專(zhuān)利名稱(chēng)：用于監(jiān)測(cè)心臟標(biāo)記分子的可植入性生物傳感器裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及檢測(cè)、測(cè)量和/或監(jiān)測(cè)患者的生理分析物水平的傳感器，具體涉及適用于植入以進(jìn)行體內(nèi)檢測(cè)和/或監(jiān)測(cè)一種或多種心臟標(biāo)記的生物傳感器。
心臟病，包括心肌梗塞是人類(lèi)死亡和活動(dòng)性受損的主要原因，尤其是在西方世界。缺血性心臟病是心力衰竭的主要形式。心臟缺血的通常癥狀是胸痛，可能導(dǎo)致心臟病急性發(fā)作(急性心肌梗塞或AMI)和猝死。
當(dāng)血液在心臟中流動(dòng)受限(缺血)時(shí)和/或當(dāng)心肌的氧氣供給受損(缺氧)并且不能滿(mǎn)足心臟對(duì)氧氣的需求時(shí)，發(fā)生心肌缺血癥。缺血和缺氧可以是瞬時(shí)和可逆的，但也可導(dǎo)致心臟病急性發(fā)作。在心臟病急性發(fā)作期間，心臟組織受到損傷，心臟細(xì)胞變得能夠透過(guò)，將其內(nèi)容物的一部分釋放到周?chē)h(huán)境中，包括心臟酶和其它生化標(biāo)記。患者血液中這些細(xì)胞標(biāo)記如肌酸激酶(CK)、乳酸脫氫酶(LDH)和肌酸激酶-MB(CKMB)和肌鈣蛋白(I和T)和肌紅蛋白質(zhì)量水平變得可以檢測(cè)。采用這些標(biāo)記和新形式治療提高了心臟病急性發(fā)作的患者的存活率。這個(gè)因素加上預(yù)期壽命的提高導(dǎo)致充血性心力衰竭(CHF)的患病率增加。
CHF引起顯著的發(fā)病率和死亡率，對(duì)該疾病的衛(wèi)生保健支出很大。該疾病需要更好的診斷和預(yù)后方法。近年來(lái)，B型鈉尿肽(BNP)測(cè)定已用于診斷CHF，心室響應(yīng)于心室擴(kuò)張和壓力超負(fù)荷分泌BNP會(huì)導(dǎo)致BNP的血漿濃度升高。已發(fā)現(xiàn)，BNP水平增加與左心室功能不良程度和CHF癥狀的嚴(yán)重性成正比，因此將監(jiān)測(cè)循環(huán)BNP的水平用于監(jiān)測(cè)治療的有效性。BNP水平顯著增加與入院之間的較長(zhǎng)間隔相關(guān)。因此，BNP監(jiān)測(cè)允許修改治療方案，使它對(duì)個(gè)別患者的所需效果最大化。也在測(cè)定中測(cè)量BNP前體分子如當(dāng)從BNP前體切割BNP時(shí)釋放的N-末端BNP原(NT-BNP原)水平、稱(chēng)為“前BNP原”的108個(gè)氨基酸分子，以診斷CHF，尤其當(dāng)患者的治療包括用合成的BNP分子治療時(shí)。
當(dāng)患者的CHF惡化(在患者體重增加幾磅和/或水腫明顯增加之前)，直到患者約見(jiàn)醫(yī)生或要求住院，不能確診將導(dǎo)致延誤治療。雖然現(xiàn)在可以采用體外診斷測(cè)定來(lái)測(cè)量BNP水平，但是這些評(píng)價(jià)是特指的時(shí)間評(píng)價(jià)，不能為臨床醫(yī)師提供對(duì)患者變化狀態(tài)的完整記錄。而且，將延誤對(duì)患者的治療所需的改變。
體外測(cè)定的最新進(jìn)展是將生物傳感器用作測(cè)定的基材。生物傳感器是因生物學(xué)相互作用而產(chǎn)生電信號(hào)的電子裝置。生物傳感器通常分為兩組。催化傳感器用酶、微生物或全細(xì)胞催化與靶物質(zhì)的生物學(xué)相互作用。親和力系統(tǒng)用抗體、受體、核酸或其它結(jié)合對(duì)部分與靶物質(zhì)結(jié)合，靶物質(zhì)一般是結(jié)合對(duì)的另一部分?？蓪⑸飩鞲衅髋c血樣一起使用，測(cè)定感興趣分析物的存在，而無(wú)需一般為自動(dòng)化免疫測(cè)定系統(tǒng)所需的樣品制備和/或分離步驟。
近年來(lái)，可植入電化學(xué)生物傳感器成為分析和定量患者血液的化學(xué)組成的一種重要工具。例如，通常將葡萄糖傳感器用于測(cè)量糖尿病患者的血糖水平。美國(guó)公布的申請(qǐng)?zhí)?002/0120186中描述了這種生物傳感器，將其內(nèi)容納入本文作為參考。
需要有可植入生物傳感器，用于體內(nèi)檢測(cè)和監(jiān)測(cè)心血管疾病，包括心力衰竭和心肌梗塞的診斷和治療中的生物學(xué)相關(guān)標(biāo)記。
本發(fā)明提供了一種可植入傳感器系統(tǒng)，用于檢測(cè)和/或監(jiān)測(cè)患者中所需分析物的存在和濃度。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，該系統(tǒng)包括一種檢測(cè)所需心臟標(biāo)記或標(biāo)記如BNP在心內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)或心臟組織中的水平的生化傳感器，測(cè)量心臟標(biāo)記水平和任選地儲(chǔ)存數(shù)據(jù)的控制器和處理器，以及顯示數(shù)據(jù)的外部用戶(hù)界面系統(tǒng)。在一個(gè)實(shí)施方式中，該系統(tǒng)還包括如果所測(cè)定的心臟標(biāo)記的水平超過(guò)預(yù)定的臨界水平則引起患者警惕的電路。
本發(fā)明的傳感器系統(tǒng)可配置在心內(nèi)導(dǎo)聯(lián)或其它傳遞裝置上，作為獨(dú)立系統(tǒng)或摻入可植入醫(yī)療設(shè)備如起搏器、除顫器或心臟再同步治療(CRT)系統(tǒng)中。當(dāng)摻入可植入醫(yī)療設(shè)備時(shí)，也可將該傳感器與該設(shè)備提供的治療裝置合作使用。在一些實(shí)施方式中，將該傳感器系統(tǒng)配置在置于心臟右心房的冠狀竇口的心內(nèi)導(dǎo)聯(lián)上。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，傳感器是納米級(jí)裝置。該傳感器系統(tǒng)包括連接于納米線(xiàn)的生物識(shí)別元件和能夠測(cè)定納米線(xiàn)相關(guān)性質(zhì)的檢測(cè)器。生物識(shí)別元件是結(jié)合對(duì)的一部分，所檢測(cè)的心臟標(biāo)記或分析物是結(jié)合對(duì)的另一部分。納米線(xiàn)傳感器優(yōu)選包括上面形成了外表面的半導(dǎo)體納米線(xiàn)，形成門(mén)電極，第一端與導(dǎo)體電接觸形成源電極，第二端與導(dǎo)體接觸形成漏電極。在本發(fā)明的一個(gè)方面，該傳感器是場(chǎng)效應(yīng)晶體管，它包含由絕緣材料、源電極、漏電極和布置在納米線(xiàn)表面上連接的生物識(shí)別元件之間的半導(dǎo)體納米線(xiàn)形成的基材。當(dāng)生物識(shí)別元件及其特異性結(jié)合配偶體之間發(fā)生結(jié)合事件時(shí)，引起場(chǎng)效應(yīng)晶體管電流-電壓特征的可檢測(cè)的改變。
