、苯并呋喃、苯并二噁烷、苯并間二氧雜環(huán)戊烯(當(dāng)以取代基的形式出現(xiàn)時，通常稱作亞甲二氧基苯基)、四唑、嗎啉、噻唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、噻吩、呋喃、噁唑、噁唑啉、異噁唑、噁二唑、二噁烷、四氫呋喃等等。“N-雜環(huán)基”是指作為取代基殘基的含氮雜環(huán)。術(shù)語雜環(huán)基包括雜芳基，其是雜環(huán)基的子集。N-雜環(huán)基殘基的實例包括4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、3-噻唑烷基、哌嗪基以及4-(3，4-二氫苯并噁嗪基)。取代的雜環(huán)基的實例包括4-甲基-1-哌嗪基以及4-芐基-1-哌啶基。
“取代的”烷基、芳基、雜芳基以及雜環(huán)基分別指烷基、芳基、雜芳基以及雜環(huán)基，其中一個或多個(多達(dá)約5個，優(yōu)選多達(dá)約3個)氫原子被取代基取代，其中取代基獨(dú)立地選自以下基團(tuán)可選取代的烷基(例如氟烷基)、可選取代的烷氧基、亞烷基二氧基(例如亞甲二氧基)、可選取代的氨基(例如，烷基氨基和二烷基氨基)、可選取代的脒基、可選取代的芳基(例如苯基)、可選取代的芳烷基(例如芐基)、可選取代的芳氧基(例如苯氧基)、可選取代的芳烷氧基(aralkoxy)(例如芐氧基)、羧基(-COOH)、烷氧羰基(即，酰氧基或-OOCR)、羧基烷基(即，酯或-COOR)、酰胺基、氨基羰基、芐氧基羰基氨基(CBZ-氨基)、氰基、羰基、鹵素、羥基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳烷基、可選取代的雜芳氧基、可選取代的雜芳烷氧基、硝基、硫烷基、亞硫?；⒒酋；⒁约傲蚧?。
術(shù)語“硫烷基”是指以下基團(tuán)-S-(可選取代的烷基)、-S-(可選取代的芳基)、-S-(可選取代的雜芳基)、以及-S-(可選取代的雜環(huán)基)。
術(shù)語“亞硫酰基”是指以下基團(tuán)-S(O)-H、-S(O)-(可選取代的烷基)、-S(O)-(可選取代的氨基)、-S(O)-(可選取代的芳基)、-S(O)-(可選取代的雜芳基)、以及-S(O)-(可選取代的雜環(huán)基)。
術(shù)語“磺?；笔侵敢韵禄鶊F(tuán)-S(O2)-H、-S(O2)-(可選取代的烷基)、-S(O2)-(可選取代的氨基)、-S(O2)-(可選取代的芳基)、-S(O2)-(可選取代的雜芳基)、-S(O2)-(可選取代的雜環(huán)基)、-S(O2)-(可選取代的烷氧基)、-S(O2)-(可選取代的芳氧基)、-S(O2)-(可選取代的雜芳氧基)、以及-S(O2)-(可選取代的雜環(huán)氧基)。
術(shù)語“可選的”或“可選地”是指其后描述的事件或情況可以發(fā)生或可以不發(fā)生，以及該描述包括所述事件或情況發(fā)生的事例以及所述事件或情況不發(fā)生的事例。例如，如下文所定義的，“可選取代的烷基”是指“烷基”或“取代的烷基”。就任何包含一個或多個取代基的基團(tuán)而論，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)明了，引入這些基團(tuán)并不是引入空間上不能實現(xiàn)、合成上不可行和/或內(nèi)在不穩(wěn)定的任意的取代基或取代形式。
“異構(gòu)體”是具有相同分子式的不同的化合物?！傲Ⅲw異構(gòu)體”是其差別僅在于原子在空間以不同方式排列的異構(gòu)體?！皩τ丑w”是一對立體異構(gòu)體，其彼此是不能重疊的鏡像。一對對映體的1∶1混合物是“外消旋”混合物。在適宜的情況下，術(shù)語“(±)”用來表示外消旋混合物?！胺菍τ钞悩?gòu)體”是這樣的立體異構(gòu)體其具有至少兩個不對稱原子，但其彼此不是鏡像。絕對立體化學(xué)是按照Cahn-Ingold-Prelog R-S系統(tǒng)描述的。當(dāng)一種化合物是純對映體時，在每個手性碳原子處的立體化學(xué)可以用R或S來描述。絕對構(gòu)型未知的拆分化合物可以取決于它們在鈉D線的波長旋轉(zhuǎn)平面偏振光的方向(右旋或左旋)而指定為(+)或(-)。在本文中描述的一些化合物包含一個或多個不對稱中心，因而可以產(chǎn)生對映體、非對映體、以及其它的立體異構(gòu)形式，其可以根據(jù)絕對立體化學(xué)定義為(R)或(S)。本發(fā)明包括所有這樣的可能異構(gòu)體，包括外消旋混合物、旋光純形式以及中間混合物。旋光活性(R)和(S)異構(gòu)體可以利用手性合成子或手性試劑加以制備，或利用常規(guī)技術(shù)加以拆分。當(dāng)在本文中描述的化合物含有烯雙鍵或其它幾何不對稱中心時，以及除非另有說明，這些化合物包括E和Z幾何異構(gòu)體。同樣，還包括所有互變異構(gòu)形式。
術(shù)語“藥學(xué)可接受載體”或“藥學(xué)可接受賦形劑”包括任何和所有溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗菌藥及抗真菌藥、等滲劑以及吸收延遲劑等等。這樣的介質(zhì)和藥劑用于藥物活性物質(zhì)在本技術(shù)領(lǐng)域是眾所周知的。除非任何常規(guī)的介質(zhì)或藥劑與活性組分不相容，否則可以設(shè)想將其用于治療組合物。在組合物中也可以加入輔助的活性組分。
術(shù)語“藥學(xué)可接受的鹽”是指這樣的鹽，其保留本發(fā)明的化合物的生物有效性和性能，并且在生物或在其它方面是理想的。在許多情況下，借助于存在的氨基和/或羧基基團(tuán)或與其類似的基團(tuán)，本發(fā)明的化合物能夠形成酸式鹽和/或堿式鹽。藥學(xué)可接受的酸加成鹽可以用無機(jī)酸和有機(jī)酸形成?？梢杂善溲苌甥}的無機(jī)酸包括，例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等?？梢杂善溲苌甥}的有機(jī)酸包括，例如，醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、丁二酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、或已知可用于做成藥學(xué)可接受的酸加成鹽的其它有機(jī)酸。藥學(xué)可接受的堿加成鹽可以用無機(jī)堿和有機(jī)堿形成?？梢杂善溲苌甥}的無機(jī)堿包括，例如，鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽等等；特別優(yōu)選的是銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽以及鎂鹽?？梢杂善溲苌甥}的有機(jī)堿包括，例如伯胺、仲胺、以及叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、環(huán)胺、堿離子交換樹脂等，尤其是諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、以及乙醇胺。
術(shù)語“有效治療量”或“有效量”是指，當(dāng)對需要這種治療的哺乳動物單獨(dú)給藥或結(jié)合其它抗癌治療時，足以對治療產(chǎn)生下述效果的化學(xué)式I或化學(xué)式II化合物的量。更具體地說，就是足以抑制HIF調(diào)節(jié)基因的表達(dá)或誘導(dǎo)細(xì)胞周期停止的量。這將在腫瘤部位抑制腫瘤生長、腫瘤發(fā)展以及轉(zhuǎn)移而沒有副作用。如在本文中所使用的，“HIF調(diào)節(jié)基因”是指其表達(dá)由HIF調(diào)節(jié)的基因。以下基因包括在此基因家族中促紅細(xì)胞生成素、運(yùn)鐵蛋白、運(yùn)鐵蛋白受體、血漿銅藍(lán)蛋白、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)、VEGF受體FLT-1、轉(zhuǎn)化生長因子β3、纖溶酶原激活物抑制劑1、α1B腎上腺素能受體、腎上腺髓質(zhì)素、內(nèi)皮素1、一氧化氮合酶2、血紅素氧合酶1、葡糖運(yùn)轉(zhuǎn)蛋白1和3、己糖激酶1和2、烯醇化酶1、甘油醛-3-磷酸脫氫酶、磷酸甘油酸激酶1、磷酸葡糖激酶L、丙酮酸激酶M、醛縮酶A和C、磷酸丙糖異構(gòu)酶、乳酸脫氫酶A、碳酸酐酶9、腺苷酸激酶3、脯氨酰-4-羥化酶a1、胰島素樣生長因子(IGF)2、IGF結(jié)合蛋白1、2和3、P21、Nip3、細(xì)胞周期蛋白G2以及分化的胚胎軟骨細(xì)胞1。如在本文中所使用的，術(shù)語“動物”是指包括所有哺乳動物，尤其是人類。在本文中這樣的動物也稱作需要治療的受治療者或患者。有效治療量將隨以下因素而變化要治療的受治療者和病情、受治療者的體重和年齡、病情的嚴(yán)重程度、選用的化學(xué)式I或化學(xué)式II的特定化合物、要遵守的給藥方案、給藥時間、給藥方式等，所有這些都可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定。
術(shù)語“治療”是指在哺乳動物體內(nèi)對疾病的任何治療，包括a)預(yù)防疾病，即，使疾病的臨床癥狀不產(chǎn)生；b)抑制疾病，即，放慢或阻止臨床癥狀的發(fā)展；和/或c)緩解疾病，即，使臨床癥狀消退。
本發(fā)明的化合物本發(fā)明涉及用化學(xué)式1或化學(xué)式II表示的化合物，它們選擇性地抑制血管生成，以及在體外和體內(nèi)HIF-1α、HIF-2α、以及HIF調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞周期停止，具體如下 其中X是N或CR6；Y是N或C；R1是可選取代的烷基、可選取代的芳基、或可選取代的雜環(huán)基；或如果Y是N，則R1不存在；R2和R3獨(dú)立選自氫或可選取代的烷基；或R2和R3，與和它們相連的碳原子一起，形成可選取代的芳環(huán)或可選取代的雜芳環(huán)；以及R4是可選取代的芳基、可選取代的雜環(huán)基、或可選取代的烷基；
R6是氫、可選取代的芳基、可選取代的雜環(huán)基、或可選取代的烷基；包括單一異構(gòu)體、異構(gòu)體的混合物、及其藥學(xué)可接受的溶劑化物及鹽；或 其中A是-NH-R5-(CO)-、-(CO)-R5-NH-或萘基；以及R5是可選取代的苯基或可選取代的吡啶基，包括單一異構(gòu)體、異構(gòu)體的混合物、及其藥學(xué)可接受的溶劑化物及鹽。
還提供了化學(xué)式III的化合物。化學(xué)式III為 其中X是N、或CR6；Y是N或C；R1是可選取代的雜環(huán)基，條件是當(dāng)Y＝N、以及X＝CH時，R1不存在；R4是5至14個碳原子的芳基或1至10個碳原子的烷基；
除了當(dāng)Y＝N以及X＝CH時之外，R4可以是可選取代的雜環(huán)基；R6是氫、可選取代的芳基、可選取代的雜環(huán)基、或可選取代的烷基；以及R2和R3獨(dú)立地是氫、可選取代的烷基，或R2和R3與和它們相連的碳原子一起形成可選取代的芳環(huán)或可選取代的雜芳環(huán)。
命名如下所述，可以命名和編號化學(xué)式I和化學(xué)式II的化合物(例如，利用AutoNorm版本2.1)。例如，化學(xué)式IA的化合物 化學(xué)式IA即，根據(jù)化學(xué)式I的化合物，其中R1是羥甲基呋喃基，R2和R3與和它們相連的碳原子一起形成稠合的苯并基團(tuán)，以及R4是甲基，可以命名為[5-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇。
化學(xué)式I和化學(xué)式II的化合物的合成本發(fā)明的化合物可以由商業(yè)上可獲得的原材料并利用本領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)進(jìn)行合成。參見，例如，美國專利第6,162,819號、第6,518,294號、以及第5,574,168號，以及歐洲專利申請第254,241號，將其每一個以引用方式結(jié)合于本文中作為參考。
用適宜的烷基、芳基或雜芳基鹵化物對適當(dāng)?shù)谋讲⑦溥蛟牧线M(jìn)行取代就可以合成苯并咪唑衍生物。有用的反應(yīng)條件包括在有碘化亞銅、一種弱堿如N，N′-二甲基-乙二胺、以及碳酸銫存在的情況下進(jìn)行縮合作用。
YC-1，3-(5′-羥甲基-2′-呋喃基)-1-芐基吲唑，一種相對于本發(fā)明的化合物的比較化合物，可以通過現(xiàn)有技術(shù)制備或者也可以在商業(yè)上獲得。例如，YC-1可以獲自A.G.Scientific公司(San Diego，CA)、Sigma RBI(St Louis，MO，USA)、或Alexis Biochemicals(SanDiego，CA)。
此外，本發(fā)明的某些化合物可以參照圖中所示的合成方法進(jìn)行合成。參照圖8，該圖示出了通常用于制備1-烷基以及1-芳基取代的吲唑(如標(biāo)記為5和5a的化合物)的方案。1a和1b的縮合作用產(chǎn)生硝基酮2，其被選擇性地還原為氨基酮3。硝化和還原作用產(chǎn)生環(huán)狀產(chǎn)物4，然后產(chǎn)物4被還原以形成5或被烷基化(或芳基化)以形成5a。在本文中，化合物5a還標(biāo)記為化合物A。
參照圖9，該圖示出了用于制備1-或2-取代的吲唑的方案。呋喃與適當(dāng)取代的苯甲醛的縮合產(chǎn)生6。依次進(jìn)行選擇性的氧化、還原、硝化以及環(huán)化作用而產(chǎn)生7、8和9。在N-保護(hù)、羰基化和去保護(hù)以后，吲唑11在1位和2位被烷基化，分離異構(gòu)體并還原以產(chǎn)生13a和13b。在本文中，化合物13a還標(biāo)記為化合物C。
參照圖10，該圖示出了制備1-芳基和1-烷基吲唑的方案。以上描述的中間體11被芳基化及還原以產(chǎn)生1-噻吩基吲唑15。3-碘-吲唑16在1位和3位被選擇性地芳基化，然后被還原以產(chǎn)生1-苯基吲唑19。類似地產(chǎn)生1-甲基吲唑22。在本文中，化合物22還標(biāo)記為化合物D。
參照圖11，該圖示出了制備3-呋喃基吲唑的方案。3-碘-吲唑24在1位和3位被順序地烷基化和芳基化以產(chǎn)生27a或27b。試劑26a和26b由適宜的呋喃形成。
圖12a和圖12b圖示了用于從共同前體1-芐基-3-碘吲唑28(其制備自3-碘-吲唑16)制備3-芳基化的1-芐基吲唑的方案。試劑29b和29c用與示出的由適當(dāng)?shù)柠u芳基化合物制備試樣29a相類似的方法加以制備。從28一步制得3-芳基化化合物30、31和32。在本文中，化合物31還標(biāo)記為化合物B。
參照圖13，該圖示出了制備1，3-取代的吲唑的另一個方案。經(jīng)縮合、輕度氧化、硝基基團(tuán)的選擇性還原、硝化及環(huán)化作用產(chǎn)生1-呋喃基-吲唑36。芐基化和羰基化作用產(chǎn)生1-芐基-3-呋喃基吲唑39，其還標(biāo)記為YC-1。然后還原呋喃環(huán)以產(chǎn)生3-四氫呋喃基吲唑42。
參照圖14，該圖示出了制備1-烷基吲唑和1-芳基苯并咪唑的方案。3-呋喃基吲唑11被N-烷基化并還原以產(chǎn)生N-乙基或N-異丙基吲唑44或46。苯并咪唑49和51分別由異吲哚47和適宜的鹵代芳基化合物48a或48b形成。還原作用產(chǎn)生1-芳基化的苯并咪唑50和52。
參照圖15，該圖示出了用于制備1，3-取代吲哚的方案。3-二甲氨基-吲哚53被N-烷基化、溴化、芳基化、羰基化及還原以產(chǎn)生吲哚58。
圖16示出了制備化學(xué)式II的一些化合物的方案。還原醛59、接著進(jìn)行活化和縮合以產(chǎn)生二環(huán)化合物61。氧化、選擇性還原硝基基團(tuán)、N-烷基化以及去保護(hù)以產(chǎn)生化合物65。
參照圖17，該圖示出了用于合成中間體的兩個通用方案，該中間體用于制備本發(fā)明的化合物。通過本領(lǐng)域熟知的?；椒梢匀菀椎刂苽浠衔颕V。基團(tuán)Ar是芳基或雜芳基基團(tuán)，可選地用RS取代，其可以是本文中在定義“取代的”下所定義的基團(tuán)。在含水乙酸中用鐵進(jìn)行的還原作用產(chǎn)生胺IV，然后所述胺用酸中的亞硝酸鈉、接著用氯化亞錫環(huán)化成3-取代的吲唑VI。中間體VI可用于制備根據(jù)本發(fā)明的化合物。
仍然參照圖17，用二羥基硼烷Ar′B(OH)2，其中Ar′是芳基或雜芳基，接著用乙酸銅處理3-碘-吲唑VII，從而產(chǎn)生1-取代的碘代-吲唑VIII。然后在鈀催化劑中用適宜的三丁基錫化合物Rt-Ar″-SnBu3處理VIII?；鶊F(tuán)Ar″是芳基或雜芳基。取代基Rt是本文中在定義“取代的”下所定義的基團(tuán)。這樣產(chǎn)生了1，3-取代的吲唑IX，它是用于制備根據(jù)本發(fā)明的化合物的有用的中間體。Ar和Ar″獨(dú)立地優(yōu)選為雜芳基，而Ar′優(yōu)選為芳基。
應(yīng)當(dāng)明了，可以設(shè)計其它方案以制出本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物。還應(yīng)當(dāng)明了，給出的這些反應(yīng)方案，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠選擇適宜的溶劑、反應(yīng)溫度、比率等以完成指定的步驟，從而產(chǎn)生有用量的指定產(chǎn)物。
除非有相反的說明，本文描述的反應(yīng)是在大氣壓下、通常在-10℃至110℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。另外，除非在實施例中采用的或另有說明，反應(yīng)時間和條件是大約的，例如，在約大氣壓下、在約-10℃至約110℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，時間約1至約24小時，放置過夜進(jìn)行的反應(yīng)的平均時間約為16小時。
