專利名稱：二芳基磺酰胺化合物的制作方法
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背景技術(shù)：
本發(fā)明提供化合物、包含一種或多種這些化合物或它們藥學(xué)上可接受的鹽的藥用組合物，它們有效地抑制各種趨化因子對(duì)受體的結(jié)合或作用，如趨化因子TECK對(duì)CCR9受體。作為CCR9受體的拮抗劑或調(diào)節(jié)劑，該化合物和組合物可有效治療炎性和免疫障礙病癥和疾病。
趨化因子是趨化性細(xì)胞因子，由廣泛的多種細(xì)胞釋放，吸引各種類型的免疫系統(tǒng)細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞)到炎癥部位(綜述見Schall，Cytokine，3165-183(1991)，Schall等，Curr.Opin.Immunol.，6865873(1994)和Murphy，Rev.Immun.，12593-633(1994))。除刺激性趨化性外，響應(yīng)細(xì)胞中的趨化因子還可選擇性引起其它變化，包括白細(xì)胞活化有關(guān)的細(xì)胞形狀的變化、細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子([Ca2+])濃度的瞬時(shí)性升高、顆粒體的胞吐作用、整聯(lián)蛋白的上調(diào)、生物活性脂質(zhì)(如白三烯)和呼吸急促的形成。因此，趨化因子是炎癥反應(yīng)的早期觸發(fā)劑，引起炎性介質(zhì)釋放、趨化性和滲出到感染或炎癥部位。
T淋巴細(xì)胞(T細(xì)胞)滲透到小腸和結(jié)腸中，這關(guān)聯(lián)著腹部疾病、食物過敏性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、人炎性腸病(IBD)(包括節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎)的發(fā)病機(jī)理。阻斷相應(yīng)T細(xì)胞群轉(zhuǎn)運(yùn)到腸中可導(dǎo)致治療人IBD的有效方法。最近有報(bào)道指出，趨化因子受體9(CCR9)在外周血液中腸-歸巢T細(xì)胞上表達(dá)，在患有小腸炎癥(如節(jié)段性回腸炎和腹部疾病(celiac disease))的患者中增加。目前已經(jīng)確定唯一的CCR9配體TECK(胸腺表達(dá)的趨化因子)在小腸中表達(dá)，且目前認(rèn)為配體-受體對(duì)在IBD的發(fā)展中起關(guān)鍵作用。具體地講，該配體-受體對(duì)介導(dǎo)引起T細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)到腸的疾病的遷移。見如Zaballos等，J.Immunol.，162(10)5671-5675(1999)；Kunkel等，J.Exp.Med.192(5)761-768(2000)；Papadakis等，J.Immunol.，165(9)5069-5076(2000)；Papadakis等，Gastroenterology，121(2)246-254(2001)；Campbell等，J.Exp.Med.，195(1)135-141(2002)；Wurbel等，Blood，98(9)2626-2632(2001)；和Uehara等，J.Immunol，168(6)2811-2819(2002)。
調(diào)節(jié)趨化因子受體功能的化合物引人關(guān)注，可作為治療劑用于治療炎癥和其它與趨化因子受體激活相關(guān)的病癥和疾病。
發(fā)明概要本發(fā)明涉及用于調(diào)節(jié)趨化因子活性的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、組合物和方法。本文描述的化合物及其鹽、組合物和方法尤其用于調(diào)節(jié)CCR9趨化因子的活性。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的調(diào)節(jié)劑為式(I)化合物 其中X、Y和Z如下定義。這些化合物的鹽也在本發(fā)明范圍內(nèi)。
在另一方面，本發(fā)明提供用于調(diào)節(jié)趨化因子活性的組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物包含本發(fā)明的調(diào)節(jié)劑和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
在還另一方面，本發(fā)明提供一種調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)趨化因子功能的方法，該方法包括將細(xì)胞與治療有效量的本發(fā)明調(diào)節(jié)劑或組合物接觸。
在還另一方面，本發(fā)明提供一種治療趨化因子介導(dǎo)的病癥或疾病的方法，該方法包括給予患者安全并有效量的本發(fā)明調(diào)節(jié)劑或組合物。
除本文提供的化合物外，本發(fā)明還提供包含一種或多種這些化合物的藥用組合物，以及在治療方法、尤其是治療與CCR9信號(hào)活動(dòng)相關(guān)疾病中使用這些化合物的方法。
附圖簡(jiǎn)述

圖1圖示實(shí)施例40中測(cè)試的已知化合物的體內(nèi)功效。實(shí)心三角溶媒；空心圓下式CCR9拮抗劑 發(fā)明詳述概要本發(fā)明涉及用于調(diào)節(jié)趨化因子受體功能(尤其是CCR9功能)的化合物及其鹽、組合物和方法。本文中使用各種方式調(diào)節(jié)趨化因子受體的活性，這些調(diào)節(jié)將包括與特定趨化因子受體(優(yōu)選是CCR9受體)相關(guān)活性的拮抗、激動(dòng)、部分拮抗、反激動(dòng)和/或部分激動(dòng)。因此，本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物CCR9(如人CCR9蛋白)的至少一種功能或性質(zhì)?；衔镎{(diào)節(jié)CCR9功能的能力可在以下試驗(yàn)中證明結(jié)合試驗(yàn)(如配體結(jié)合或激動(dòng)劑結(jié)合)、移動(dòng)試驗(yàn)、信號(hào)試驗(yàn)(如哺乳動(dòng)物G蛋白的激活，胞質(zhì)內(nèi)游離鈣濃度的迅速并瞬間升高的誘導(dǎo))和/或細(xì)胞響應(yīng)試驗(yàn)(如趨化性刺激、胞吐作用或白細(xì)胞釋放炎性介質(zhì))。
縮寫和定義在描述本發(fā)明化合物、組合物、方法和步驟時(shí)，以下術(shù)語為如下含義，除非另外指明。
在描述本發(fā)明化合物、組合物、方法和步驟時(shí)，以下術(shù)語為如下含義，除非另外指明。
本身或作為另一取代基部分的“烷基”指烴基，該烴基可以是直鏈、環(huán)狀或支鏈或其組合，具有指定碳原子數(shù)(即C1-8指1至8個(gè)碳原子)。烷基實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基、(環(huán)己基)甲基、環(huán)丙基甲基等。取代烷基實(shí)例包括鹵代烷基、硫烷基、氨基烷基等。
“環(huán)烷基”指具有指定環(huán)原子數(shù)(如C3-6環(huán)烷基)的烴環(huán)，完全飽和或在環(huán)頂點(diǎn)(vertices)間不大于一個(gè)雙鍵?！碍h(huán)烷基”也指雙環(huán)和多環(huán)的烴環(huán)，如雙環(huán)[2，2，1]庚烷、雙環(huán)[2，2，1]辛烷等。
本身或作為另一取代基部分的“亞烷基”指由烷烴衍生的二價(jià)基，如-CH2CH2CH2CH2-。典型地，本發(fā)明中優(yōu)選的是具有8個(gè)或以下碳原子的烷基(或亞烷基)。
“烯基”指不飽和烴基，該不飽和烴基可以是直鏈、環(huán)狀或支鏈或其組合。優(yōu)選的是2-8個(gè)碳原子的烯基。烯基可包含1、2或3個(gè)碳-碳雙鍵。烯基實(shí)例包括乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁-2-烯基、正己-3-烯基等。
“烷氧基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)按它們的常規(guī)意義使用，且指通過氧原子或硫原子分別連接到分子剩余部分的烷基。烷氧基和硫代烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丁氧基、環(huán)戊基氧基、硫代甲氧基等。
“炔基”指不飽和烴基，該不飽和烴基可以是直鏈、環(huán)狀或支鏈或其組合。優(yōu)選的是2-8個(gè)碳原子的炔基。炔基可以包含1、2或3個(gè)碳-碳三鍵。炔基實(shí)例包括乙炔基、正丙炔基、正丁-2-炔基、正己-3-炔基等。
“芳基”指多不飽和的芳烴基，該芳烴基具有單環(huán)或稠合在一起或共價(jià)連接的多環(huán)。優(yōu)選的是具有6-10個(gè)碳原子的芳基。芳基實(shí)例包括苯基和萘-1-基、萘-2-基、聯(lián)苯基等。
本身或作為取代基部分的“鹵代”或“鹵素”指氯、溴、碘或氟原子。另外，“鹵代烷基”指單鹵代烷基或多鹵代烷基，最典型地是被1-3個(gè)鹵原子取代。實(shí)例包括1-氯乙基、3-溴丙基、二氟甲基等。
“雜環(huán)基”指飽和或不飽和的非芳基，至少含一個(gè)雜原子?！半s芳基”指至少含一個(gè)雜原子的芳基。每個(gè)雜環(huán)基或雜芳基可連接到任何可用的環(huán)碳原子或雜原子上。每個(gè)雜環(huán)基和雜芳基可有一個(gè)或多個(gè)環(huán)。當(dāng)存在多環(huán)時(shí)，它們可以稠合在一起或共價(jià)連接。每個(gè)雜環(huán)基和雜芳基必須含選自氮、氧或硫的至少一個(gè)雜原子(典型地1-5個(gè)雜原子)。優(yōu)選這些基團(tuán)含0-3個(gè)氮原子、0-1個(gè)硫原子和0-1個(gè)氧原子。飽和雜環(huán)基與不飽和雜環(huán)基實(shí)例包括吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、1，4-二氧六環(huán)、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、3-吡咯啉等。不飽和雜環(huán)基與芳雜環(huán)基實(shí)例包括吡咯、咪唑、噻唑、噁唑、呋喃、噻吩、三唑、四唑、噁二唑、吡唑、異噁唑、異噻唑、吡啶、吡嗪、噠嗪、嘧啶、三嗪、吲哚；苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并吡唑、苯并噻唑、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉等。雜環(huán)基與雜芳基可以是未取代或取代的。對(duì)于被取代基團(tuán)而言，可以在碳原子或雜原子上取代。例如，當(dāng)取代為＝O時(shí)，所得基團(tuán)可以有羰基(-C(O)-)或者N-氧化物(-N(O)-)。
取代烷基、取代烯基、取代炔基和取代環(huán)烷基的合適取代基包括鹵素、-OR′、-NR′R″、-SR′、-SiR′R″R、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R、-NR″C(O)2R′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NR′S(O)2R″、-CN、氧代基(＝O或-O-)和-NO2，其數(shù)目范圍為0至(2m′+1)，其中m′為該基團(tuán)中碳原子總數(shù)。
取代芳基、取代雜芳基和取代雜環(huán)基的合適取代基包括鹵素、未取代烷基或取代烷基、未取代烯基或取代烯基、未取代炔基或取代炔基、未取代環(huán)烷基或取代環(huán)烷基、-OR′、氧代基(＝O或-O)、-OC(O)R′、-NR′R″、-SR′、-R′、-CN、-NO2、-CO2R′、-CONR′R″、-C(O)R′、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″C(O)2R′、-NR′-C(O)NR″R、-NH-C(NH2)＝NH、-NR℃(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NR′S(O)2R″和-N3，其數(shù)目范圍為0至芳環(huán)系統(tǒng)上自由價(jià)(open valences)總數(shù)。
如上使用，R′、R″和R各自獨(dú)立指多種基團(tuán)，包括氫、鹵素、未取代或取代的C1-8烷基、未取代或取代的C3-6環(huán)烷基、未取代或取代的C2-8烯基、未取代或取代的C2-8炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的雜環(huán)基。優(yōu)選R′、R″和R獨(dú)立指選自以下的各種基團(tuán)氫、未取代的C1-8烷基、未取代的雜烷基、未取代的芳基、以1-3個(gè)鹵素取代的芳基、未取代的C1-8烷基、未取代的C1-8烷氧基、未取代的C1-8硫代烷氧基或未取代的芳基-C1-4烷基。當(dāng)R′和R″連接到相同氮原子時(shí)，它們可與氮原子結(jié)合形成3-、4-、5-、6-或7-元環(huán)(如-NR′R″包括1-吡咯烷基和4-嗎啉基)。
或者，在芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)相鄰原子上的兩個(gè)取代基，可任選用式-T-C(O)-(CH2)q-U-的取代基替換，其中T和U獨(dú)立為-NR′、-O-、-CH2-或單鍵，q為0至2的整數(shù)?；蛘?，在芳基或雜芳基環(huán)相鄰原子上的兩個(gè)取代基可任選用式-A-(CH2)r-B-的取代基替換，其中A和B獨(dú)立為-CH2-、-O-、-NR′、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或單鍵，r為1至3的整數(shù)。這樣形成的新環(huán)中的一根單鍵可任選被雙鍵替換?；蛘?，在芳基或雜芳基環(huán)相鄰原子上的兩個(gè)取代基可任選用式-(CH2)S-X-(CH2)t-的取代基替換，其中s和t獨(dú)立為0至3的整數(shù)，X為-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR′-。在-NR′-和-S(O)2NR′-中的取代基R′選自氫或未取代的C1-6烷基。
“雜原子”指包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
“藥學(xué)上可接受的”載體、稀釋劑或賦形劑是與制劑其它成分相容且對(duì)其接受者無害的載體、稀釋劑或賦形劑。
“藥學(xué)上可接受的鹽”指可用于患者(如哺乳動(dòng)物)給藥的鹽(如，對(duì)給定劑量方案來講具有可接受的哺乳動(dòng)物安全性的鹽)。這類鹽可衍生自藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)堿和藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)酸，這取決于本文所述化合物的具體取代基。當(dāng)本發(fā)明化合物包含相對(duì)酸性官能團(tuán)時(shí)，將中性的該化合物與足量需要的堿在純?nèi)軇┗蛟诤线m惰性溶劑中接觸得到堿加成鹽。衍生自藥學(xué)上可接受的無機(jī)堿的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、二價(jià)錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。衍生自藥學(xué)上可接受的有機(jī)堿的鹽包括伯胺鹽、仲胺鹽、叔胺鹽和季銨鹽，這些胺包括取代的胺、環(huán)胺、天然存在的胺等，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N′-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、組氨酸、哈胺青霉素G(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、葡甲胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。當(dāng)本發(fā)明化合物含有相對(duì)堿性官能團(tuán)時(shí)，將中性的該化合物與足量的需要酸在純?nèi)軇┗蛟诤线m惰性溶劑中接觸得到酸加成鹽。衍生自藥學(xué)上可接受的酸鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、glucoronic鹽、谷氨酸鹽、馬尿酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、粘液酸鹽、萘磺酸鹽、煙堿酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽等。
也包括氨基酸鹽(如精氨酸鹽等)和有機(jī)酸(如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等)鹽(見如Berge，S.M.等，″Pharmaceutical Salts″，J.Pharmaceutical Science，1977，661-19)。本發(fā)明中某些特定化合物包含酸性和堿性兩種官能團(tuán)，使化合物轉(zhuǎn)變成堿加成鹽或酸加成鹽。
將鹽與堿或酸接觸，以常規(guī)方法分離母體化合物，可以再生成中性化合物。母體形式的化合物在某些物理性質(zhì)上不同于各種形式的鹽，如在極性溶劑中的溶解性，但在別的方面，對(duì)于本發(fā)明的目的，這些鹽與母體化合物等價(jià)。
“其鹽”指當(dāng)酸的氫被陽離子(如金屬陽離子或有機(jī)陽離子等)置換時(shí)形成的化合物。優(yōu)選該鹽為藥學(xué)上可接受的鹽，盡管將不給予患者的中間體化合物的鹽不需要這樣。
除了鹽形式的化合物，本發(fā)明提供前藥形式的化合物。本文所述的前藥化合物為在生理?xiàng)l件下容易發(fā)生化學(xué)變化以提供本發(fā)明化合物的那些化合物。另外，前藥在離體環(huán)境中可通過化學(xué)或生物化學(xué)方法轉(zhuǎn)變成本發(fā)明化合物。例如，當(dāng)前藥與合適的酶或化學(xué)試劑一起置于透皮貼劑貯庫(kù)中，可以慢慢轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物。
“治療有效量”指當(dāng)給予需要治療患者時(shí)的足以有效治療的量。
本文使用的“處理”或“治療”指處理或治療患者如哺乳動(dòng)物(特別是人或伴侶動(dòng)物)的疾病或病癥(如細(xì)菌感染)，包括改善疾病或病癥，即消除或減輕患者的疾病或病癥；抑制疾病或病癥，即延緩或阻止患者疾病或病癥的發(fā)展；或減輕患者疾病或病癥的癥狀。
本發(fā)明中某些化合物可以非溶劑化形式及溶劑化形式(包括水合形式)存在。一般而言，溶劑化形式和非溶劑化形式將包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明中某些化合物可以多晶形形式或無定形形式(即多形體)存在。一般而言，所有物理形體對(duì)于本發(fā)明預(yù)期用途是等價(jià)的，并將在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
本發(fā)明中某些化合物具有不對(duì)稱碳原子(光學(xué)中心)或雙鍵；外消旋體、非對(duì)映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和單一異構(gòu)體(如單一對(duì)映體)均將包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物也可以包含組成該化合物的其中一個(gè)或多個(gè)原子的原子同位素的非自然部分。例如，化合物可用放射性同位素如用氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)進(jìn)行放射性標(biāo)記。本發(fā)明化合物的所有同位素的變種，無論是否為放射性，均將包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