在一個(gè)實(shí)施方式中該傳感器系統(tǒng)包括傳感器的陣列。陣列中的一個(gè)或多個(gè)傳感器與保護(hù)部件相連，保護(hù)部件能夠防止相連接的傳感器與周?chē)h(huán)境相互作用。可在選擇時(shí)間使保護(hù)部件失效，從而允許傳感器開(kāi)始與周?chē)后w或組織相互作用的操作，如果在結(jié)合對(duì)另一部分存在時(shí)，生物識(shí)別元件可與它相互作用。
在本發(fā)明的另一方面，保護(hù)部件由可氧化、生物相容、可生物吸收和在施加電勢(shì)時(shí)可以溶解于溶液如血液中的導(dǎo)電材料形成。例如，可在頂上蓋有導(dǎo)電材料如生物相容性金屬或可電腐蝕的聚合物的基材的孔內(nèi)形成傳感器。在另一實(shí)施方式中，用在預(yù)定時(shí)間溶解的材料形成保護(hù)部件。
在給定時(shí)間點(diǎn)，傳感器陣列上一個(gè)或多個(gè)激活的傳感器可用于檢測(cè)當(dāng)物質(zhì)與傳感器的生物識(shí)別元件結(jié)合時(shí)產(chǎn)生的可檢測(cè)信號(hào)，以測(cè)定所需分析物的水平。然后處理數(shù)據(jù)，并與存儲(chǔ)數(shù)據(jù)比較，以提供對(duì)生物或其它條件的更準(zhǔn)確的說(shuō)明?？刹捎昧硪惶幚矸桨斧@得測(cè)量結(jié)果，然后該測(cè)量結(jié)果可用于監(jiān)測(cè)患者的情況，或修改治療傳遞方式。
在一個(gè)實(shí)施方式中，該傳感器系統(tǒng)包括根據(jù)一種或多種待測(cè)心臟標(biāo)記的水平提供治療的治療傳遞系統(tǒng)。該治療傳遞系統(tǒng)可包括藥物泵、對(duì)組織進(jìn)行電刺激的電路或本領(lǐng)域已知的任何其它類(lèi)型的治療傳遞方式。


圖1是說(shuō)明本發(fā)明傳感器的一個(gè)實(shí)施方式的示意圖。
圖2是說(shuō)明生物識(shí)別元件和傳感器如圖1所示的傳感器的一種連接方法的流程圖。
圖3是說(shuō)明本發(fā)明傳感器系統(tǒng)的一個(gè)實(shí)施方式的示意圖。
圖4是說(shuō)明包括治療傳遞系統(tǒng)的本發(fā)明傳感器系統(tǒng)的一個(gè)實(shí)施方式的示意圖。
圖5是可與本發(fā)明傳感器系統(tǒng)一起使用的控制器的一個(gè)實(shí)施方式的系統(tǒng)框圖。
圖6是說(shuō)明本發(fā)明傳感器的一個(gè)實(shí)施方式的示意圖。
圖7是說(shuō)明具有保護(hù)部件和多個(gè)單獨(dú)的納米線(xiàn)傳感器元件的本發(fā)明傳感器的一個(gè)實(shí)施方式的示意圖。
圖8可實(shí)踐的本發(fā)明方法的一個(gè)實(shí)施方式的流程圖。
本發(fā)明涉及用于連續(xù)體內(nèi)監(jiān)測(cè)分析物如心臟標(biāo)記水平的可植入親和生物傳感器系統(tǒng)，作為獨(dú)立系統(tǒng)或作為植入的或可植入醫(yī)療設(shè)備(″IMD″)，如起搏器、除顫器、CRT系統(tǒng)等的一部分。該生物傳感器優(yōu)選包括納米線(xiàn)場(chǎng)效應(yīng)晶體管基材，它連接有能夠與感興趣心臟標(biāo)記結(jié)合的生物識(shí)別元件。
本文所用的“納米線(xiàn)”指細(xì)長(zhǎng)的納米級(jí)半導(dǎo)體，在沿其長(zhǎng)度的任一點(diǎn)上，具有至少一個(gè)截面尺寸，在一些實(shí)施方式中，兩個(gè)正交截面尺寸小于1,000納米。在一些實(shí)施方式中，納米線(xiàn)具有至少一個(gè)范圍約0.5納米-200納米的截面尺寸。在一個(gè)實(shí)施方式中，納米線(xiàn)指金屬沉積在硅表面形成的重疊排線(xiàn)。這種納米線(xiàn)的寬度最好約為1-4納米和長(zhǎng)度為10納米或更長(zhǎng)。
用于本發(fā)明傳感器系統(tǒng)的納米線(xiàn)包括任何納米線(xiàn)，包括碳納米線(xiàn)、有機(jī)和無(wú)機(jī)的導(dǎo)電和半導(dǎo)電聚合物。在一些情況下，可采用其它各種納米級(jí)尺寸的導(dǎo)電或半導(dǎo)電元件。美國(guó)公布的申請(qǐng)?zhí)?002/0117659描述了可用于本發(fā)明的納米線(xiàn)和納米管，將其內(nèi)容納入本文作為參考。
選擇用于本發(fā)明的納米線(xiàn)和其它導(dǎo)體或半導(dǎo)體的主要標(biāo)準(zhǔn)是納米線(xiàn)本身是否能夠非特異性結(jié)合傳感器系統(tǒng)植入部位中的物質(zhì)和合適的生物識(shí)別元件，即特異性結(jié)合對(duì)部分是否可連接于納米線(xiàn)表面。
用于傳感器系統(tǒng)的納米線(xiàn)最好是單獨(dú)的納米線(xiàn)。本文所用的“單獨(dú)的納米線(xiàn)”指不與另一納米線(xiàn)接觸的納米線(xiàn)(但不排除縱橫陣列中單獨(dú)納米線(xiàn)之間需要接觸的類(lèi)型)。通常，本發(fā)明各傳感器元件包括單獨(dú)的納米線(xiàn)。當(dāng)多個(gè)傳感器元件一起位于或排列在一個(gè)框架(housing)，如陣列中，可將一排或一列單獨(dú)的納米線(xiàn)傳感器元件連接在一起使其各自與相同分析物特異性結(jié)合，從而提供納米線(xiàn)傳感器元件組。在一個(gè)實(shí)施方式中，傳感器元件組內(nèi)各單獨(dú)納米線(xiàn)傳感器元件將被同時(shí)激活，由各單獨(dú)傳感器產(chǎn)生的可檢測(cè)信號(hào)將被同時(shí)檢測(cè)。單獨(dú)的納米線(xiàn)的制造方法已知。
生物識(shí)別元件指能夠結(jié)合感興趣的心臟標(biāo)記的任何物質(zhì)。該元件優(yōu)選為與所需分析物特異性結(jié)合的結(jié)合對(duì)部分，即與分析物的結(jié)合親和力和/或特異性高于任何其它部分。這種結(jié)合對(duì)是熟知的，包括以下物質(zhì)抗原-抗體、生長(zhǎng)因子-受體、核酸-核酸結(jié)合蛋白、互補(bǔ)核酸對(duì)等。
生物識(shí)別元件優(yōu)選是抗體或其保留對(duì)分析物特異性結(jié)合活性的有效部分。有效部分包括例如含有任一這些部分的Fv、scFv、Fab、Fab2和重鏈可變區(qū)或嵌合分子或重組分子或工程改造的蛋白。