術(shù)語“溶劑”、“有機(jī)溶劑”或“惰性溶劑”各自都表示在與其一起描述的反應(yīng)條件下為惰性的溶劑[包括，例如，苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇、吡啶等]。除非有相反的說明，在本發(fā)明的反應(yīng)中使用的溶劑是惰性有機(jī)溶劑。
如果需要的話，可以通過任何適宜的分離或純化方法對本文描述的化合物和中間體進(jìn)行分離和純化，其中所述分離或純化方法可以是，例如，過濾、萃取、結(jié)晶、柱層析、薄層層析或厚層層析、或這些方法的結(jié)合。適宜離析和分離方法的具體說明可以參考本文以下的實施例。然而，當(dāng)然也可以使用其它等效的離析或分離方法。
當(dāng)需要時，可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法拆分(R)異構(gòu)體和(S)異構(gòu)體，例如通過形成可以例如通過結(jié)晶作用來分離的非對映異構(gòu)鹽或復(fù)合物；通過形成可以例如通過結(jié)晶、氣液色譜或液相色譜進(jìn)行分離的非對映異構(gòu)衍生物；通過一種對映體與對映體特異試劑的選擇性反應(yīng)，例如，酶催化氧化或還原，接著分離修飾的和未經(jīng)修飾的對映體；或通過手性環(huán)境中的氣液色譜或液相色譜，例如在手性載體上，如結(jié)合有手性配體的硅石或在手性溶劑存在的條件下。例如，化學(xué)式I或化學(xué)式II的化合物可以溶解在低級烷醇中并置于Chiralpak AD(205×20mm)柱(Chiral Technologies公司)上，該柱用70％EtOAc的己烷溶液調(diào)節(jié)60分鐘。應(yīng)當(dāng)明了，在通過上述分離方法之一將想要的對映體轉(zhuǎn)化成另一種化學(xué)品的情況下，可能需要另外的步驟來釋放出想要的對映體形式?？商鎿Q地，通過使用旋光試劑、基質(zhì)、催化劑或溶劑的不對稱合成，或通過不對稱轉(zhuǎn)化將一種對映體轉(zhuǎn)化成另一種對映體，可以合成特定的對映體。
雖然眾所周知在批準(zhǔn)和/或銷售以前藥物必須滿足藥典標(biāo)準(zhǔn)，并且合成試劑和前體不應(yīng)超過藥典標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度，但由本發(fā)明的方法制備的最終化合物可以具有小量的但可檢測的這類物質(zhì)，例如，在95％純度范圍的水平而單一雜質(zhì)不大于1％。例如，這些水平是可以檢測的，例如通過發(fā)射光譜法。因為這些物質(zhì)的存在因而監(jiān)測藥物化合物的純度很重要，其存在也被披露，作為本發(fā)明合成工藝中檢測用的方法。
優(yōu)選的方法以及最后的步驟化學(xué)式I或化學(xué)式II化合物的異構(gòu)體的外消旋混合物被置于層析柱上并離析為(R)-對映體和(S)-對映體。
用藥學(xué)可接受的堿接觸化學(xué)式I或化學(xué)式II的化合物以形成相應(yīng)的堿加成鹽。
用一種酸接觸化學(xué)式I或化學(xué)式II的藥學(xué)可接受的酸加成鹽以形成相應(yīng)的化學(xué)式I或化學(xué)式II的化合物。用藥學(xué)可接受的酸接觸化學(xué)式I或化學(xué)式II的化合物以形成相應(yīng)的酸加成鹽。
用一種堿接觸化學(xué)式I或化學(xué)式II的藥學(xué)酸加成鹽以形成相應(yīng)的化學(xué)式I或化學(xué)式II的游離堿。
優(yōu)選的化合物對于本發(fā)明的化合物、藥物劑型、制備和應(yīng)用方法而言，優(yōu)選的是以下結(jié)合以及化學(xué)式I的取代基基團(tuán)的取代(分別以提高的優(yōu)選次序分成小組)。
在一特定具體實施例中，X是N，以及Y是C。
在另一個具體實施例中，X是CH而Y是N。
在一個具體實施例中，R1是呋喃基、苯基、吡啶基、苯硫基、芐基、二唑、三唑、四氫呋喃基、或吡咯基，其每一個可以可選地用以下基團(tuán)的一個、兩個或三個(尤其是一個)取代
低級烷基(尤其是甲基)；氨基取代的低級烷基(尤其是氨甲基)；羥基取代的低級烷基(尤其是羥甲基、羥乙基、1-羥基-1-甲基-乙基、或羥乙氧基甲基)；(低級烷氧基)甲基(尤其是甲氧基甲基或乙氧基甲基)；或(低級烷基)硫烷基(尤其是甲基硫烷基)。
在另一個具體實施例中，R1是可選取代的芐基或可選取代的苯基。
更詳細(xì)地說，R1是羥甲基吡啶基、羥甲基苯基、羥甲基呋喃基、氨甲基呋喃基、甲氧基甲基呋喃基、羥基-乙氧基甲基-呋喃基、(1-羥基-乙基)-呋喃基、(1-羥基-1-甲基-乙基)-呋喃基、羥甲基四氫呋喃基、羥甲基苯硫基、羥甲基吡咯基、或羥甲基-N-甲基-吡咯基。
在另一個具體實施例中，R1是可選取代的芐基或可選取代的苯基。
在另一個具體實施例中，R1是可選取代的烷基，優(yōu)選低級烷基。
在一個具體實施例中，R2和R3是氫。
在另一個具體實施例中，R2和R3，與和它們相連的碳原子一起，形成稠合苯并環(huán)或吡啶并環(huán)，其可以可選地被一個或多個以下基團(tuán)所取代鹵素(尤其是氟或氯)、可選取代的低級烷基(尤其是甲基或三氟甲基)、低級烷氧基(尤其是甲氧基)、羥基、氰基、硝基、或可選取代的氨基(尤其氨基、甲氨基、或乙酰氨基)。
在一特定具體實施例中，R4是可選取代的苯基、可選取代的芐基、可選取代的環(huán)己基甲基、可選取代的苯乙基、可選取代的吡啶基甲基、可選取代的呋喃基、或可選取代的吡咯基、可選取代的噻吩基、可選取代的三唑、可選取代的噻吩基甲基、可選取代的二唑、可選取代的烷基。更具體地說，上述環(huán)系可以用一個或多個以下基團(tuán)取代鹵素(尤其是氟或氯)、可選取代的低級烷基(尤其是甲基或三氟甲基)、低級烷氧基(尤其是甲氧基)、羥基、氰基、硝基、或可選取代的氨基。
在另一個具體實施例中，R4是可選取代的烷基，優(yōu)選為低級烷基。
一類優(yōu)選化合物包括那些化合物，其中R1是可選取代的雜環(huán)基，條件是當(dāng)Y＝N以及X＝CH時，R1不存在；以及R4是5至14個碳原子的芳基或1至10個碳原子的烷基，除了當(dāng)Y＝N以及X＝CH時，R4可以是可選取代的雜環(huán)基。在此類中，R2和R3獨(dú)立地是H、可選取代的烷基，或R2和R3與和它們相連的碳原子一起形成可選取代的芳環(huán)或可選取代的雜芳環(huán)。
此優(yōu)選類的子類包括那些子類，其中X＝N、Y＝C以及R4是1至10個碳原子的烷基；X＝N、Y＝C以及R4是5至14個碳原子的芳基；X＝CH以及Y＝N；以及R2和R3相連以形成6元芳環(huán)。
作為本發(fā)明的新穎化合物，包括它們的劑型、制備和使用方法，更優(yōu)選的(單個地和共同地)是以下化合物[5-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇(化合物A)；[5-(1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；[5-(1-芐基-1H-吡唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；
1-芐基-1H-吲唑；1-芐基-3-呋喃-2-基-1H-吲唑；1-芐基-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-1H-吲唑；1-芐基-3-(5-甲氧基甲基-呋喃-2-基)-1H-吲唑；2-[5-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-丙-2-醇；2-[5-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲氧基]-乙醇；1-[5-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-乙醇；[5-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-四氫-呋喃-2-基]-甲醇；C-[5-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲胺；[5-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-3-基]-甲醇；[5-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-苯硫-2-基]-甲醇；[5-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-甲醇；[5-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-1H-吡咯-2-基]-甲醇；[4-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-苯基]-甲醇；[6-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇；[5-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-吡啶-2-基]-甲醇；[3-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-苯基]-甲醇； -甲醇；[6-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-吡啶-2-基]-甲醇；[6-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-吡啶-2-基]-甲醇；4-[3-(5-羥甲基-呋喃-2-基)-吲唑-1-基甲基]-苯酚；{5-[1-(4-氨基-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；{5-[1-(4-氟-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；{5-[1-(4-硝基-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；{5-[1-(4-三氟甲基-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；{5-[1-(4-甲氧基-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；{5-[1-(4-氯-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；{5-[1-(4-氰基-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；{5-[1-(3-氨基-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；{5-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；{5-[1-(3-硝基-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；{5-[1-(3-三氟甲基-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；{5-[1-(3-甲氧基-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；{5-[1-(3-氯-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；
{5-[1-(3-氰基-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；{5-[1-(3-甲基-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；{5-[1-(2-氨基-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；{5-[1-(2-氟-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；{5-[1-(2-硝基-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；{5-[1-(2-三氟甲基-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；{5-[1-(2-甲氧基-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；{5-[1-(2-氯-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；{5-[1-(2-氰基-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；{5-[1-(2-甲基-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；3-[3-(5-羥甲基-呋喃-2-基)-吲唑-1-基甲基]-苯酚；2-[3-(5-羥甲基-呋喃-2-基)-吲唑-1-基甲基]-苯酚；[5-(1-吡啶-2-基甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；[5-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；[5-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；[5-(1-環(huán)己基甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；[5-(1-呋喃-3-基甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇； -甲醇；{5-[1-(1-甲基-1H-吡咯-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；{5-[1-(1H-吡咯-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；[5-(1-呋喃-2-基甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；[5-(1-苯硫-2-基甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；{5-[1-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；{5-[1-(1H-吡咯-2-基甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；[5-(1-苯乙基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；[5-(1-芐基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；[5-(1-苯基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；[5-(1-芐基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；[5-(1-芐基-5-甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；[5-(1-芐基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；[5-(1-芐基-5-羥基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；[5-(1-芐基-5-氨基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；[5-(1-芐基-5-氟-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇； -甲醇；[5-(1-芐基-5-硝基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；[5-(1-芐基-5-氰基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；[5-(1-芐基-5-氯-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；[5-(1-芐基-6-甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；[5-(1-芐基-6-三氟甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；[5-(1-芐基-6-羥基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；[5-(1-芐基-6-氨基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；[5-(1-芐基-6-氟-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；[5-(1-芐基-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；[5-(1-芐基-6-硝基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；[5-(1-芐基-6-氰基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；或[5-(1-芐基-6-氯-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇。