調(diào)節(jié)CCR9活性的化合物本發(fā)明提供調(diào)節(jié)CCR9活性的化合物。具體來說，本發(fā)明提供具有抗炎或免疫調(diào)節(jié)活性的化合物。本發(fā)明化合物被認(rèn)為通過特定地調(diào)節(jié)或抑制趨化因子受體功能來干預(yù)不合適的T細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)。趨化因子受體為膜內(nèi)在蛋白質(zhì)，它與細(xì)胞外配體如趨化因子相互作用，介導(dǎo)細(xì)胞對(duì)配體的應(yīng)答，如趨化性、增加的細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度等。因此，趨化因子受體功能的調(diào)節(jié)(例如干擾趨化因子受體配體的相互作用)將調(diào)節(jié)趨化因子受體介導(dǎo)的應(yīng)答，治療或預(yù)防趨化因子受體介導(dǎo)的病癥或疾病。趨化因子受體功能的調(diào)節(jié)包括功能誘導(dǎo)和功能抑制。完成這類調(diào)節(jié)將取決于化合物性質(zhì)，即拮抗劑或完全、部分或反激動(dòng)劑。
不受任何具體理論的束縛，可以認(rèn)為本文提供的化合物干擾趨化因子受體與一個(gè)或多個(gè)同類配體之間的相互作用。尤其是，可以認(rèn)為這些化合物干擾CCR9與CCR9配體(如TECK)間的相互作用。本發(fā)明涉及的化合物包括但不限于本文提供的示例性化合物及其鹽。
例如，本發(fā)明化合物作為有效的CCR9拮抗劑，且該拮抗活性在炎癥(CCR9的特定疾病階段之一)的動(dòng)物試驗(yàn)中進(jìn)一步得到證實(shí)。因此，本文提供的化合物可用于治療CCR9-介導(dǎo)疾病的藥用組合物、方法并在試驗(yàn)中作為對(duì)照用于鑒定競(jìng)爭(zhēng)性CCR9拮抗劑。
CCR9拮抗劑為癌癥治療藥物除炎性疾病外，CCR9拮抗劑還可治療由T細(xì)胞不受控制增殖引起的癌。某些類型的癌是由表達(dá)趨化因子受體CCR9的T細(xì)胞引起。例如，胸腺瘤和胸腺癌疾病在胸腺組織(淋巴細(xì)胞進(jìn)行發(fā)育的器官)中發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞。胸腺中的T細(xì)胞稱為胸腺細(xì)胞，已知它表達(dá)功能性的CCR9；它的配體在胸腺中被高度表達(dá)。另一個(gè)實(shí)例是急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)，也稱急性成淋巴細(xì)胞性白血病和急性白血病，是一種常見白血病，在兒童和成人中都有發(fā)生。近來研究表明在患有ALL的患者中T細(xì)胞選擇性地表達(dá)高水平的CCR9(Qiuping Z等，Cancer Res.2003，1；63(19)6469-77)。
已發(fā)現(xiàn)癌癥涉及趨化因子受體。盡管趨化因子受體涉及的確切機(jī)理還沒有完全被了解，但是已知這些受體促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)(增殖)，有利于癌細(xì)胞的擴(kuò)散(轉(zhuǎn)移)或幫助它們抗程序性細(xì)胞死亡(凋亡)。例如，在癌T細(xì)胞系MOLT-4中的CCR9提供給細(xì)胞生存信號(hào)，使其抗凋亡(Youn BS等，Apoptosis.2002Jun；7(3)271-6)。在胸腺瘤、胸腺癌和急性淋巴細(xì)胞性白血病的情況中，很可能CCR9在這些細(xì)胞的生存與增殖中起關(guān)鍵作用。因此，阻斷CCR9的信號(hào)應(yīng)該有助于防止它們的擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移。
本發(fā)明調(diào)節(jié)劑本發(fā)明調(diào)節(jié)劑為下列式(I)化合物或其鹽
L為-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-。
X表示1-4個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、-CN、-OH、-OR1、-C(O)R1、-CO2R1、-O(CO)R1、-C(O)NR1R2、-OC(O)NR1R2、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-SO2NR1R2、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)2R2、-NR1SO2R2、-NR1(CO)NR1R2、未取代的C2-8烷基、取代的C1-8烷基、未取代或取代的C2-8烯基、未取代或取代的C2-8炔基、未取代或取代的C3-8環(huán)烷基、未取代或取代的6-至10-元芳基、未取代或取代的5-至10-元雜芳基和未取代或取代的3-至10-元雜環(huán)基。
R1、R2和R3各自獨(dú)立選自氫、未取代或取代的C1-6鹵代烷基、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6環(huán)烷基、未取代或取代的C2-6烯基、未取代或取代的C2-6炔基、未取代或取代的6-至10-元芳基、未取代或取代的5-至10-元雜芳基、未取代或取代的芳基-C14烷基、未取代或取代的芳基-C1-4烷基和未取代或取代的芳氧基-C1-4烷基；或R1、R2和R3的其中兩個(gè)和它們連接的原子可一起形成未取代或取代的5-、6-或7-元環(huán)。
Y表示1-3個(gè)取代基，各自獨(dú)立選自鹵素、-CN、-OH、-OR4、-C(O)R4、-CO2R4、-SR4、-SOR4、-SO2R4和未取代或取代的C1-4烷基。
R4選自氫、未取代或取代的C1-6鹵代烷基、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6環(huán)烷基、未取代或取代的C2-6烯基和未取代或取代的C2-6炔基。
Z表示0-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、未取代或取代的C1-8烷基、未取代或取代的C3-8環(huán)烷基、未取代或取代的C2-8烯基、未取代或取代的C2-8炔基、未取代或取代的C1-8烷氧基、＝O、-CN、-NO2、-OH、-OR7、-OC(O)R7、-CO2R7、-C(O)R7、-CONR7R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)NR8R9、-NR7R8、-NR7CO2R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、未取代或取代的6-至10-元芳基、未取代或取代的雜芳基和未取代或取代的雜環(huán)基。
R7、R8和R9各自獨(dú)立為氫、未取代或取代的C1-6鹵代烷基、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6環(huán)烷基、未取代或取代的C2-6烯基、未取代或取代的C2-6炔基、未取代或取代的苯基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的芳基-C1-4烷基和未取代或取代的芳氧基-C1-4烷基；或R7、R8和R9的其中任何兩個(gè)和它們連接的原子可一起形成5-、6-或7-元環(huán)。
優(yōu)選的L取代基L優(yōu)選為-CO-。
優(yōu)選的X取代基在一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選至少一個(gè)X取代基位于如式(I)定義的磺酰氨鍵的對(duì)位、間位或鄰位。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，X優(yōu)選表示1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、-CN、-OH、-OR1、-C(O)R1、-CO2R1、-O(CO)R1、-OC(O)NR1R2、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)2R2、-NR1(CO)NR1R2、未取代的C2-8烷基、取代的C1-8烷基、未取代或取代的C2-8烯基、未取代或取代的C2-8炔基、未取代或取代的C3-8環(huán)烷基、未取代或取代的6-至10-元芳基、未取代或取代的5-或6-元雜芳基、或未取代或取代的3-至7-元雜環(huán)基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選至少一個(gè)X為未取代的C2-8烷基、未取代的C3-8環(huán)烷基、未取代的C2-8烯基或未取代的C2-8炔基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)X為取代的C1-8烷基、取代的C3-8環(huán)烷基、取代的C2-8烯基或取代的C2-8炔基，各自具有1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、-OH、-CN、-NO2、＝O、-OC(O)R1、-OR1、-C(O)R1、-CONR1R2、-OC(O)NR1R2、-NR2C(O)R1、-NR1C(O)NR2R3、-CO2R1、-NR1R2、-NR2CO2R1、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-SO2NR1R2、-NR1SO2R2、未取代或取代的6-至10-元芳基、未取代或取代的5-至10-元雜芳基和未取代或取代的3-至10-元雜環(huán)基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)X為取代的C1-8烷基，具有1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、-OH、-CN、＝O、-OC(O)R1、-OR1、-C(O)R1、-CONR1R2、-NR2C(O)R1、-CO2R1、-NR1R2、-SO2R1、未取代或取代的苯基和未取代或取代的5-或6-元雜芳基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)X為未取代或取代的6-至10-元芳基、未取代或取代的5-至10-元雜芳基、或未取代或取代的3-至10-元雜環(huán)基，當(dāng)X被取代時(shí)有1-4個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、未取代或取代的C1-8烷基、-CN、-NO2、-OH、-OR1、＝O、-OC(O)R1、-CO2R1、-C(O)R1、-CONR1R2、-OC(O)NR1R2、-NR2C(O)R1、-NR1C(O)NR2R3、-NR1R2、-NR2CO2R1、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-SO2NR1R2和-NR1SO2R2。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)X為未取代或取代的苯基，當(dāng)X被取代時(shí)有1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、-OH、-OR1、-C(O)R1、-CONR1R2、-NR2C(O)R1、-NR1R2、-SO2R1和未取代或取代的C1-8烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)X為未取代或取代的5-或6-元雜芳基，當(dāng)X被取代時(shí)有1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、-OH、-OR1、-C(O)R1、-CONR1R2、-NR2C(O)R1、-NR1R2、-SO2R1和未取代或取代的C1-8烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)X為未取代或取代的3-至7-元雜環(huán)基，當(dāng)X被取代時(shí)有1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基C1-8烷基、-OR1、-OH、-OC(O)R1、-CO2R1、-C(O)R1、-CONR1R2、-NR1R2、-SO2R1和-NR1SO2R2。
R1、R2和R3被取代時(shí)，優(yōu)選可具有1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、-OH、-OR′、-OCOHNR′、-OCONR′2、-SH、-SR′、-SO2NH2、-CONH2、-NHC(O)NH2、NR′C(O)NH2、-CO2H、-CN、-NO2、-NH2、-NHR′和-NR2′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-CO2R′、-CONR′2、-CONHR′、-C(O)R′、-NR′COR′、-NHCOR′、-NR′CO2R′、-NHCO2R′、-CO2R′、-NR′C(O)NR′2、-NHC(O)NR′2、-NR′C(O)NHR′、-NHC(O)NHR′、-NR′SO2R′、-NHSO2R′、-SO2NR′2和-SO2NHR′，其中R′為C1-6烷基。
優(yōu)選的Y取代基在一個(gè)實(shí)施方案中，Y表示1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、-CN、-OR4、-C(O)R4、-SR4、-CF3、-SOR4和-SO2R4。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Y優(yōu)選表示1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、-CN、-CF3和-SO2R4。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選至少一個(gè)Y表示鹵素。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Y優(yōu)選表示1-2個(gè)各自獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、-CN、-OH、-OR4、-C(O)R4、-CO2R4、-SR4、-SOR4、-SO2R4和未取代或取代的C1-4烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選一個(gè)Y表示鹵素，且另一個(gè)取代基選自鹵素、-CN、-OH、-OR4、-C(O)R4、-CO2R4、-SR4、-SOR4、-SO2R4和未取代或取代的C1-4烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選至少一個(gè)Y取代基位于如式(I)定義的磺酰胺鍵的對(duì)位且另一個(gè)Y取代基為鹵素。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選至少一個(gè)Y為未取代的C1-4烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選至少一個(gè)Y為取代的C1-4烷基，具有1至3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、-OH、-OR4、-CN、-NO2、＝O、-OC(O)R4、-CO2R4、-C(O)R4、-CONR4R5、-OC(O)NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4R5、-NR4CO2R5、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR4R5和-NR4SO2R5。
其中R4、R5和R6各自獨(dú)立選自氫、鹵素、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6環(huán)烷基、未取代或取代的C2-6烯基和未取代或取代的C2-6炔基；或R4、R5和R6的其中任何兩個(gè)和它們連接的原子可一起形成5-、6-或7-元環(huán)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Y優(yōu)選為取代的C1-4烷基，具有1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、-OH、-OR4、-CN、-NO2、＝O、-OC(O)R4、-CO2R4、-C(O)R4、-CONR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4R5、-NR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4和-NR4SO2R5。
R4、R5和R6被取代時(shí)，優(yōu)選可具有1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基-OH、-OR′、-SH、-SR′、-SO2NH2、-CONH2、-NHC(O)NH2、N(C1-6烷基)C(O)NH2、-CO2H、-CN、-NO2、-NH2、-NHR′、-NR′2、-S(O)R′、-S(O)2R′、-CO2R′、-CONHR′、-CONR′2和-C(O)R′，其中R′為C1-6烷基。
優(yōu)選的Z取代基在一個(gè)實(shí)施方案中，Z優(yōu)選表示0-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、未取代或取代的C1-8烷基、未取代或取代的C3-8環(huán)烷基、未取代或取代的C2-8烯基、未取代或取代的C2-8炔基、未取代或取代的C1-8烷氧基、＝O、-CN、-NO2、-OH、-OR7、-OC(O)R7、-CO2R7、-C(O)R7、-CONR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、未取代或取代的苯基、未取代或取代的5-或6-元雜芳基和未取代或取代的3-至7-元雜環(huán)基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Z優(yōu)選表示0至2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C1-6烷氧基、＝O、-CN、-NO2、-OH、-OR7、-C(O)R7、-CONR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、未取代或取代的苯基、未取代或取代的3-至7-元雜環(huán)基和未取代或取代的5-或6-元雜芳基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選至少一個(gè)Z為未取代的C1-8烷基、未取代的C3-8環(huán)烷基、未取代的C2-8烯基、未取代的C2-8炔基或未取代的C1-8烷氧基、未取代的6-至10-元芳基、未取代的3-至7-元雜環(huán)基和3-至7-元雜芳基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選至少一個(gè)Z為取代的C1-8烷基、取代的C3-8環(huán)烷基、取代的C2-8烯基、取代的C2-8炔基或取代的C1-8烷氧基，各自具有1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、-OH、-OR7、-CN、-NO2、＝O、-CN、-NO2、-OC(O)R7、-CO2R7、-C(O)R7、-CONR7R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)NR8R9、-NR7R8、-NR7CO2R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、未取代或取代的苯基、未取代或取代的5-或6-元雜芳基、或未取代或取代的3-至6-元雜環(huán)基。