將生物識(shí)別元件連接到納米線(xiàn)上。本文所用“連接到”包括抗體和蛋白直接或間接結(jié)合于表面，以便當(dāng)植入傳感器或生物識(shí)別元件與其周?chē)h(huán)境相互作用時(shí)該元件仍然保持與表面結(jié)合的所有機(jī)制。這些機(jī)制包括通過(guò)共價(jià)連接的化學(xué)或生化連接，通過(guò)特異性生物結(jié)合(如生物素/鏈霉抗生物素蛋白)、配位鍵合如螯合/金屬結(jié)合等的連接。附圖中顯示了本發(fā)明的示范性實(shí)施方式。本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)通讀本發(fā)明可以容易地明白，本方法和系統(tǒng)可應(yīng)用于除本文所述實(shí)施方式以外的各種系統(tǒng)。
圖1顯示了本發(fā)明的可植入親和納米傳感器的一個(gè)例子。該傳感器系統(tǒng)10包括單條納米線(xiàn)20，它位于基材30的上表面32上?？勺鳛槊芊鈧鞲衅鞯目蚣?0整合了電路封裝。該傳感器系統(tǒng)也分別包括連接于電接頭的電源電極35和37，在此實(shí)施方式中它位于該框架中。將該傳感器系統(tǒng)配置在可連接于用戶(hù)界面和/或IMD的導(dǎo)聯(lián)50上。
基材30一般由聚合物、硅、石英或玻璃制成?？梢杂靡粋€(gè)或多個(gè)電池為電路供電，或者，可通過(guò)植入的與另一可植入醫(yī)療設(shè)備(IMD)偶聯(lián)的醫(yī)療電子導(dǎo)聯(lián)接受電力，如下所述。適于提供長(zhǎng)期連續(xù)監(jiān)測(cè)的任何電路均可與本發(fā)明裝置聯(lián)用。在一些實(shí)施方式中，可通過(guò)外部手段為電路供電。
本發(fā)明傳感器系統(tǒng)的框架可采用在水相介質(zhì)中保護(hù)系統(tǒng)組件的封裝技術(shù)。例如，可由熱成形的高密度聚乙稀制造框架的頂部和底部。用不干擾電路操作的系統(tǒng)襯墊材料填充框架內(nèi)環(huán)繞電路和其它組件的區(qū)域。例如，填充材料可以是石油蠟和低熔點(diǎn)樹(shù)脂的混合物。
圖2是說(shuō)明將生物識(shí)別元件連接到如圖1所示的納米線(xiàn)傳感器10的表面上的步驟的示意圖。如圖所示，用化學(xué)方法激活納米線(xiàn)表面，加入所選與感興趣抗體結(jié)合的生物分子接頭，與化學(xué)激活的表面反應(yīng)，便于抗體或其它生物識(shí)別元件結(jié)合到表面上。
生物識(shí)別元件的連接方法因納米傳感器表面材料和所用結(jié)合對(duì)而不同。當(dāng)該元件是抗體或蛋白時(shí)，可將蛋白共價(jià)結(jié)合于具有雙功能分子如戊二醛、碳二亞胺、生物素-抗生物素蛋白和其它分子的表面上，該雙功能分子的至少兩端上各具有一種或多種官能團(tuán)，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的那樣。此外，雙功能間隔分子如N-羥基琥珀酰亞胺衍生的聚乙二醇可用于結(jié)合蛋白。
圖3是顯示本發(fā)明納米傳感器系統(tǒng)的一個(gè)例子的結(jié)構(gòu)圖。用于植入患者的醫(yī)療導(dǎo)聯(lián)上攜帶有如圖1所示的親和納米線(xiàn)傳感器300。該傳感器最好定位于患者的心臟組織或心內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)或血流中可測(cè)量與心血管疾病相關(guān)的某些心臟標(biāo)記水平的其它地方。在本發(fā)明的一個(gè)方面，所檢測(cè)的心臟標(biāo)記包括但不限于BNP、前BNP原、NT-BNP原、C型反應(yīng)蛋白、肌鈣蛋白I和肌鈣蛋白T、肌紅蛋白、D-二聚物、細(xì)胞因子如組織壞死因子α和本領(lǐng)域已知的其它心臟標(biāo)記。將傳感器300與檢測(cè)器310連接，檢測(cè)器310測(cè)量在一種或多種心臟標(biāo)記分子或受測(cè)標(biāo)記分子與連接于納米線(xiàn)的生物識(shí)別元件結(jié)合時(shí)由傳感器產(chǎn)生的可檢測(cè)信號(hào)，其中所產(chǎn)生的信號(hào)量可用于測(cè)定患者中存在的心臟標(biāo)記的水平。檢測(cè)器可與用戶(hù)界面顯示器320相連，患者和/或患者的衛(wèi)生保健提供者可訪問(wèn)連續(xù)顯示或存儲(chǔ)于處理器(如圖5中520所示)中的用戶(hù)界面顯示器320。在一個(gè)實(shí)施方式中，可將檢測(cè)器310連接于遙測(cè)儀330，遙測(cè)儀330將感受到的信息傳送給可與服務(wù)器350相連的接受器340。服務(wù)器350可包括可能與監(jiān)測(cè)患者狀態(tài)相關(guān)的其它患者信息的患者數(shù)據(jù)庫(kù)。在圖3的系統(tǒng)中，任選地，可通過(guò)互聯(lián)網(wǎng)訪問(wèn)管理系統(tǒng)320訪問(wèn)服務(wù)器350，以使衛(wèi)生保健提供者可以訪問(wèn)從連續(xù)監(jiān)測(cè)一種或多種患者心臟標(biāo)記水平獲得的信息。
圖4顯示了與植入性醫(yī)療設(shè)備(IMD)相連并任選地連接于IMD的電刺激系統(tǒng)的本發(fā)明納米傳感器系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)圖。在這個(gè)實(shí)施方式中，將圖1所述的納米傳感器400連接于檢測(cè)器410，也可包括電刺激器，以及與IMD連接的電刺激導(dǎo)聯(lián)420，IMD包括但不限于CRT，起搏器或除顫器。由檢測(cè)器和/刺激器接受由納米傳感器400產(chǎn)生的可檢測(cè)信號(hào)，該信號(hào)的量與患者的一種或多種心臟標(biāo)記水平直接或間接相關(guān)；從而確定所需心臟標(biāo)記的水平?？捎蓹z測(cè)器內(nèi)的控制器(如圖5中500所示)加工信息，以根據(jù)患者的血液或組織中心臟標(biāo)記的測(cè)量水平的變化來(lái)改變IMD的參數(shù)?？砂ㄅc檢測(cè)器410相連的遙測(cè)儀440，以將檢測(cè)器接收的信息傳送給接收器430。在一個(gè)實(shí)施方式中，將接收器430連接于通過(guò)用戶(hù)界面460為衛(wèi)生健康提供者或患者提供患者信息的互聯(lián)網(wǎng)訪問(wèn)的服務(wù)器450。
