本技術(shù)涉及自動化設(shè)備，具體涉及一種pet探針合成及質(zhì)控一體化設(shè)備。

背景技術(shù)：

1、正電子發(fā)射斷層顯像(positron?emission?tomography,pet)是核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域比較先進的臨床檢查影像技術(shù)，具有無創(chuàng)、高靈敏、特異性高、安全性好等優(yōu)點，是具有特色的現(xiàn)代分子影像技術(shù)。相比常規(guī)的影像學(xué)檢查(b超、ct、mri等)，pet可以一次性完成對全身病灶的排查，能夠更靈敏、準確、早期發(fā)現(xiàn)病灶，被認為是目前診斷和指導(dǎo)治療腫瘤的最佳手段之一?，F(xiàn)已廣泛用于多種疾病的診斷與鑒別診斷、病情判斷、療效評價、臟器功能研究和新藥開發(fā)等方面。

2、pet技術(shù)的關(guān)鍵是pet探針，也稱為pet顯影劑，具有放射性。使用時需注射進入體內(nèi)，pet探針能匯聚于靶組織或器官中，通過顯像儀器對其發(fā)射的射線進行探測，從而獲得藥物在體內(nèi)的分布圖像，用以診斷各種疾病。憑借著多樣的pet示蹤劑種類還可以根據(jù)不同應(yīng)用場景，從細胞和分子水平反映器官、組織的功能和代謝變化等，并可獲得三維影像，還能進行定量分析，達到早期診斷，這是目前其它影像檢查所無法比擬的。

3、目前市場上的pet合成儀器主要存在如下問題：

4、1、目前的商業(yè)pet合成儀器加熱主要有兩種形式：油浴加熱和干式加熱。加熱組件作為儀器的主要組件之一，存在于合成儀內(nèi)部相對中心的位置，加熱方式的不同對整體儀器的影響和產(chǎn)物合成速率以及品質(zhì)有著至關(guān)重要的影響。

5、油浴加熱的優(yōu)點是加熱均勻、穩(wěn)定性高等，但是缺點也十分明顯，油浴加熱的主要材料是浴油，浴油加熱后會產(chǎn)生浴油蒸汽，以及反應(yīng)瓶每次加熱過后從油浴鍋中升起，浴油被帶出油浴鍋，隨著使用次數(shù)的增加，浴油會逐漸減少，需要不定期的添加；而且浴油蒸汽凝結(jié)以及被帶出油浴鍋的浴油，增加了設(shè)備組件的故障率和不必要的污染。另外，為了可以滿足多數(shù)pet示蹤劑的合成條件，一般來說開機后油浴鍋會一直加熱到所需求的溫度并且長時間保持，這樣就增加了很多危險因素。

6、干式加熱的特點是加熱速度快、可以進行精確的溫度控制、結(jié)構(gòu)簡單、體積小、安裝和使用非常方便。但是由于加熱管的設(shè)計和樣品的位置等因素，導(dǎo)致藥品在加熱過程中存在溫度梯度，不均勻加熱，從而影響藥品質(zhì)量。

7、2、目前的商用pet合成儀器冷卻方式多為壓縮空氣冷卻，pet探針合成儀所處環(huán)境要求負壓環(huán)境，采用壓縮空氣冷卻容易破壞負壓環(huán)境，造成帶有放射性物質(zhì)的空氣有泄露風(fēng)險，也會造成廢氣回收量大大增加。

8、3、目前的商業(yè)pet合成儀器主要的合成方式是卡套式加反應(yīng)瓶合成。這種單一的合成方式優(yōu)點是更換耗材時方便快捷、技術(shù)成熟，但缺點也十分明顯，一次性卡套加藥和合成位置有限，無法做到打破合成藥物種類限制，無法滿足藥物科研的多種需求，這樣就造成了藥物在不斷更新，合成儀無法跟進的局面。

9、4、目前的商業(yè)pet合成儀器多采用一次性卡套設(shè)計，其中固相萃取柱c18多為活化后再安裝，這樣的優(yōu)點是可以保證c18柱完全活化，缺點是在安裝之前容易被污染，并且耗費人工，c18柱對整個藥品的合成流程有著至關(guān)重要的作用，若c18柱被污染這樣會造成不可逆的結(jié)果。

10、因此，開發(fā)一種合成效率高、安全穩(wěn)定、可滿足多種pet探針合成的多功能自動化合成儀器是本領(lǐng)域技術(shù)人員需要解決的技術(shù)問題。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本實用新型的目的在于提供一種高集成度多功能自動化pet探針合成裝置，可以實現(xiàn)不同藥品不同步驟不同藥劑藥量的合成工藝在一臺機器上完成，以滿足臨床和科研的多種需求。