R7、R8和R9被取代時(shí)，優(yōu)選可具有1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、-OH、-OR′、-OCONHR′、-OCONR′2、-SH、-SR′、-CN、-SO2NH2、-CONH2、-NHC(O)NH2、-NR′C(O)NH2、-CO2H、-NO2、-NH2、-NHR′和-NR′2、-S(O)R′、-S(O)2R′、-CO2R′、-CONR′2、-CONHR′、-C(O)R′、-NR′COR′、-NHCOR′、-NR′CO2R′、-NHCO2R′、-CO2R′、-NR′C(O)NR′2、-NHC(O)NR′2、-NR′C(O)NHR′、-NHC(O)NHR′、-NR′SO2R′、-NHSO2R′、-SO2NR2′和-SO2NHR′，其中R′為C1-6烷基。
優(yōu)選的調(diào)節(jié)劑本發(fā)明調(diào)節(jié)劑優(yōu)選為下式化合物 X′和X″各自獨(dú)立選自氫、鹵素、-CN、-OH、-OR1、-C(O)R1、-CO2R1、-O(CO)R1、-C(O)NR1R2、-OC(O)NR1R2、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-SO2NR1R2、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)2R2、-NR1SO2R2、-NR1(CO)NR2R3、未取代或取代的C1-8烷基、未取代或取代的C2-8烯基、未取代或取代的C2-8炔基、未取代或取代的C3-8環(huán)烷基、未取代或取代的6-至10-元芳基、未取代或取代的5-至10-元雜芳基和未取代或取代的3-至10-元雜環(huán)基，條件是如果X′和X″其中一個(gè)為氫，則另一個(gè)不為氫或未取代的甲基。
R1、R2和R3各自獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、6-至10-元芳基、5-至10-元雜芳基、芳基-C1-4烷基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基；或R1、R2和R3的其中兩個(gè)和它們連接的原子可一起形成5-、6-或7-元環(huán)。
Y′和Y″各自獨(dú)立選自氫、鹵素、-CN、-OH、-OR4、-C(O)R4、-CO2R4、-SR4、-SOR4、-SO2R4和未取代或取代的C1-4烷基，條件是Y′和Y″兩者不能同時(shí)為氫。
R4選自氫、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6環(huán)烷基、未取代或取代的C2-6烯基和未取代或取代的C2-6炔基。
Z′和Z″各自獨(dú)立選自氫、鹵素、未取代或取代的C1-8烷基、未取代或取代的C3-8環(huán)烷基、未取代或取代的C2-8烯基、未取代或取代的C2-8炔基、未取代或取代的C1-8烷氧基、＝O、-CN、-NO2、-OH、-OR7、-OC(O)R7、-CO2R7、-C(O)R7、-CONR7R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)NR8R9、-NR7R8、-NR7CO2R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、未取代或取代的6-至10-元芳基、未取代或取代的5-或6-元雜芳基和未取代或取代的3-至7-元雜環(huán)基。
R7、R8和R9各自獨(dú)立為氫、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6環(huán)烷基、未取代或取代的C2-6烯基、未取代或取代的C2-6炔基、未取代或取代的苯基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的芳基-C1-4烷基和未取代或取代的芳氧基-C1-4烷基；或R7、R8和R9的其中任何兩個(gè)和它們連接的原子可一起形成5-、6-或7-元環(huán)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，X′和X″各自獨(dú)立選自氫、鹵素、-CN、-OR1、-C(O)R1、-SO2R1、-NR1R2、未取代或取代的C1-8烷基、未取代或取代的C3-8環(huán)烷基、未取代或取代的C2-8烯基、未取代或取代的苯基、未取代或取代的5-或6-元雜芳基、未取代或取代的5-或6-元雜環(huán)基，條件是如果X′和X″其中之一為氫則另一個(gè)不為氫或未取代的甲基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，X′和X″各自獨(dú)立選自氫、鹵素、-CN、-CF3、-CH＝CH2、異戊基、苯乙炔、叔丁基、乙基(Et)、異丙基(iPr)、-C(CH3)2CH2CH3、羥丁基、-C(CH3)2CH2CH2OH、-CH2CH2CO2Me、-OCF3、-OMe、-O-iPr、-C(O)Me、-SO2Me、苯基(Ph)、-OEt、吡唑、噻吩、氨基吡啶、噁唑和嗎啉基，條件是X′和X″兩者不能同時(shí)為氫。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Y和Y″各自獨(dú)立為氫或鹵素，條件是其中一個(gè)或兩者都為鹵素。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Y′為氫，且Y″為氯或溴。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Y′或Y″中至少一個(gè)為鹵素原子，位于式(I)中磺酰胺鍵的對(duì)位、間位或鄰位。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Z′或Z″各自獨(dú)立選自氫、鹵素、未取代或取代的C1-8烷基、未取代或取代的C3-8環(huán)烷基、-CN、-OH、-OR7、-C(O)R7、-CO2R7、-OC(O)R7、-CONR7R8、-NR7R8、-NR7CO2R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-NR7SO2R8、-SO2NR7R8、未取代或取代的苯基、未取代或取代的5-或6-元雜芳基和未取代或取代的3-至7-元雜環(huán)基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Z′或Z″各自獨(dú)立為氫、鹵素、-CN、-OR7、-NR7R8、-SR7、-SOR7和-SO2R7、未取代或取代的C1-6烷氧基、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的苯基、或未取代或取代的5-或6-元雜環(huán)基。
已知化合物下列化合物是已知的，但不為趨化因子調(diào)節(jié)劑，更具體來說不為CCR9調(diào)節(jié)劑(這些化合物直接自式(I)調(diào)節(jié)劑中排除)●N-(2-苯甲?；?4-甲基苯基)-4-氯-苯磺酰胺；●N-(2-苯甲?；交?-3，5-二(三氟甲基)-苯磺酰胺；●N-(4-氨基-2-苯甲?；交?-4-甲氧基-苯磺酰胺；●N-[4-[[(2-苯甲?；?4-氯苯基)氨基]磺?；鵠苯基]-乙酰胺；
●N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-4-乙基-苯磺酰胺；●N-(2-苯甲酰基苯基)-4-氯-苯磺酰胺；●N-(2-苯甲?；?4-氯苯基)-2，5-二氯-苯磺酰胺；●N-(2-苯甲?；?4-氯苯基)-2，4，6-三甲基-苯磺酰胺；●N-(2-苯甲?；?4-氯苯基)-2，4，6-三(1-甲基乙基)-苯磺酰胺；●N-(2-苯甲?；?4-氯苯基)-4-甲氧基-苯磺酰胺；●N-(2-苯甲?；?4-氯苯基)-4-三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基-苯磺酰胺；●N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-2，4-二氯-苯磺酰胺；●N-(2-苯甲?；?4-氯苯基)-4-溴-苯磺酰胺；●N-(2-苯甲?；?4-氯苯基)-4-氯-苯磺酰胺；●N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-4-氟-苯磺酰胺；●N-[4-溴-2-(2-氟苯甲?；?苯基]-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺；●N-[4-氯-2-(2-氯苯甲?；?苯基]-4-(2-丙烯氧基)-苯磺酰胺；●N-[4-氯-2-(2-氯苯甲?；?苯基]-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺；●N-[4-氯-2-(2-氯苯甲?；?苯基]-2，5-二甲氧基-苯磺酰胺；●2-氨基-N-(2-苯甲?；?4-甲基苯基)-苯磺酰胺；●N-(2-苯甲?；?5-甲基苯基)-N，4-二甲基-苯磺酰胺；●2-氨基-2′-苯甲酰基-4′-氯-苯磺酰苯胺；優(yōu)選本發(fā)明調(diào)節(jié)劑不包括以下化合物，其中●L為羰基，至少一個(gè)X為2-或4-甲氧基，Y為4-鹵基，且Z為2-鹵基或氫。
●L為羰基，至少一個(gè)X為4-甲氧基，Y為4-氨基，且Z為氫。
●L為羰基；X為2，4，6-三烷基、4-乙基或4-乙酰氨基；Y為4-氯基；且Z為氫。
●L為羰基，X為2-氨基，Y為4-氨基或4-氯基；且Z為氫。
●L為羰基；X為4-鹵基；Y為氫、4-氯基或4-甲基；且Z為氫。
●L為羰基；X為2-氯基；Y為4-氯基；且Z為2-氯基。
調(diào)節(jié)CCR9活性的組合物在另一方面，本發(fā)明提供調(diào)節(jié)CCR9活性的組合物。通常，用于調(diào)節(jié)人和動(dòng)物的趨化因子受體活性的組合物將包含藥學(xué)上可接受的賦形劑或稀釋劑和具有如上述式(I)所提供結(jié)構(gòu)式的化合物。
本文使用的術(shù)語“組合物”將包括含指定量的指定成分的產(chǎn)品和任何直接或間接由指定量的指定成分組合產(chǎn)生的產(chǎn)品?！八帉W(xué)上可接受的”指必須與制劑中其它成分相容且對(duì)其接受者無害的載體、稀釋劑或賦形劑。
用于本發(fā)明化合物給藥的藥用組合物可以便利地以單位劑型存在，并且可以用藥劑學(xué)領(lǐng)域所熟知的任何方法制備。所有方法包括將活性成分與組成一種或多種助劑的載體組合的步驟。一般而言，藥用組合物可通過以下方法制備將活性成分與液體載體或粉碎的固體載體或兩種載體均一充分混合，然后，如果必要，將產(chǎn)品成型制成需要的制劑。在藥用組合物中包括足量的活性目標(biāo)化合物以對(duì)疾病過程或狀況產(chǎn)生理想的效果。
包含活性成分的藥用組合物可以為適用于經(jīng)口使用的形式，例如為片劑、錠劑、糖錠劑、水性或油性混懸劑、可分散的散劑或顆粒劑、美國(guó)專利中請(qǐng)20020012680所述的乳劑和自乳化劑、硬膠囊劑或軟膠囊劑、或糖漿劑或酏劑。將用于經(jīng)口使用的組合物可依照本領(lǐng)域已知的制備藥用組合物的任何方法制備。這些組合物可以包含一種或多種選自甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑的試劑，以提供藥學(xué)上美觀和可口的制劑。片劑包含與其它非毒性、藥學(xué)上可接受的適用于片劑制備的賦形劑混合的活性成分。例如，這些賦形劑可為惰性稀釋劑(如纖維素、二氧化硅、氧化鋁、碳酸鈣、碳酸鈉、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉)、造粒劑和崩解劑(如玉米淀粉或藻酸)、粘合劑(如PVP、纖維素、PEG、淀粉、明膠或阿拉伯膠)和潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉)。片劑可不包衣，或者可以包腸溶衣或通過已知技術(shù)延遲在胃腸道崩解和吸收，從而提供長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)的作用。例如，可以采用延時(shí)材料如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。它們也可用美國(guó)專利第4,256,108、4,166,452和4,265,874號(hào)所述的技術(shù)包衣以制備用于控釋的滲透性治療片劑。
經(jīng)口使用制劑也可以硬明膠膠囊劑存在，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或者以軟明膠膠囊劑存在，其中活性成分與水或油介質(zhì)(如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。另外，乳劑可以用非水性可混溶成分如油制備，用表面活性劑(如單-二甘油酯、PEG酯等)穩(wěn)定。
水性混懸劑包含與適用于制備水性混懸劑的賦形劑混合的活性物質(zhì)。這些賦形劑為懸浮劑，如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃芪膠和阿拉伯膠；可為自然存在磷脂的分散劑或潤(rùn)濕劑，如卵磷脂、或環(huán)氧烷與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(如硬脂酸聚氧化乙烯酯)、或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物(如十七烷乙烯氧鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、或環(huán)氧乙烷與偏酯(衍生自脂肪酸和己糖醇)的縮合產(chǎn)物(如單油酸聚氧化乙烯山梨醇酯)、或環(huán)氧乙烷與偏酯(衍生自脂肪酸和己糖醇酐)的縮合產(chǎn)物(如單油酸聚乙烯脫水山梨醇酯)。水性混懸劑也可包含一種或多種防腐劑(如尼泊金乙酯或尼泊金正丙基酯)、一種或多種著色劑、一種或多種調(diào)味劑和一種或多種甜味劑(如蔗糖或糖精)。
油混懸劑可以通過將活性成分懸浮在植物油(如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(如液體石蠟)中配制。油混懸劑可以包含增稠劑，如蜂蠟、硬石蠟或十六醇?？梢约尤肴缟狭信e的那些甜味劑和調(diào)味劑以提供味感好的口服制劑。這些組合物可以加入抗氧化劑(如抗壞血酸)保存。
加水適用于制備水混懸劑的可分散散劑和顆粒劑提供的活性成分與分散劑或潤(rùn)濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑混合。合適的分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑有前文已提及的那些例證。也可使用其它賦形劑，如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。
本發(fā)明藥用組合物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以為植物油(如橄欖油或花生油)或礦物油(如液體石蠟)或這些油的混合物。合適的乳化劑可以是天然存在的膠(如阿拉伯膠或黃芪膠)、天然存在的磷脂(如大豆、卵磷脂)和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(如單油酸脫水山梨醇酯)和所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物(如聚氧化乙烯脫水山梨醇單油酸酯)。乳劑也可包含甜味劑和調(diào)味劑。
糖漿劑和酏劑可以用甜味劑(如丙三醇、丙二醇、山梨醇或蔗糖)配制。這些制劑也可含有緩和劑、防腐劑、調(diào)味劑和著色劑?？诜芤簞┛膳c如環(huán)糊精、PEG和表面活性劑組合而制備。
藥學(xué)組合物可以是無菌注射水性或油性混懸劑的形式。這種混懸劑可以根據(jù)已知技術(shù)用上述那些合適的分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑配制。無菌注射制劑也可以是在無毒、腸胃外可接受稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液劑或混懸劑，如1，3-丁二醇溶液劑。在可接受的溶媒和溶劑中可以采用的為水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，通常采用無菌的axed油為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的可以采用的任何溫和的不揮發(fā)油包括合成的甘油單酯或甘油二酯。另外，脂肪酸(如油酸)在制備注射劑中可以使用。
本發(fā)明化合物也可以以用于藥物直腸給藥的栓劑形式給藥。這些組合物可以將藥物與合適的無刺激性賦形劑混合而制備，該賦形劑在常溫為固體而在直腸溫度為液體，因此在直腸中將融化釋放藥物。這種材料為椰子油和聚乙二醇。另外，化合物可以以溶液劑或乳膏劑方式經(jīng)眼釋放給藥。還有，題述化合物的經(jīng)皮釋放可以通過離子導(dǎo)入貼劑等方式完成。
為局部使用，可采用含有本發(fā)明化合物的軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、溶液劑或混懸劑。本文使用的局部應(yīng)用也指包括使用漱口劑和含漱劑。
本發(fā)明藥用組合物和方法還可包含本文所述的其它治療活性化合物，如在治療上述病癥中應(yīng)用的那些化合物。
治療CCR9介導(dǎo)病癥或疾病的方法在還另一個(gè)方面，本發(fā)明提供治療或預(yù)防CCR9介導(dǎo)病癥或疾病的方法，通過給予患有這種病癥或疾病的患者治療有效量的任何上述式(I)化合物。在本發(fā)明方法中使用的化合物包括那些式(I)化合物、上述作為實(shí)施方案提供的那些化合物、在下述實(shí)施例中的那些具體示例化合物和本文提供的有特定結(jié)構(gòu)的那些化合物。本文定義的“患者”包括動(dòng)物如哺乳動(dòng)物，包括但不限于靈長(zhǎng)目動(dòng)物(如人)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠等。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，患者為人。
本文使用的短語“CCR9介導(dǎo)病癥或疾病”和相關(guān)的短語與術(shù)語指特征為不合適CCR9功能活性(即低于或高于正常)的病癥或疾病。不合適CCR9功能活性可能是由于正常時(shí)不表達(dá)CCR9的細(xì)胞中的CCR9表達(dá)、增加的CCR9表達(dá)(導(dǎo)致如炎性和免疫調(diào)節(jié)性障礙和疾病)或降低的CCR9表達(dá)而出現(xiàn)。不合適CCR9功能活性也可能由于正常時(shí)不分泌TECK的細(xì)胞分泌TECK、增加的TECK表達(dá)(導(dǎo)致如炎性和免疫調(diào)節(jié)性障礙和疾病)或降低的TECK表達(dá)而出現(xiàn)。CCR9介導(dǎo)病癥或疾病可由不合適的CCR9功能活性完全或部分地介導(dǎo)。然而，CCR9介導(dǎo)病癥或疾病為這樣一種病癥或疾病其中CCR9的調(diào)節(jié)導(dǎo)致對(duì)主要病癥或疾病產(chǎn)生一些影響，如至少在一些患者中，CCR9拮抗劑對(duì)患者有一些改善。
術(shù)語“治療有效量”指題述化合物將引起細(xì)胞、組織、系統(tǒng)或動(dòng)物(如人)的生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的量，這正由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)師或其它治療供給者探求。