圖5是本發(fā)明納米傳感器系統(tǒng)的控制器的一個(gè)實(shí)施方式的系統(tǒng)結(jié)構(gòu)圖?？蓪⒖刂破?00置于本領(lǐng)域已知的任何IMD內(nèi)，或者，控制器500可以是納米傳感器系統(tǒng)，如圖3和圖4所示系統(tǒng)的檢測(cè)器或處理器元件的一部分?？刂破?00可包括傳遞電刺激的電路，該電刺激用于由電刺激輸出進(jìn)行起搏、心臟復(fù)律和/或除顫目的。
控制器500可包括通信裝置510，如普通轉(zhuǎn)讓的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,169,925中所述的遙測(cè)系統(tǒng)，以整體納入本文作為參考。采用該遙測(cè)系統(tǒng)將提供能夠與個(gè)別患者通訊裝置遠(yuǎn)程通信的系統(tǒng)。這種患者通訊裝置可具有警報(bào)功能，以警告?zhèn)鞲衅髯x數(shù)超過(guò)認(rèn)為是可接受的范圍之外的患者。該警報(bào)也可包括通知用戶(hù)響應(yīng)初始警報(bào)應(yīng)該采取的行動(dòng)。也可將警報(bào)的緊急水平編碼成不同信號(hào)。該警報(bào)可以是本領(lǐng)域已知的任何類(lèi)型的患者警報(bào)，包括但不限于音響警報(bào)、可視警報(bào)或通過(guò)振動(dòng)警告患者的警報(bào)。此外，可從裝置上的附加電極通過(guò)肌肉或神經(jīng)刺激使患者接到信息。在另一實(shí)施方式中，可將遙測(cè)信號(hào)提供給外部裝置，以便在檢測(cè)到緊急情況時(shí)傳遞自動(dòng)警報(bào)。例如，如果心臟標(biāo)記水平說(shuō)明患者正遭受心臟病急性發(fā)作，可通過(guò)通訊系統(tǒng)的上行線(xiàn)路自動(dòng)聯(lián)系急診工作人員?？捎猛ㄟ^(guò)數(shù)據(jù)存儲(chǔ)元件520儲(chǔ)存的信息將患者數(shù)據(jù)自動(dòng)提供給急診衛(wèi)生保健工作人員?？刂破?00也可包括數(shù)據(jù)獲取元件530和數(shù)據(jù)處理器540。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明納米傳感器可包括與傳感器相鄰的保護(hù)部件，以在可選擇時(shí)間中將感受器屏蔽于周?chē)h(huán)境?？刂破?00可包括保護(hù)激活部件560，該部件會(huì)產(chǎn)生導(dǎo)致保護(hù)部件或保護(hù)部件的預(yù)定部分被氧化、溶解或去除的信號(hào)，以使納米傳感器可進(jìn)行操作。當(dāng)采用多個(gè)傳感器元件時(shí)，可將一個(gè)或多個(gè)保護(hù)部件與一個(gè)或多個(gè)傳感器元件相連，其中可選擇時(shí)間不同。在一個(gè)實(shí)施方式中，可將一個(gè)或多個(gè)保護(hù)部件連接于一組納米線(xiàn)傳感器元件，使得可以同時(shí)讓這些保護(hù)部件失效，以同時(shí)激活該組內(nèi)單獨(dú)的納米線(xiàn)傳感器元件。在另一實(shí)施方式中，可將一個(gè)或多個(gè)保護(hù)部件與第一組納米線(xiàn)傳感器元件相連，其中一個(gè)或多個(gè)第一保護(hù)部件將在第一個(gè)可選擇時(shí)間中屏蔽傳感器元件組，一個(gè)或多個(gè)第二保護(hù)部件將在第二個(gè)可選擇時(shí)間中屏蔽第二組納米線(xiàn)傳感器元件?？稍诘谝粋€(gè)時(shí)間激活第一組傳感器元件，測(cè)量分析物水平；可在第二個(gè)時(shí)間激活第二組傳感器元件，并測(cè)量分析物水平。在又一實(shí)施方式中，第一組和第二組納米線(xiàn)傳感器元件可包括與不同物質(zhì)特異性結(jié)合的第一種和第二種生物識(shí)別元件。在這個(gè)實(shí)施方式中，可將一種保護(hù)部件與兩組納米線(xiàn)傳感器元件相連，當(dāng)該保護(hù)部件失效時(shí)，兩組傳感器元件被激活，使得可以同時(shí)測(cè)定一種以上分析物的水平。或者，可將一個(gè)或多個(gè)保護(hù)部件與各組傳感器元件相連，順序地使保護(hù)部件失效。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將知道如何優(yōu)化以所需數(shù)量激活組中單個(gè)納米線(xiàn)傳感器元件，以獲得對(duì)受測(cè)分析物的所需靈敏度和特異性。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，根據(jù)所提供的納克-皮克靈敏度來(lái)選擇組中單個(gè)納米線(xiàn)傳感器元件的數(shù)量。
該處理器可以是微處理器或本領(lǐng)域已知的其它處理電路。存儲(chǔ)裝置可包括隨機(jī)存取存儲(chǔ)器(RAM)、只讀存儲(chǔ)器、寄存器及其組合，或適用于可植入醫(yī)療設(shè)備的任何其它類(lèi)型的存儲(chǔ)裝置。控制器500也可包括傳感器地址570。
控制器500還可包括保護(hù)激活器，它在一個(gè)實(shí)施方式中可在傳感器上形成保護(hù)部件，在選擇時(shí)間之前防止傳感器暴露于體液的保護(hù)部件溶解。
描述了將保護(hù)部件與普通轉(zhuǎn)讓的美國(guó)公布的專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?002/0120186中的傳感器一起使用，將其內(nèi)容納入本文作為參考。在一個(gè)實(shí)施方式中，保護(hù)部件包括一薄膜導(dǎo)電材料。可氧化、生物相容性、可生物吸收和在施加電勢(shì)時(shí)可溶解于溶液如血液中的任何導(dǎo)電材料可用于制作保護(hù)部件。這種材料的例子包括銅、金、銀和鋅，以及一些聚合物。
可通過(guò)注射或旋涂形成保護(hù)部件。在一個(gè)實(shí)施方式中，納米傳感器位于基材中形成的孔中。保護(hù)部件可上膠，以覆蓋孔，或可延伸到孔的邊緣至部分覆蓋基材。在一個(gè)實(shí)施方式中，可通過(guò)毛細(xì)管作用、通過(guò)用真空或其它壓力梯度將材料部分吸引到孔中、通過(guò)將材料熔解入孔中、通過(guò)離心和相關(guān)方法、通過(guò)將固體插入孔中或通過(guò)這些或類(lèi)似方法的任意組合使該孔頂上蓋有保護(hù)部件。
