專利名稱：含稠合吲哚化合物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含SB 207266或其藥學(xué)上可接受的鹽的新組合物，例如其片劑或膠囊。
背景技術(shù)：
WO 93/18036(SmithKline Beecham)公開了大量稠合吲哚化合物如5-HT4拮抗劑，包括例如17-18頁的實(shí)施例3所述的N-[1-n丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-羧酰胺(SB 207266)或其優(yōu)選的鹽酸鹽(SB 207266-A)。這些化合物已經(jīng)被公開，它們用于治療或預(yù)防胃腸疾病、心血管疾病和CNS疾病，尤其是應(yīng)激性腸綜合征。WO 93/18036還在說明書的6-7頁用通常的措詞進(jìn)行了描述“預(yù)防與5-HT相關(guān)的心房纖維性顫動(dòng)和其它心律不齊的特異性心臟5-HT4受體拮抗劑可降低中風(fēng)發(fā)生”。對于化合物SB 207266還可參見US 5,852,014、EP 0 884 319 A2、L.M.Gaster等，《醫(yī)用化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)，1995，38，4760-4763和Drugs ofthe Future，1997，22(12)，1325-1332，它通過5HT受體對5HT4受體具有高度選擇性。SB 207266的結(jié)構(gòu)如下
對于SB 207266的改進(jìn)合成，參見WO 98/07728、WO 98/11067；WO00/03983；和WO 00/03984。
有幾種本領(lǐng)域公開的制備游離堿形式或鹽酸鹽的方法。WO 93/18036的第17-18頁的實(shí)施例3公開了根據(jù)方法1和2的游離堿形式的SB 207266的制備。方法2還公開了向鹽酸鹽的轉(zhuǎn)化和從乙醇/60-80揮發(fā)油再結(jié)晶產(chǎn)生白色固體。L.Gaster，Drugs of the Future，1997，22(12)，1325-1332公開了有關(guān)通過用乙醇中的無水HCL處理SB 207266游離堿形成HCL鹽的類似方法。WO 98/07728在第6頁第5行至第7頁第20行公開了三種制備游離堿的新方法。WO 98/07728還公開了兩種制備HCl鹽的方法(SB 207266 A)---第7頁第22行至第8頁第9行的方法A、和第8頁第10行至第8頁第19行的方法B。在WO 98/07728的第8頁第10-19行，制備SB 207266鹽酸鹽的方法B如下“將N-[(1-丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氫-2H-[1，3]-噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-羧酰胺(SB-207266)(100g，0.27mol)溶解在乙醇(870ml)中，過濾所得到的溶液以去除微粒。加入乙醇中的無水HCl(83ml，3.6M，0.30mol)使產(chǎn)品從溶液中沉淀出來。加熱結(jié)晶漿液以便再次溶解固體，并加入己烷(550ml)。冷卻至室溫后，將混合物冷卻至0-5度，并在室溫下攪拌約兩小時(shí)。通過過濾分離固體，并在約40度進(jìn)行真空干燥得到產(chǎn)品，N-[(1-丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氫-2H-[1，3]-噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-羧酰胺鹽酸鹽，產(chǎn)率94％(102.8g)。”發(fā)明內(nèi)容現(xiàn)已認(rèn)識(shí)到某些制備SB 207266鹽酸鹽的方法存在一些問題，這些方法與WO 98/07728的第8頁第10-19行中的方法B所公開的方法類似或相同，其中鹽酸鹽被溶解在乙醇、工業(yè)甲基化酒精(IMS，如約1％甲醇的乙醇)或類似物中，再通過加入C5-C10烴(例如，己烷和/或庚烷)和/或含C5-C10烴(例如，己烷和/或庚烷)的溶劑使其結(jié)晶。