與炎癥、免疫障礙、感染和癌癥有關(guān)的疾病與病癥可以用本發(fā)明化合物、組合物和方法治療或預(yù)防。在一組實(shí)施方案中，人或其它物種的疾病或病癥(包括慢性病)可以用CCR9功能抑制劑治療。這些疾病或病癥包括(1)變應(yīng)性疾病，如全身性過敏反應(yīng)或超敏反應(yīng)、藥物過敏、昆蟲叮咬過敏和食物過敏性疾病，(2)炎性腸病，如節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、回腸炎和腸炎，(3)陰道炎，(4)銀屑病和炎性皮膚病，如皮炎、濕疹、特應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性接觸性皮炎、風(fēng)疹和搔癢癥，(5)脈管炎，(6)脊椎關(guān)節(jié)病，(7)硬皮病，(8)哮喘和呼吸變應(yīng)性疾病，如變應(yīng)性哮喘、過敏性鼻炎、超敏性肺病等，(9)自身免疫性疾病，如肌纖維疼痛癥(fibromyalagia)、硬皮病、強(qiáng)直性脊柱炎、青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、Still氏疾病、多關(guān)節(jié)青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、少關(guān)節(jié)青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性多肌痛癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、多關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、I型糖尿病、II型糖尿病、腎小球性腎炎等，(10)移植排斥(包括同種異體移植排斥反應(yīng))，(11)移植物抗宿主疾病(包括急性和慢性)，(12)不需要的炎癥反應(yīng)被抑制的其它疾病，如動(dòng)脈硬化癥、肌炎、神經(jīng)退行性疾病(如阿耳茨海默氏病)、腦炎、腦膜炎、肝炎、腎炎、膿毒癥、類肉瘤病、過敏性結(jié)膜炎、耳炎、慢性阻塞性肺病、鼻竇炎、Behcet氏綜合征和痛風(fēng)，(13)免疫介導(dǎo)的食物過敏性疾病，如腹部疾病，(14)肺纖維化和其它纖維化疾病，和(15)腸道易激綜合征。
在另一組實(shí)施方案中，這些疾病或病癥可以用CCR9功能調(diào)節(jié)劑和激動(dòng)劑治療。通過調(diào)節(jié)CCR9功能治療的疾病實(shí)例包括癌癥、心血管疾病、其中血管生成或新血管形成所致疾病(腫瘤病、視網(wǎng)膜病和黃斑變性)、感染性疾病(病毒感染，如HIV感染和細(xì)菌感染)和免疫抑制疾病(如器官移植病癥和皮膚移植病癥)。術(shù)語“器官移植病癥”指包括骨髓移植病癥和實(shí)體器官(如腎臟、肝臟、肺、心臟、胰腺或它們的組合)移植病癥。
優(yōu)選本發(fā)明方法涉及治療選自以下的疾病或病癥炎性腸病(包括節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎)、變應(yīng)性疾病、銀屑病、特應(yīng)性皮炎和哮喘、自身免疫性疾病(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)和免疫介導(dǎo)的食物過敏性疾病(如腹部疾病)。
根據(jù)所治療疾病和患者的狀況，本發(fā)明化合物和組合物可經(jīng)口、腸胃外(如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈、ICV、腦池內(nèi)注射或輸注、皮下注射，或植入)、吸入、鼻、陰道、直腸、舌下或局部途徑給藥，并且可以單獨(dú)或一起配制成含常規(guī)無毒的藥學(xué)上可接受的載體、助劑和溶媒的合適劑量單位制劑，以適用于各種給藥途徑。本發(fā)明也可以將本發(fā)明化合物和組合物以貯庫(kù)制劑形式給藥。
在治療或預(yù)防需要趨化因子受體調(diào)節(jié)的病癥中，合適的劑量水平通常為患者體重每Kg每天約0.001至100mg，可以單劑量或多劑量給藥。優(yōu)選劑量水平為每天約0.01至約25mg/Kg；更優(yōu)選為每天約0.05至約10mg/Kg。合適的劑量水平可為每天約0.01至25mg/Kg、每天約0.05至10mg/Kg或每天約0.1至5mg/Kg。在該范圍內(nèi)，劑量可為每天0.005-0.05、0.05-0.5、0.5-5.0或5.0-50mg/kg。對(duì)于經(jīng)口給藥，組合物優(yōu)選以片劑形式提供，片劑含1.0至1000毫克活性成分，特別含1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0mg活性成分，以用于治療患者癥狀調(diào)整的劑量。化合物可以按每天1-4次的方案給藥，優(yōu)選每天一次或每天兩次。
然而，可理解對(duì)任何特定患者的具體劑量水平和用藥頻率可以變化，并將根據(jù)多種因素的變化而變化，這些因素包括所用特定化合物的活性、該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時(shí)間長(zhǎng)度、年齡、體重、遺傳特征、一般健康狀況、性別、飲食、給藥模式和時(shí)間、排泄頻率、藥物聯(lián)合、具體病癥的嚴(yán)重性和患者治療經(jīng)歷。
在還另一些實(shí)施方案中，本發(fā)明方法涉及治療變應(yīng)性疾病，其中本發(fā)明化合物或組合物可單獨(dú)給藥或與第二種治療劑聯(lián)合給藥，其中所述第二種治療劑是抗組胺劑。聯(lián)合使用時(shí)，從業(yè)者可給予本發(fā)明化合物或組合物與第二種治療劑的聯(lián)合藥物。而且，所述化合物或組合物和第二種治療劑也可以任何順序序貫給藥。
在還另一些實(shí)施方案中，本發(fā)明方法涉及治療銀屑病，其中本發(fā)明化合物或組合物可單獨(dú)使用或與第二種治療劑聯(lián)合使用，第二種治療劑選自皮質(zhì)類固醇、潤(rùn)滑劑、角蛋白溶解劑、維生素D3衍生物、PUVA和蒽林。
在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明方法涉及使用本發(fā)明化合物或組合物治療特應(yīng)性皮炎，它們可單獨(dú)使用或與第二種治療劑聯(lián)合使用，第二種治療劑選自潤(rùn)滑劑和皮質(zhì)類固醇。
在再一些實(shí)施方案中，本發(fā)明方法涉及使用本發(fā)明化合物或組合物治療哮喘，它們可單獨(dú)使用或與第二種治療劑聯(lián)合使用，第二種治療劑選自β2-激動(dòng)劑和皮質(zhì)類固醇。
本發(fā)明化合物和組合物可與其它有相關(guān)作用的化合物和組合物聯(lián)合使用，以預(yù)防和治療目的病癥或疾病，如炎性病癥和疾病，包括炎性腸病、變應(yīng)性疾病、銀屑病、特應(yīng)性皮炎和哮喘以及上述那些病變。
本發(fā)明化合物與第二種活性成分的重量比可以變化，并且取決于各成分的有效劑量。一般而言，將使用各成分的有效劑量。因此，例如，當(dāng)本發(fā)明化合物與NSAID聯(lián)合使用時(shí)，本發(fā)明化合物與NSAID重量比的一般范圍為約1000∶1至約1∶1000，優(yōu)選為約200∶1至約1∶200。本發(fā)明化合物與其它活性成分的聯(lián)合通常也在上述范圍內(nèi)，但在每種情況中，應(yīng)該使用各活性成分的有效劑量。
實(shí)施例下面使用的試劑和溶劑可以從公司如Aldrich ChemicalCo.(Milwaukee，Wisconsin，USA)買到。1H-NMR在Varian Mercury 400MHz NMR分光計(jì)上記錄。有效峰按如下順序在表中列出多重性(s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰)和質(zhì)子數(shù)。質(zhì)譜結(jié)果以質(zhì)荷比、各離子相對(duì)豐度(在括號(hào)內(nèi))報(bào)告。在表格中，單一的m/e值報(bào)告包含最普通原子同位素的M+H(或如注明，M-H)離子。同位素譜圖對(duì)應(yīng)于所有情況的預(yù)期式。用HP1100HPLC提供樣品，在Hewlett-Packard MSD電噴霧質(zhì)譜儀上進(jìn)行電噴霧電離(ESI)質(zhì)譜分析。通常被分析樣品按0.1mg/mL用甲醇溶解，用輸送溶劑注入1μl到質(zhì)譜儀，從100至1500道爾頓掃描。所有化合物可以用乙腈/水與1％甲酸作為輸送溶劑，以正ESI模式分析。下文提供的化合物也可用2mM NH4OAc的乙腈/水溶液作為輸送系統(tǒng)，以負(fù)ESI模式分析。
本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種反應(yīng)，按下述方法合成。下文提供了有用路線的實(shí)例，包括二苯甲酮和雜芳基衍生的亞單位，并提供了詳細(xì)闡明的本權(quán)利要求中的式(I)磺酰胺分子。在下文的合成描述中，有些前體可以買到。這些購(gòu)買途徑包括Aldrich Chemical Co.，Acros Organics，Ryan ScientificIncorporated，Oakwood Products Incorporated，Lancaster Chemicals，Sigma Chemical Co.，Lancaster Chemical Co.，TCI-America，Alfa Aesar，Davos Chemicals和GFS Chemicals。
本發(fā)明化合物可以用傳統(tǒng)的合成方法制備?？刹捎煤铣蛇@些化合物的方法實(shí)例如下所示。但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，可以采用其它方法來合成本發(fā)明目標(biāo)化合物，而且主要文獻(xiàn)中描述的方法并不詳盡，但確實(shí)提供了廣泛應(yīng)用且實(shí)際的合成目的化合物的路線。
本專利的某些分子可以不同的對(duì)映體和非對(duì)映體形式存在，且這些化合物的所有這些變體均在本發(fā)明范圍內(nèi)。
使用詳述的實(shí)驗(yàn)方法來合成本文中的重要化合物，而化合物分子由鑒別它們的物理數(shù)據(jù)和它們的相關(guān)結(jié)構(gòu)解析來描述。
本領(lǐng)域技術(shù)人員也將認(rèn)識(shí)到，在有機(jī)化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)后處理方法中，經(jīng)常使用酸和堿。在本專利所述實(shí)驗(yàn)過程中，如果化合物有必要的固有酸性或固有堿性，有時(shí)可制備出其母體化合物的鹽。
制備CCR9調(diào)節(jié)劑以下實(shí)施例僅為舉例說明目的而提供，并無意限定所要求保護(hù)的發(fā)明。
另外，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到本專利要求保護(hù)的分子可用多種標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)轉(zhuǎn)化法合成。
本發(fā)明中廣泛用于合成目標(biāo)化合物的某些常規(guī)反應(yīng)類型在實(shí)施例中總結(jié)。具體來說，給出了由Friedel-Crafts類型的方法形成磺酰胺、合成吡啶N-氧化物和2-氨基苯基-芳基甲酮的通用方法，但許多其它標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)方法也在本文中描述并且經(jīng)常使用。
下文包括了可以用于制備本發(fā)明化合物的代表性合成有機(jī)轉(zhuǎn)化法，但無意窮盡。
這些代表性轉(zhuǎn)化法包括標(biāo)準(zhǔn)官能團(tuán)處理；還原如硝基為氨基；官能團(tuán)氧化包括醇和吡啶；經(jīng)由IPSO或其它機(jī)理用于引入多種基團(tuán)包括腈、甲基和鹵素的芳基取代；保護(hù)基團(tuán)的引入和除去；Grignard的形成和與親電子試劑反應(yīng)；金屬-調(diào)節(jié)的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，包括但不限于Buckvald，Suzuki和Sonigashira反應(yīng)；鹵化和其它親電芳族取代反應(yīng)；重氮鹽的形成和這類反應(yīng)；醚化；環(huán)化縮合、脫水、氧化和還原(形成雜芳基)；芳基金屬化與金屬轉(zhuǎn)移作用和保證芳基-金屬類化合物與親電子試劑如酰氯或Weinreb酰胺(amide)反應(yīng)；酰胺化；酯化；親核取代反應(yīng)；烷基化；?；?；磺酰胺的形成；氯磺?；?；酯和相關(guān)的水解等。
實(shí)施例1制備N-芳基-苯磺酰胺的通用方法
在上述通用流程中，R表示1到5個(gè)與上述定義一致的取代基。將需要的苯胺(0.5mmol)在吡啶中溶解，在冰水浴中冷卻，向該苯胺溶液加入溶解在冷吡啶中的芳基磺酰氯(0.5mmol)溶液。然后將反應(yīng)混合物加熱到60℃，并輕輕振搖16小時(shí)。用標(biāo)準(zhǔn)后處理方法蒸發(fā)溶劑，接著，用閃色譜法或用反相HPLC得到相應(yīng)的N-芳基-苯磺酰胺。
實(shí)施例2用于合成(2-氨基-苯基)-芳基-甲酮的通用方法 在上述的通用流程中，R表示1到5個(gè)與上述定義一致的取代基。將12.5ml 1M的BCl3(12mmol，1.2eq.)二氯甲烷溶液于0℃攪拌，20分鐘內(nèi)向BCl3溶液逐滴加入需要的鹵代苯胺(10mmol，1.0eq.)的15ml TCE溶液。10分鐘后，加入需要的卞腈(11mmol，1.1eq.)，接著加入AlCl3(15mmol，1.5eq.)。將反應(yīng)物置于室溫，攪拌一個(gè)小時(shí)，然后在80-90℃加熱直至所有的DCM被蒸餾掉。將反應(yīng)混合物在160℃回流4個(gè)小時(shí)，冷卻至室溫，攪拌過夜。小心加入10mL的3M HCl，混合物在120℃回流2-3個(gè)小時(shí)，同時(shí)由LC/MS監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)展。將粗反應(yīng)物冷卻至室溫，加100mL水。粗混合物用DCM(2×50mL)萃取，水層放在旁邊，有機(jī)層再用50mL的1M HCl(水溶液)萃取。合并所有水層，用3M NaOH(水溶液)調(diào)pH到12，用DCM(4×50mL)萃取。DCM層用Na2SO4干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。粗品用Et2O充分沖洗，真空干燥，必要時(shí)用傳統(tǒng)技術(shù)(如柱色譜)進(jìn)一步純化。
實(shí)施例3合成N-(4-氯-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺 向25mL吡啶的4-氯苯胺(5.0g，39.2mmol)溶液中加入5.3mL(43.1mmol)三甲基乙酰氯，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將混合物傾入到劇烈攪拌的6M HCl中，真空過濾收集固體，用水充分洗滌，真空干燥，得到題述化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.47(d，J＝9.2Hz，2H)7.30(s，1H)7.27(d，J＝8.8Hz，2H)1.32(s，9H)MS(ES)m/z＝212.1實(shí)施例4合成(2-氨基-5-氟-苯基)-苯基-甲酮 按照合成(2-氨基-苯基)-芳基-甲酮的通用方法，將BCl3(1MDCM溶液)(24mL，24mmol)冷卻至0℃，在15分鐘內(nèi)逐滴加入30mLTCE的4-氟苯胺(1.77g，16mmol)溶液，將所得反應(yīng)混合物在室溫再攪拌10分鐘。在冰水冷卻下加入卞腈(2.06g，20mmol)和AlCl3(3.0g，22mmol)。使溶液升溫至室溫，攪拌30分鐘。然后將溶液在80-90℃加熱1小時(shí)，蒸餾掉DCM。將所得溶液在160℃回流4小時(shí)，在室溫?cái)嚢柽^夜。將3N HCl(約20ml)加入到反應(yīng)混合物中，100℃回流1小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻，用6N NaOH將溶液調(diào)成堿性(pH12)。反應(yīng)混合物用水和DCM稀釋。分離得到的兩層，水層用DCM(2×150mL)萃取，Na2SO4干燥。除去溶劑后，殘留物用閃色譜法以乙酸乙酯/己烷(1∶12)為洗脫劑純化，得到630mg純品(產(chǎn)率＝18％)。
實(shí)施例5合成(2-氨基-5-溴-苯基)-苯基-甲酮 將BCl3(1M DCM溶液)(48mL，48mmol)冷卻至0℃，15分鐘內(nèi)向BCl3溶液逐滴加入60mL TCE的4-溴苯胺(5.5g，32mmol)溶液，在該溫度再攪拌10分鐘。在冰水冷卻下加入卞腈(4.12g，40mmol)和AlCl3(6.0g，45mmol)。使溶液升溫至室溫，攪拌30分鐘。然后將溶液在80-90℃加熱1小時(shí)，蒸餾掉DCM。將所得溶液在160℃回流4小時(shí)，在室溫?cái)嚢柽^夜。加入3N HCl(約40ml)，反應(yīng)混合物于90℃攪拌1小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入6N NaOH水溶液將溶液調(diào)成pH12。反應(yīng)混合物用水和DCM稀釋。分離得到的兩層，水層用DCM(2×150mL)萃取，Na2SO4干燥。除去溶劑后，殘留物用閃色譜法以乙酸乙酯/己烷(1∶12)為洗脫劑純化，得到1.2g純品，為黃色固體(產(chǎn)率＝14％)。
實(shí)施例6合成(2-氨基-4-溴-苯基)-苯基-甲酮 將20mL TCE的BCl3(1M DCM溶液)(31.97mL，32mmol)溶液在冰水浴中冷卻，15分鐘內(nèi)向該溶液逐滴加入20mL TCE的3-溴苯胺(5.0g，29mmol)溶液，所得反應(yīng)混合物在該溫度再攪拌15分鐘。在冰水冷卻下加入卞腈(6mL，58mmol)和AlCl3(4.26g，32mmol)。使溶液升溫至室溫，攪拌20分鐘。然后將溶液在80-90℃加熱1小時(shí)，蒸餾掉DCM。將所得溶液在150℃回流4小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢柽^夜。向反應(yīng)混合物(約25mL)加入3N HCl，反應(yīng)混合物在90℃回流1小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用6N NaOH將溶液調(diào)成pH9。分離得到的兩層，堿性層用DCM(6×50mL)萃取，Na2SO4干燥，濃縮。用柱層析(EA∶Hex，1∶9)純化產(chǎn)物，分離得到2.95g純品(產(chǎn)率＝37％)。TLC分析(EA∶Hex，1∶3)產(chǎn)物Rf＝0.65(黃色斑點(diǎn))。
1HNMR(500MHz，DMSO-ds)δ6.66(dd，1H，J＝2.5，8Hz)，7.11(d，1H，2Hz)，7.19(d，1H，8Hz)，7.26(s，2H)，7.56(m，5H).13CNMR(125MHz，DMSO-ds)δ197.27，152.67，139.49，135.60，131.13，128.51，128.27，128.03，118.62，116.93，115.44.
實(shí)施例7合成N-(2-苯甲?；?4-氯-苯基)-4-叔丁基-苯磺酰胺 根據(jù)前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用115mg的(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮和116mg的4-叔丁基-苯磺酰氯，制備題述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21(s，9H)，7.28-7.34(m，3H)，7.37-7.44(m，4H)，7.48(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，7.54-.7.82(m，3H)，7.78(d；1H，J＝8.8Hz)，9.89(s，1H).MSm/z428.9(M++1).