2、為實現(xiàn)上述目的，本實用新型采用如下技術(shù)方案：

3、本實用新型提供了一種pet探針合成及質(zhì)控一體化設(shè)備，包括：合成模塊、提純質(zhì)控模塊和溶劑置換模塊。

4、所述合成模塊用于實現(xiàn)pet探針的合成反應(yīng)，其組成部件包括：用于放置試劑瓶的藥水盤、用于抓取試劑瓶的機械手裝置、可拆卸的一次性加液盒、反應(yīng)瓶和可容置反應(yīng)瓶的控溫裝置。

5、為了能夠?qū)崿F(xiàn)探針的多功能合成同時有效降低使用成本，本實用新型提供的合成儀的合成部分由一次性加液盒與移動組件結(jié)合的方式實現(xiàn)，取代了傳統(tǒng)固定管道系統(tǒng)中使用的大部分管道和閥門，具有高度的動態(tài)可重構(gòu)性。

6、本實用新型中，藥水盤和機械手裝置由自動化控制系統(tǒng)控制實現(xiàn)自動化機械運動。具體的，所述藥水盤為可繞軸心自轉(zhuǎn)的圓盤，圓盤上沿其圓周方向均勻設(shè)置若干用于放置反應(yīng)試劑瓶的裝藥位。所述機械手裝置包括用于對試劑瓶進行抓放的機械抓手和與機械抓手固定連接的機械臂，機械臂可以進行升降和水平移動。兩者配合將藥水盤上的試劑瓶轉(zhuǎn)移到一次性加液盒的加液位上與之對接，加完樣后，將試劑瓶轉(zhuǎn)移回藥水盤相應(yīng)位置。

7、所述一次性加液盒包括中空的盒體，盒體頂部設(shè)有若干與試劑瓶對接的加液位、若干與氣源連接的氣體接口、若干與負壓裝置連接的負壓接口；盒體底部設(shè)有至少四個用于與反應(yīng)瓶對接的對接位，分別為共沸蒸發(fā)位、加樣位、反應(yīng)位、出樣位；所述加液位上安裝有同軸針，針頭朝向盒體外側(cè)，其中內(nèi)針的針頭凸出于外針針頭，內(nèi)針的針尾通過管路與氣體接口連接，內(nèi)外針之間的間隙通過管路與加樣位連通；所述共沸蒸發(fā)位通過管路分別連通氣體接口和負壓接口；所述反應(yīng)位設(shè)有密封塞；所述出樣位通過管路與提純質(zhì)控模塊的進樣口連通。

8、本實用新型中，由自動化控制系統(tǒng)控制氣源的氣體輸出或負壓裝置工作產(chǎn)生負壓。

9、本實用新型在藥水盤和反應(yīng)瓶之間設(shè)置一次性加液盒，加液盒為可拆卸設(shè)置，合成不同的pet探針時，更換一次性加液盒即可，無需重置和清潔等程序。加液盒上的接口可根據(jù)需要通過管路進行選擇性的連接，藥水盤上的原料種類以及排布順序也可根據(jù)需要進行配置，該設(shè)置方式可滿足多種不同pet探針合成的工藝要求。

10、本實用新型通過在加液位中設(shè)置同軸針，結(jié)合氣液管路實現(xiàn)加液，具體的，同軸針由兩根不同直徑的針管套在一起組成，當試劑瓶與加液位對接，同軸針針頭會刺穿試劑瓶瓶塞，通過內(nèi)針向試劑瓶中通入氣體進行增壓，試劑瓶內(nèi)的液體從內(nèi)外針之間的間隙流出，通過管路經(jīng)加樣位流入反應(yīng)瓶內(nèi)。

11、所述反應(yīng)瓶為pet探針合成容器，反應(yīng)瓶容置于控溫裝置中，為可升降移動狀態(tài)。一次性加液盒的底部設(shè)置與反應(yīng)瓶瓶口對接的加樣位、共沸蒸發(fā)位、反應(yīng)位、出樣位，分別用于往反應(yīng)瓶中加樣、提供共沸蒸發(fā)環(huán)境、提供反應(yīng)所需密閉環(huán)境以及將合成產(chǎn)物導(dǎo)出反應(yīng)瓶。