最近認(rèn)識(shí)到的問題的第一方面在于這些方法產(chǎn)生極小顆粒形式的SB207266鹽酸鹽。例如，下表表示用類似WO 98/07728第8頁的方法B的方法制備的幾批SB-207266-A的顆粒大小數(shù)據(jù)，但其中在結(jié)晶步驟中用庚烷代替己烷

DV90、DV50和DV10分別表示該物質(zhì)體積的90％、50％和10％小于指定的微米大小。
最近認(rèn)識(shí)到的問題的第二方面是發(fā)現(xiàn)通過這些方法產(chǎn)生的SB 207266鹽酸鹽非常有粘性并且具有很差的可流動(dòng)性/流動(dòng)特性。
最近認(rèn)識(shí)到的問題的第三方面在于在上面一定濃度時(shí)在藥物制劑中，當(dāng)SB-207266鹽酸鹽與標(biāo)準(zhǔn)的甲基纖維素、甘露糖醇和硬脂酸鎂賦形劑結(jié)合時(shí)，這種粘性藥物材料使組合物極其不易流動(dòng)，從而難以制成片劑或制成膠囊。已發(fā)現(xiàn)，用于人口服給藥，包含SB-207266鹽酸鹽(約5.0mg)、微晶纖維素(30.0mg)、甘露糖醇(112.0mg)、硬脂酸鎂(3.0mg)，其總片劑重約150mg的SB 207266組合物是有可能制成片劑的。但是，采用這種配制，較高濃度的SB-207266鹽酸鹽不易制成片劑。
最近認(rèn)識(shí)到的問題的第四方面是小顆粒SB207266鹽酸鹽具有低的堆積密度，加入水則密度增加。這意味著在固定容量的混合器中幾乎不能加入任何物質(zhì)，由于大容量設(shè)備不得不用于相對小體積的藥物(較小的車間產(chǎn)量)導(dǎo)致形成一種效率很低的生產(chǎn)方法。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，這些問題的部分或全部可通過以下方法至少可以部分地克服或減少，即，使SB 207266鹽酸鹽形成具有大于原始SB 207266鹽酸鹽的顆粒大小的顆粒，例如，通過采用濕制粒法。已發(fā)現(xiàn)這些顆粒對于制片過程具有較好的流動(dòng)性。還發(fā)現(xiàn)在顆粒中加入充填劑，尤其是不溶解的充填劑例如CaHPO4和/或Ca3(PO4)2可有助于形成具有藥學(xué)上有利特性的顆粒，例如，通常使成粒溶劑中的極易溶解的SB 207266鹽酸鹽的溶解降到最低限度，因此在去除溶劑后使不必要的顆粒的稠合降到最低。也期望所有這些益處或其中某些益處在被認(rèn)為具有通常小顆粒大小的游離堿中獲得，例如，當(dāng)在甲苯溶液中己烷進(jìn)行結(jié)晶時(shí)，該游離堿通過濾器非常緩慢(例如，WO 98/07728的第6頁第19-23行的方法A和第7頁的第14-20行的方法C)。我們認(rèn)為除鹽酸鹽外的其它類似鹽也是有益的。
因此，本發(fā)明一方面提供一種含N-[1-n丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氫-2H-[1，3]惡嗪并[3，2-a]吲哚-10-羧酰胺(SB 207266)或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，其中至少一些SB 207266或其鹽是顆粒形式。
該組合物優(yōu)選片劑，或者本發(fā)明的組合物可以是含該組合物的膠囊。
優(yōu)選，包含SB 207266或其鹽的顆粒的重量或體積的50％具有≥100微米(微米)的顆粒大小，例如100-1000微米(即，它們具有“D50”、或例如，以指定大小范圍的重量(DM50)或體積(DV50)表示顆粒大小)，更優(yōu)選≥200微米，例如200-1000或200-500微米，還進(jìn)一步優(yōu)選≥250微米，例如250-500微米。
優(yōu)選，包含SB 207266或其鹽的顆粒的重量或體積的10％具有≥10微米(微米)的顆粒大小，例如10-1000微米(即，它們具有“D10”，例如，以指定大小范圍的重量(DM10)或體積(DV10)表示)，更優(yōu)選≥50微米，例如50-1000或50-500微米，還進(jìn)一步優(yōu)選≥100微米，例如100-500微米。