{5-[(3-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇(2′-羥甲基)-(2-芐基)-1H-吲唑[6，75′，4′]呋喃{5-[V-苯并咪唑-1-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[(7-苯基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[1-乙基-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[1-(丙-2-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[1-(2-甲基-丙-2-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[(1-(呋喃-2′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[(1-(噻吩-2′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[(1-(N-甲基-吡咯-2′基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[(1-(呋喃-3′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-呋喃-2-基}-甲醇{5-[(1-(噻吩-3′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[(1-(N-甲基-吡咯-3′基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[(1-(噁-3′，4′-二唑-2′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[(1-(吡咯-1′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[(1-(噻-3′，4′-二唑-2′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(4′-甲基-1′，2′，4′-三唑-5′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[(1-(1′，2′，4′-三唑-1′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[(1-(1′，2′，4′-三唑-4′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[(1-(1′，3′-噁唑-2′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[(1-(1′，3′-噻唑-2′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[(1-(1′-甲基-1′，3′-二唑-2′-基)-1H-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[(1-(1′，3′-噁唑-5′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[(1-(1′，3′-噻唑-5′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[(1-(1′-甲基-1′，3′-二唑-5′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[(1-(1′，3′-噁唑-4′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[(1-(1′，3′-噻唑-4′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(1′-甲基-1′，2′-二唑-5′-基)-甲基)-1H1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[(1-(1′-甲基-1′，3′-二唑-4′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[(1-(1′，3′-二唑-1′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[(1-(1′-甲基-1′，2′-二唑-4′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[(1-(1′-甲基-1′，2′-二唑-3′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[(1-(1′，2′-二唑-1′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[(1-(呋喃-2′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[(1-(噻吩-2′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[(1-(N-甲基-吡咯-2′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[(1-(吡咯-1′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[(1-(呋喃-3′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[(1-(噻吩-3′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[(1-(N-甲基-吡咯-3′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(4′-甲基-1′，2′，4′-三唑-5′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[(1-(1′，2′，4′-三唑-4′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[(1-(噻-3′，4′-二唑-2′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[(1-(1′，3′-噁唑-2′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[(1-(1′，3′-噻唑-2′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[(1-(1′-甲基-1′，3′-二唑-2′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[(1-(1′，3′-噁唑-4′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[(1-(1′，3′-噻唑-4′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[(1-(1′-甲基-1，3′-二唑)-4′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[(1-(1′，3′-二唑-1′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[(1-(1′，3′-噁唑-5′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[(1-(1′，3′-噻唑-5′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[(1-(1′-甲基-1′，3′-二唑-5′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[(1-(1′-甲基-1′，2′-二唑-5′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(1′，2′-二唑-1′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[(1-(1′-甲基-1′，2′-二唑-3′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[(1-(1′-甲基-1′，2′-二唑-4′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-呋喃-3-基}-甲醇{5-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-噻吩-3-基}-甲醇{N-甲基-5-[芐基-1H-吲唑-3-基]-吡咯-3-基}-甲醇{4-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{4-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-噻吩-2-基}-甲醇{N-甲基-4-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-吡咯-2-基}-甲醇{4-甲基-5-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-1，2，4-三唑-3-基}-甲醇{5-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-噻分-2-基}-甲醇{N-甲基-5-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-吡咯-2-基}-甲醇(化合物B){1-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-1，2，4-三唑-3-基}-甲醇{1-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-吡咯-3-基}-甲醇{5-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-噁-3，4-二唑-2-基}-甲醇{5-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-噻-3，4-二唑-2-基}-甲醇
{1-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-1，2-二唑-4-基}-甲醇{1-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-1，2-二唑-3-基}-甲醇{1-甲基-3-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-1，2-二唑-5-基}-甲醇{1-甲基-5-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-1，2-二唑-3-基}-甲醇{1-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-1，3-二唑-4-基}-甲醇{2-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-1，3-噁唑-5-基}-甲醇{2-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-1，3-噻唑-5-基}-甲醇{1-甲基-2-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-1，3-二唑-5-基}-甲醇{5-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-1，3-噁唑-5-基}-甲醇{2-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-1，3-噁唑-4-基}-甲醇{2-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-1，3-噻唑-4-基}-甲醇{1-甲基-2-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-1，3-二唑-4-基}-甲醇{1-甲基-5-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-1，3-二唑-2-基}-甲醇{4-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-1，3-噁唑-2-基}-甲醇{4-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}-甲醇{1-甲基-4-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-1，3-二唑-2-基}-甲醇{5-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}-甲醇
{2-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1，3-噁唑-5-基}-甲醇{2-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1，3-噻唑-5-基}-甲醇{1-甲基-2-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1，3-二唑-5-基}-甲醇{2-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1，3-噁唑-4-基}-甲醇{2-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1，3-噻唑-4-基}-甲醇{1-甲基-2-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1，3-二唑-4-基}-甲醇{1-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1，3-二唑-4-基}-甲醇{4-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1，3-噁唑-2-基}-甲醇{4-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}-甲醇{1-甲基-4-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1，3-二唑-2-基}-甲醇{5-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1，3-噁唑-2-基}-甲醇{5-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}-甲醇{1-甲基-5-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1，3-二唑-2-基}-甲醇{5-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-呋喃-3-基}-甲醇{5-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-噻吩-3-基}-甲醇{N-甲基-5-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-吡咯-3-基}-甲醇{4-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{4-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-噻吩-2-基}-甲醇{N-甲基-4-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-吡咯-2-基}-甲醇{5-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇{5-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-噻吩-2-基}-甲醇{N-甲基-5-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-吡咯-2-基}-甲醇(化合物E){4-甲基-5-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1，2，4-三唑-3-基}-甲醇{1-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1，2，4-三唑-3-基}-甲醇{N-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-吡咯-3-基}-甲醇{5-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-噁二唑-2-基}-甲醇{5-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-噻二唑-2-基}-甲醇{2-甲基-5-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1，2-二唑-3-基}-甲醇{1-甲基-3-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1，2-二唑-5-基}-甲醇{1-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1，2-二唑-4-基}-甲醇{1-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1，2-二唑-3-基}-甲醇{5-[4-苯基-1H-苯并咪唑-1-基]-呋喃-2-基}-甲醇{N-甲基-5-[1H-苯并咪唑-1-基]-吡咯-2-基}-甲醇{1-甲基-2-[1H-苯并咪唑-1-基]-1，3-二唑-5-基}-甲醇