實(shí)施例8合成N-(2-苯甲酰基-4-氯-苯基)-4-氟-苯磺酰胺 根據(jù)前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用115mg的(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮和87mg的4-氟-苯磺酰氯，制備題述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.90(t，1H，J＝8.8Hz，4.4Hz)，7.17(t，1H，J＝7.6Hz)，7.38-7.46(m，5H)，7.52(d，2H，J＝8Hz)，7.60(t，1H，J＝7.2Hz)，7.70(d，1H，J＝8.8Hz)，7.83(td，1H，J＝8.4，1.8Hz)，10.09(s，1H).MSm/z 390.9(M++1).
實(shí)施例9合成N-(2-苯甲酰基-4-氯-苯基)-2，4-二氯-苯磺酰胺 根據(jù)前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用115mg的(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮和123mg的2，4-二氯-苯磺酰氯，制備題述化合物。
1H-NMR(4D0MHz，CDCl3)δ7.24(m，1H)，7.31(m，1H)，7.45(m，2H)，7.54(m，2H)，7.60-7.65(m，2H)，7.97(d，1H，J＝8.4Hz)，10.23(s，1H).MSm/z 440.7(M++1).
實(shí)施例10合成N-(2-苯甲?；?4-氯-苯基)-3，4-二氯-苯磺酰胺 根據(jù)前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用115mg的(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮和123mg的3，4-二氯-苯磺酰氯，制備題述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(d，1H，J＝8.8Hz)，7.36-39(m，3H)，7.43-47(m，3H)，7.53(dd，1H，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.61(m，1H)，7.65(m，1H)，7.73(d，1H，J＝8.8Hz)，9.56(s，1H).MSm/z440.7(M++1).
實(shí)施例11合成N-(2-苯甲酰基-4-氯-苯基)-4-乙基-苯磺酰胺 根據(jù)前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用115mg的(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮和102mg的4-乙基-苯磺酰氯，制備題述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.13(t，3H，J＝8.0Hz)，2.53(q，2H，J-15.3Hz，7.6Hz)，7.07(d，2H，J＝8.4Hz)，7.32(d，1H，J＝2.8Hz)，7.34-7.42(m，4H)，7.48(dd，1H，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.56(m，3H)，7.76(d，1H，J＝8.8Hz)，9.75(s，1H).MSm/z400.8(M++1).
實(shí)施例12合成N-(2-苯甲?；?4-氯-苯基)-4-丁基-苯磺酰胺 根據(jù)前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用115mg的(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮和116mg的4-丁基-苯磺酰氯，制備題述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(t，3H，J＝6.8Hz)，1.29(m，2H)，1.46(m，2H)，2.49(t，2H，J＝7.6Hz)，7.05(d，2H，J＝8.4Hz)，7.32(d，1H，J＝2.4Hz)，7.40(m.4H)，7.47(dd，1H，J＝8.8Hz，2.8Hz)，7.56(m，3H)，7.76(d，1H，J＝8.8Hz)，9.78(s，1H).MSm/z428.9(M++1).
實(shí)施例13合成N-(2-苯甲酰基-4-氯-苯基)-2，3-二氫-苯并呋喃-6-磺酰胺
根據(jù)前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用115mg的(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮和109mg的2，3-二氫-苯并呋喃-6-磺酰氯，制備題述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.80(t，2H，J＝8.8Hz)，4.42(t，2H，J＝9.2Hz)，6.57(d，1H，J＝8.4Hz)，7.35(m，3H)，7.43(m，3H)，7.48(dd，1H，J＝8.4Hz，2.4Hz)，7.6(m，1H)，7.74(d，1H，J＝8.8Hz)，9.48(s，1H).MSm/z414.9(M++1).
實(shí)施例14合成N-(2-苯甲?；?4-氯-苯基)-4-丁氧基-苯磺酰胺 根據(jù)前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用115mg的(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮和124mg的4-丁氧基-苯磺酰氯，制備題述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.98(t，3H，J＝7.6Hz)，1.45(m，2H)，1.72(m，2H)，3.79(t，2H，J＝6.6Hz)，6.66(d，2H，J＝8.8Hz)，7.31(d，1H，J＝2.8Hz)，7.35-7.42(m，4H)，7.47(dd，1H，J＝8.8Hz，2.8Hz)，7.53-7.60(m，3H)，7.75(d，1H，J＝8.8Hz)，9.62(s，1H).MSm/z444.9(M++1).
實(shí)施例15合成N-[4-(2-苯甲?；?4-氯-苯氨基磺酰基)-2-氯-苯基]-乙酰胺 根據(jù)前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用115mg的(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮和133mg的4-乙酰氨基-3-氯-苯磺酰氯，制備題述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.24(s，3H)，7.36(d，1H，J＝2.4)，7.40-7.60(m，8H)，7.66(d，1H，J＝2.0Hz)，7.71(d，1H，J＝8.8Hz)，8.36(d，1H，J＝8.8Hz)，9.63(s，1H).MSm/z463.0(M++1).
實(shí)施例16合成N-(2-苯甲酰基-4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯磺酰胺 根據(jù)前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用115mg的(2-氨基-5-氟-苯基)-苯基-甲酮和101mg的4-甲氧基-苯磺酰氯，制備題述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.64(s，3H)，6.62(d，2H，J＝9.2Hz)，7.02(m，1H)，7.25(m，1H)，7.31(m，2H)，7.37(m，2H)，7.48(m，2H)，7.56(m，1H)，7.79(q，1H，J＝9.2Hz，4.8Hz)，9.34(s，1H).MSm/z 388.0(M++1).
實(shí)施例17合成N-(2-苯甲酰基-4-氯-苯基)-4-吡唑-1-基-苯磺酰胺 根據(jù)前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用116mg的(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮和121mg的4-吡唑-1-基-苯磺酰氯，制備題述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.47(m，1H)，7.25(m，2H)，7.30-7.35(m，3H)，7.41(m，1H)，7.49-7.55(m，3H)，7.67-7.72(m，3H)，7.75-7.78(m，2H)，9.62(s，1H).MSm/z438.9(M++1).
實(shí)施例18合成N-(2-苯甲?；?4-溴-苯基)-4-叔丁基-苯磺酰胺 根據(jù)前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用138mg的(2-氨基-5-溴-苯基)-苯基-甲酮和116mg的4-叔丁基-苯磺酰氯，制備題述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21(s，9H)，7.30(d，2H，J＝8.8Hz)，7.36-7.44(m，4H)，7.47(d，1H，J＝2.4Hz)，7.54-7.63(m，4H)，7.21(d，1H，J＝8.8Hz)，9.92(3，1H).MSm/z 473.4(M++1).
實(shí)施例19合成N-(2-苯甲?；?4-溴-苯基)-4-噁唑-5-基-苯磺酰胺 根據(jù)前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用138mg的(2-氨基-5-溴-苯基)-苯基-甲酮和121mg的4-噁唑-5-基-苯磺酰氯，制備題述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.35(m，5H)，7.45-7.49(m，4H)，7.63-7.71(m，4H)，7.95(s，1H)，9.67(s，1H).MSm/z 484.3(M++1).
實(shí)施例20合成N-(2-苯甲?；?4-溴-苯基)-4-乙基-苯磺酰胺 根據(jù)前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用138mg的(2-氨基-5-溴-苯基)-苯基-甲酮和102mg的4-乙基-苯磺酰氯，制備題述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.13(t，3H，J＝7.6Hz)，2.54(q，2H，14.8Hz，7.6Hz)，7.08(d，2H，J＝8.8Hz)，7.35-7.43(m，4H)，7.46(d，1H，J＝2.4Hz)，7.55-7.63(m，4H)，7.69(d，1H，J＝8.6Hz)，9.78(s，1H).m/z445.3(M++1).
實(shí)施例21合成N-(2-苯甲?；?4-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-苯磺酰胺 根據(jù)前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用115mg的(2-氨基-5-甲氧基-苯基)-苯基-甲酮和103mg的4-甲氧基-苯磺酰氯，制備題述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.60(s，3H)，3.72(s，3H)，6.55(d，2H，J＝8.8Hz)，6.78(d，1H，J＝2.8Hz)，7.07(dd，1H，J＝6.8Hz，2.6Hz)，7.28-7.37(m，4H)，7.42(d，2H，J＝6.8Hz)，7.54(m，1H)，7.72(d，1H，J＝8.8Hz)，9.05(s，1H).MSm/z398.3(M++1)。
實(shí)施例22合成N-(2-苯甲?；?5-溴-苯基)-4-甲氧基-苯磺酰胺 根據(jù)前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用138mg的(2-氨基-4-溴-苯基)-苯基-甲酮和103mg的4-甲氧基-苯磺酰氯，制備題述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.72(s，3H)，6.75(d，2H，J＝8.8Hz)，7.19-7.26(m，2H)，7.37-7.43(m，4H)，7.57(m，1H)，7.65(d，2H，J＝8.8Hz)，7.96(s，1H)，10.09(s，1H).MSm/z4479(M++1).
實(shí)施例23合成4-叔丁基-N-[4-氯-2-(4-氟-苯甲?；?-苯基]-苯磺酰胺 根據(jù)前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用125mg的(2-氨基-5-氯-苯基)-(4-氟-苯基)-甲酮和116mg的4-叔丁基-苯磺酰氯，制備題述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21(s，9H)，7.09(t，2H，J＝8.8Hz)，7.29(m，3H)，7.43-7.50(m，3H)，7.59(m，2H)，7.77(d，1H，J＝8.8Hz)，9.72(s，1H).MSm/z446.0(M++1).
實(shí)施例24合成N-(2-苯甲?；?4-氯-3-甲氧基-苯基)-4-叔丁基-苯磺酰胺 根據(jù)前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用131mg的(6-氨基-3-氯-2-甲氧基-苯基)-苯基-甲酮和116mg的4-叔丁基-苯磺酰氯，制備題述化合物。
1H-NMR(4D0MHz，CDCl3)δ1.23(s，9H)，3.74(s，3H)，6.73(d，1H，J＝2.8Hz)，7.16(dd，1H，J ＝9.2Hz，3.2Hz)，7.33(d，2H，J＝8.4Hz)，7.50(d，2H，J＝6.0Hz)，7.56(d，2H，J＝8.8Hz)，7.68(d，1H，J＝9.2Hz)，8.82(d，2H，J＝6.4Hz)，9.38(s，1H).MSm/z458.1(M++1).
實(shí)施例25合成N-(2-苯甲?；?4-氯-苯基)-4-(1，1-二甲基-丙基)-苯磺酰胺 根據(jù)前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用116mg的(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮和123mg的4-(1，1-二甲基-丙基)-苯磺酰氯，制備題述化合物。
1H-NMR(4D0MHz，CDCl3)δ0.56(t，3H，J＝7.2Hz)，1.18(s，6H)，1.54(q，2H，J＝7.2Hz)，7.25(d，2H，J ＝8.4Hz)，7.34(d，1H，J＝2.8Hz)，7.40(m，4H)，7.45(dd，1H，J＝8.8Hz，2.0Hz)，7.56-7.62(m，3H，7.78(d，1H，J＝8.8Hz)，9.95(s，1H).MSm/z442.0(M++1).
實(shí)施例26合成3-[4-(2-苯甲?；?4-氯-苯氨基磺酰基)-苯基]-丙酸甲酯 根據(jù)前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用116mg的(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮和131mg的3-(4-氯磺?；?苯基)-丙酸甲酯，制備題述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.50(t，2H，J＝8.0Hz)，2.83(t，2H，J＝8.0Hz)，3.64(s，3H)，7.08(d，2H，J＝8.8Hz)，7.33(d，1H，J＝2.8Hz)，7.36-7.42(m，4H)，7.47(dd，1H，J＝8.8Hz，2.8Hz)，7.58(m，3H)，7.75(d，1H，J＝8.8Hz)，9.78(s，1H).MSm/z 458.9(M++1).
實(shí)施例27合成N-[4-(2-苯甲?；?4-氯-苯氨基磺?；?-苯基]-乙酰胺 根據(jù)前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用115mg的(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮和117mg的4-乙酰氨基-苯磺酰氯，制備題述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.16(s，3H)，726(b，1H)，7.33(d，1H，J＝2.4Hz)，7.39(m，6H)，7.46(dd，1H，J＝8.4Hz，2.4Hz)，7.55(m，3H)，7.71(d，1H，J＝8.8Hz)，9.74(s，1H).MSm/z 429.0(M++1).
實(shí)施例28合成N-(2-苯甲?；?4-氯-苯基)-4-甲磺?；?苯磺酰胺 根據(jù)前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用115mg的(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮和127mg的4-甲磺?；?苯磺酰氯，制備題述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.92(s，3H)，7.34(m，3H)，7.434(m，2H)，7.51(dd，1H，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.60(m，1H)，7.75(d，1H，J＝8.8Hz)，7.80-7.86(m，4H)，9.86(b，1H).MSm/z 450.9(M++1).
實(shí)施例29合成N-(2-苯甲?；?4-溴-苯基)-4-甲氧基-苯磺酰胺 根據(jù)前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用138mg的(2-氨基-5-溴-苯基)-苯基-甲酮和103mg的4-甲氧基-苯磺酰氯，制備題述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.78(s，3H)，6.83(d，2H，J＝9.2Hz)，7.39(b，1H)，7.49(d，2H，J＝6.4Hz)，7.68(m，4H)，8.85(d，2H，J＝6.0Hz)，9.96(b，1H).MSm/z447.0(M++1).
實(shí)施例30合成N-(2-苯甲?；?4-氯-苯基)-3-氰基-苯磺酰胺 根據(jù)前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮和3-氰基-苯磺酰氯，制備題述化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.39-7.45(m，6H)，7.53-7.62(m，3H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(bs，2H)，9.77(s，1H).MSm/z 396.9(M++1).
實(shí)施例31合成N-(2-苯甲?；?4-氯-苯基)-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺 根據(jù)前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮和4-三氟甲氧基-苯磺酰氯，制備題述化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.06(d，J＝8.0Hz，2H)，7.36(m，3H)，7.40-7.44(m，2H)，7.49&7.52(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，7.58-7.62(m，1H)，7.70(d，J ＝8.8Hz，2H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，9.81(s，1H).MSm/z 456.0(M++1).
實(shí)施例32合成N-(2-苯甲?；?4-氯-苯基)-2-氟-苯磺酰胺 根據(jù)前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮和2-氟-苯磺酰氯，制備題述化合物。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)6.88-6.93(m，1H)，7.16-7.20(m，1H)，7.38(d，J＝6.4Hz，1H)，7.41-7.46(m，4H)，7.52(m，2H)，7.58-7.62(m，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81-7.85(m，1H)，10.10(s，1H).MSm/z390.0(M++1).
實(shí)施例33合成N-(2-苯甲酰基-4-氯-苯基)-3-氟-苯磺酰胺 根據(jù)前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮和3-氟-苯磺酰氯，制備題述化合物。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.00-7.05(m，1H)，7.35(m，1H)，7.37(m，1H)，7.39-7.44(m，4H)，7.37-7.43(m，4H)，7，45-7.46(m，1H)，7.49..7.50(m，1H)，7.51-7.52(m，2H).7.58-7.62(m，1H)，9.80(s，1H).MSm/z 390.0(M++1).
實(shí)施例34合成N-(2-苯甲?；?4-氯-苯基)-4-甲氧基-苯磺酰胺 根據(jù)前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮和4-甲氧基-苯磺酰氯，制備已知化合物，并用閃色譜法(20％乙酸乙酯-己烷)純化。
1H NMR(CDCl3)δ9.63(s，1H)7.75(d，J＝12Hz，1H)7.57(m，3H)7.49-7.35(m，5H)7.33(d，J＝4Hz，1H)6.69(d，J＝12Hz，2H)3.67(s，3H).MSm/z＝402.0(M++1).
實(shí)施例35合成N-(2-苯甲?；?4-氯-苯基)-4-溴-苯磺酰胺 將2-氨基-5-氯二苯酮(5.33g，23mmol)溶解在100mL吡啶中，室溫下攪拌。加入4-溴苯磺酰氯(6.17g，24.1mmol)，混合物攪拌過夜。將混合物以恒定流量倒入350mL劇烈攪拌、冷凍的6M HCl中，得到淡紅色的油狀沉淀。溶液用100mL EtOAc和200mL H2O稀釋，在分液漏斗中振搖，舍棄水層。有機(jī)相干燥、真空減壓，得到題述化合物(10.2g，98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(m，5H)，7.43-7.48(m，5H)，7.62(t，1H)，7.74(d，1H)，9.62(s，1H).MSm/z＝449.9(M++1).