含具有上述中等顆粒大小至大顆粒大小的顆粒的本發(fā)明組合物通常具有較小的粘性、流動(dòng)較好、因此很少產(chǎn)生上述制劑問題。
優(yōu)選，SB 207266或其鹽的顆粒的重量或體積的50％(例如，形成顆粒之前和/或顆粒形成之后；例如，在顆粒中)具有≤80微米(微米)的顆粒大小，(即，它們具有“D50”、或例如，以指定大小范圍的重量(DM50)或體積(DV50)表示顆粒大小)，更優(yōu)選≤50微米，還進(jìn)一步優(yōu)選≤20微米，甚至更優(yōu)選≤10微米，最優(yōu)選≤8微米。
優(yōu)選，SB 207266或其鹽的顆粒的重量或體積的10％(例如，形成顆粒之前和/或顆粒形成之后；例如，在顆粒中)具有≤20微米(微米)的顆粒大小，(即，它們具有“D10”，例如，以指定大小范圍的重量(DM10)或體積(DV10)表示)，更優(yōu)選≤10微米，還進(jìn)一步優(yōu)選≤5微米，甚至更優(yōu)選≤2.5微米，最優(yōu)選≤2微米。
優(yōu)選，SB 207266或其鹽的顆粒的重量或體積的90％(例如，形成顆粒之前和/或顆粒形成之后；例如，在顆粒中)具有≤100微米(微米)的顆粒大小，(即，它們具有“D90”，例如，在指定大小范圍的DM90或DV90)，更優(yōu)選≤50微米，還進(jìn)一步優(yōu)選≤20微米。
如上所述，具有這種小顆粒大小的SB 207266或鹽最有可能產(chǎn)生上述問題，并且最有可能受益于本發(fā)明。
一般來說，可通過用一種或多種篩子篩選來測定顆粒大小(D50，D10，D90，等)(例如，用于進(jìn)一步加工成片劑前的顆粒，和/或測定膠囊內(nèi)的粉末)。對于片劑，可以在例如通過此片劑的切片(例如，光學(xué)上，通過顯微鏡，或別的方式)---特殊顆粒的直徑可通過能由體積估算顆粒大小分布、進(jìn)而由重量估算的方法來測定。
優(yōu)選，在組合物中至少含3.5wt.％的SB 207266或其鹽，更優(yōu)選至少占組合物重量的4wt.％或至少6wt.％或至少8wt.％。優(yōu)選，在組合物中至多含95wt.％的SB 207266或其鹽，更優(yōu)選至多含70wt.％，最優(yōu)選至多含50wt.％。例如，對于每250mg重量的組合物(例如，對于每250mg包衣片或無包衣片的重量)來說，約10-100mg(例如，10、20、25、40、50、75、80和100mg)SB 207266或其鹽是理想的。
優(yōu)選，N-[1-n丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-羧酰胺(SB 207266)或其藥學(xué)上可接受的鹽包含(例如，是)SB 207266(SB207266-A)的鹽酸鹽。
優(yōu)選，含SB 207266或其鹽的顆粒也包含一種充填劑(稀釋劑)。制粒前將充填劑與SB 207266或其鹽混合通常有助于顆粒形成。對純SB 207266或其鹽制粒是很困難的。
優(yōu)選，充填劑(稀釋劑)具有研磨作用。這有助于降低SB 207266或鹽的粘結(jié)性。
優(yōu)選，在一種/這種制粒溶劑如水和/或乙醇中充填劑(稀釋劑)為不溶性的，幾乎不溶的，極微溶的或微溶的(更優(yōu)選不溶性的或幾乎不溶的，最優(yōu)選不溶性的)。術(shù)語“幾乎不溶的”、“極微溶的”和/或“微溶的”可按英國藥典、歐洲藥典和/或美國藥典所述的定義。根據(jù)1999年英國藥典(第11頁)“幾乎不溶的”是指至少需要10升溶劑溶解1克充填劑(例如，在室溫下，如20度或優(yōu)選25度)。根據(jù)英國藥典“極微溶的”是指至少需要1-10升溶劑溶解1克充填劑(例如，在25度)。根據(jù)英國藥典“微溶的”是指至少需要100ml-1升溶劑溶解1克充填劑(例如，在25度)。
在(濕)制粒過程中，幾乎不溶的、極微溶的或微溶的(優(yōu)選不溶的)充填劑常常有助于阻止高度可溶的SB 207266游離堿或鹽(尤其是高度可溶的鹽酸鹽)在制粒溶劑中的溶解。在去除溶劑后這通常使不必要的顆粒的稠合降到最低/減少，和/或提高顆粒的質(zhì)量。
優(yōu)選，充填劑包括任何藥學(xué)上可接受的金屬(例如鈣或鎂)鹽，它在制粒溶劑例如水和/或乙醇中幾乎不溶、極微溶或微溶(優(yōu)選不溶)。