{3-[1H-苯并咪唑-1-基]-芐醇{N-甲基-5-[1H-苯并咪唑-1-基-甲基]-吡咯-2-基}-甲醇[5-(1-苯硫-2-基-甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇(化合物C)(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-甲醇2-(3-(5-(羥甲基)呋喃-2-基)-1H-吲唑-1-基)-乙酸2-(3-(5-(羥甲基)呋喃-2-基)-1H-吲唑-1-基)-乙醇2-((5-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基)甲氧基)-乙醇(1-甲基-5-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-1H-吡咯-2-基)-甲醇(化合物D){N-甲基-5-[1-苯硫-2-基-甲基-1H-吲唑-3-基]-吡咯-2-基}-甲醇對于本發(fā)明的化合物、藥物劑型、制備和應(yīng)用方法而言，優(yōu)選的是以下化學(xué)式II的化合物[5-(4-芐基-萘-1-基)-呋喃-2-基]-甲醇；(2-芐氨基-苯基)-(5-羥甲基-呋喃-2-基)-甲酮；或1-[2-(5-羥甲基-呋喃-2-基氨基)-苯基]-2-苯基-乙酮。
對于本發(fā)明的化合物、藥物劑型、制備和應(yīng)用方法而言，優(yōu)選的還有化學(xué)式I或化學(xué)式II化合物的以下類似物[5-(7-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-呋喃-2-基]-甲醇，或
2-芐基-2H-8-噁-1，2-二氮雜-as-indacen-7-醇。
應(yīng)用、試驗以及給藥應(yīng)用本發(fā)明是基于以下的驚人發(fā)現(xiàn)通過抑制HIF活性或通過阻止對腫瘤生長和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要的細(xì)胞周期，化學(xué)式I或化學(xué)式II的化合物在體內(nèi)呈現(xiàn)抗腫瘤效果。
因此，本發(fā)明的一個方面提供了抑制HIF-1α或HIF-2α在腫瘤細(xì)胞或組織中的表達(dá)、以及誘導(dǎo)導(dǎo)致凋亡的細(xì)胞周期停止的方法，該方法包括用有效量的用于誘導(dǎo)細(xì)胞周期停止的包含化學(xué)式I或化學(xué)式II化合物的組合物接觸腫瘤細(xì)胞或組織。
本發(fā)明的另一個方面提供了抑制HIF調(diào)節(jié)基因在腫瘤細(xì)胞或組織中表達(dá)的方法，該方法包括用有效量的用于抑制HIF調(diào)節(jié)基因表達(dá)的包含化學(xué)式I或化學(xué)式II化合物的組合物接觸腫瘤細(xì)胞或組織。
本發(fā)明的另外的一個方面提供了抑制在動物組織中腫瘤生長的方法，該方法包括用有效量的用于抑制腫瘤生長的包含化學(xué)式I或化學(xué)式II化合物的組合物接觸動物組織。
本發(fā)明的又一個方面提供了抑制動物組織中腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移的方法，該方法包括用有效量的用于抑制腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移的包含化學(xué)式I或化學(xué)式II化合物的組合物接觸動物組織。
本發(fā)明廣泛用于各種應(yīng)用場合，其包括單劑或在聯(lián)合治療中的成分以治療伴隨不希望的血管生成的HIF-介導(dǎo)的病癥或狀態(tài)，如實體瘤和血源性(blood-borne)腫瘤，其包括但不限于黑色素瘤、癌瘤、肉瘤、橫紋肌肉瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、尤因肉瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、骨肉瘤、以及白血病。
試驗本發(fā)明的化合物對于HIF-1α和HIF-2α的表達(dá)以及對于在缺氧條件下培養(yǎng)的癌細(xì)胞中的VEGF、醛縮酶A、以及烯醇化酶1的誘導(dǎo)具有抑制性效果。在體內(nèi)，治療可以使異種移植腫瘤的生長停止，其中異種移植腫瘤來自肝臟腫瘤、胃癌、腎癌、宮頸癌、以及成神經(jīng)細(xì)胞癌細(xì)胞。來自經(jīng)治療的小鼠的腫瘤比來自經(jīng)載體處理的小鼠的腫瘤顯示出更少的血管以及HIF-1α和HIF-2α蛋白以及HIF調(diào)節(jié)基因的降低的表達(dá)。
如在Hep3B肝腫瘤細(xì)胞中所顯示的，這些化合物誘導(dǎo)細(xì)胞周期的停止。在將1μM加入Hep3B細(xì)胞的培養(yǎng)物中以后，通常在48小時后，28％的細(xì)胞處于G0/G1期，15％的細(xì)胞處于G2/M期，57％的細(xì)胞處于S期，以及較小百分比的細(xì)胞顯示處于亞G1期。在對照中，通常60％的細(xì)胞處于G0/G1期，16％的細(xì)胞處于G2/M期，以及30％的細(xì)胞處于S期。這顯示出細(xì)胞周期的顯著停止，使得幾乎雙倍百分比的細(xì)胞處于S期。對于在這些培養(yǎng)物中的YC-1，這種效果是劑量依賴的，直到5μM。參照圖1，對于YC-1，可以看到，在細(xì)胞計數(shù)對DNA含量的圖中，處于S期的細(xì)胞百分比在施加以后隨時間穩(wěn)定增加。
利用上述方法可以評估化學(xué)式I或化學(xué)式II的化合物的效力。此外，本發(fā)明的化合物在使用人癌細(xì)胞的細(xì)胞生存力測定中具有效力。將這些細(xì)胞用化學(xué)式I或化學(xué)式II的化合物(濃度范圍是0.5-2μM)和緩沖液進(jìn)行處理。在24、48、及72小時測定細(xì)胞生存力。用化合物處理導(dǎo)致細(xì)胞生存力的顯著降低。
給藥以有效治療量，例如，對于先前描述的疾病狀態(tài)足以提供治療的劑量，給予化學(xué)式I或化學(xué)式II的化合物，。雖然對于本發(fā)明的化合物，人用劑量水平還有待優(yōu)化，但通常日用量是約0.05至100mg/kg體重，優(yōu)選為約0.10至10.0mg/kg體重，而最優(yōu)選為約0.15至1.0mg/kg體重。因而，為了對一個70kg體重的人給藥，劑量范圍可以是約3.5至7000mg/天，優(yōu)選為約7.0至700.0mg/天，而最優(yōu)選為約10.5至70mg/天。當(dāng)然，所給予的活性化合物的量將取決于受治療者和要治療的疾病狀態(tài)、痛苦的嚴(yán)重性、給藥的方式和時間進(jìn)程以及開處方醫(yī)師的判斷；例如，口服給藥的可能劑量范圍應(yīng)是約700至7000mg/天，而靜脈給藥的可能劑量范圍應(yīng)是約70至700mg/天，對活性劑進(jìn)行選擇以分別獲得更長或更短的血漿半衰期。
以5μg/ml的濃度通過MTT進(jìn)行體外測定，根據(jù)本發(fā)明的化合物的非特異性細(xì)胞毒性通常為大于90％的存活。在測定中，將細(xì)胞以密度為2×104個細(xì)胞/孔在培養(yǎng)基平板中平皿培養(yǎng)。在穩(wěn)定24小時以后，將Hep3B細(xì)胞用試驗化合物以5μg/ml的濃度加以處理，然后在24小時以后測定生存力。將MTT標(biāo)記試劑(最終濃度為0.5mg/ml)加入每個孔中，并在4小時以后用異丙醇溶解細(xì)胞。在570nm處測量吸光度。
本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的給予可以通過任何用于類似應(yīng)用的藥劑所接受的給藥方式，這些給藥方式包括但不限于口服、皮下、靜脈內(nèi)、鼻內(nèi)、局部、經(jīng)皮、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、肺內(nèi)、陰道、直腸、或眼內(nèi)。在治療本發(fā)明的受治療者的適應(yīng)癥時，口服和腸胃外給藥是通常的方式。
藥學(xué)可接受組合物包括固體、半固體、液體以及氣溶膠劑型，如片劑、膠囊劑、散劑、液體制劑、混懸劑、栓劑、氣霧劑或類似劑型。這些化合物也可以以緩釋劑型或控釋劑型給予，包括長效注射液(depot injections)、滲透泵、藥丸、透皮(包括電轉(zhuǎn)運(yùn))貼劑等，用于以預(yù)定速率延長和/或定時、脈沖式給藥。優(yōu)選地，這些組合物以單位劑型提供，其中單位劑型適用于精確劑量的單次給藥。
這些化合物可以單獨(dú)或更通常與傳統(tǒng)的藥物載體、賦形劑或類似物一起給予(例如，甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(sodium crosscarmellose)、葡萄糖、明膠、蔗糖、碳酸鎂、以及類似物)。如果需要的話，藥物組合物也可以包含少量的非毒性輔助性物質(zhì)，如濕潤劑、乳化劑、增溶劑、pH緩沖劑以及類似物(例如，乙酸鈉、檸檬酸鈉、環(huán)糊精衍生物、失水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸酯、三乙醇胺油酸酯等)。通常，取決于預(yù)計的給藥方式，藥物劑型將包含重量為約0.005％至95％，優(yōu)選為約0.5％至50％的本發(fā)明的化合物。制備這樣的劑型的實際方法是已知的，或?qū)τ诒绢I(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的；例如，參見Remington’s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Company，Easton，Pennsylvania。
此外，本發(fā)明的化合物可以與其它活性藥劑共同給予和/或結(jié)合其它抗癌、抗腫瘤、或抗增生性疾病治療。這樣的治療包括但不限于放射治療、化療、免疫治療、激光/微波溫?zé)岑煼?、以及利用反義DNA和RNA的基因治療。參見Moeller et al.，Cancer Cell 20045429-441。適宜的另外的活性劑包括，例如具有干擾素α，如干擾素α-2b；烷化劑，如asaley、AZQ、BCNU、白消安、carboxyphthalatoplatinum、CBDCA、CCNU、CHIP、苯丁酸氮芥、氯脲菌素、氯乙礬(clomesone)、cyclodisone、環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪、二去水衛(wèi)矛醇、氟多潘、hepsulfam、海恩酮、L-PAM、美法侖、甲基CCNU、絲裂霉素C、米托唑胺、氮芥、PCNU、哌嗪烷化劑、哌嗪二酮、哌泊溴烷、泊非霉素、螺乙內(nèi)酰脲芥(spirohydantoinmustard)、替莫唑胺、替羅昔隆、四鉑、塞替派、曲他胺、尿嘧啶氮芥、以及甲磺亞胺丙醇(Yoshi-864)；蒽環(huán)類藥，如多柔比星、氰基嗎啉多柔比星、米托蒽醌、伊達(dá)比星、多柔比星脂質(zhì)體、戊柔比星、表柔比星、道諾霉素、以及道諾霉素脂質(zhì)體；抗生素，如更生霉素、放線菌素D、博來霉素、以及柔紅霉素；芳香酶抑制劑，如阿那曲唑和來曲唑；重組甲硫氨酰人GCSF與單甲氧基聚乙二醇的共價結(jié)合物；環(huán)氧合酶抑制劑，如塞來考昔；稀釋劑，如Elliott’sB溶液；酶，如天冬酰胺酶；紅細(xì)胞生成刺激蛋白，如阿法依泊汀(α型紅細(xì)胞生成素)和阿法達(dá)貝泊汀(Darbepoetin alfa)；雌激素受體調(diào)節(jié)劑，如他莫昔芬和氟維司群；葉酸鹽拮抗劑，如甲氨蝶呤；粒細(xì)胞集落刺激因子，如非格司亭；激素藥，如阿那曲唑；無機(jī)砷酸鹽，如三氧化二砷；微管抑制劑，如長春新堿、長春堿、紫杉醇、長春瑞濱、以及多西他賽(docetaxel)；調(diào)節(jié)劑，如亞葉酸和右雷佐生；單克隆抗體，如抗-CD20(利妥昔單抗、90Y-替伊莫單抗(90Y-ibrtmomab tiuexetan)、以及131I-托西莫單抗)、抗-CD22(依帕珠單抗(epratuzumab)和90Y-依帕珠單抗)、抗-HLA-DR(Remitogen)、抗-HER2/NEU(曲妥珠單抗(trastuzumab))、抗-CD33(吉姆單抗奧佐米星(Gemtuzumab ozogamicin))、抗-CD52(阿來組單抗(alemtuzumab))、抗癌胚抗原(90Y-CEA-cide)、抗上皮細(xì)胞粘附分子(依決洛單抗(Edrecolomab))、抗表皮生長因子受體(西妥昔單抗、h-R3、以及ABX-EGF)、抗-VEGF(貝伐單抗(Bevacizumab))、抗-VEGFR2(IMC-1C11)、抗A33(huA33)、抗G250/MN(G250)、抗路易士Y抗原(SGN-15和Hu3S193)、以及抗-GD3(KW-2871)；亞硝基脲，如丙卡巴肼、洛莫司汀、CCNU、卡莫司汀、雌莫司汀、以及具有聚苯丙生20插入物的卡莫司?。缓塑疹愃莆?，如巰嘌呤、6-巰基嘌呤、氟尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、硫鳥嘌呤、6-硫鳥嘌呤、阿糖胞苷、氟尿苷(動脈內(nèi))、氟達(dá)拉濱、噴司他汀、克拉屈濱、噴司他汀、吉西他濱、卡培他濱、吉西他濱、以及阿糖胞苷脂質(zhì)體；破骨細(xì)胞抑制劑，如帛米酸鹽；鉑，如卡鉑、順鉑、以及奧沙利鉑；類視色素(類維生素A)，如維A酸、ATRA、阿利維A酸、以及貝沙羅汀(bexarotene)膠囊劑凝膠；干細(xì)胞刺激劑，如奧普瑞白介素(Oprelevekin)；拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑，如托泊替康和伊立替康；拓?fù)洚悩?gòu)酶2抑制劑，如依托泊苷(VP-16)、替尼泊苷(VM-26)、以及依托泊苷磷酸酯(鹽)；酪氨酸激酶抑制劑，如甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)；尿酸氧化酶，如拉布立酶(Rasburicase)；以及羥基脲。
在一個優(yōu)選具體實施例中，這些組合物將采用丸劑或片劑的形式，因而組合物將與活性組分一起包含稀釋劑，如乳糖、蔗糖、磷酸氫鈣、或類似物；潤滑劑，如硬脂酸鎂或類似物；以及粘合劑，如淀粉、阿拉伯樹膠、聚乙烯吡咯烷、明膠、纖維素、纖維素衍生物或類似物。在另一種固體劑型中，將粉末、球粒(marume)、溶液或懸浮液(例如，在碳酸異丙烯酯、植物油或甘油三酯中)封裝在明膠膠囊中。
液體藥用組合物可以，例如，通過下述方法來制備將如上所定義的活性化合物與可選的藥物佐劑溶解、分散(等)在載體(例如，水、鹽水、含水右旋糖、甘油、乙二醇、乙醇或類似物)中以形成溶液或懸浮液。可注射物可以制備成常規(guī)形式，作為液體溶液或懸浮液，作為乳濁液，或制備成適合于在注射前溶解或懸浮在液體中的固體形式。包含在這樣的腸胃外組合物中的活性化合物的百分比是高度依賴于其特定性質(zhì)、以及化合物的活性以及受治療者的需要。然而，在溶液中活性組分的百分比可以采用0.01％至10％，而且如果組合物是固體則百分比會更高，其后所述固體將被稀釋到上述百分比。優(yōu)選地，組合物將包括0.2-2％的在溶液中的活性劑。
活性化合物或鹽的劑型也可以作為噴霧器的氣霧劑或溶液、或作為用于吹入法的微小粉末，單獨(dú)或與惰性載體如乳糖一起，給予呼吸道。在這樣的情況下，劑型的顆粒具有小于50微米，優(yōu)選小于10微米的直徑。
通過以下實施例對本發(fā)明進(jìn)行更具體的說明。然而，應(yīng)當(dāng)明了，這些實施例僅是為了說明本發(fā)明，而不是以任何方式限制本發(fā)明。
材料所有培養(yǎng)基和胎牛血清(FBS)都是購自Life Technologies(Grand Island，NY)。
實施例1細(xì)胞培養(yǎng)Hep3B肝臟腫瘤獲自美國典型培養(yǎng)物保藏中心(American TypeCulture Collection(Manassas，VA))。在經(jīng)α-修飾的Eagle培養(yǎng)基中培養(yǎng)Hep3B細(xì)胞。所有培養(yǎng)基都補(bǔ)充以10％的熱滅活FBS、100單位/mL的青霉素、以及100μg/mL的鏈霉素。所有細(xì)胞都在37℃下在含有5％CO2的調(diào)濕空氣中生長，其中在培養(yǎng)箱(Vision Sci公司，型號9108MS2，Seoul，韓國)中的氧壓保持在140mmHg(20％O2，v/v，含氧量正常的條件)或7mmHg(1％O2，v/v，缺氧條件)。
實施例2化學(xué)式I或化學(xué)式II的化合物對Hep3B肝臟腫瘤細(xì)胞異種移植物的影響在脅腹對雄性裸鼠皮下注射5×106個活Hep3B細(xì)胞。在腫瘤大小達(dá)到100至150mm3以后，對鼠每天腹膜內(nèi)注射化學(xué)式I或化學(xué)式II的化合物(30和10mg/kg)或載體(DMSO)，時間為兩周。在最后的治療以后，使鼠安樂死，取出腫瘤并進(jìn)行分析。