在一個(gè)方面，將保護(hù)部件通過(guò)電學(xué)和機(jī)械方法偶聯(lián)于各個(gè)稱(chēng)為陽(yáng)極的導(dǎo)體上。附加的“陰極”導(dǎo)體最好位于各儲(chǔ)器附近，但在電學(xué)上或機(jī)械上與其分離。當(dāng)將保護(hù)部件置于導(dǎo)電溶液時(shí)，施加于陽(yáng)極和陰極之間的電壓差使電子通過(guò)導(dǎo)電溶液從陽(yáng)極導(dǎo)體傳遞到陰極導(dǎo)體上。這進(jìn)而引起可認(rèn)為是電路陽(yáng)極的保護(hù)部件氧化并溶解于周?chē)后w中，將傳感器暴露于周?chē)w液中，使得傳感器變?yōu)椴僮餍圆⑶疑镒R(shí)別元件可以與周?chē)h(huán)境相互作用。
雖然上述實(shí)施例描述了通過(guò)用電流溶解或腐蝕的保護(hù)部件，但是可采用在可預(yù)測(cè)時(shí)間中患者體內(nèi)溶解的任何可生物吸收材料。例如，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，系統(tǒng)中包括一個(gè)以上傳感器元件，可讓一個(gè)或多個(gè)傳感器元件不受保護(hù)，而可將一個(gè)或多個(gè)其他傳感器元件與在第一時(shí)間中基本上吸收的各個(gè)保護(hù)部件相連。然而，可將另一組傳感器元件各自與由另一材料形成的保護(hù)部件相連，已知該材料在長(zhǎng)于第一時(shí)間的第二時(shí)間中基本上溶解，等等。
將保護(hù)部件與多個(gè)傳感器元件一起使用，以連續(xù)激活一個(gè)或多個(gè)傳感器元件，這樣可通過(guò)縮短將生物識(shí)別期暴露于周?chē)h(huán)境的時(shí)間和降低蛋白和身體中存在的其他材料與傳感器元件的非特異性結(jié)合的可能性，其方式為干擾分析物或與患者中存在的分析物水平相關(guān)的物質(zhì)的特異性結(jié)合來(lái)延長(zhǎng)感受器的功能壽命。在一些實(shí)施方式中，可將保護(hù)部件與多個(gè)傳感器元件一起使用，以激活控制傳感器元件的增益或信噪比所需數(shù)量的傳感器元件。例如，為了有意義地測(cè)量患者中感興趣分析物的水平，可能需要激活多于一個(gè)傳感器元件，以提高所產(chǎn)生的可檢測(cè)信號(hào)的水平。
圖6是說(shuō)明用于監(jiān)測(cè)多種分析物的可植入納米傳感器陣列600的例子的示意圖。多個(gè)納米線(xiàn)場(chǎng)效應(yīng)晶體管610位于基材620上?；?20位于整合的電路封裝630的密封傳感器上，它包括傳感器電路。將該傳感器排列在或連接于導(dǎo)聯(lián)640。雖然顯示了六個(gè)納米傳感器，但是基材620可以支持的任何其他數(shù)量的納米傳感器都是可能的。
圖7是說(shuō)明用于在選擇時(shí)間中監(jiān)測(cè)多種分析物或監(jiān)測(cè)一種分析物或其組合的可植入納米傳感器陣列700的例子的示意圖。圖7中所示的陣列包括多個(gè)單獨(dú)的納米傳感器720，各自位于形成于基材750中和覆蓋有保護(hù)部件730的孔740內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施方式中，各納米傳感器包括用于相同心臟標(biāo)記的生物識(shí)別元件。使用中，可將該陣列植入患者，通過(guò)溶解相應(yīng)的保護(hù)部件使預(yù)定數(shù)量的納米傳感器可進(jìn)行操作。
可進(jìn)行操作的納米傳感器數(shù)量由感興趣生物識(shí)別元件和心臟標(biāo)記之間結(jié)合的特異性和靈敏度決定，以及如何處理可檢測(cè)信號(hào)數(shù)據(jù)。如果在某種條件下，感興趣心臟標(biāo)記的水平顯著提高，心臟標(biāo)記與生物識(shí)別元件在一個(gè)納米傳感器中的特異性結(jié)合可能不足以準(zhǔn)確測(cè)量這種改變。
在另一實(shí)施方式中，在通過(guò)將信號(hào)應(yīng)用于相關(guān)控制和地址行從而以上述方式去除與納米傳感器相鄰的保護(hù)部件之前，必須激活各納米傳感器。激活之前，納米傳感器不與周?chē)h(huán)境接觸，所以不發(fā)生降解。去除保護(hù)部件后，可用傳感器進(jìn)行傳感，直到經(jīng)測(cè)定傳感器性能正在下降并超出預(yù)定的準(zhǔn)確度范圍。然后，可丟棄該納米傳感器不用，在其位置中激活一個(gè)不同的納米傳感器?？梢赃@種方式長(zhǎng)期使用植入的傳感器系統(tǒng)，而無(wú)需置換。
圖8是說(shuō)明與IMD提供的治療一起起作用的閉環(huán)納米傳感器系統(tǒng)例子的流程圖。治療類(lèi)型可包括起搏、除顫、藥物傳遞、監(jiān)測(cè)和/或患者管理治療。在圖8所示的實(shí)施方式中，由IMD如起搏器、除顫器等提供治療。納米傳感器系統(tǒng)和/或可植入裝置中的計(jì)算機(jī)實(shí)施軟件邏輯系統(tǒng)激活植入患者中的一個(gè)或多個(gè)納米傳感器，并開(kāi)始測(cè)量患者中所需心臟標(biāo)記的水平。當(dāng)納米傳感器測(cè)定到受測(cè)心臟標(biāo)記或標(biāo)志的水平升高或降低到表明患者狀態(tài)惡化的水平時(shí)，可據(jù)此調(diào)整IMD的治療參數(shù)。納米傳感器連續(xù)測(cè)量感興趣心臟標(biāo)記的水平，并在治療中作出合適的調(diào)整。
當(dāng)IMD是CRT系統(tǒng)時(shí)，可用心臟標(biāo)記如BNP的水平提高來(lái)優(yōu)化AV和VV計(jì)時(shí)(timing)，以評(píng)價(jià)治療方案對(duì)逆向改造心臟的影響或評(píng)價(jià)伴隨藥物療法的影響。在軟件和/或硬件控制下操作，處理電路處理接收的信號(hào)，以確定作用過(guò)程。或者，處理器可計(jì)算一個(gè)或多個(gè)納米傳感器讀數(shù)的平均數(shù)，或可采用投票方案來(lái)丟棄超出范圍的信號(hào)或可使多于一個(gè)心臟標(biāo)記的水平相互關(guān)聯(lián)，然后確定作用過(guò)程。