這種鹽可以是例如磷酸鹽、磷酸氫鹽、碳酸鹽或碳酸氫鹽。這些不溶到微溶的鹽包括磷酸鈣、二代磷酸鈣、碳酸鈣、碳酸鎂、磷酸鎂等。
優(yōu)選，該充填劑包括二代磷酸鈣(即磷酸二鈣，CaHPO4)，更優(yōu)選二代磷酸鈣水合物，例如二水合物(即CaHPO4·2H2O)。也可使用無水二代磷酸鈣。CaHPO4(例如水合的或無水的)，具有研磨作用并且有助于降低SB 207266或鹽的粘結(jié)性；它在水中是不溶的，這有助于上述制粒過程?；蛘?或另外)，該充填劑可包括磷酸鈣即三代磷酸鈣Ca3(PO4)2。
優(yōu)選充填劑占顆粒重量的95％和/或至多占組合物重量的70％。優(yōu)選，該充填劑至少為組合物的≥15wt％或≥20wt％或≥30wt％。優(yōu)選，在組合物或顆粒中充填劑與藥物的重量比至少為1∶3，優(yōu)選至少1∶2.5，或至少1∶2或至少2∶3。
優(yōu)選，該組合物包括一種作為壓片和/或制粒輔助劑的賦形劑，例如微晶纖維素(MCC)，優(yōu)選占組合物的15wt％，更優(yōu)選15-30wt％(例如約20wt％)。當(dāng)制片時(shí)MCC有助于塑料變形。這種壓片和/或制粒輔助劑可位于顆粒的內(nèi)部或外面。
優(yōu)選，該組合物包括諸如羥丙基甲基纖維素(HPMC)(例如，粘度低的HPMC如Pharmacoat 603)的粘結(jié)劑。該粘結(jié)劑優(yōu)選存在于顆粒中。其它可能的粘結(jié)劑可包括HPC、HEC、HMC、甲基纖維素、乙基纖維素等。優(yōu)選粘結(jié)劑可約占組合物的2.5-10wt％(例如，約5wt％)。優(yōu)選，該組合物包括崩解劑(例如，片劑崩解劑)例如淀粉乙醇酸鈉。崩解劑可約占組合物的2.5-10wt％(例如約5wt％)。
優(yōu)選，該組合物包括諸如硬脂酸鎂的潤滑劑。優(yōu)選該潤滑劑可約占組合物的0.2-2wt％(例如約1wt％)。
本發(fā)明的第二方面是提供一種制備含N-[1-n丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-羧酰胺(SB 207266)或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物的方法。
該方法包括將至少一些SB 207266或其鹽制成顆粒。
優(yōu)選，該方法還包括制粒前將一些或所有SB 207266或其鹽與充填劑和/或粘結(jié)劑混合。充填劑和/或粘結(jié)劑如上面所定義。
優(yōu)選，在制粒溶劑中形成顆粒(即，使用“濕制?！狈?，例如，該溶劑包括或就是水和/或乙醇，優(yōu)選水。SB 207266或鹽與充填劑和/或粘結(jié)劑混合后則可加入溶劑。優(yōu)選使用剛好足以能夠制粒的溶劑。
優(yōu)選，形成顆粒后去除溶劑，例如通過干燥的方法。
優(yōu)選，然后將該組合物/顆粒可選擇地與其它賦形劑混合，并壓成片。
SB 207266或其鹽可通過任何常規(guī)給藥途徑方便地給藥，例如通過非腸道、口服、局部、吸入給藥。
視所需制劑的情況而定，制備該組合物和/或片劑和/或膠囊的步驟可包含混合、制粒和壓片或溶解組分。
用于本組合物的賦形劑/載體在與制劑的其它組分相容的意義上應(yīng)是“藥學(xué)上可接受的”、并且對其接受者無害。
所使用的藥學(xué)上可接受的載體可以是例如，固體或液體。固體載體的例子有乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、金合歡、硬脂酸鎂、硬脂酸等。液體載體的例子為糖漿、花生油、橄欖油、水等。與此類似，載體或稀釋劑可包括本領(lǐng)域眾所周知的延時(shí)物質(zhì)，例如，一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯本身或者與蠟的混合物。
可以采用各種藥劑形式。因此，如果使用固體載體，則可將該制劑壓片、以粉末或顆粒狀形式或者以錠劑或糖錠的形式置于硬明膠膠囊中。固體載體的量廣為不同，但優(yōu)選約25mg-約1g。當(dāng)使用液體載體時(shí)，制劑則為糖漿劑、乳劑、軟明膠膠囊、無菌可注射的液體例如安瓿或非水性的液體懸浮液形式。