實施例3體外測定HIF-1α和HIF-2α在37℃下、在含有5％CO2的調(diào)濕空氣中、以及在經(jīng)α-修飾的Eagle培養(yǎng)基中培養(yǎng)Hep3B肝臟腫瘤細(xì)胞，其中所述培養(yǎng)基補(bǔ)充以10％的熱滅活胎牛血清、100單位/mL的青霉素、以及100μg/mL的鏈霉素。培養(yǎng)箱中的氧壓保持在140mmHg(20％O2，v/v，含氧量正常)或7mmHg(1％O2，v/v，缺氧)。在含氧量正常的條件下穩(wěn)定24小時以后，在有或沒有本發(fā)明的化合物存在的情況下，并在含氧量正常或缺氧條件下，將細(xì)胞孵育18小時。為了進(jìn)行在培養(yǎng)細(xì)胞中的HIF-1α或HIF-2α的免疫印跡，在6.5％的SDS/聚丙烯酰胺凝膠上分離20μg的提取蛋白，然后將其轉(zhuǎn)移到Immobilon-P膜(Millipore)。在4℃下并用鼠抗-HIF-1α(Chun et al.，J Cell Sci 20011144051-4061)或抗-HIF-2α(Novus Biologicals，Littleton公司)(1∶5000稀釋在TBS/0.1％吐溫-20(TTBS)的5％脫脂乳中)的情況下使經(jīng)固定的蛋白培育過夜。使用辣根過氧化物酶結(jié)合的抗-鼠抗血清作為二抗(secondary antibody)并且利用增強(qiáng)的化學(xué)發(fā)光增益試劑盒(Amersham Pharmacia Biotec)來使復(fù)合物可視化。在具有觀察到的抑制活性的類似物之中，{5-[1H-苯并咪唑-1-基]-呋喃-2-基}-甲醇和{5-[1-(丙-2-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇是HIF-1α和HIF-2α的強(qiáng)抑制劑。
實施例4對血管生成、HIF-1α蛋白、以及VEGF表達(dá)的影響為了確定本發(fā)明的化合物抑制腫瘤生長的機(jī)制，從形態(tài)上和生物化學(xué)上檢查了Hep3B腫瘤。在脅腹對雄性裸鼠皮下注射5×106個活Hep3B細(xì)胞。在腫瘤大小達(dá)到100至150mm3以后，對鼠每天腹膜內(nèi)注射試驗化合物(30和10mg/kg)或載體(DMSO)，時間為兩周。在最后的治療以后，使鼠安樂死，取出腫瘤，用福爾馬林固定，然后包埋在石蠟中。從每個石蠟塊切割連續(xù)的切片(6μM厚)。用蘇木精和曙紅(H&E)對一個切片進(jìn)行染色用于組織評價。來自經(jīng)載體處理的鼠的經(jīng)蘇木精-曙紅染色的腫瘤切片呈現(xiàn)出很好生長的含有紅細(xì)胞的血管和頻繁的有絲分裂象。相反，來自經(jīng)治療的鼠的經(jīng)蘇木精-曙紅染色的腫瘤切片呈現(xiàn)出頻繁的腺泡形成而沒有很好生長的血管。
為了確定對腫瘤生長的抑制性效果是否與腫瘤血管生成的抑制有關(guān)，我們檢查了內(nèi)皮標(biāo)記物CD31的分布。針對HIF-1α和內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記物CD31，對其它切片進(jìn)行化學(xué)免疫染色。首先，通過分級醇系列對這些切片進(jìn)行脫蠟和再水合作用。接著，將切片在10mM檸檬酸鈉(pH 6.0)中用微波加熱5分鐘以恢復(fù)抗原。用在磷酸鹽緩沖鹽水(pH 7.4)中含2.5％BSA(SigmaAldrich公司，St.Louis，MO)及2％正常山羊血清(Life Technologies)的阻斷溶液阻斷非特異性部位1小時之后，如先前所述(Kim et al.，Circ Res 2002 90E25-E33)在4℃下用兔多克隆抗-CD31抗體(SantaCruz，1∶100稀釋在阻斷溶液中)或鼠抗-HIF-1α抗體(1∶100稀釋在阻斷溶液中)使切片孵育過夜。將陰性對照切片用沒有任何一抗(primaryantibody)存在的稀釋劑孵育。然后將這些切片利用標(biāo)準(zhǔn)方法染色，并用親和素-生物素-辣根過氧化物酶復(fù)合物法來定位結(jié)合的抗體，用二氨基聯(lián)苯胺作為最終色原。用蘇木精輕微地復(fù)染色所有經(jīng)免疫染色的切片。在來自經(jīng)藥物處理的鼠的腫瘤切片中幾乎觀察不到CD31免疫陽性血管，而在來自經(jīng)載體處理的鼠的腫瘤切片中觀察到了許多血管。
實施例5[5-(苯并咪唑-1-基)-呋喃-2-基]-甲醇的制備在有CuI/N，N′-二甲基乙二胺和碳酸銫存在的情況下，將苯并咪唑和5-溴-呋喃-2-基甲醛混合。純化形成的[5-(苯并咪唑-1-基)-呋喃-2-基]-甲醛，然后用硼氫化鈉還原得到題述化合物。
實施例6通過MTT測定測量了活細(xì)胞的百分比。在12孔板中對細(xì)胞進(jìn)行平皿培養(yǎng)。在用DMSO或YC-1孵育細(xì)胞指定時間以后，將MTT加入培養(yǎng)基中，最終濃度為0.5mg/ml，然后在37℃下孵育3小時。用在異丙醇中的0.04N HCl溶解形成的不溶性甲 。用分光光度計在570nm處測量甲 的紫色吸光度值。用0.5、1、或2μM的YC-1孵育細(xì)胞24、48、或72小時。細(xì)胞生存力被YC-1劑量依賴性和時間依賴性地降低(圖2)。
實施例7為了試驗YC-1對凋亡的影響，將YC-1(1μM)引入Hep3B的培養(yǎng)物并持續(xù)72小時監(jiān)測半胱天冬酶-3的活性。參照圖3a，在72小時以后，半胱天冬酶-3的活性隨時間增加到對照活性的約5倍。半胱天冬酶-3是一種切割113kDa蛋白多聚-ADP-核糖-聚合酶(PARP)以形成不活潑的89kDa片段的酶。PARP的失活導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。利用韋斯頓印跡法對PARP蛋白進(jìn)行分析，使用以1∶5000稀釋的抗-PARP抗體(BIOMOL Research Laboratories公司)。參照圖3b，當(dāng)YC-1劑量加倍時，PARP的89kDa片段的量增加，而對肌動蛋白的產(chǎn)生沒有明顯的影響。為了對單細(xì)胞水平的凋亡進(jìn)行量化，基于DNA鏈斷裂的標(biāo)記，根據(jù)制造商的程序(In Situ Cell DeathDetection Kit；TMR Red；Roche Diagnostics GmbH，Mannheim，Germany)進(jìn)行了末端脫氧核苷酰轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的dUTP缺口末端標(biāo)記(TUNEL)測定。它是用于檢測在核小體之間剪切期間暴露的DNA的3′-OH端的方法，其中核小體之間剪切發(fā)生在凋亡期間。加入熒光素-dUTP使得能夠通過FACS進(jìn)行檢測。采集細(xì)胞，在室溫下用最終2％的PFA直接固定1小時，然后在冰上用在0.1％檸檬酸鈉中的0.1％曲通X-100(Triton X-100)滲透5分鐘。在用TUNEL標(biāo)記以后，在37℃下使混合物與TdT反應(yīng)1小時，用碘化丙錠染色，接著進(jìn)行FACS分析。參照圖3c，TUNEL陽性細(xì)胞的百分比劑量依賴性增加。當(dāng)在用YC-1處理前1小時預(yù)處理半胱天冬酶-3抑制劑時，則TUNEL陽性細(xì)胞的百分比顯著降低。
實施例8HIF蛋白的測量為了誘導(dǎo)HIF-1α和HIF-2α蛋白，在缺氧室(1％氧壓)中孵育Hep3B細(xì)胞16小時。剛好在缺氧孵育前，將不同濃度(0.3至10μg/ml)的YC-1和相關(guān)化合物加入培養(yǎng)基中。通過韋斯頓印跡法測量了HIF蛋白的量。參照圖4a至圖4i，YC-1和相關(guān)化合物有效地降低了HIF蛋白的表達(dá)。
HIF活性測定將編碼EPO基因的HIF-結(jié)合增強(qiáng)子區(qū)(5-GGTACCGGCCCTACGTGCTGTCTCACACAGCCTGTCTGACCTCTCGACCTACCGGCCAGATCT-3)的合成DNA插入到pGL3啟動子質(zhì)粒(Promega)中。為了測定HIF活性，利用磷酸鈣法并用螢光素酶報道基因和質(zhì)粒巨細(xì)胞病毒-β-半乳糖共轉(zhuǎn)染Hep3B細(xì)胞。將經(jīng)轉(zhuǎn)染的細(xì)胞分成9份等分試樣并孵育42小時。在穩(wěn)定化之后，將細(xì)胞在20％或1％O2下孵育16小時。然后使細(xì)胞溶解并利用Biocounter M1500亮度計(Lumac)測定螢光素酶活性。為了轉(zhuǎn)染的歸一化進(jìn)行了β-半乳糖測定。參照圖4a至圖4i，YC-1和相關(guān)化合物有效地降低了HIF活性。
實施例9[5-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇(化合物A) 在室溫下并在有叔丁醇鉀存在的情況下，由呋喃基吲唑A和碘甲烷制備N-甲基呋喃基吲唑B。呋喃基吲唑B的Vilsmier-Haack反應(yīng)(POCl3/DMF)產(chǎn)生相應(yīng)的醛D，其然后經(jīng)過NaBH4還原以產(chǎn)生題述化合物2。
實施例10[1-芐基-5-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-1H-吡咯-2-基]-甲醇(化合物B) 實施例11[1-甲基-5-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-1H-吡咯-2-基]-甲醇(化合物D) 在碘代吲唑E的甲基化作用(碘甲烷/叔丁醇鉀)之后，在存在Pd(0)催化下，用錫化合物G使生成的N-甲基碘代吲唑F發(fā)生Stille偶連，從而產(chǎn)生所希望的甲酯H。在0℃下使該甲酯發(fā)生Dibal還原得到題述化合物。
實施例12[5-(1-苯硫-2-基-甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇(化合物C) 在有碳酸銫(作為堿)存在的情況下，呋喃-甲醛I與2-溴甲基噻吩反應(yīng)產(chǎn)生所需要的產(chǎn)物J和2-位烷基化的位置異構(gòu)體(regio-isomer)。用硅膠柱層析法小心純化所需要的異構(gòu)體J，然后將異構(gòu)體J用NaBH4還原以產(chǎn)生題述化合物。
雖然參照特定的具體實施例對本發(fā)明進(jìn)行了描述，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)明了，可以在不偏離本發(fā)明的真正精神和范圍的情況下作出各種變化和進(jìn)行等效替換。此外，可以作出多種改進(jìn)以使特定的情況、材料、物質(zhì)的組合物、工藝、一個工藝步驟或多個工藝步驟適合于本發(fā)明的目的、精神和范圍。將以上所引用的所有專利和出版物以引用方式結(jié)合于本文中作為參考。
權(quán)利要求
1.一種抑制在受治療者體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞或組織中HIF表達(dá)的方法，包括給予所述受治療者有效量的用于抑制HIF表達(dá)的組合物，所述組合物包含化學(xué)式I或化學(xué)式II的化合物或化合物的混合物化學(xué)式I 其中X是N或CR6；Y是N或C；R1是可選取代的烷基、可選取代的芳基、或可選取代的雜環(huán)基；或如果Y是N，則R1不存在；R2和R3獨(dú)立地選自氫或可選取代的烷基；或R2和R3，與和它們相連的碳原子一起，形成可選取代的芳環(huán)或可選取代的雜芳環(huán)；以及R4是可選取代的芳基、可選取代的雜環(huán)基、或可選取代的烷基；R6是氫、可選取代的芳基、可選取代的雜環(huán)基、或可選取代的烷基；包括單一異構(gòu)體、異構(gòu)體的混合物、以及其藥學(xué)可接受的溶劑化物及鹽；條件是I不為3-(5′-羥甲基-2′-呋喃基)-1-芐基吲唑；化學(xué)式II 其中A是-NH-R5-(CO)-、-(CO)-R5-NH-或萘基；以及R5是可選取代的苯基或可選取代的吡啶基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述有效量有效抑制HIF-1α的表達(dá)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述有效量有效抑制HIF-2α的表達(dá)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述腫瘤細(xì)胞或組織包括過表達(dá)HIF蛋白的腫瘤。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述腫瘤選自由肝臟腫瘤、胃癌、腎癌、宮頸癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、以及前列腺癌組成的組。
6.一種抑制在受治療者體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞或組織中HIF調(diào)節(jié)的基因表達(dá)的方法，包括給予所述受治療者有效量的用于抑制HIF調(diào)節(jié)的基因表達(dá)的組合物，所述組合物包含化學(xué)式I或化學(xué)式II的化合物或化合物的混合物化學(xué)式I 其中X是N或CR6；Y是N或C；R1是可選取代的烷基、可選取代的芳基、或可選取代的雜環(huán)基；或如果Y是N，則R1不存在；R2和R3獨(dú)立地選自氫或可選取代的烷基；或R2和R3，與和它們相連的碳原子一起，形成可選取代的芳環(huán)或可選取代的雜芳環(huán)；以及R4是可選取代的芳基、可選取代的雜環(huán)基、或可選取代的烷基；R6是氫、可選取代的芳基、可選取代的雜環(huán)基、或可選取代的烷基；包括單一異構(gòu)體、異構(gòu)體的混合物、以及其藥學(xué)可接受的溶劑化物及鹽；條件是I不為3-(5′-羥甲基-2′-呋喃基)-1-芐基吲唑；化學(xué)式II 其中A是-NH-R5-(CO)-、-(CO)-R5-NH-或萘基；以及R5是可選取代的苯基或可選取代的吡啶基。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述HIF調(diào)節(jié)的基因選自由促紅細(xì)胞生成素、運(yùn)鐵蛋白、運(yùn)鐵蛋白受體、血漿銅藍(lán)蛋白、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)、VEGF受體FLT-1、轉(zhuǎn)化生長因子β3、纖溶酶原激活物抑制劑1、α1B腎上腺素能受體、腎上腺髓質(zhì)素、內(nèi)皮素1、一氧化氮合酶2、血紅素氧合酶1、葡糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1和3、己糖激酶1和2、烯醇化酶1、甘油醛-3-磷酸脫氫酶、磷酸甘油酸激酶1、磷酸葡萄糖激酶L、丙酮酸激酶M、醛縮酶A和C、磷酸丙糖異構(gòu)酶、乳酸脫氫酶A、碳酸酐酶9、腺苷酸激酶3、脯氨酰-4-羥化酶a1、胰島素樣生長因子(IGF)2、IGP-結(jié)合蛋白1、2和3，P21、Nip3、細(xì)胞周期蛋白G2以及分化的胚胎軟骨細(xì)胞1組成的組。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述HIF調(diào)節(jié)基因選自由VEGF、醛縮酶A以及烯醇化酶1組成的組。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述有效量有效抑制HIF-1α的表達(dá)。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述有效量有效抑制HIF-2α的表達(dá)。
11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述腫瘤細(xì)胞或組織包括過表達(dá)HIF蛋白的腫瘤。
12.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述腫瘤選自由肝臟腫瘤、胃癌、腎癌、宮頸癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、以及前列腺癌組成的組。
13.一種抑制在受治療者體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞或組織中血管生成的方法，包括給予所述受治療者有效量的用于抑制血管生成的組合物，所述組合物包含化學(xué)式I或化學(xué)式II的化合物或化合物的混合物化學(xué)式I 其中X是N或CR6；Y是N或C；R1是可選取代的烷基、可選取代的芳基、或可選取代的雜環(huán)基；或如果Y是N，則R1不存在；R2和R3獨(dú)立地選自氫或可選取代的烷基；或R2和R3，與和它們相連的碳原子一起，形成可選取代的芳環(huán)或可選取代的雜芳環(huán)；以及R4是可選取代的芳基、可選取代的雜環(huán)基、或可選取代的烷基；R6是氫、可選取代的芳基、可選取代的雜環(huán)基、或可選取代的烷基；包括單一異構(gòu)體、異構(gòu)體的混合物、以及其藥學(xué)可接受的溶劑化物及鹽；條件是I不為3-(5′-羥甲基-2′-呋喃基)-1-芐基吲唑；化學(xué)式II 其中A是-NH-R5-(CO)-、-(CO)-R5-NH-或萘基；以及R5是可選取代的苯基或可選取代的吡啶基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述腫瘤細(xì)胞或組織包括過表達(dá)HIF蛋白的腫瘤。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述腫瘤選自由肝臟腫瘤、胃癌、腎癌、宮頸癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、以及前列腺癌組成的組。
16.一種抑制在受治療者體內(nèi)的動物組織中腫瘤生長的方法，包括給予所述受治療者有效量的用于抑制腫瘤生長的組合物，所述組合物包含化學(xué)式I或化學(xué)式II的化合物或化合物的混合物化學(xué)式I 其中X是N或CR6；Y是N或C；R1是可選取代的烷基、可選取代的芳基、或可選取代的雜環(huán)基；或如果Y是N，則R1不存在；R2和R3獨(dú)立地選自氫或可選取代的烷基；或R2和R3，與和它們相連的碳原子一起，形成可選取代的芳環(huán)或可選取代的雜芳環(huán)；以及R4是可選取代的芳基、可選取代的雜環(huán)基、或可選取代的烷基；R6是氫、可選取代的芳基、可選取代的雜環(huán)基、或可選取代的烷基；包括單一異構(gòu)體、異構(gòu)體的混合物、以及其藥學(xué)可接受的溶劑化物及鹽；條件是I不為3-(5′-羥甲基-2′-呋喃基)-1-芐基吲唑；化學(xué)式II 其中A是-NH-R5-(CO)-、-(CO)-R5-NH-或萘基；以及R5是可選取代的苯基或可選取代的吡啶基。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述腫瘤過表達(dá)HIF蛋白。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述腫瘤選自由肝臟腫瘤、胃癌、腎癌、宮頸癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、以及前列腺癌組成的組。