本發(fā)明納米傳感器系統(tǒng)具體用于監(jiān)測(cè)心血管疾病患者中心臟標(biāo)記的水平，具體用于監(jiān)測(cè)這種患者的BNP水平。美國(guó)公布的專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?003/0022235中描述了確定診斷有心力衰竭或其它心血管疾病的患者的預(yù)后方法。簡(jiǎn)要說(shuō)，該方法包括鑒定BNP水平，或與BNP相關(guān)和與患者心血管疾病相關(guān)癥狀增加相聯(lián)系的標(biāo)記的水平。一旦測(cè)定了該水平，將具有連接于納米線(xiàn)場(chǎng)效應(yīng)晶體管的生物識(shí)別元件即BNP結(jié)合對(duì)部分或相關(guān)標(biāo)記的本發(fā)明納米傳感器系統(tǒng)植入到患者的心內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)中，作為一個(gè)單獨(dú)設(shè)備或作為已經(jīng)植入患者或待植入患者的可植入醫(yī)療設(shè)備的一部分。納米傳感器控制器將以預(yù)定間隔測(cè)量患者的BNP水平，存儲(chǔ)測(cè)量結(jié)果和將它們與先前為患者測(cè)定的BNP的預(yù)后水平相比較。如果BNP水平說(shuō)明患者的病癥正在惡化，那么將引發(fā)患者警告，以便患者知道去聯(lián)系他或她的衛(wèi)生保健提供者。任選地，如果BNP水平說(shuō)明患者的病癥正在惡化，可將治療參數(shù)自動(dòng)調(diào)整到更優(yōu)化的設(shè)置上。
生物識(shí)別元件優(yōu)選為特異性結(jié)合于BNP分子內(nèi)肽表位的抗體或其片段。在一個(gè)實(shí)施方式中，該抗體是單克隆抗體。特異性結(jié)合于BNP或BNP相關(guān)標(biāo)記的抗體和其它成分是已知的。例如，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,124,430描述了結(jié)合于hBNP分子內(nèi)表位的抗體，其內(nèi)容納入本文作為參考。
在本發(fā)明另一實(shí)施方式中，本發(fā)明納米傳感器系統(tǒng)包括適于測(cè)量多于一個(gè)心臟標(biāo)記水平的單個(gè)納米傳感器的陣列，該系統(tǒng)可用于診斷器官衰竭的方法。感興趣的心臟標(biāo)記優(yōu)選包括說(shuō)明壓力、體積改變和心臟應(yīng)激的標(biāo)記(如BNP和BNP原)和表現(xiàn)出組織損傷的標(biāo)記(如心肌鈣蛋白I)。美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,461,828中描述了用體外診斷測(cè)定獲得的這些標(biāo)記水平的測(cè)量結(jié)果與心力衰竭的診斷相關(guān)連的方法，其內(nèi)容納入本文作為參考。
將本文參考的所有專(zhuān)利和出版物以其整體納入本文作為參考。應(yīng)理解，實(shí)施本發(fā)明不需要上述優(yōu)選實(shí)施方式的某些上述結(jié)構(gòu)、功能和操作，和將其包括在說(shuō)明書(shū)中僅為了使示范性實(shí)施方式或?qū)嵤┓绞酵暾４送?，?yīng)理解，可將上面參考的專(zhuān)利中特別列出的結(jié)構(gòu)、功能和操作與本發(fā)明聯(lián)合實(shí)施，但它們不是實(shí)施所必需的。因此應(yīng)理解，在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)，可以除特別描述以外的其它方式實(shí)施本發(fā)明，實(shí)際上并不背離本發(fā)明的精神和范圍。
權(quán)利要求
1.一種用于測(cè)定分析物的存在或量的可植入傳感器系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括a.包含與換能器的一部分或多個(gè)部分相連的生物識(shí)別元件的傳感器元件，所述生物識(shí)別元件能夠特異性結(jié)合一種物質(zhì)，該物質(zhì)的量與分析物的存在或量相關(guān)，其中，當(dāng)該物質(zhì)被結(jié)合時(shí)產(chǎn)生可檢測(cè)信號(hào)；b.與傳感器元件相連的控制器，該控制器測(cè)量可檢測(cè)信號(hào)并使測(cè)得的可檢測(cè)信號(hào)的量與分析物的存在或量相關(guān)；和c.位于鄰近傳感器元件的保護(hù)部件，該保護(hù)部件在可選擇時(shí)間內(nèi)將生物識(shí)別部件屏蔽于周?chē)h(huán)境。
2.如權(quán)利要求1所述的傳感器系統(tǒng)，其特征在于，特異性結(jié)合于生物識(shí)別元件的物質(zhì)是受測(cè)分析物。
3.如權(quán)利要求1所述的傳感器系統(tǒng)，其特征在于，所述換能器包含納米線(xiàn)和檢測(cè)器，其構(gòu)建和排列是測(cè)定納米線(xiàn)相關(guān)性質(zhì)，所述生物識(shí)別元件相對(duì)于納米線(xiàn)定位，使得所述生物識(shí)別元件和所述物質(zhì)之間的相互作用在性質(zhì)上產(chǎn)生可檢測(cè)的改變以產(chǎn)生可檢測(cè)信號(hào)。
4.如權(quán)利要求3所述的傳感器系統(tǒng)，其特征在于，所述納米線(xiàn)含有門(mén)控納米線(xiàn)場(chǎng)效應(yīng)晶體管，其中納米線(xiàn)的電性質(zhì)對(duì)納米線(xiàn)表面上的變化敏感。
5.如權(quán)利要求1所述的傳感器系統(tǒng)，其特征在于，所述傳感器系統(tǒng)適于植入心臟的心內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)，所述分析物是心臟標(biāo)記。
6.如權(quán)利要求5所述的傳感器系統(tǒng)，其特征在于，所述傳感器系統(tǒng)適于植入冠狀竇內(nèi)。
7.如權(quán)利要求5所述的傳感器系統(tǒng)，其特征在于，所述心臟標(biāo)記是BNP或BNP水平相關(guān)標(biāo)記。
8.如權(quán)利要求1所述的傳感器系統(tǒng)，還包括偶聯(lián)于保護(hù)部件以使保護(hù)部件在可選擇時(shí)間后失效的控制電路。
9.如權(quán)利要求8所述的傳感器系統(tǒng)，其特征在于，所述保護(hù)部件由生物相容性金屬形成。
10.如權(quán)利要求8所述的傳感器系統(tǒng)，其特征在于，所述保護(hù)部件由可腐蝕聚合物凝膠形成。
11.如權(quán)利要求8所述的傳感器系統(tǒng)，其特征在于，所述保護(hù)部件由在可選擇時(shí)間中在活體內(nèi)基本溶解的材料形成。
12.如權(quán)利要求8所述的傳感器系統(tǒng)，其特征在于，所述控制器與陰極和陽(yáng)極相連以使電流流過(guò)保護(hù)部件。
13.如權(quán)利要求1所述的傳感器系統(tǒng)，還包括多個(gè)傳感器元件。
14.如權(quán)利要求13所述的傳感器系統(tǒng)，其特征在于，一個(gè)或多個(gè)傳感器元件包括生物識(shí)別元件，該生物識(shí)別元件能夠以與第一種分析物的存在或量相關(guān)的量特異性結(jié)合第一種物質(zhì)；且一個(gè)或多個(gè)傳感器元件包括生物識(shí)別元件，該生物識(shí)別元件能夠以與第二種分析物的存在或量相關(guān)的量特異性結(jié)合第一種物質(zhì)和第二種物質(zhì)中的一種。