兩種特別優(yōu)選的人口服給藥的SB 207266的口服組合物如下SB-2072665.0mg SB-207266 5.0mg微晶纖維素 30.0mg 微晶纖維素50.0mg甘露糖醇 112.0mg HPMC 12.5mg
硬脂酸鎂3.0mg 淀粉乙醇酸鈉 12.5mg磷酸二鈣 167.5mg硬脂酸鎂 2.5mg片重150mg 250mgHPMC＝羥丙基甲基纖維素可以很容易地將第二(右手)組合物中的劑量增加至20mg。第二組合物是由制粒法得到的。
在下文實(shí)施例中對這些和其它適于口服的SB 207266的組合物進(jìn)行了描述。
似乎進(jìn)行了充分闡述、特別并逐一指出了每一出版物在本文中引作參考，在本說明書中所引用的所有出版物，包括但不限于專利和專利申請，在此均引作參考。
現(xiàn)通過下列實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行描述，這些實(shí)施例僅用以舉例說明而不應(yīng)理解為對本發(fā)明的范圍進(jìn)行限定。
實(shí)施例SB 207266---N-[1-n丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氫-2H-[1，3]惡嗪并[3，2-a]吲哚-10-羧酰胺(SB 207266)是采用引言中所述的合成方法制備的，即如WO 98/07728、WO 98/11067、WO 00/03983、和/或WO 00/03984之一或多個(gè)所述。例如，對于SB 207266鹽酸鹽，特別參見WO 98/07728第8頁第10-19行的方法B，并按上述對其做稍許變動(dòng)。
實(shí)施例1，2，3，3A，4和5-SB 207266藥物組合物對比實(shí)施例1一種人體口服給藥的SB 207266的口服組合物如下SB-2072665.0mg微晶纖維素 30.0mg甘露糖醇 112.0mg硬脂酸鎂 3.0mg片重 150mg
該組合物不是根據(jù)本發(fā)明所得。
實(shí)施例2根據(jù)本發(fā)明的一種人體口服給藥的SB 207266的口服組合物如下SB-207266 5.0mg微晶纖維素50.0mgHPMC(羥丙基甲基纖維素)12.5mg淀粉乙醇酸鈉 12.5mg磷酸二鈣 167.5mg硬脂酸鎂 2.5mg片重 250mg可以很容易地將此組合物中的劑量增加至20mg。該組合物是由制粒法得到的。
實(shí)施例3通過下列方法可改變實(shí)施例2的片劑，即，將SB 207266的劑量從5mg增加至20、60、75、80或100mg(根據(jù)游離堿測定)，并因此減少磷酸二鈣的用量，同時(shí)保持250mg片重不變。該組合物可使用SB 207266的游離堿或其鹽酸鹽。
實(shí)施例3A實(shí)施例2和3的組合物可使用SB 207266的游離堿或者使用其鹽酸鹽。
實(shí)施例4 10、25、和40mg用量強(qiáng)度(根據(jù)純游離堿測定)的SB-207266-A片劑根據(jù)下表的組合物制備含10、25、和40mg(根據(jù)游離堿測定)的SB-207266鹽酸鹽(SB 207266-A)的片劑。
實(shí)施例4組合物成分 功能 數(shù)量(mg/片)
10mg/片重 25mg/ 40mg/片重 片重活性成分SB-207266-A API11.0*27.5*44.0*其它成分微晶纖維素(如歐洲藥典壓片或 50.0 50.0 50.0或NF)制粒輔助劑羥丙基甲基纖維素(如 粘結(jié)劑 12.5 12.5 12.5USP)(如Pharmacoat603)淀粉乙醇酸鈉(如NF或 崩解劑 12.5 12.5 12.5歐洲藥典)磷酸氫鈣二水合物(二代主要稀 161.5 145.0 128.5磷酸鈣二水合物)(如歐 釋劑洲藥典或USP)硬脂酸鎂(如歐洲藥典或潤滑劑 2.52.5 2.5NF)純化水**(如歐洲藥典或 制粒溶 ** ****USP) 劑Opadry White YS-1-7003 涂膜 6.25 6.25 6.25純化水**** ****總片重 256.25 256.25256.25*分別與10、25、40mg純游離堿等量**制備過程中去除將實(shí)施例4的SB-207266-A片劑裝在帶有防止兒童打開的感應(yīng)密封塑料蓋的高密度聚乙烯(HDPE)瓶中。