19.一種抑制在受治療者體內(nèi)的組織中腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移的方法，包括給予所述受治療者有效量的用于抑制腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移的組合物，所述組合物包含化學(xué)式I或化學(xué)式II的化合物或化合物的混合物化學(xué)式I 其中X是N或CR6；Y是N或C；R1是可選取代的烷基、可選取代的芳基、或可選取代的雜環(huán)基；或如果Y是N，則R1不存在；R2和R3獨(dú)立地選自氫或可選取代的烷基；或R2和R3，與和它們相連的碳原子一起，形成可選取代的芳環(huán)或可選取代的雜芳環(huán)；以及R4是可選取代的芳基、可選取代的雜環(huán)基、或可選取代的烷基；R6是氫、可選取代的芳基、可選取代的雜環(huán)基、或可選取代的烷基；包括單一異構(gòu)體、異構(gòu)體的混合物、以及其藥學(xué)可接受的溶劑化物及鹽；條件是I不為3-(5′-羥甲基-2′-呋喃基)-1-芐基吲唑；化學(xué)式II 其中A是-NH-R5-(CO)-、-(CO)-R5-NH-或萘基；以及R5是可選取代的苯基或可選取代的吡啶基。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述腫瘤過表達(dá)HIF蛋白。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述腫瘤選自由肝臟腫瘤、胃癌、腎癌、宮頸癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、以及前列腺癌組成的組。
22.一種治療受治療者體內(nèi)HIF-介導(dǎo)和/或VEGF-介導(dǎo)的病癥或狀態(tài)的方法，包括給予所述受治療者一種包含治療有效量的化學(xué)式I或化學(xué)式II的化合物或化合物的混合物的組合物化學(xué)式I 其中X是N或CR6；Y是N或C；R1是可選取代的烷基、可選取代的芳基、或可選取代的雜環(huán)基；或如果Y是N，則R1不存在；R2和R3獨(dú)立地選自氫或可選取代的烷基；或R2和R3，與和它們相連的碳原子一起，形成可選取代的芳環(huán)或可選取代的雜芳環(huán)；以及R4是可選取代的芳基、可選取代的雜環(huán)基、或可選取代的烷基；R6是氫、可選取代的芳基、可選取代的雜環(huán)基、或可選取代的烷基；包括單一異構(gòu)體、異構(gòu)體的混合物、以及其藥學(xué)可接受的溶劑化物及鹽；條件是I不為3-(5′-羥甲基-2′-呋喃基)-1-芐基吲唑；化學(xué)式II 其中A是-NH-R5-(CO)-、-(CO)-R5-NH-或萘基；以及R5是可選取代的苯基或可選取代的吡啶基。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中HIF蛋白的過表達(dá)是所述病癥或狀態(tài)的指征。
24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述HIF-介導(dǎo)的病癥或狀態(tài)選自由肝臟腫瘤、胃癌、腎癌、宮頸癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、以及前列腺癌組成的組。
25.一種藥物組合物，包括用以阻止受治療者體內(nèi)增生性細(xì)胞的細(xì)胞周期的有效量的化學(xué)式I或化學(xué)式II的化合物或化合物的混合物；以及藥學(xué)可接受的載體化學(xué)式I 其中X是N或CR6；Y是N或C；R1是可選取代的烷基、可選取代的芳基、或可選取代的雜環(huán)基；或如果Y是N，則R1不存在；R2和R3獨(dú)立地選自氫或可選取代的烷基；或R2和R3，與和它們相接的碳原子一起，形成可選取代的芳環(huán)或可選取代的雜芳環(huán)；以及R4是可選取代的芳基、可選取代的雜環(huán)基、或可選取代的烷基；R6是氫、可選取代的芳基、可選取代的雜環(huán)基、或可選取代的烷基；包括單一異構(gòu)體、異構(gòu)體的混合物、以及其藥學(xué)可接受的溶劑化物及鹽；化學(xué)式II 其中A是-NH-R5-(CO)-、-(CO)-R5-NH-或萘基；以及R5是可選取代的苯基或可選取代的吡啶基。
26.一種結(jié)合其它抗腫瘤治療增強(qiáng)對受治療者體內(nèi)腫瘤生長的抑制效果的方法，包括給予所述受治療者有效量的包含化學(xué)式I或化學(xué)式II的化合物或化合物的混合物的組合物以便協(xié)同增強(qiáng)所述治療及所述組合物在所述受治療者體內(nèi)的聯(lián)合腫瘤抑制效果化學(xué)式I 其中X是N或CR6；Y是N或C；R1是可選取代的烷基、可選取代的芳基、或可選取代的雜環(huán)基；或如果Y是N，則R1不存在；R2和R3獨(dú)立地選自氫或可選取代的烷基；或R2和R3，與和它們相連的碳原子一起，形成可選取代的芳環(huán)或可選取代的雜芳環(huán)；以及R4是可選取代的芳基、可選取代的雜環(huán)基、或可選取代的烷基；R6是氫、可選取代的芳基、可選取代的雜環(huán)基、或可選取代的烷基；包括單一異構(gòu)體、異構(gòu)體的混合物、以及其藥學(xué)可接受的溶劑化物及鹽；條件是I不為3-(5′-羥甲基-2′-呋喃基)-1-芐基吲唑；化學(xué)式II 其中A是-NH-R5-(CO)-、-(CO)-R5-NH-或萘基；以及R5是可選取代的苯基或可選取代的吡啶基。
27.一種用于阻止在受治療者體內(nèi)增生性細(xì)胞的細(xì)胞周期的方法，包括給予所述受治療者有效量的包含化學(xué)式I或化學(xué)式II的化合物或化合物的混合物的組合物以便抑制細(xì)胞增生的發(fā)展化學(xué)式I 其中X是N或CR6；Y是N或C；R1是可選取代的烷基、可選取代的芳基、或可選取代的雜環(huán)基；或如果Y是N，則R1不存在；R2和R3獨(dú)立地選自氫或可選取代的烷基；或R2和R3，和它們與其相連的碳原子一起，形成可選取代的芳環(huán)或可選取代的雜芳環(huán)；以及R4是可選取代的芳基、可選取代的雜環(huán)基、或可選取代的烷基；R6是氫、可選取代的芳基、可選取代的雜環(huán)基、或可選取代的烷基；包括單一異構(gòu)體、異構(gòu)體的混合物、以及其藥學(xué)可接受的溶劑化物及鹽；化學(xué)式II 其中A是-NH-R5-(CO)-、-(CO)-R5-NH-或萘基；以及R5是可選取代的苯基或可選取代的吡啶基。
28.化學(xué)式III的化合物 其中X是N、或CR6；Y是N或C；R1是可選取代的雜環(huán)基，條件是當(dāng)Y＝N、及X＝CH時，R1不存在；R4是5至14個碳原子的芳基或1至10個碳原子的烷基；除了當(dāng)Y＝N及X＝CH時之外，R4可以是可選取代的雜環(huán)基；R6是氫、可選取代的芳基、可選取代的雜環(huán)基、或可選取代的烷基；以及R2和R3獨(dú)立地是氫、可選取代的烷基，或R2和R3與和它們相連的碳原子一起形成可選取代的芳環(huán)或可選取代的雜芳環(huán)。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其中X＝N、Y＝C以及R4是1至10個碳原子的烷基。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物，其中R2和R3與和它們相連的碳原子一起形成可選取代的芳環(huán)。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物，其中R4是甲基。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物，其中R1是5-羥甲基-呋喃-2-基。
33.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物，其中R1是N-甲基-5-羥甲基-吡咯-2-基。
34.根據(jù)權(quán)利要求32所述的化合物，其中R2和R3相連以形成6元芳環(huán)。
35.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物，其中R2和R3相連以形成6元芳環(huán)。
36.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物，其中R4是乙基。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其中R1是5-羥甲基-呋喃-2-基。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的化合物，其中R2和R3相連以形成6元芳環(huán)。
39.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物，其中R4是異丙基。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的化合物，其中R1是5-羥甲基-呋喃-2-基。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物，其中R2和R3相連以形成6元芳環(huán)。
42.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其中X＝N、Y＝C以及R4是5至14個碳原子的芳基。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的化合物，其中R4是苯基。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物，其中R1是N-甲基-5-羥甲基-吡咯-2-基。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的化合物，其中R2和R3相連以形成6元芳環(huán)。
46.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其中X＝CH以及Y＝N。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的化合物，其中R4是5-羥甲基-呋喃-2-基。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的化合物，其中R2和R3相連以形成6元芳環(huán)。
49.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物[5-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇。
50.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物[1-甲基-5-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-1H-吡咯-2-基]-甲醇。
51.根據(jù)權(quán)利要求38所述的化合物[5-(1-乙基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇。
52.根據(jù)權(quán)利要求41所述的化合物[5-(1-(丙-2-基)-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇。
53.根據(jù)權(quán)利要求45所述的化合物[N-甲基-5-(1-苯基-1H-吲唑-3-基)-吡咯-2-基]-甲醇。
54.根據(jù)權(quán)利要求48所述的化合物[5-(1H-苯并咪唑-1-基)-呋喃-2-基]-甲醇。
55.化合物[5-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-甲醇。
56.化合物[5-(1-苯硫-2-基甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇。
57.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述增生性細(xì)胞包括腫瘤。
58.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述增生性細(xì)胞包括為高增生性皮膚病癥癥狀的細(xì)胞。
59.根據(jù)權(quán)利要求1至14、16、17、47或48中任一項所述的方法，其中所述組合物包括以下化學(xué)式的化合物 其中X是N、或CR6；Y是N或C；R1是可選取代的雜環(huán)基，條件是當(dāng)Y＝N、以及X＝CH時，R1不存在；R4是5至14個碳原子的芳基或1至10個碳原子的烷基；除了當(dāng)Y＝N以及X＝CH時之外，R4可以是可選取代的雜環(huán)基；R6是氫、可選取代的芳基、可選取代的雜環(huán)基、或可選取代的烷基；以及R2和R3獨(dú)立地是氫、可選取代的烷基，或R2和R3與和它們相連的碳原子一起形成可選取代的芳環(huán)或可選取代的雜芳環(huán)。
60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中X＝N、Y＝C以及R4是1至10個碳原子的烷基。
61.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中R2和R3與和它們相連的碳原子一起形成可選取代的芳環(huán)。
62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中R4是甲基。
63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中R1是5-羥甲基-呋喃-2-基。
64.根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中R1是N-甲基-5-羥甲基-吡咯-2-基。
65.根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，其中R2和R3相連以形成6元芳環(huán)。
66.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中R2和R3相連以形成6元芳環(huán)。
67.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中R4是乙基。
68.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中R1是5-羥甲基-呋喃-2-基。
69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法，其中R2和R3相連以形成6元芳環(huán)。
70.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中R4是異丙基。
71.根據(jù)權(quán)利要求70所述的方法，其中R1是5-羥甲基-呋喃-2-基。
72.根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，其中R2和R3相連以形成6元芳環(huán)。
73.根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中X＝N、Y＝C以及R4是5至14個碳原子的芳基。
74.根據(jù)權(quán)利要求73所述的方法，其中R4是苯基。
75.根據(jù)權(quán)利要求74所述的方法，其中R1是N-甲基-5-羥甲基-吡咯-2-基。
76.根據(jù)權(quán)利要求75所述的方法，其中R2和R3相連以形成6元芳環(huán)。
77.根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中X＝CH以及Y＝N。
78.根據(jù)權(quán)利要求77所述的方法，其中R4是5-羥甲基-呋喃-2-基。
79.根據(jù)權(quán)利要求78所述的方法，其中R2和R3相連以形成6元芳環(huán)。
80.根據(jù)權(quán)利要求25所述的組合物，包括以下化學(xué)式的化合物 其中X是N、或CR6；Y是N或C；R1是可選取代的雜環(huán)基，條件是當(dāng)Y＝N、以及X＝CH時，R1不存在；R4是5至14個碳原子的芳基或1至10個碳原子的烷基；除了當(dāng)Y＝N以及X＝CH時之外，R4可以是可選取代的雜環(huán)基；R6是氫、可選取代的芳基、可選取代的雜環(huán)基、或可選取代的烷基；以及R2和R3獨(dú)立地是氫、可選取代的烷基，或R2和R3與和它們相連的碳原子一起形成可選取代的芳環(huán)或可選取代的雜芳環(huán)。
81.一種用于制備化學(xué)式VI的化合物的方法，包括以下步驟(a)用含水酸中的鐵處理化學(xué)式IV的化合物以形成化學(xué)式V的化合物； (b)用NO2-、然后用Sn+2處理化學(xué)式V的所述化合物以形成化學(xué)式VI的化合物，其中Ar是芳基或雜芳基，而RS是H、可選取代的烷基、可選取代的烷氧基、亞烷基二氧基、可選取代的氨基、可選取代的脒基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的芳氧基、可選取代的芳烷氧基(araloxy)、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、酰胺基、氨基羰基、芐氧基羰基氨基、氰基、羰基、鹵素、羥基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳烷基、可選取代的雜芳氧基、可選取代的雜芳烷氧基、硝基、硫烷基、亞硫酰基、磺酰基、或硫基
