本申請關于用于氫化或不對稱氫化的催化材料。更具體地，本申請涉及可用于催化氫化的包含三齒二膦PNP配體的鐵(II)絡合物。

引言

考慮到鉑族金屬的低豐度和毒性——其使它們對于一些應用是非期望的，催化氫化領域中的當前研究已經(jīng)朝向研發(fā)不采用鉑族金屬的絡合物轉變[Catalysis without Precious Metals；Bullock,R.M.,Ed.；Wiley-VCH.Hoboken,NJ,2010]?；?d金屬的多種催化劑已經(jīng)顯示可與貴金屬基催化劑競爭用于不飽和鍵的不對稱還原[Tondreau,A.M.；Darmon,J.M.；Wile,B.M.；Floyd,S.K.；Lobkovsky,E.；Chirik,P.J.Organometallics 2009,28,3928-3940；Monfette,S.；Turner,Z.R.；Semproni,S.P.；Chirik,P.J.J.Am.Chem.Soc.2012,134,4561-4564；Sylvester,K.T.；Chirik,P.J.J.Am.Chem.Soc.2009,131,8772-8774；Wu,J.Y.；Stanzl,B.N.；Ritter,T.J.Am.Chem.Soc.2010,132,13214-13216；Dong,Z.R.；Li,Y.Y.；Yu,S.L.；Sun,G.S.；Gao,J.X.Chin.Chem.Lett.2012,23,533-536；Vasudevan,K.V.；Scott,B.L.；Hanson,S.K.Eur.J.Inorg.Chem.2012,4898-4906；Zhang,G.；Scott,B.L.；Hanson,S.K.Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,12102-12106；Harman,W.H.；Peters,J.C.J.Am.Chem.Soc.2012,134,5080-5082；Federsel,C.；Ziebart,C.；Jackstell,R.；Baumann,W.；Beller,M.Chem.Eur.J.2012,18,72-75；Werkmeister,S.；Fleischer,S.；Junge,K.；Beller,M.Chem.-Asian J.2012,7,2562-2568]。其它系統(tǒng)基于酶[Huisman,G.W.；Liang,J.；Krebber,A.Curr.Opin.Chem.Biol.2010,14,122-129；Savile,C.K.；Janey,J.M.；Mundorff,E.C.；Moore,J.C.；Tam,S.；Jarvis,W.R.；Colbeck,J.C.；Krebber,A.；Fleitz,F.J.；Brands,J.；Devine,P.N.；Huisman,G.W.；Hughes,G.J.Science 2010,329,305-309；Ringenberg,M.R.；Ward,T.R.Chem.Commun.2011,47,8470-8476；Matsuda,T.；Yamanaka,R.；Nakamura,K.Tetrahedron:Asymmetry2009,20,513-557]，或者無金屬化合物也已經(jīng)顯示具有希望[Stephan,D.W.；Greenberg,S.；Graham,T.W.；Chase,P.；Hastie,J.J.；Geier,S.J.；Farrell,J.M.；Brown,C.C.；Heiden,Z.M.；Welch,G.C.；Ullrich,M.Inorg.Chem.2012,50,12338-12348；Rueping,M.；Dufour,J.；Schoepke,F.R.Green Chem.2011,13,1084-1105；Sumerin,V.；Chernichenko,K.；Nieger,M.；M.；Rieger,B.；Repo,T.Adv.Synth.Catal.2011,353,2093-2110；Farrell,J.M.；Hatnean,J.A.；Stephan,D.W.J.Am.Chem.Soc.2012,134,15728-15731；Farrell,J.M.；Heiden,Z.M.；Stephan,D.W.Organometallics 2011,30,4497-4500；Mahdi,T.；Heiden,Z.M.；Grimme,S.；Stephan,D.W.J.Am.Chem.Soc.2012,134,4088-4091；Reddy,J.S.；Xu,B.-H.；Mahdi,T.；R.；Kehr,G.；Stephan,D.W.；Erker,G.Organometallics 2012,31,5638-5649]。