實(shí)施例36合成N-(2-苯甲?；?4-氯-苯基)-4-氰基-苯磺酰胺 將2-氨基-5-氯二苯酮(2.92g，12.60mmol)溶解在60mL吡啶中，然后加入10mL吡啶的4-氰基苯磺酰氯(2.66g，13.2mmol)溶液。于N2下，將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，然后以恒定流量倒入350mL劇烈攪拌、冷凍的6M HCl中，得到黃色的固體沉淀，該沉淀真空過濾收集，用水充分沖洗，然后溶解在50mL EtOAc中，真空除去溶劑，得到淡紅色粉末，將其溶解在75mL沸騰丙酮中。緩緩將150mL水加入到攪拌的熱丙酮溶劑中。遇冷形成黃色沉淀，真空過濾收集，真空干燥過夜，得到5.7g淡紅色粉末(定量)的產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO)δ10.28(s，1H)7.92(dd，J＝1.6，8.8，2H)7.70(d，2H)7.64(t，1H)7.58-7.52(m，3H)7.50-7.46(m，2H)7.42(d，J＝2.8Hz，1H)7.03(d，8.8Hz，1H).MSm/z＝397.0(M++1).
實(shí)施例37合成N-(2-苯甲?；?4-氯-苯基)-4-碘-苯磺酰胺 向磁力攪拌的2-氨基-5-氯二苯酮(1.62g，7.0mmol)的無水吡啶(30mL)溶液中逐滴加入4-碘苯磺酰氯的甲苯(12mL)溶液，環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)物。攪拌下將反應(yīng)物加入冷的(冰浴)6M鹽酸中，混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。萃取液用水和飽和NaCl水溶液沖洗。有機(jī)層干燥(MgSO4)、過濾、濃縮，得到結(jié)晶固體。產(chǎn)物過濾，用己烷洗滌并干燥(真空)，得到白色結(jié)晶固體。
1H NMR(CDCl3)δ9.63(br s，1H，NH)，7.75(dm，1H，J ＝8.8Hz)，7.62(tm，1H，J＝7.6Hz)，7.56(dm，1H，J＝7.6Hz)，7.48(m，3H)，7.32(m，5H).MSm/z 498.0(M+1).
實(shí)施例38合成N-(2-苯甲酰基-4-氯-苯基)-4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-磺酰胺 干燥氮?dú)庀?，向磁力攪拌下的N-(2-苯甲酰基-4-氯-苯基)-4-碘-苯磺酰胺(497mg，1.0mmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯化鈀(II)與二氯甲烷絡(luò)合物(1∶1)(30mg，0.037mmol)和干燥碳酸銫(511mg，1.57mmol)在NMP(3mL)中的混合物中加入DME(3mL)和無水三乙胺(3mL)。向該攪拌的混合物加入(4-甲氧苯基)硼酸(202mg)，混合物于55℃攪拌過夜。反應(yīng)物進(jìn)行如下后處理加入碎冰，用乙酸乙酯(3×75mL)萃取，有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析，用10-30％EtOAc/己烷洗脫。
1H NMR(CDCl3)δ9.64(brs，1H，NH)，7.75(dm，1H)，7.75(dm，2H，J＝8.8Hz)，7.48(m，3H)，7.56(dm，2H，J＝8.4Hz)，7.51(m)，7.32(d 1H，J＝2.2Hz)，7.26(d，1H，J＝7Hz)，7.09(d，2H，J＝8.4Hz)，3.65(s，3H).MSm/z478.0(M+1).
實(shí)施例39合成N-(2-苯甲?；?4-氯-苯基)-4-苯乙炔基-苯磺酰胺
干燥氮?dú)庀?，向磁力攪拌下的N-(2-苯甲酰基-4-氯-苯基)-4-溴-苯磺酰胺(450mg，1.0mmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)與二氯甲烷(1∶1)絡(luò)合物(30mg，0.037mmol)和碘化銅(I)(100mg，0.52mmol)混合物中加入DME(6mL)和無水三乙胺(3mL)。向該攪拌的混合物加入碘化四丁基銨(250mg)，接著加入苯乙炔(0.240mL)。深綠色的混合物于環(huán)境溫度下攪拌過夜。反應(yīng)物進(jìn)行如下后處理加入碎冰，用乙酸乙酯(3×75mL)萃取，有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析，用10-30％EtOAc/己烷洗脫。
1HNMR(CDCl3)δ9.64(brs，1H，NH)，7.75(d，1H，J＝Hz)，7.75(d，1H，J＝8.8Hz)，7.48(m，8H)，7.36(m，7H).MSm/z 472(M+1)測(cè)定CCR9調(diào)節(jié)劑的功效體外試驗(yàn)可使用多種試驗(yàn)來評(píng)價(jià)本文提供化合物，包括信號(hào)試驗(yàn)、移動(dòng)試驗(yàn)和其它細(xì)胞響應(yīng)試驗(yàn)。CCR9受體信號(hào)試驗(yàn)可用于測(cè)定化合物(如活性CCR9拮抗劑)阻斷CCR9配體-(如TECK)-誘導(dǎo)信號(hào)的能力。移動(dòng)試驗(yàn)可用于測(cè)定目的化合物(如可能的CCR9拮抗劑)在體外阻斷CCR9-介導(dǎo)細(xì)胞遷移的能力?？梢哉J(rèn)為，后者類似于體內(nèi)趨化因子-誘導(dǎo)的細(xì)胞遷移。
在合適的試驗(yàn)中，使用的CCR9蛋白(孤立蛋白或重組蛋白)至少有一種哺乳動(dòng)物CCR9蛋白的特性、活性或功能性特征。該特性可以是結(jié)合特性(例如，結(jié)合到配體或抑制劑)、信號(hào)活性(如，激活哺乳動(dòng)物G蛋白、誘導(dǎo)胞質(zhì)內(nèi)游離鈣離子[Ca++]濃度迅速且瞬間升高)、細(xì)胞響應(yīng)功能(如刺激趨化性或白細(xì)胞釋放炎性介質(zhì))等。
該試驗(yàn)可為基于細(xì)胞的試驗(yàn)，該試驗(yàn)利用的細(xì)胞由載體或具有編碼CCR9受體的核酸序列的表達(dá)盒穩(wěn)定或瞬時(shí)轉(zhuǎn)染。該細(xì)胞維持在適于受體表達(dá)的條件下，并且在適于發(fā)生結(jié)合的條件下接觸推定試劑。結(jié)合可以用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)檢測(cè)。例如，相對(duì)于適當(dāng)對(duì)照的結(jié)合程度可以測(cè)定(如相對(duì)于缺乏推定試劑時(shí)的背景，或相對(duì)于已知配體)。任選包含受體的細(xì)胞部分(如膜部分)可用于代替全細(xì)胞。
結(jié)合或形成絡(luò)合物可以直接或間接檢測(cè)。例如，推定試劑可用合適的標(biāo)簽(如熒光標(biāo)簽、化學(xué)發(fā)光標(biāo)簽、同位素標(biāo)簽、酶標(biāo)簽等)標(biāo)記，結(jié)合可以通過檢測(cè)標(biāo)記而確定。特異性結(jié)合和/或競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合可以使用未標(biāo)記試劑或配體(如TECK)作為競(jìng)爭(zhēng)劑通過競(jìng)爭(zhēng)或置換研究而評(píng)定。
結(jié)合抑制試驗(yàn)可以用于評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物。在這些試驗(yàn)中，化合物作為結(jié)合用配體(如TECK)的抑制劑而評(píng)價(jià)。在該實(shí)施方案中，CCR9受體與配體(如TECK)接觸，并進(jìn)行配體結(jié)合的測(cè)定。然后在配體(如TECK)存在下將受體與測(cè)試試劑接觸，并進(jìn)行結(jié)合的第二次測(cè)定。配體結(jié)合程度的減弱表明該測(cè)試試劑抑制結(jié)合。結(jié)合抑制試驗(yàn)可以用表達(dá)CCR9的全細(xì)胞或來自表達(dá)CCR9的細(xì)胞的膜部分進(jìn)行。
例如，由激動(dòng)劑引起的G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)合，可以導(dǎo)致由受體引起的信號(hào)事件。因此，信號(hào)試驗(yàn)也可用于評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物，且試劑對(duì)信號(hào)功能的誘導(dǎo)可以使用任何合適的方法來監(jiān)測(cè)。例如，G蛋白活性(如GTP水解成GDP)，或由受體結(jié)合觸發(fā)的遲信號(hào)事件可以用已知方法測(cè)定(見，如PCT/US97/15915；Neote等，Cell，72415425(1993)；Van Riper等，J.Exp.Med.，177851-856(1993)和Dahinden等，J.Exp.Med.，179751-756(1994))。
趨化性試驗(yàn)也可用于評(píng)價(jià)受體功能和評(píng)價(jià)本文提供的化合物。這些試驗(yàn)基于由試劑在體外或體內(nèi)誘導(dǎo)的細(xì)胞功能性遷移，并可用于評(píng)價(jià)結(jié)合和/或?qū)ε潴w、抑制劑或激動(dòng)劑的趨化性的影響。本領(lǐng)域已知有多種趨化性試驗(yàn)，任何合適的試驗(yàn)都可以用于評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物。合適的試驗(yàn)實(shí)例包括在PCT/US97/15915；Springer等，WO94/20142；Berman等，Immunol.Invest，17625-677(1988)和Kavanaugh等，J.Immunol.，1464149-4156(1991)中描述的那些實(shí)例。
鈣信號(hào)試驗(yàn)測(cè)定鈣隨時(shí)間的濃度，優(yōu)選在受體結(jié)合前和后。這些實(shí)驗(yàn)可以用于量化受體信號(hào)介質(zhì)的產(chǎn)生、Ca++、接著的受體結(jié)合(或沒有)。這些試驗(yàn)用于測(cè)定化合物(如本發(fā)明中的那些化合物)通過結(jié)合至目的受體產(chǎn)生受體信號(hào)介質(zhì)的能力。這些試驗(yàn)也用于測(cè)定化合物(如本發(fā)明中的那些化合物)通過干擾目的受體與配體間的結(jié)合以抑制受體信號(hào)介質(zhì)產(chǎn)生的能力。
在用于測(cè)定化合物干擾CCR9與已知CCR9配體間的結(jié)合能力的鈣信號(hào)試驗(yàn)中，首先用目的化合物(如活性CCR9拮抗劑)以漸增濃度的方式溫育表達(dá)CCR9的細(xì)胞(如T細(xì)胞系MOLT-4細(xì)胞)。在96孔的微量滴定板中，細(xì)胞數(shù)量可以為每孔105至5×105個(gè)細(xì)胞。用于測(cè)試的化合物濃度范圍可以為0至100uM。溫育一段時(shí)間(范圍可以在5至60分鐘)后，根據(jù)廠商指示將處理過的細(xì)胞置于熒光成象板讀出器(FLIPR)(可從Molecular Devices Corp.，Sunnyvale，CA買到)。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知該FLIPR系統(tǒng)是進(jìn)行試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)方法。然后用適量CCR9配體TECK(如5-100nM最終濃度)刺激細(xì)胞，記錄細(xì)胞內(nèi)鈣增加(也稱鈣流量(flux))信號(hào)。化合物作為CCR9和配體間結(jié)合的抑制劑的效能可以IC50(引起信號(hào)50％抑制所需濃度)或IC90(90％抑制)計(jì)算。
體外細(xì)胞移動(dòng)試驗(yàn)可以用96-孔微室(稱為ChemoTXTM)進(jìn)行(但不限于此形式)。該ChemoTX系統(tǒng)作為一類趨化性/細(xì)胞遷移儀器為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。在該試驗(yàn)中，首先用目的化合物(如可能的CCR9拮抗劑)以漸增的濃度溫育表達(dá)CCR9的細(xì)胞(如MOLT-4)。典型地，使用每孔5萬個(gè)細(xì)胞，但是數(shù)量范圍可以為每孔103-106個(gè)細(xì)胞。CCR9配體TECK典型地為50nM(但范圍可為5-100nM)，將其放置在底室，并且裝配遷移裝置。然后將20微升供試細(xì)胞(已用測(cè)試化合物處理)放置于膜上。于37℃使遷移進(jìn)行一段時(shí)間，典型地為2.5小時(shí)。然后在溫育終止時(shí)，確定通過膜遷移到底室的細(xì)胞數(shù)量?；衔镒鳛镃CR9-介導(dǎo)細(xì)胞遷移抑制劑的效能用IC50(減少細(xì)胞遷移50％所需要的濃度)或IC90(90％抑制)來計(jì)算。
用于人IBD的體內(nèi)功效模型已發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞滲入小腸和結(jié)腸與人炎性腸病的發(fā)病機(jī)理有關(guān)，這些疾病包括腹部疾病、節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎。阻斷相應(yīng)的T細(xì)胞群轉(zhuǎn)運(yùn)到腸，被認(rèn)為是治療人IBD的有效方法。CCR9在外周血的腸-歸巢T細(xì)胞上表達(dá)，在患有小腸炎癥(如節(jié)段性回腸炎和腹部疾病)的患者體內(nèi)增多。CCR9配體TECK在小腸中表達(dá)。因而可以認(rèn)為，該配體-受體對(duì)通過介導(dǎo)T細(xì)胞遷移到腸，從而在IBD的發(fā)展中起作用。有幾個(gè)動(dòng)物模型可用于評(píng)價(jià)目的化合物(如活性CCR9拮抗劑)影響該T細(xì)胞遷移和/或病癥或疾病的能力，這可能使得能夠預(yù)測(cè)人中拮抗劑的功效。
病理類似于人潰瘍性結(jié)腸炎的動(dòng)物模型Panwala及同事(Panwala等，J Immunol.，161(10)5733-44(1998))描述的鼠模型涉及鼠廣譜抗藥基因(MDR)的遺傳性缺失。當(dāng)把MDR剔除小鼠(MDR-/-)維持在特殊的無病原體設(shè)施條件下時(shí)容易發(fā)展為嚴(yán)重的、自發(fā)性腸炎?？梢钥吹剑贛DR-/-小鼠中的腸炎有類似于人炎性腸病(IBD)的病理，定義為Th1型T細(xì)胞滲入大腸的固有膜。
另一種鼠模型由Davidson等，J Exp Med.，184(1)241-51(1986)描述。在該模型中，鼠IL-10基因被剔除，使得小鼠產(chǎn)出白介素10不足(IL-10-/-)。這些小鼠主要在結(jié)腸中發(fā)展為慢性炎性腸病(IBD)，與人IBD有類似的組織病理學(xué)特征。
另一個(gè)IBD鼠模型已由Powrie等，Int Immunol.，5(11)1461-71(1993)描述，在該模型中，純化來自免疫活性小鼠的CD4+T細(xì)胞(稱CD45RB(高))子集，并轉(zhuǎn)移至免疫缺陷小鼠(如C.B-17scid小鼠)。用CD45RBhighCD4+T細(xì)胞群修復(fù)的動(dòng)物發(fā)展為伴隨嚴(yán)重的結(jié)腸內(nèi)單核細(xì)胞滲入的致命萎縮病，病理類似于人IBD。
病理類似于人節(jié)段性結(jié)腸炎的鼠模型TNF ARE(-/-)模型。TNF在人節(jié)段性結(jié)腸炎中的作用，最近已由Targan等，N Engl JMed，337(15)1029-35(1997)使用抗-TNF α抗體治療成功得到證明。由于TNF基因(ARE-/-)遺傳變異，有異常產(chǎn)出TNF-α的小鼠發(fā)展為克羅恩氏樣炎性腸病(見Kontoyiannis等，Immunity，10(3)387-98(1999))。
SAMP/yit模型。該模型由Kosiewicz等，J Clin Invest，107(6)695-702(2001)描述。小鼠(SAMP/Yit)自然發(fā)展為位于回腸末端的慢性炎癥。導(dǎo)致的回腸炎特征表現(xiàn)為活化T淋巴細(xì)胞大量滲入固有膜，與人節(jié)段性回腸炎顯著相似。
實(shí)施例40該實(shí)施例舉例說明與本發(fā)明代表化合物相關(guān)的活性。
材料和方法(體外試驗(yàn))試劑和細(xì)胞MOLT-4細(xì)胞從American Type Culture Collection(Manassas，VA)得到，并于37℃，在濕潤(rùn)的5％CO2培養(yǎng)箱中在補(bǔ)充10％胎牛血清(FCS)的RPMI組織培養(yǎng)基中培養(yǎng)。重組人趨化因子蛋白TECK得自R&DSystems(Minneapolis，MN)。ChemoTX趨化性微室從Neuro Probe(Gaithersburg，MD)買到。CyQUANT細(xì)胞增殖試劑盒從MolecularProbes(Eugene，Oregon)買到。鈣指示染料Fluo-4 AM從MolecularDevices(Mountain View，CA)買到。
常規(guī)移動(dòng)試驗(yàn)常規(guī)移動(dòng)試驗(yàn)用于測(cè)定活性受體拮抗劑阻斷通過CCR9介導(dǎo)的遷移的效能。該試驗(yàn)通常用帶5-μm孔徑聚碳酸酯膜的ChemoTX微室系統(tǒng)進(jìn)行。開始該試驗(yàn)時(shí)，將細(xì)胞懸浮液在GS-6R Beckman離心機(jī)上通過1000PRM離心過濾，收獲MOLT-4細(xì)胞。將細(xì)胞顆粒再以5×106個(gè)細(xì)胞/mL懸浮在趨化性緩沖液(HBSS，用0.1％BSA)中。通過用趨化性緩沖液連續(xù)稀釋10nM貯備溶液制備所需濃度的供試化合物?；旌系润w積的細(xì)胞和化合物，于室溫下溫育15分鐘。然后，將20μl該混合物轉(zhuǎn)移至遷移微室的多孔膜上，并將29μl的50nM趨化因子TECK蛋白置于底室。接著于37℃溫育150分鐘，期間細(xì)胞逆著趨化因子梯度移動(dòng)，除去來自過濾器頂上的細(xì)胞液滴終止試驗(yàn)。為了確定遷移通過膜的細(xì)胞量，向底室的各孔中加入5μl的7×CyQUANT溶液，在Spectrafluor Plus熒光板讀出器(TECAN，Durham，NC)上作熒光信號(hào)測(cè)試。通過比較用化合物處理過的細(xì)胞和未用化合物處理的細(xì)胞之間的遷移信號(hào)確定抑制程度。用GraphpadPrism(Graphpad Software，San Diego，CA)通過非線性平方回歸分析進(jìn)一步進(jìn)行IC50的計(jì)算。