82.根據(jù)權(quán)利要求81所述的方法，其中Ar是雜芳基。
83.一種用于制備化學(xué)式IX的化合物的方法，包括以下步驟(a)用ArB(OH)2和Cu+2處理化學(xué)式VII的化合物以形成化學(xué)式VIII的化合物，其中Ar是芳基或雜芳基； (b)在鈀催化劑存在的情況下用Rt-Ar″-SnBu3處理化學(xué)式VIII的所述化合物以產(chǎn)生化學(xué)式IX的化合物，其中Ar″是芳基或雜芳基，而Rt是H、可選取代的烷基、可選取代的烷氧基、亞烷基二氧基、可選取代的氨基、可選取代的脒基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的芳氧基、可選取代的芳烷氧基(araloxy)、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、酰胺基、氨基羰基、芐氧基羰基氨基、氰基、羰基、鹵素、羥基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳烷基、可選取代的雜芳氧基、可選取代的雜芳烷氧基、硝基、硫烷基、亞硫酰基、磺?；?、或硫基
84.根據(jù)權(quán)利要求83所述的方法，其中Ar′是芳基而Ar″是雜芳基。
85.化合物[5-(1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；
86.化合物[5-(1-芐基-1H-吡唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；
87.化合物1-芐基-3-呋喃-2-基-1H-吲唑；
88.化合物1-芐基-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-1H-吲唑；
89.化合物1-芐基-3-(5-甲氧基甲基-呋喃-2-基)-1H-吲唑；
90.化合物2-[5-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-丙-2-醇；
91.化合物2-[5-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲氧基]-乙醇；
92.化合物1-[5-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-乙醇；
93.化合物[5-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-四氫呋喃-2-基]-甲醇；
94.化合物C-[5-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲胺；
95.化合物[5-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-3-基]-甲醇；
96.化合物[5-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-苯硫-2-基]-甲醇；
97.化合物[5-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-甲醇；
98.化合物[5-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-1H-吡咯-2-基]-甲醇；
99.化合物[4-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-苯基]-甲醇；
100.化合物[6-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
101.化合物[5-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-吡啶-2-基]-甲醇；
102.化合物[3-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-苯基]-甲醇；
103.化合物[4-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-吡啶-2-基]-甲醇；
104.化合物[6-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-吡啶-2-基]-甲醇；
105.化合物[6-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)-吡啶-2-基]-甲醇；
106.化合物4-[3-(5-羥甲基-呋喃-2-基)-吲唑-1-基-甲基]-苯酚；
107.化合物{5-[1-(4-氨基-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；
108.化合物{5-[1-(4-氟-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；
109.化合物{5-[1-(4-硝基-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；
110.化合物{5-[1-(4-三氟甲基-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；
111.化合物{5-[1-(4-甲氧基-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；
112.化合物{5-[1-(4-氯-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；
113.化合物{5-[1-(4-氰基-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；
114.化合物{5-[1-(3-氨基-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；
115.化合物{5-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；
116.化合物{5-[1-(3-硝基-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；
117.化合物{5-[1-(3-三氟甲基-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；
118.化合物{5-[1-(3-甲氧基-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；
119.化合物{5-[1-(3-氯-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；
120.化合物{5-[1-(3-氰基-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；
121.化合物{5-[1-(3-甲基-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；
122.化合物{5-[1-(2-氨基-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；
123.化合物{5-[1-(2-氟-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；
124.化合物{5-[1-(2-硝基-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；
125.化合物{5-[1-(2-三氟甲基-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；
126.化合物{5-[1-(2-甲氧基-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；
127.化合物{5-[1-(2-氯-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；
128.化合物{5-[1-(2-氰基-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；
129.化合物{5-[1-(2-甲基-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；
130.化合物3-[3-(5-羥甲基-呋喃-2-基)-吲唑-1-基甲基]-苯酚；
131.化合物2-[3-(5-羥甲基-呋喃-2-基)-吲唑-1-基甲基]-苯酚；
132.化合物[5-(1-吡啶-2-基甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；
133.化合物[5-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；
134.化合物[5-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；
135.化合物[5-(1-環(huán)己基甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；
136.化合物[5-(1-呋喃-3-基甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；
137.化合物[5-(1-苯硫-3-基甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；
138.化合物{5-[1-(1-甲基-1H-咯-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；
139.化合物{5-[1-(1H-吡咯-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；
140.化合物[5-(1-呋喃-2-基甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；
141.化合物[5-(1-苯硫-2-基甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；
142.化合物{5-[1-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；
143.化合物{5-[1-(1H-吡咯-2-基甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇；
144.化合物[5-(1-苯乙基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；
145.化合物[5-(1-芐基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；
146.化合物[5-(1-苯基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；
147.化合物[5-(1-芐基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；
148.化合物[5-(1-芐基-5-甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；
149.化合物[5-(1-芐基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；
150.化合物[5-(1-芐基-5-羥基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；
151.化合物[5-(1-芐基-5-氨基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；
152.化合物[5-(1-芐基-5-氟-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；
153.化合物[5-(1-芐基-5-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；
154.化合物[5-(1-芐基-5-硝基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；
155.化合物[5-(1-芐基-5-氰基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；
156.化合物[5-(1-芐基-5-氯-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；
157.化合物[5-(1-芐基-6-甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；
158.化合物[5-(1-芐基-6-三氟甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；
159.化合物[5-(1-芐基-6-羥基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；
160.化合物[5-(1-芐基-6-氨基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；
161.化合物[5-(1-芐基-6-氟-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；
162.化合物[5-(1-芐基-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；
163.化合物[5-(1-芐基-6-硝基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；
164.化合物[5-(1-芐基-6-氰基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇；或
165.化合物[5-(1-芐基-6-氯-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇。
166.化合物{5-[(3-芐基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
167.化合物(2′-羥甲基)-(2-芐基)-1H-吲唑[6，7:5′4′]呋喃
168.化合物{5-[(7-苯基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
169.化合物{5-[1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基]-呋喃-2-基}-甲醇
170.化合物{5-[1-(2-甲基-丙-2-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
171.化合物{5-[(1-(呋喃-2′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
172.化合物{5-[(1-(噻吩-2′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
173.化合物{5-[(1-(N-甲基-吡咯-2′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
174.化合物{5-[(1-(呋喃-3′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
175.化合物{5-[(1-(噻吩-3′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
176.化合物{5-[(1-(N-甲基-吡咯-3′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
177.化合物{5-[(1-(噁-3′，4′-二唑-2′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
178.化合物{5-[(1-(吡咯-1′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
179.化合物{5-[(1-(噻-3′，4′-二唑-2′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
180.化合物{5-[(1-(4′-甲基-1′，2′，4′-三唑-5′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
181.化合物{5-[(1-(1′，2′，4′-三唑-1′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
182.化合物{5-[(1-(1′，2′，4′-三唑-4′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
183.化合物{5-[(1-(1′，3′-噁唑-2′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
184.化合物{5-[(1-(1′，3′-噻唑-2′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
185.化合物{5-[(1-(1′-甲基-1′，3′-二唑-2′-基)-1H-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
186.化合物{5-[(1-(1′，3′-噁唑-5′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
187.化合物{5-[(1-(1′，3′-噻唑-5′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