該制劑采用了濕制粒法，其中使用了不溶的主要賦形劑、磷酸氫鈣二水合物(磷酸二鈣)。磷酸氫鈣二水合物與微晶纖維素是主要的稀釋劑，其中微晶纖維素有助于分散制粒溶劑和整體壓縮性。所加的粘結(jié)劑為羥丙基甲基纖維素，制粒是在常規(guī)的混合制粒機(jī)中進(jìn)行。將顆?；旌衔锔稍?、篩選并與用作崩解劑的淀粉乙醇酸鈉和用作潤滑劑的硬脂酸鎂混合以形成壓片混合物。在適合的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上制片，該片劑可以是橢圓形或圓形。
實(shí)施例4-詳細(xì)的生產(chǎn)過程、工序間控制、和裝配加工程序?qū)B-207266-A、微晶纖維素、磷酸氫鈣二水合物和羥丙基甲基纖維素混合在一起。在混合粉末中加入純化水，同時(shí)在高剪切混合制粒機(jī)中混合。將該顆粒在流動(dòng)床干燥器中干燥，然后移至混合器中，在該混合器中將它們與淀粉乙醇酸鈉和硬脂酸鎂混合。用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)將該潤滑的混合物壓成片芯。用Opadry White YS-1-7003的水分散系對該片芯進(jìn)行涂膜。
步驟1.0制粒1.1在適合的高剪切混合制粒機(jī)中將SB-207266、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素和磷酸氫鈣二水合物混合。
1.2加入純化水以進(jìn)行制粒。
1.3在流動(dòng)床干燥器中干燥該顆粒。
1.4使用適合的研磨機(jī)使干燥的顆粒通過一個(gè)不銹鋼篩網(wǎng)進(jìn)行篩選。
1.5確定顆粒的產(chǎn)率。
2.0壓縮混合物的制造2.1將所需量的淀粉乙醇酸鈉和硬脂酸鎂與干燥顆?；旌?。
2.2確定壓縮混合物的產(chǎn)率。
3.0壓片3.1將壓縮混合物移至適合的制片機(jī)中。
3.2壓片3.3確定所壓片的產(chǎn)率。
4.0涂膜4.1將片芯移至適合的涂膜機(jī)中。
4.2旋轉(zhuǎn)該片芯并噴在Opadry的水分散系上。
4.3從該批中隨機(jī)取出出廠試驗(yàn)樣品并適當(dāng)標(biāo)記。
5.0裝瓶
5.1用適當(dāng)?shù)淖詣?dòng)化設(shè)備在HDPE瓶中裝入合適量藥片，該HDPE瓶為感應(yīng)密封且?guī)в蟹乐箖和蜷_的蓋。
實(shí)施例5在實(shí)施例4的一個(gè)改進(jìn)中，可以將含20mg、50mg、75mg、80mg和100mg SB-207266(用作鹽酸鹽，但根據(jù)游離堿測定所給的劑量)的配方用于制片。這些配方保持(a)總的包衣片重為256.25mg，(b)總的包衣前片重為250mg和(c)在實(shí)施例4中的其它賦形劑的量，但根據(jù)SB 207266量的改變調(diào)整磷酸氫鈣二水合物的量。這些片劑可以是圓的或橢圓的。
權(quán)利要求
1.一種含N-[1-n丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-羧酰胺(SB 207266)或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，其中至少一些SB 207266或其鹽是顆粒形式。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中包含SB 207266或其鹽的顆粒的重量或體積的50％具有≥100微米(微米)的顆粒大小。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中包含SB 207266或其鹽的顆粒的重量或體積的50％具有≥250微米的顆粒大小。
4.根據(jù)前面任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中包含SB 207266或其鹽的顆粒的重量或體積的50％具有≤1000微米的顆粒大小。