RAM試驗(yàn)用RAM試驗(yàn)(WO 02101350)進(jìn)行鑒別CCR9拮抗劑的初篩，該試驗(yàn)在抑制TECK濃度下通過它們激活細(xì)胞遷移的能力檢測(cè)有效碰撞。開始該試驗(yàn)時(shí)，將細(xì)胞懸浮液在GS-6R Beckman離心機(jī)上通過1000RPM離心過濾，收獲MOLT-4細(xì)胞。將細(xì)胞顆粒再以5×106個(gè)細(xì)胞/mL懸浮在趨化性緩沖液(HBSS/0.1％BSA)中。將25μl細(xì)胞與等體積的用同一緩沖液稀釋至20μM的供試化合物混合。將20μl該混合物轉(zhuǎn)移至上趨化室的濾器上，并將29μl的500nM趨化因子蛋白TECK置于底室。接著，于37℃溫育150分鐘，除去來自過濾器頂上的細(xì)胞液滴終止試驗(yàn)。為了確定遷移通過膜的細(xì)胞數(shù)量，向底室的各孔中加入5μl的7×CyQUANT溶液，在Spectrafluor Plus熒光板讀出器(TECAN，Durham，NC)上作熒光信號(hào)測(cè)試。
為選擇有效碰撞，遷移活化的水平以RAM指數(shù)計(jì)算，該指數(shù)是以具體孔的信號(hào)和整個(gè)板信號(hào)中間值之間的比率。RAM指數(shù)大于1.8的化合物被認(rèn)為RAM陽性，并且被選擇用于常規(guī)功能性試驗(yàn)中IC50的檢測(cè)。
鈣流量試驗(yàn)鈣流量試驗(yàn)測(cè)量配體-誘導(dǎo)受體激活后細(xì)胞內(nèi)鈣的增加。在CCR9拮抗劑的篩選中，該試驗(yàn)作為二次試驗(yàn)在FLIPR機(jī)器(MolecularDevices，Mountain View，CA)上進(jìn)行。開始該試驗(yàn)時(shí)，將細(xì)胞懸浮液通過離心過濾收獲MOLT-4細(xì)胞，并且再以1.5×106個(gè)細(xì)胞/mL懸浮在HBSS(用0.1％胎牛血清)中。然后于37℃、溫和搖動(dòng)下，用鈣指示染料Fluo-4AM標(biāo)記細(xì)胞45分鐘。溫育后，細(xì)胞呈顆粒狀，用HBSS洗滌一次且再以1.6×106個(gè)細(xì)胞/mL密度懸浮在同一緩沖液中。將100μl標(biāo)記細(xì)胞與10μl合適濃度的供試化合物在試驗(yàn)板上混合。加入最終濃度25nM的趨化因子蛋白TECK以激活受體。通過比較用化合物處理的細(xì)胞與未處理細(xì)胞之間的鈣信號(hào)確定抑制的程度。用Graphpad Prism(Graphpad Software，San Diego，CA)通過非線性平方回歸分析進(jìn)一步進(jìn)行IC50計(jì)算。
發(fā)現(xiàn)CCR9拮抗劑發(fā)現(xiàn)CCR9拮抗劑采用以下兩步首先，用RAM試驗(yàn)以高通量方式篩選出化合物庫(kù)，該試驗(yàn)通過它們?cè)赗AM條件下引起陽性遷移信號(hào)的能力而檢測(cè)化合物；其次，用常規(guī)移動(dòng)試驗(yàn)和鈣流量試驗(yàn)測(cè)試RAM陽性化合物以確定它們的IC50值。
例如，在大約100,000個(gè)化合物的篩選中，代表約總化合物2％的2000個(gè)單獨(dú)的孔顯示RAM指數(shù)大于1.8。欣喜地選出這些化合物，并且通過RAM試驗(yàn)在一式兩份的孔中再測(cè)試?？偣?70個(gè)化合物或化合物庫(kù)的0.27％被證實(shí)為RAM陽性。
由于RAM陽性信號(hào)只顯示受體拮抗劑的存在，而不顯示其阻斷受體作用有多強(qiáng)，所以RAM陽性化合物用MOLT-4細(xì)胞進(jìn)一步在鈣流量試驗(yàn)中測(cè)試活性。該子集IC50的測(cè)定發(fā)現(xiàn)幾個(gè)化合物的IC50值小于1μM，且不在顯著水平上抑制試驗(yàn)的其它趨化因子受體。
體內(nèi)功效研究MDR1α-剔除小鼠缺少P-糖蛋白基因，在特殊的無病原體條件下可自然發(fā)展結(jié)腸炎。這些動(dòng)物的病理特征為類似于人潰瘍性結(jié)腸炎的Th1型T細(xì)胞-介導(dǎo)炎癥。通常，疾病在出生后大約8-10周開始發(fā)展。但是疾病出現(xiàn)的年齡和最后的外顯率(penetrance)水平在不同的動(dòng)物設(shè)施中常常有相當(dāng)大的變化。
在使用MDR1α-剔除小鼠的研究中，測(cè)試了下面所示的已知化合物在短期治療方案期間延緩疾病發(fā)作的能力。
該化合物在結(jié)構(gòu)上類似于本發(fā)明所要求的調(diào)節(jié)劑(I)。雌鼠(n＝15)按50mg/kg一天兩次經(jīng)腹膜內(nèi)注射給藥，從年齡13周開始連續(xù)給藥14天。當(dāng)小鼠年齡達(dá)到17周時(shí)終止研究，這時(shí)表明由腹瀉發(fā)生率測(cè)得的疾病外顯率水平達(dá)到55％。該研究顯示化合物耐受性很好；化合物治療組的小鼠在IBD癥狀發(fā)作中顯示出顯著的延緩。這種保護(hù)在治療停止后延續(xù)1至2周(圖1)。
在下表中，提供了本文描述的代表化合物的結(jié)構(gòu)和活性。由如上所述趨化性試驗(yàn)和/或鈣流動(dòng)試驗(yàn)之一或兩者提供的活性如下+，1000nM＜IC50＜10000nM；++，100nM＜IC50＜1000nM；及+++，IC50＜100nM。
表1在趨化性試驗(yàn)和鈣流動(dòng)試驗(yàn)之一或兩者中有活性的化合物，IC50＜100nM(+++)



表2在趨化性試驗(yàn)和鈣流動(dòng)試驗(yàn)之一或兩者中有活性的化合物，100nM＜IC50＜1000nM(++)


表3在趨化性試驗(yàn)和鈣流動(dòng)試驗(yàn)之一或兩者中有活性的化合物，1000nM＜IC50＜10000nM(+)
可理解本文描述的實(shí)施例和實(shí)施方案僅為舉例說明目的，本領(lǐng)域技術(shù)領(lǐng)域人員將認(rèn)識(shí)到其中可進(jìn)行多種修改或改變，這些修改或改變將包括在本申請(qǐng)宗旨和范圍內(nèi)以及權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。本文為所有目的引用的所有出版物、專利和專利申請(qǐng)通過引用而結(jié)合到本文中。
權(quán)利要求
1.一種式(I)的調(diào)節(jié)劑或其鹽 其中L為-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；X表示1-4個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、-CN、-OH、-OR1、-C(O)R1、-CO2R1、-O(CO)R1、-C(O)NR1R2、-OC(O)NR1R2、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-SO2NR1R2、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)2R2、-NR1SO2R2、-NR1(CO)NR1R2、未取代的C2-8烷基、取代的C1-8烷基、未取代或取代的C2-8烯基、未取代或取代的C2-8炔基、未取代或取代的C3-8環(huán)烷基、未取代或取代的6-至10-元芳基、未取代或取代的5-至10-元雜芳基和未取代或取代的3-至10-元雜環(huán)基；R1、R2和R3各自獨(dú)立選自氫、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6環(huán)烷基、未取代或取代的C2-6烯基、未取代或取代的C2-6炔基、未取代或取代的6-至10-元芳基、未取代或取代的5-至10-元雜芳基、未取代或取代的芳基-C1-4烷基、未取代或取代的芳基-C1-4烷基和未取代或取代的芳氧基-C1-4烷基；或R1、R2和R3中兩個(gè)與它們所連的原子可一起形成未取代或取代的5-、6-或7-元環(huán)；Y表示1-3個(gè)各自獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、-CN、-OH、-OR4、-C(O)R4、-CO2R4、-SR4、-SOR4、-SO2R4和未取代或取代的C1-4烷基；R4選自氫、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6環(huán)烷基、未取代或取代的C2-6烯基和未取代或取代的C2-6炔基；Z表示0-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、未取代或取代的C1-8烷基、未取代或取代的C3-8環(huán)烷基、未取代或取代的C2-8烯基、未取代或取代的C2-8炔基、未取代或取代的C1-8烷氧基、＝O、-CN、-NO2、-OH、-OR7、-OC(O)R7、-CO2R7、-C(O)R7、-CONR7R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)NR8R9、-NR7R8、-NR7CO2R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、未取代或取代的6-至10-元芳基、未取代或取代的雜芳基和未取代或取代的雜環(huán)基；和R7、R8和R9各自獨(dú)立為氫、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6環(huán)烷基、未取代或取代的C2-6烯基、未取代或取代的C2-6炔基、未取代或取代的苯基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的芳基-C1-4烷基和未取代或取代的芳氧基-C1-4烷基；或R7、R8和R9中任何兩個(gè)與它們所連的原子可一起形成5-、6-或7-元環(huán)。
2.權(quán)利要求1的調(diào)節(jié)劑，其中L為-CO-。
3.權(quán)利要求2的調(diào)節(jié)劑，其中X表示1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、-CN、-OH、-OR1、-C(O)R1、-CO2R1、-O(CO)R1、-OC(O)NR1R2、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)2R2、-NR1(CO)NR1R2、未取代的C2-8烷基、取代的C1-8烷基、未取代或取代的C2-8烯基、未取代或取代的C2-8炔基、未取代或取代的C3-8環(huán)烷基、未取代或取代的6-至10-元芳基、未取代或取代的5-或6-元雜芳基或未取代或取代的3-至7-元雜環(huán)基。
4.權(quán)利要求2的調(diào)節(jié)劑，其中至少1個(gè)X取代基位于如式(I)定義的磺酰氨鍵的對(duì)位。
5.權(quán)利要求2的調(diào)節(jié)劑，其中至少1個(gè)X取代基位于如式(I)定義的磺酰氨鍵的間位。
6.權(quán)利要求2的調(diào)節(jié)劑，其中至少1個(gè)X取代基位于如式(I)定義的磺酰氨鍵的鄰位。
7.權(quán)利要求2的調(diào)節(jié)劑，其中至少1個(gè)X為未取代的C2-8烷基、未取代的C3-8環(huán)烷基、未取代的C2-8烯基或未取代的C2-8炔基。
8.權(quán)利要求2的調(diào)節(jié)劑，其中至少1個(gè)X為取代的C1-8烷基、取代的C3-8環(huán)烷基、取代的C2-8烯基或取代的C2-8炔基，各自具有1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、-OH、-CN、-NO2、＝O、-OC(O)R1、-OR1、-C(O)R1、-CONR1R2、-OC(O)NR1R2、-NR2C(O)R1、-NR1C(O)NR2R3、-CO2R1、-NR1R2、-NR2CO2R1、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-SO2NR1R2、-NR1SO2R2、未取代或取代的6-至10-元芳基、未取代或取代的5-至10-元雜芳基和未取代或取代的3-至10-元雜環(huán)基。
9.權(quán)利要求8的調(diào)節(jié)劑，其中至少1個(gè)X為取代的C1-8烷基，具有1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、-OH、-CN、＝O、-OC(O)R1、-OR1、-C(O)R1、-CONR1R2、-NR2C(O)R1、-CO2R1、-NR1R2、-SO2R1、未取代或取代的苯基和未取代或取代的5-或6-元雜芳基。
10.權(quán)利要求2的調(diào)節(jié)劑，其中至少1個(gè)X為未取代或取代的6-至10-元芳基、未取代或取代的5-至10-元雜芳基、或未取代或取代的3-至10-元雜環(huán)基，當(dāng)X被取代時(shí)，它具有1-4個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、未取代或取代的C1-8烷基、-CN、-NO2、-OH、-OR1、＝O、-OC(O)R1、-CO2R1、-C(O)R1、-CONR1R2、-OC(O)NR1R2、-NR2C(O)R1、-NR1C(O)NR2R3、-NR1R2、-NR2CO2R1、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-SO2NR1R2和-NR1SO2R2。
11.權(quán)利要求10的調(diào)節(jié)劑，其中至少1個(gè)X為未取代或取代的苯基，當(dāng)X被取代時(shí)，它具有1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、-OH、-OR1、-C(O)R1、-CONR1R2、-NR2C(O)R1、-NR1R2、-SO2R1和未取代或取代的C1-8烷基。
12.權(quán)利要求10的調(diào)節(jié)劑，其中至少1個(gè)X為未取代或取代的3-至7-元雜環(huán)基，當(dāng)X被取代時(shí)，它具有1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基C1-8烷基、-OR1、-OH、-OC(O)R1、-CO2R1、-C(O)R1、-CONR1R2、-NR1R2、-SO2R1和-NR1SO2R2。
13.權(quán)利要求10的調(diào)節(jié)劑，其中至少1個(gè)X為未取代或取代的5-或6-元雜芳基，當(dāng)X被取代時(shí)，它具有1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、-OH、-OR1、-C(O)R1、-CONR1R2、-NR2C(O)R1、-NR1R2、-SO2R1和未取代或取代的C1-8烷基。
14.權(quán)利要求2的調(diào)節(jié)劑，其中當(dāng)R1、R2和R3被取代時(shí)，可有1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、-OH、-OR′、-OCOHNR′、-OCONR′2、-SH、-SR′、-SO2NH2、-CONH2、-NHC(O)NH2、NR′C(O)NH2、-CO2H、-CN、-NO2、-NH2、-NHR′和-NR′2、-S(O)R′、-S(O)2R′、-CO2R′、-CONR′2、-CONHR′、-C(O)R′、-NR′COR′、-NHCOR′、-NR′CO2R′、-NHCO2R′、-CO2R′、-NR′C(O)NR′2、-NHC(O)NR′2、-NR′C(O)NHR′、-NHC(O)NNR′、-NR′SO2R′、-NHSO2R′、-SO2NR′2和-SO2NHR′，其中R′為C1-6烷基。
15.權(quán)利要求2的調(diào)節(jié)劑，其中Y表示1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、-CN、-OR4、-C(O)R4、-SR4、-CF3、-SOR4和-SO2R4。
16.權(quán)利要求15的調(diào)節(jié)劑，其中Y表示1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、-CN、-CF3和-SO2R4。
17.權(quán)利要求15的調(diào)節(jié)劑，其中至少一個(gè)Y表示鹵素。
18.權(quán)利要求2的調(diào)節(jié)劑，其中Y表示1-2個(gè)各自獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、-CN、-OH、-OR4、-C(O)R4、-CO2R4、-SR4、-SOR4、-SO2R4和未取代或取代的C1-4烷基。
19.權(quán)利要求18的調(diào)節(jié)劑，其中一個(gè)Y表示鹵素，且另一個(gè)取代基選自鹵素、-CN、-OH、-OR4、-C(O)R4、-CO2R4、-SR4、-SOR4、-SO2R4和未取代或取代的C1-4烷基。
20.權(quán)利要求18的調(diào)節(jié)劑，其中至少一個(gè)Y取代基位于如式(I)定義的磺酰胺鍵的對(duì)位，且另一個(gè)Y取代基為鹵素。
21.權(quán)利要求15的調(diào)節(jié)劑，其中至少一個(gè)Y為未取代的C1-4烷基。
22.權(quán)利要求15的調(diào)節(jié)劑，其中至少一個(gè)Y為取代的C1-4烷基，具有1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、-OH、-OR4、-CN、-NO2、＝O、-OC(O)R4、-CO2R4、-C(O)R4、-CONR4R5、-OC(O)NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4R5、-NR4CO2R5、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR4R5和-NR4SO2R5，其中R4、R5和R6各自獨(dú)立選自氫、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6環(huán)烷基、未取代或取代的C2-6烯基和未取代或取代的C2-6炔基；或R4、R5和R6中任何兩個(gè)與它們連接的原子可一起形成5-、6-或7-元環(huán)。