188.化合物{5-[(1-(1′-甲基-1′，3′-二唑-5′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
189.化合物{5-[(1-(1′，3′-噁唑-4′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
190.化合物{5-[(1-(1′，3′-噻唑-4′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
191.化合物{5-[(1-(1′-甲基-1′，2′-二唑-5′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
192.化合物{5-[(1-(1′-甲基-1′，3′-二唑-4′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
193.化合物{5-[(1-(1′，3′-二唑-1′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
194.化合物{5-[(1-(1′-甲基-1′，2′-二唑-4′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
195.化合物{5-[(1-(1′-甲基-1′，2′-二唑-3′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
196.化合物{5-[(1-(1′，2′-二唑-1′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
197.化合物{5-[(1-(呋喃-2′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
198.化合物{5-[(1-(噻吩-2′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
199.化合物{5-[(1-(N-甲基-吡咯-2′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
200.化合物{5-[(1-(吡咯-1′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
201.化合物{5-[(1-(呋喃-3′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
202.化合物{5-[(1-(噻吩-3′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
203.化合物{5-[(1-(N-甲基-吡咯-3′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
204.化合物{5-[(1-(4′-甲基-1′，2′，4′-三唑-5′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
205.化合物{5-[(1-(1′，2′，4′-三唑-4′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
206.化合物{5-[(1-(噻-3′，4′-二唑-2′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
207.化合物{5-[(1-(1′，3′-噁唑-2′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
208.化合物{5-[(1-(1′，3′-噻唑-2′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
209.化合物{5-[(1-(1′-甲基-1′，3′-二唑-2′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
210.化合物{5-[(1-(1′，3′-噁唑-4′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
211.化合物{5-[(1-(1′，3′-噻唑-4′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
212.化合物{5-[(1-(1′-甲基-1′，3′-二唑)-4′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
213.化合物{5-[(1-(1′，3′-二唑-1′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
214.化合物{5-[(1-(1′，3′-噁唑-5′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
215.化合物{5-[(1-(1′，3′-噻唑-5′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
216.化合物{5-[(1-(1′-甲基-1′，3′-二唑-5′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
217.化合物{5-[(1-(1′-甲基-1′，2′-二唑-5′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
218.化合物{5-[(1-(1′，2′-二唑-1′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
219.化合物{5-[(1-(1′-甲基-1′，2′-二唑-3′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
220.化合物{5-[(1-(1′-甲基-1′，2′-二唑-4′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
221.化合物{5-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-呋喃-3-基}-甲醇
222.化合物{5-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-噻吩-3-基}-甲醇
223.化合物{N-甲基-5-[芐基-1H-吲唑-3-基]-吡咯-3-基}-甲醇
224.化合物{4-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
225.化合物{4-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-噻吩-2-基}-甲醇
226.化合物{N-甲基-4-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-吡咯-2-基}-甲醇
227.化合物{4-甲基-5-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-1，2，4-三唑-3-基}-甲醇
228.化合物{5-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-噻吩-2-基}-甲醇
229.化合物{1-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-1，2，4-三唑-3-基}-甲醇
230.化合物{1-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-吡咯-3-基}-甲醇
231.化合物{5-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-噁-3，4-二唑-2-基}-甲醇
232.化合物{5-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-噻-3，4-二唑-2-基}-甲醇
233.化合物{1-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-1，2-二唑-4-基}-甲醇
234.化合物{1-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-1，2-二唑-3-基}-甲醇
235.化合物{1-甲基-3-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-1，2-二唑-5-基}-甲醇
236.化合物{1-甲基-5-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-1，2-二唑-3-基}-甲醇
237.化合物{1-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-1，3-二唑-4-基}-甲醇
238.化合物{2-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-1，3-噁唑-5-基}-甲醇
239.化合物{2-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-1，3-噻唑-5-基}-甲醇
240.化合物{1-甲基-2-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-1，3-二唑-5-基}-甲醇
241.化合物{5-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-1，3-噁唑-5-基}-甲醇
242.化合物{2-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-1，3-噁唑-4-基}-甲醇
243.化合物{2-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-1，3-噻唑-4-基}-甲醇
244.化合物{1-甲基-2-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-1，3-二唑-4-基}-甲醇
245.化合物{1-甲基-5-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-1，3-二唑-2-基}-甲醇
246.化合物{4-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-1，3-噁唑-2-基}-甲醇
247.化合物{4-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}-甲醇
248.化合物{1-甲基-4-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-1，3-二唑-2-基}-甲醇
249.化合物{5-[1-芐基-1H-吲唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}-甲醇
250.化合物{2-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1，3-噁唑-5-基}-甲醇
251.化合物{2-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1，3-噻唑-5-基}-甲醇
252.化合物{1-甲基-2-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1，3-二唑-5-基}-甲醇
253.化合物{2-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1，3-噁唑-4-基}-甲醇
254.化合物{2-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1，3-噻唑-4-基}-甲醇
255.化合物{1-甲基-2-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1，3-二唑-4-基}-甲醇
256.化合物{1-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1，3-二唑-4-基}-甲醇
257.化合物{4-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1，3-噁唑-2-基}-甲醇
258.化合物{4-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}-甲醇
259.化合物{1-甲基-4-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1，3-二唑-2-基}-甲醇
260.化合物{5-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1，3-噁唑-2-基}-甲醇
261.化合物{5-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}-甲醇
262.化合物{1-甲基-5-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1，3-二唑-2-基}-甲醇
263.化合物{5-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-呋喃-3-基}-甲醇
264.化合物{5-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-噻吩-3-基}-甲醇
265.化合物{N-甲基-5-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-吡咯-3-基}-甲醇
266.化合物{4-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
267.化合物{4-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-噻吩-2-基}-甲醇
268.化合物{N-甲基-4-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-吡咯-2-基}-甲醇
269.化合物{5-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
270.化合物{5-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-噻吩-2-基}-甲醇
271.化合物{4-甲基-5-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1，2，4-三唑-3-基}-甲醇
272.化合物{1-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1，2，4-三唑-3-基}-甲醇
273.化合物{N-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-吡咯-3-基}-甲醇
274.化合物{5-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-噁二唑-2-基}-甲醇
275.化合物{5-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-噻二唑-2-基}-甲醇
276.化合物{2-甲基-5-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1，2-二唑-3-基}-甲醇
277.化合物{1-甲基-3-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1，2-二唑-5-基}-甲醇
278.化合物{1-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1，2-二唑-4-基}-甲醇
279.化合物{1-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1，2-二唑-3-基}-甲醇
280.化合物{5-[4-苯基-1H-苯并咪唑-1-基]-呋喃-2-基}-甲醇
281.化合物{N-甲基-5-[1H-苯并咪唑-1-基]-吡咯-2-基}-甲醇
282.化合物{1-甲基-2-[1H-苯并咪唑-1-基]-1，3-二唑-5-基}-甲醇
283.化合物{3-[1H-苯并咪唑-1-基]-芐醇
284.化合物{N-甲基-5-[1H-苯并咪唑-1-基-甲基]-吡咯-2-基}-甲醇
285.化合物(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-甲醇
286.化合物2-(3-(5-(羥甲基)呋喃-2-基)-1H-吲唑-1-基)-乙酸
287.化合物2-(3-(5-(羥甲基)-呋喃-2-基)-1H-吲唑-1-基)-乙醇
288.化合物2-((5-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基)甲氧基)-乙醇
289.化合物{N-甲基-5-[1-苯硫-2-基-甲基-1H-吲唑-3-基]-吡咯-2-基}-甲醇
全文摘要
本發(fā)明提供了用于抑制HIF和HIF調(diào)節(jié)的基因的表達(dá)、抑制血管生成、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞中的細(xì)胞周期停止、以及治療細(xì)胞增生性病癥或狀態(tài)的方法和藥物組合物。
文檔編號A61K31/415GK1842332SQ200480024672
公開日2006年10月4日 申請日期2004年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月30日
發(fā)明者樸鐘完, 全陽淑, 肯尼思·貝爾, 趙皓成 申請人:Hif生物公司