12、所述提純質(zhì)控模塊用于對合成產(chǎn)物進行提純和質(zhì)檢。質(zhì)檢之后的合成產(chǎn)物進入溶劑置換模塊進行二次提純。

13、所述溶劑置換模塊用于對放射性原料進行吸附淋洗以及對合成產(chǎn)物進行溶劑置換，其組成部件包括可拆卸的一次性卡套，所述一次性卡套上設(shè)有用于對放射性元素進行吸附的固相萃取柱ⅰ和用于對反應(yīng)產(chǎn)物進行溶劑置換的固相萃取柱ⅱ，所述固相萃取柱ⅰ的出樣口通過管路連通所述加樣位；所述固相萃取柱ⅱ的進樣口通過管路連通提純質(zhì)控模塊的出樣口。

14、本實用新型中，放射性原料的吸附淋洗以及合成產(chǎn)物的溶劑置換在一次性卡套上完成。固相萃取柱、原料瓶、淋洗液瓶、溶劑瓶等設(shè)置在一次性卡套的管路上，管路由三通閥控制通斷，根據(jù)不同pet探針的合成工藝要求，通過管路選擇性的連接，可實現(xiàn)自由化組裝。

15、一次性卡套為可拆卸設(shè)置，合成不同的pet探針時，更換一次性卡套即可，無需重置和清潔等程序。

16、本實用新型還包括控制模塊，用于控制藥水盤的轉(zhuǎn)動、機械手裝置的抓放以及升降和水平移動、控溫裝置的升降和水平移動以及升溫和降溫、氣體管路和液體管路的通斷。控制模塊各單元均與計算機電連接，通過軟件程序運行實現(xiàn)儀器系統(tǒng)的可控化。

17、本實用新型還包括動力模塊，動力模塊分為氣動和電動，為儀器的運行提供動力。

18、本實用新型的工作流程為：輻射粒子先由一次性卡套部分的固相萃取柱ⅰ進行吸附、洗脫，然后通過管路進入反應(yīng)瓶，此時反應(yīng)瓶與一次性加液盒的加樣位對接；控溫裝置加熱至設(shè)定溫度，并帶著反應(yīng)瓶轉(zhuǎn)移到共沸蒸發(fā)位與之對接，開啟負壓，通入氮氣鼓泡攪拌，進行蒸發(fā)除水；降溫后控溫裝置帶著反應(yīng)瓶轉(zhuǎn)移到加樣位與之對接，機械手裝置將試劑瓶轉(zhuǎn)移到加液位，通過同軸針向瓶內(nèi)增壓將反應(yīng)試劑轉(zhuǎn)移至反應(yīng)瓶中；控溫裝置帶著反應(yīng)瓶轉(zhuǎn)移到反應(yīng)位與之對接形成密封狀態(tài)，控溫裝置加熱，達到指定溫度后水冷系統(tǒng)工作降溫進行控溫；反應(yīng)完成后，控溫裝置帶著反應(yīng)瓶轉(zhuǎn)移到出樣位與之對接，自動進樣器將合成產(chǎn)物轉(zhuǎn)移至提純質(zhì)控模塊進行檢測和一次提純，從質(zhì)控模塊出來后，藥品轉(zhuǎn)移至一次性卡套的固相萃取柱ⅱ進行溶劑置換進行二次提純，最終得到高濃度純凈的藥液。

19、作為優(yōu)選，一次性加液盒中加液位至少為2個，分別為用于乙腈加液的a位和用于前體溶液加液的b位；一次性加液盒中氣體接口至少為3個，外接氮氣氣源；負壓接口至少為1個。

20、作為優(yōu)選，一次性加液盒的加液位處設(shè)有與試劑瓶瓶口適配的限位結(jié)構(gòu)；對接位處設(shè)有與反應(yīng)瓶瓶口適配的限位結(jié)構(gòu)。設(shè)置限位結(jié)構(gòu)可提高對接準確度，所述限位結(jié)構(gòu)可以為限位槽，也可以為限位凸環(huán)。限位結(jié)構(gòu)內(nèi)設(shè)置環(huán)形密封膠墊，有利于提升與反應(yīng)瓶瓶口對接的貼合度。

21、作為優(yōu)選，一次性加液盒的加樣位和出樣位上設(shè)有平衡氣壓的通氣管。

22、作為優(yōu)選，所述共沸蒸發(fā)位上接通氣體接口的管路伸入反應(yīng)瓶瓶底，用于為反應(yīng)溶液提供鼓泡氣體。

23、作為優(yōu)選，所述控溫裝置包括與反應(yīng)瓶適配的鍋體，鍋體采用導(dǎo)熱材質(zhì)，鍋體底部設(shè)有干式加熱組件和散熱循環(huán)水通道。散熱循環(huán)水通道通過管路與冷排連接，管路內(nèi)填充有冷卻液，由循環(huán)水泵驅(qū)動冷卻液循環(huán)。