15.如權(quán)利要求13所述的傳感器系統(tǒng)，其特征在于，各傳感器元件與保護(hù)部件相連。
16.如權(quán)利要求15所述的傳感器系統(tǒng)，其特征在于，所述控制器包含能夠使一個(gè)或多個(gè)保護(hù)部件選擇性失效的電路。
17.如權(quán)利要求1所述的傳感器系統(tǒng)，其特征在于，所述生物識(shí)別元件是抗體或能夠結(jié)合分析物的抗體的一部分。
18.如權(quán)利要求1所述的傳感器系統(tǒng)，其特征在于，所述生物識(shí)別元件能夠可逆地與所述物質(zhì)結(jié)合。
19.如權(quán)利要求1所述的傳感器系統(tǒng)，還包括偶聯(lián)于控制器的治療傳遞系統(tǒng)，其中治療參數(shù)基于分析物水平的測(cè)量而不同。
20.如權(quán)利要求12所述的傳感器系統(tǒng)，其特征在于，保護(hù)膜的一部分由在可選擇時(shí)間中在活體內(nèi)基本溶解的材料形成，其中，保護(hù)膜的一部分由電流流過(guò)保護(hù)部件的部分時(shí)溶解的材料形成。
21.如權(quán)利要求7所述的傳感器系統(tǒng)，其特征在于，所述控制器適于將測(cè)量的BNP水平與存儲(chǔ)在控制器中的預(yù)選水平作比較，所述控制器連接于心臟再同步治療裝置并包括響應(yīng)于測(cè)量BNP水平而改變心臟再同步治療裝置AV間隔的電路。
22.一種測(cè)定分析物的存在或量的方法，所述方法包括a.植入傳感器元件，該元件包含與換能器的一部分或多個(gè)部分相連的生物識(shí)別元件，所述生物識(shí)別元件能夠特異性結(jié)合一種物質(zhì)，該物質(zhì)的量與分析物的存在或量相關(guān)，其中，當(dāng)該物質(zhì)被結(jié)合時(shí)產(chǎn)生可檢測(cè)信號(hào)；和與傳感器元件相連的控制器，該控制器測(cè)量所產(chǎn)生的可檢測(cè)信號(hào)并使測(cè)得的可檢測(cè)信號(hào)的量與分析物的存在或量相關(guān)；b.使所述生物識(shí)別元件接觸組織或液體以使所述物質(zhì)結(jié)合于所述生物識(shí)別元件；c.當(dāng)所述物質(zhì)結(jié)合于所述生物識(shí)別元件時(shí)測(cè)量所產(chǎn)生的可檢測(cè)信號(hào)量；和d.使所產(chǎn)生的可檢測(cè)信號(hào)量與分析物的量或存在相關(guān)。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述特異性結(jié)合于生物識(shí)別元件的物質(zhì)是受測(cè)分析物。
24.如權(quán)利要求22所述的方法，還包括將保護(hù)部件定位于鄰近傳感器元件，以在可選擇時(shí)間中將生物識(shí)別部件屏蔽于周?chē)h(huán)境和去除保護(hù)部件或其部分，以使所述生物識(shí)別元件可接觸患者中的組織或液體。
25.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述換能器包含納米線(xiàn)和檢測(cè)器，其構(gòu)建和排列是測(cè)定納米線(xiàn)相關(guān)性質(zhì)，所述生物識(shí)別元件相對(duì)于納米線(xiàn)定位，使得所述生物識(shí)別元件和所述物質(zhì)之間的相互作用在性質(zhì)上產(chǎn)生可檢測(cè)的改變以產(chǎn)生可檢測(cè)信號(hào)。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，所述納米線(xiàn)含有門(mén)控納米線(xiàn)場(chǎng)效應(yīng)晶體管，其中納米線(xiàn)的電性質(zhì)對(duì)納米線(xiàn)表面上的變化敏感。
27.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，將所述傳感器元件植入心內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)的一部分內(nèi)，所述分析物是心臟標(biāo)記。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于，所述部分包括冠狀靜脈之一的一部分。
29.如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于，所述部分包括冠狀竇內(nèi)的一部分。
30.如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于，所述心臟標(biāo)記是選自BNP、前BNP原、NT-BNP原、C型反應(yīng)蛋白、肌鈣蛋白I、肌鈣蛋白T、肌紅蛋白、D-二聚物和細(xì)胞因子的標(biāo)記，所述生物識(shí)別元件與所述分析物特異性結(jié)合。
31.如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于，所述心臟標(biāo)記是BNP或BNP水平相關(guān)標(biāo)記。
32.如權(quán)利要求27所述的方法，還包括提供偶聯(lián)于控制器的多個(gè)傳感器元件和多個(gè)保護(hù)部件，并使至少一個(gè)保護(hù)部件失效以激活一個(gè)或多個(gè)傳感器元件。
33.如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于，第一組傳感器元件的一個(gè)或多個(gè)包括以與第一種心臟標(biāo)記的存在或量相關(guān)的量特異性結(jié)合第一種物質(zhì)的生物識(shí)別元件，第二組傳感器元件的一個(gè)或多個(gè)包括以與第二種心臟標(biāo)記的存在或量相關(guān)的量特異性結(jié)合第二種物質(zhì)的生物識(shí)別元件。
34.如權(quán)利要求33所述的方法，還包括屏蔽第一組傳感器元件的一個(gè)或多個(gè)保護(hù)部件失效以激活該組中一個(gè)或多個(gè)傳感器元件，同時(shí)或順序地屏蔽第二組傳感器元件的一個(gè)或多個(gè)保護(hù)部件以激活該組中一個(gè)或多個(gè)傳感器元件。
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于，選擇第一種和第二種心臟標(biāo)記進(jìn)行測(cè)量是因?yàn)橐环N心臟標(biāo)記的水平是心臟細(xì)胞傷害的標(biāo)記，另一種心臟標(biāo)記是說(shuō)明下列情況之一的標(biāo)記血壓改變、容積改變、心臟應(yīng)激情況。