5.根據(jù)前面任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中包含SB 207266或其鹽的顆粒的重量或體積的10％具有≥10微米(微米)的顆粒大小。
6.根據(jù)前面任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中包含SB 207266或其鹽的顆粒的重量或體積的10％具有≥100微米(微米)的顆粒大小。
7.根據(jù)前面任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中包含SB 207266或其鹽的顆粒的重量或體積的50％具有≤50微米(微米)的顆粒大小。
8.根據(jù)前面任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中包含SB 207266或其鹽的顆粒的重量或體積的10％具有≤20微米(微米)的顆粒大小。
9.根據(jù)前面任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中SB 207266或其鹽在組合物中至少占組合物重量的3.5wt.％。
10.根據(jù)前面任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中SB 207266或其鹽在組合物中至少占組合物重量的4wt.％。
11.根據(jù)前面任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中SB 207266或其鹽包括SB 207266的鹽酸鹽。
12.根據(jù)前面任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中含SB 207266或其鹽的顆粒也包含充填劑(稀釋劑)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，其中充填劑(稀釋劑)具有粘性。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的組合物，其中充填劑(稀釋劑)在水和/或乙醇中是不溶的、幾乎不溶的、極微溶的或微溶的。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的組合物，其中充填劑(稀釋劑)在水和/或乙醇中是不溶的。
16.根據(jù)權(quán)利要求12-15任一所述的組合物，其中充填劑包括任何藥學(xué)上可接受的金屬(例如鈣或鎂)鹽，這種鹽在水和/或乙醇中是幾乎不溶的、極微溶的或微溶的。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，其中充填劑包括CaHPO4和/或Ca3(PO4)2。
18.前面任一權(quán)利要求所述的組合物，它包括粘結(jié)劑，例如羥丙基甲基纖維素。
19.前面任一權(quán)利要求所述的組合物，可以是含所述組合物的片劑或膠囊。
20.一種制備含N-[1-n丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-羧酰胺(SB 207266)或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物的方法，該方法包括將至少一些SB207266或其鹽制成顆粒。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，包括制粒前將一些或所有SB 207266或其鹽與充填劑和/或粘結(jié)劑混合。
22.根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的方法，其中顆粒是在制粒溶劑中形成的(即，一種“濕制?！狈?。
全文摘要
一種包含N－[1－
文檔編號(hào)A61P9/00GK1458845SQ01815840
公開日2003年11月26日 申請日期2001年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月8日
發(fā)明者菲利普·C·巴克斯頓, 德克·M·J·范希, 塞奧納·湯姆森 申請人:史密斯克萊比奇曼公司, 葛蘭素史密斯克萊實(shí)驗(yàn)室公司