23.權(quán)利要求22的調(diào)節(jié)劑，其中至少一個(gè)Y為取代的C1-4烷基，具有1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、-OH、-OR4、-CN、-NO2、＝0、-OC(O)R4、-CO2R4、-C(O)R4、-CONR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4R5、-NR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4和-NR4SO2R5。
24.權(quán)利要求23的調(diào)節(jié)劑，其中當(dāng)R4、R5和R6被取代時(shí)，可具有1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、-OH、-OR′、-SH、-SR′、-SO2NH2、-CONH2、-NHC(O)NH2、N(C1-6烷基)C(O)NH2、-CO2H、-CN、-NO2、-NH2、-NHR′、-NR′2、-S(O)R′、-S(O)2R′、-CO2R′、-CONHR′、-CONR′2和-C(O)R′，其中R′為C1-6烷基。
25.權(quán)利要求2的調(diào)節(jié)劑，其中Z表示0-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、未取代或取代的C1-8烷基、未取代或取代的C3-8環(huán)烷基、未取代或取代的C2-8烯基、未取代或取代的C2-8炔基、未取代或取代的C1-8烷氧基、＝O、-CN、-NO2、-OH、-OR7、-OC(O)R7、-CO2R7、-C(O)R7、-CONR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、未取代或取代的苯基、未取代或取代的5-或6-元雜芳基和未取代或取代的3-至7-元雜環(huán)基。
26.權(quán)利要求2的調(diào)節(jié)劑，其中Z表示0-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C1-6烷氧基、＝O、-CN、-NO2、-OH、-OR7、-C(O)R7、-CONR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、未取代或取代的苯基、未取代或取代的3-至7-元雜環(huán)基和未取代或取代的5-或6-元雜芳基。
27.權(quán)利要求25的調(diào)節(jié)劑，其中至少一個(gè)Z為未取代的C1-8烷基、未取代的C3-8環(huán)烷基、未取代的C2-8烯基、未取代的C2-8炔基或未取代的C1-8烷氧基、未取代的6-至10-元芳基、未取代的3-至7-元雜環(huán)基和3-至7-元雜芳基。
28.權(quán)利要求25的調(diào)節(jié)劑，其中至少一個(gè)Z為取代的C1-8烷基、取代的C3-8環(huán)烷基、取代的C2-8烯基、取代的C2-8炔基或取代的C1-8烷氧基，各自具有1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、-OH、-OR7、-CN、-NO2、＝O、-CN、-NO2、-OC(O)R7、-CO2R7、-C(O)R7、-CONR7R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)NR8R9、-NR7R8、-NR7CO2R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、未取代或取代的苯基、未取代或取代的5-或6-元雜芳基、或未取代或取代的3-至6-元雜環(huán)基。
29.權(quán)利要求25的調(diào)節(jié)劑，其中當(dāng)R7、R8和R9被取代時(shí)，各自可具有1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、-OH、-OR′、-OCONHR′、-OCONR′2、-SH、-SR′、-CN、-SO2NH2、-CONH2、-NHC(O)NH2、-NR′C(O)NH2、-CO2H、-NO2、-NH2、-NHR′和-NR′2、-S(O)R′、-S(O)2R′、-CO2R′、-CONR′2、-CONHR′、-C(O)R′、-NR′COR′、-NHCOR′、-NR′CO2R′、-NHCO2R′、-CO2R′、-NR′C(O)NR′2、-NHC(O)NR′2、-NR′C(O)NHR′、-NHC(O)NHR′、-NR′SO2R′、-NHSO2R′、-SO2NR2′和-SO2NHR′，其中R′為C1-6烷基。
30.權(quán)利要求3的調(diào)節(jié)劑，其中Y表示1-3個(gè)各自獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、-CN、-OH、-OR4、-C(O)R4、-CO2R4、-SR4、-SOR4、-SO2R4和未取代或取代的C1-4烷基。
31.權(quán)利要求30的調(diào)節(jié)劑，其中至少一個(gè)Y為鹵素。
32.權(quán)利要求25的調(diào)節(jié)劑，其中Y表示1-3個(gè)各自獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、-CN、-OH、-OR4、-C(O)R4、-CO2R4、-SR4、-SOR4、-SO2R4和未取代或取代的C1-4烷基。
33.權(quán)利要求32的調(diào)節(jié)劑，其中至少一個(gè)Y為鹵素。
34.權(quán)利要求15的調(diào)節(jié)劑，其中Z表示0-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、未取代或取代的C1-8烷基、未取代或取代的C3-8環(huán)烷基、未取代或取代的C2-8烯基、未取代或取代的C2-8炔基、未取代或取代的C1-8烷氧基、＝O、-CN、-NO2、-OH、-OR7、-OC(O)R7、-CO2R7、-C(O)R7、-CONR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、未取代或取代的苯基、未取代或取代的5-或6-元雜芳基和未取代或取代的3-至7-元雜環(huán)基。
35.權(quán)利要求34的調(diào)節(jié)劑，其中X為未取代的C2-8烷基或取代的C1-8烷基。
36.權(quán)利要求34的調(diào)節(jié)劑，其中至少一個(gè)Y為鹵素。
37.權(quán)利要求30的調(diào)節(jié)劑，其中Z表示0-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、未取代或取代的C1-8烷基、未取代或取代的C3-8環(huán)烷基、未取代或取代的C2-8烯基、未取代或取代的C2-8炔基、未取代或取代的C1-8烷氧基、＝O、-CN、-NO2、-OH、-OR7、-OC(O)R7、-CO2R7、-C(O)R7、-CONR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、未取代或取代的苯基、未取代或取代的5-或6-元雜芳基和未取代或取代的3-至7-元雜環(huán)基。
38.權(quán)利要求37的調(diào)節(jié)劑，其中X為未取代的C2-8烷基或取代的C1-8烷基。
39.權(quán)利要求37的調(diào)節(jié)劑，其中至少一個(gè)Y為鹵素。
40.權(quán)利要求1的調(diào)節(jié)劑，所述調(diào)節(jié)劑在趨化性試驗(yàn)中具有＜10000nM的活性。
41.權(quán)利要求1的調(diào)節(jié)劑，所述調(diào)節(jié)劑在趨化性試驗(yàn)中具有＜1000nM的活性。
42.權(quán)利要求1的調(diào)節(jié)劑，所述調(diào)節(jié)劑在趨化性試驗(yàn)中具有＜100nM的活性。
43.權(quán)利要求1的調(diào)節(jié)劑，所述調(diào)節(jié)劑在CCR9趨化性試驗(yàn)中具有＜10000nM的活性。
44.權(quán)利要求1的調(diào)節(jié)劑，所述調(diào)節(jié)劑在CCR9趨化性試驗(yàn)中具有＜1000nM的活性。
45.權(quán)利要求1的調(diào)節(jié)劑，所述調(diào)節(jié)劑在CCR9趨化性試驗(yàn)中具有＜100nM的活性。
46.一種式(II)或(III)之一的調(diào)節(jié)劑或其鹽 其中X′和X″各自獨(dú)立選自氫、鹵素、-CN、-OH、-OR1、-C(O)R1、-CO2R1、-O(CO)R1、-C(O)NR1R2、-OC(O)NR1R2、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-SO2NR1R2、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)2R2、-NR1SO2R2、-NR1(CO)NR2R3、未取代或取代的C1-8烷基、未取代或取代的C2-8烯基、未取代或取代的C2-8炔基、未取代或取代的C3-8環(huán)烷基、未取代或取代的6-至10-元芳基、未取代或取代的5-至10-元雜芳基和未取代或取代的3-至10-元雜環(huán)基，條件是如果X′和X″中一個(gè)為氫則另一個(gè)不為氫或未取代的甲基；R1、R2和R3各自獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、6-至10-元芳基、5-至10-元雜芳基、芳基-C1-4烷基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基；或R1、R2和R3中兩個(gè)與它們所連的原子可一起形成5-、6-或7-元環(huán)；Y′和Y″各自獨(dú)立選自氫、鹵素、-CN、-OH、-OR4、-C(O)R4、-CO2R4、-SR4、-SOR4、-SO2R4和未取代或取代的C1-4烷基，條件是Y′和Y″兩者不同時(shí)為氫；R4選自氫、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6環(huán)烷基、未取代或取代的C2-6烯基和未取代或取代的C2-6炔基；Z′和Z″各自獨(dú)立選自氫、鹵素、未取代或取代的C1-8烷基、未取代或取代的C3-8環(huán)烷基、未取代或取代的C2-8烯基、未取代或取代的C2-8炔基、未取代或取代的C1-8烷氧基、＝O、-CN、-NO2、-OH、-OR7、-OC(O)R7、-CO2R7、-C(O)R7、-CONR7R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)NR8R9、-NR7R8、-NR7CO2R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、未取代或取代的6-至10-元芳基、未取代或取代的5-或6-元雜芳基和未取代或取代的3-至7-元雜環(huán)基；和其中R7、R8和R9各自獨(dú)立為氫、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6環(huán)烷基、未取代或取代的C2-6烯基、未取代或取代的C2-6炔基、未取代或取代的苯基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的芳基-C1-4烷基和未取代或取代的芳氧基-C1-4烷基；或R7、R8和R9中任何兩個(gè)與它們所連的原子可一起形成5-、6-或7-元環(huán)。
47.權(quán)利要求46的調(diào)節(jié)劑，其中X′和X″各自獨(dú)立選自氫、鹵素、-CN、-OR1、-C(O)R1、-SO2R1、-NR1R2、未取代或取代的C1-8烷基、未取代或取代的C3-8環(huán)烷基、未取代或取代的C2-8烯基、未取代或取代的苯基、未取代或取代的5-或6-元雜芳基、未取代或取代的5-或6-元雜環(huán)基，條件是如果X′和X″中之一為氫則另一個(gè)不為氫或未取代的甲基。
48.權(quán)利要求46的調(diào)節(jié)劑，其中X′和X″各自獨(dú)立選自氫、鹵素、-CN、-CF3、-CH＝CH2、異戊基、苯乙炔、叔丁基、乙基(Et)、異丙基(iPr)、-C(CH3)2CH2CH3、羥丁基、-C(CH3)2CH2CH2OH、-CH2CH2CO2Me、-OCF3、-OMe、-O-iPr、-C(O)Me、-SO2Me、苯基(Ph)、-OEt、吡唑、噻吩、氨基吡啶、噁唑和嗎啉基，條件是X′和X″兩者不同時(shí)為氫。
49.權(quán)利要求46的調(diào)節(jié)劑，其中Y′和Y″各自獨(dú)立為氫或鹵素，條件是其中一個(gè)或兩者均為鹵素。
50.權(quán)利要求46的調(diào)節(jié)劑，其中Y′為氫，且Y″為氯或溴。
51.權(quán)利要求46的調(diào)節(jié)劑，其中Y′或Y″中至少一個(gè)為鹵原子，并位于式(I)中磺酰胺鍵的鄰位。
52.權(quán)利要求46的調(diào)節(jié)劑，其中Y′或Y″中至少一個(gè)為鹵原子，并位于式(I)中磺酰胺鍵的間位。
53.權(quán)利要求46的調(diào)節(jié)劑，其中Y′或Y″中至少一個(gè)為鹵原子，并位于式(I)中磺酰胺鍵的對(duì)位。
54.權(quán)利要求46的調(diào)節(jié)劑，其中Z′和Z″各自獨(dú)立選自氫、鹵素、未取代或取代的C1-8烷基、未取代或取代的C3-8環(huán)烷基、-CN、-OH、-OR7、-C(O)R7、-CO2R7、-OC(O)R7、-CONR7R8、-NR7R8、-NR7CO2R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-NR7SO2R8、-SO2NR7R8、未取代或取代的苯基和未取代或取代的5-或6-元雜芳基、未取代或取代的3-至7-元雜環(huán)基。
55.權(quán)利要求46的調(diào)節(jié)劑，其中Z′和Z″各自獨(dú)立為氫、鹵素、-CN、-OR7、-NR7R8、-SR7、-SOR7和-SO2R7、未取代或取代的C1-5烷氧基、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的苯基、或未取代或取代的5-或6-元雜環(huán)基。
56.權(quán)利要求47的調(diào)節(jié)劑，其中Y′和Y″各自獨(dú)立為氫或鹵素，條件是其中一個(gè)或兩者均為鹵素。
57.權(quán)利要求47的調(diào)節(jié)劑，其中Z′和Z″各自獨(dú)立選自氫、鹵素、未取代或取代的C1-8烷基、未取代或取代的C3-8環(huán)烷基、-CN、-OH、-OR7、-C(O)R7、-CO2R7、-OC(O)R7、-CONR7R8、-NR7R8、-NR7CO2R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-NR7SO2R8、-SO2NR7R8、未取代或取代的苯基和未取代或取代的5-或6-元雜芳基、未取代或取代的3-至7-元雜環(huán)基。
58.權(quán)利要求49的調(diào)節(jié)劑，其中Z′和Z″各自獨(dú)立選自氫、鹵素、未取代或取代的C1-8烷基、未取代或取代的C1-8環(huán)烷基、-CN、-OH、-OR7、-C(O)R7、-CO2R7、-OC(O)R7、-CONR7R8、-NR7R8、-NR7CO2R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-NR7SO2R8、未取代或取代的6-至10-元芳基和未取代或取代的5-或6-元雜芳基、未取代或取代的3-至7-元雜環(huán)基。
59.權(quán)利要求56的調(diào)節(jié)劑，其中Z′和Z″各自獨(dú)立選自氫、鹵素、未取代或取代的C1-8烷基、未取代或取代的C3-8環(huán)烷基、-CN、-OH、-OR7、-C(O)R7、-CO2R7、-OC(O)R7、-CONR7R8、-NR7R8、-NR7CO2R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-NR7SO2R8、-SO2NR7R8、未取代或取代的苯基和未取代或取代的5-或6-元雜芳基、未取代或取代的3-至7-元雜環(huán)基。
60.-種組合物，所述組合物包含藥學(xué)上可接受的載體和權(quán)利要求2的化合物。
61.一種治療CCR9-介導(dǎo)病癥或疾病的方法，所述方法包括給予患者安全且有效量的權(quán)利要求2的調(diào)節(jié)劑。
62.權(quán)利要求61的方法，其中所述CCR9-介導(dǎo)疾病或病癥為炎性病癥、免疫調(diào)節(jié)性疾病。
63.權(quán)利要求61的方法，其中所述CCR9-介導(dǎo)疾病或病癥為炎性腸病、變應(yīng)性疾病、銀屑病、特應(yīng)性皮炎、哮喘、纖維化疾病、移植排斥、免疫介導(dǎo)的食物過敏性疾病、自身免疫性疾病、腹部疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胸腺瘤、胸腺癌、白血病、實(shí)體瘤或急性淋巴細(xì)胞性白血病。
64.權(quán)利要求61的方法，所述方法還包括給予抗炎藥物或鎮(zhèn)痛藥。
65.權(quán)利要求61的方法，其中所述給予為經(jīng)口、腸胃外、直腸、經(jīng)皮、舌下、鼻或局部給予。
66.權(quán)利要求61的方法，其中所述化合物與抗炎藥或鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合給藥。
67.一種調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)CCR9功能的方法，所述方法包括使所述細(xì)胞與CCR9調(diào)節(jié)量的權(quán)利要求2的調(diào)節(jié)劑接觸。
全文摘要
本發(fā)明提供作為趨化因子受體有效拮抗劑的化合物。該化合物通常為芳基磺酰胺衍生物，可用于藥用組合物、治療趨化因子受體介導(dǎo)疾病的方法并在試驗(yàn)中作為對(duì)照用于鑒別趨化因子拮抗劑。
文檔編號(hào)A61K31/18GK1738796SQ200380108668
公開日2006年2月22日 申請(qǐng)日期2003年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月18日
發(fā)明者S·昂加舍, Z·韋, J·J·賴特, A·彭納爾, B·普雷麥克, T·J·沙爾 申請(qǐng)人:坎莫森特里克斯公司