36.如權(quán)利要求32所述的方法，其特征在于，各傳感器元件包括連接于納米線(xiàn)的已知量的生物識(shí)別元件，其中各傳感器元件中所述生物識(shí)別元件相同，用一個(gè)或多個(gè)保護(hù)部件將各傳感器元件屏蔽于周?chē)h(huán)境，并且還包括通過(guò)在選擇時(shí)間中使一個(gè)或多個(gè)保護(hù)部件失效而激活所需數(shù)量的傳感器元件來(lái)調(diào)整測(cè)量受測(cè)心臟標(biāo)記的靈敏度。
37.如權(quán)利要求27所述的方法，還包括偶聯(lián)于提供治療的控制器和傳感器的治療傳遞系統(tǒng)，其中治療參數(shù)基于心臟標(biāo)記水平的測(cè)量而不同。
38.如權(quán)利要求32所述的方法，包括由在可選擇時(shí)間中在活體內(nèi)基本溶解的材料形成的一個(gè)或多個(gè)保護(hù)部件。
39.如權(quán)利要求32所述的方法，其特征在于，一個(gè)或多個(gè)保護(hù)部件連接于控制器，該控制器連接于能夠引起電流流過(guò)一個(gè)或多個(gè)保護(hù)部件并使其失效的陰極和陽(yáng)極，還包括通過(guò)施加電流或?qū)﹃帢O和陽(yáng)極施加電勢(shì)使一個(gè)或多個(gè)保護(hù)部件失效。
40.如權(quán)利要求37所述的方法，其特征在于，所述心臟標(biāo)記是BNP或BNP水平相關(guān)標(biāo)記。
41.如權(quán)利要求40所述的方法，包括由在可選擇時(shí)間中在活體內(nèi)基本溶解的材料形成的一個(gè)或多個(gè)保護(hù)部件，還包括在第一所需時(shí)間測(cè)量BNP水平，該第一所需時(shí)間是一個(gè)或多個(gè)保護(hù)部件在選擇時(shí)間后基本溶解和傳感器元件被激活時(shí)，將測(cè)量的BNP水平與預(yù)選水平比較，以及根據(jù)比較改變治療參數(shù)。
42.如權(quán)利要求41所述的方法，其特征在于，所述治療傳遞系統(tǒng)是心臟再同步系統(tǒng)，其中改變的治療參數(shù)是系統(tǒng)的AV間隔，將測(cè)量的BNP水平與預(yù)選水平比較，以及根據(jù)比較改變治療參數(shù)。
43.一種診斷、確定患者心血管疾病的嚴(yán)重性或處理該疾病的方法，所述方法包括a.將含有多個(gè)傳感器元件的傳感器植入患者中，各傳感器元件包括與換能器的一部分或多個(gè)部分相連的生物識(shí)別元件，所述生物識(shí)別元件能夠以心臟標(biāo)記水平相關(guān)量特異性結(jié)合一種物質(zhì)，其中，當(dāng)該物質(zhì)被結(jié)合時(shí)產(chǎn)生可檢測(cè)信號(hào)；b.通過(guò)使位于鄰近傳感器將生物識(shí)別部件屏蔽于周?chē)h(huán)境的一個(gè)或多個(gè)保護(hù)部件失效來(lái)激活一個(gè)或多個(gè)所述傳感器元件；c.測(cè)量所產(chǎn)生的可檢測(cè)信號(hào)量；d.將所產(chǎn)生的可檢測(cè)信號(hào)量與患者中存在的心臟標(biāo)記水平相關(guān)聯(lián)；e.比較心臟標(biāo)記的測(cè)量水平與這種心臟標(biāo)記的預(yù)選水平以診斷、確定心血管疾病的嚴(yán)重性或處理該疾病。
44.如權(quán)利要求43所述的方法，其特征在于，所述心臟標(biāo)記是BNP。
45.如權(quán)利要求43所述的方法，還包括連接于控制器的治療傳遞系統(tǒng)，該控制器連接于一個(gè)或多個(gè)傳感器元件，其中治療傳遞系統(tǒng)根據(jù)作為處理患者心血管疾病的一部分的一組預(yù)選參數(shù)給患者提供治療，當(dāng)與心臟標(biāo)記的預(yù)選水平相比，心臟標(biāo)記的測(cè)量水平指出患者心血管疾病的癥狀正在惡化，還包括改變治療參數(shù)。
46.如權(quán)利要求45所述的方法，其特征在于，所述治療傳遞系統(tǒng)是心臟再同步治療系統(tǒng)。
47.一種存儲(chǔ)使用方法說(shuō)明的計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，所述介質(zhì)中含有a.電子尋址可植入傳感器的說(shuō)明，其中所述可植入傳感器還包括多個(gè)傳感器元件，其中各傳感器元件包含連接于換能器的生物識(shí)別元件，所述生物識(shí)別元件能夠以之后出現(xiàn)的心臟標(biāo)記水平的相關(guān)量特異性結(jié)合物質(zhì)，其中結(jié)合所述物質(zhì)時(shí)產(chǎn)生可檢測(cè)信號(hào)；b.通過(guò)使位于鄰近傳感器將生物識(shí)別部件屏蔽于周?chē)h(huán)境的一個(gè)或多個(gè)保護(hù)部件失效來(lái)激活一個(gè)或多個(gè)傳感器元件的說(shuō)明；c.測(cè)量可檢測(cè)信號(hào)數(shù)量級(jí)的說(shuō)明；d.至少部分根據(jù)可檢測(cè)信號(hào)來(lái)確定心臟標(biāo)記量的說(shuō)明；e.比較心臟標(biāo)記的測(cè)定水平與所述心臟標(biāo)記的已知水平的說(shuō)明，以i)診斷，ii)確定心血管疾病病狀的嚴(yán)重性，和/或iii)處理該疾病病狀。
48.如權(quán)利要求43所述的方法，其特征在于，所述心臟標(biāo)記包括BNP材料或BNP材料相關(guān)標(biāo)記。
全文摘要
本文公開(kāi)了適于測(cè)定患者的心臟標(biāo)記水平，以幫助診斷、確定心血管疾病的嚴(yán)重性和處理該疾病的可植入生物傳感器系統(tǒng)。該生物傳感器包括具有生物識(shí)別元件的納米線(xiàn)傳感器元件，該生物識(shí)別元件連接于特異性結(jié)合受測(cè)心臟標(biāo)記的納米線(xiàn)換能器。將各傳感器元件與防止傳感器元件與周?chē)h(huán)境相互作用的保護(hù)部件相連?？稍谶x擇時(shí)間使保護(hù)部件失效，從而允許傳感器元件開(kāi)始傳感活體內(nèi)的信號(hào)。
文檔編號(hào)A61B5/00GK1842295SQ200480024545
公開(kāi)日2006年10月4日 申請(qǐng)日期2004年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月29日
發(fā)明者V·曼達(dá), T·D·貝內(nèi)特, Z·楊 申請(qǐng)人:麥德托尼克公司