24、本實用新型對于pet探針合成這一特定工藝，采用干式加熱器和水循環(huán)降溫系統(tǒng)實現(xiàn)控溫。加熱時，加熱器對整個鍋體進行加熱，鍋體為導(dǎo)熱材料緊密貼合反應(yīng)瓶，可使反應(yīng)瓶內(nèi)反應(yīng)體系快速升溫。在pet探針合成過程中放射性粒子存在半衰期，要求在合成過程中所使用的時間要短，干式加熱器及其獨有的設(shè)計可以做到快速穩(wěn)定的加熱，減少半衰期放射性粒子的損耗。降溫時，加熱器停止加熱，循環(huán)水泵與冷排開始工作，將冷卻液輸送至散熱循環(huán)水通道內(nèi)并由出水口出來進入冷排回到循環(huán)水泵內(nèi)往復(fù)循環(huán)。相較于氣冷散熱，水循環(huán)散熱系統(tǒng)更加穩(wěn)定，不會造成放射性污染。

25、作為優(yōu)選，所述鍋體采用鋁合金金屬材質(zhì)。鋁合金金屬的導(dǎo)熱性相對較好。

26、作為優(yōu)選，所述鍋體外側(cè)設(shè)置有隔熱層。所述隔熱層可以采用但不限于聚四氟乙烯。

27、作為優(yōu)選，所述提純質(zhì)控模塊包括用于對合成產(chǎn)物進行提純的高效液相色譜以及用于對餾分進行檢測的質(zhì)檢單元。

28、高效液相色譜的進樣口、出樣口分別通過管路連通一次性加液盒的出樣位、一次性卡套上的固相萃取柱ⅱ的進樣口。質(zhì)檢單元包括放射性檢測器，對高效液相色譜出樣口的餾出物進行實時監(jiān)測，當產(chǎn)物峰出現(xiàn)時，切換液相色譜出口的三通閥，對餾分進行收集。

29、作為優(yōu)選，所述一次性卡套為若干三通五連閥組成，其三通閥可轉(zhuǎn)動以調(diào)節(jié)管路通斷。所述固相萃取柱ⅰ和固相萃取柱ⅱ安裝于閥體流道口上，固相萃取柱ⅰ通過閥體管路與原料瓶、淋洗液瓶等連通；固相萃取柱ⅱ通過閥體管路與活化劑瓶、溶劑瓶等連通。三通閥的轉(zhuǎn)動由控制模塊驅(qū)動。

30、作為優(yōu)選，溶劑置換模塊還包括若干注射器單元，與一次性卡套組裝，注射器推桿由自動化控制系統(tǒng)控制可實現(xiàn)推拉運動，分別用于抽取淋洗液并淋洗固相萃取柱ⅰ、抽取活化劑并活化固相萃取柱ⅱ、抽取置換溶劑并洗脫固相萃取柱ⅱ。

31、本實用新型通過在一次性卡套上完成固相萃取柱ⅱ的自動化活化，由注射器抽取活化劑并輸送至固相萃取柱ⅱ充分滋潤。相較于傳統(tǒng)的外部人工活化后再安裝的方式，本實用新型可實現(xiàn)在儀器使用期間對固相萃取柱ⅱ活化，可以保持長時間的藥物濕潤狀態(tài)，能夠有效保證放射性離子的正常吸附，避免固相萃取柱干涸以及被污染的情況出現(xiàn)。

32、固相萃取柱ⅰ可以采用但不限于qma固相萃取柱；固相萃取柱ⅱ可以采用但不限于c18固相萃取柱。

33、本實用新型具備的有益效果：

34、本實用新型的合成部分采用藥水盤、一次性加液盒加一次性卡套與可移動組件結(jié)合的方式，取代了傳統(tǒng)固定管道系統(tǒng)中使用的大部分管道和閥門，可實現(xiàn)不同藥品不同步驟不同藥劑藥量的合成工藝均可在一臺機器上完成，滿足多功能自動化的合成要求。具體的，可轉(zhuǎn)動的藥水盤提供了更多的裝藥位，可加藥物種類增加；一次性加液盒和一次性卡套上的管路可根據(jù)需要選擇性的連接，自由的將試劑瓶或氣體與管路相結(jié)合，可制作的pet探針種類增加，開發(fā)性強、合成藥物種類上限高、更加符合實驗室藥品研發(fā)對不同配方不同藥品，不同步驟的自由化合成要求。而且一次性加液盒和一次性卡套均是可拆卸組裝，無需重置和清潔程序，提高合成效率。