近年來，已經(jīng)研發(fā)了多種鐵基氫化催化劑[Morris,R.H.Chem.Soc.Rev.2009,38,2282–2291；Junge,K.；Schroder,K.；Beller,M.Chem.Commun.2011,47,4849-4859；Darwish,M.；Wills,M.Catal.Sci.Technol.2012,2,243-255；Gopalaiah,K.Chem.Rev.2013,113,3248-3296；Le Bailly,B.A.F.；Thomas,S.P.RSC Adv.2012,1,1435-1445]。Morris等報道了具有5h^-1的翻轉頻率(TOF)和27％(S)的對映體過量(ee)，在堿性條件下對乙酰苯的不對稱氫化適度活性的鐵絡合物(圖1的M1)。作者發(fā)現(xiàn)M1的單羰基衍生物是酮的良好的不對稱轉移氫化預催化劑[Sui-Seng,C.；Freutel,F.；Lough,A.J.；Morris,R.H.Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,940-943]，并且稍后，Beller等證明了它還對活化亞胺起作用[Zhou,S.；Fleischer,S.；Junge,K.；Das,S.；Addis,D.；Beller,M.Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,8121-8125]。

Morris等還研發(fā)了高度活性和對映選擇性的鐵(II)催化劑[Fe(P-N-N-P)(CO)(Br)][BPh₄]，其中P-N-N-P是四齒配體(S,S)-Ph₂PCH₂CHNC(H)PhC(H)PhNCHCH₂PPh₂，其通過以鐵(II)作為模板縮合(S,S)-二胺與膦醛形成[Mikhailine,A.；Lough,A.J.；Morris,R.H.J.Am.Chem.Soc.2009,131,1394–1395；Mikhailine,A.A.；Morris,R.H.Inorg.Chem.2010,49,11039-11044]。Morris等通過用烷基或取代的苯基取代基取代磷上的苯基取代基來修飾配體以考察對催化性能的作用[Lagaditis,P.O.；Lough,A.J.；Morris,R.H.Inorg.Chem.2010,49,10057-10066；Sues,P.E.；Lough,A.J.；Morris,R.H.Organometallics 2011,30,4418-4431]；得到的預催化劑被堿(KOtBu)活化以形成雙-烯酰氨基鐵(II)絡合物，其被異丙醇半還原(half reduce)[Lagaditis,P.O.；Lough,A.J.；Morris,R.H.J.Am.Chem.Soc.2011,133,9662-9665；Mikhailine,A.A.；Maishan,M.I.；Lough,A.J.；Morris,R.H.J.Am.Chem.Soc.2012,134,12266-12280]。預催化劑的酮還原被發(fā)現(xiàn)涉及雙官能機制，其中配體直接地參與催化[Mikhailine,A.A.；Maishan,M.I.；Lough,A.J.；Morris,R.H.J.Am.Chem.Soc.2012,134,12266-12280；Prokopchuk,D.E.；Morris,R.H.Organometallics 2012,31,7375-7385]。所述催化劑對用異丙醇通過轉移氫化還原前手性酮是高效的，其在室溫下實現(xiàn)多至55,000h^-1的TOF，98％的轉化，和醇的一個對映體的90％以上的對映選擇性(ee)[Mikhailine,A.A.；Maishan,M.I.；Lough,A.J.；Morris,R.H.J.Am.Chem.Soc.2012,134,12266-12280]。催化劑還對某些活性亞胺的轉移氫化具有活性和對映選擇性[Mikhailine,A.A.；Maishan,M.I.；Morris,R.H.Org.Lett.2012,14,4638-4641]。

Morris等確定在平衡過程時發(fā)生所述酮的轉移氫化，有時導致產(chǎn)物外消旋。因此，尋找利用H₂氣的催化系統(tǒng)，從而能夠不可逆的氫化底物，并且完全地轉化為產(chǎn)物而沒有產(chǎn)物的外消旋。

Kirchner等研發(fā)了Fe(P-N-P)(CO)X₂絡合物的合成，其中P-N-P是三齒2,6-(PiPr₂NH)₂C₅H₃N配體，并且X是Cl或Br[Benito-Garagorri,D.；Alves,L.G.；Puchberger,M.；Mereiter,K.；Veiros,L.F.；Calhorda,M.J.；Carvalho,M.D.；Ferreira,L.P.；Godinho,M.；Kirchner,K.Organometallics 2009,28,6902-6914；Benito-Garagorri,D.；Puchberger,M.；Mereiter,K.；Kirchner,K.Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,9142-9145]。作者發(fā)現(xiàn)當X是Cl時，順式異構體在無溶劑條件下形成，同時反式異構體在溶液中形成；然而，當X是Br時，總是獲得順式和反式異構體的混合物。Kirchner等還報道了經(jīng)由使用鹵化物提取劑(abstractor)(比如AgBF₄)從順-和反-Fe(P-N-P)(CO)(Br)₂異構體的混合物選擇性地合成反-[Fe(P-N-P)(CO)₂(Br)][BF₄]絡合物[Benito-Garagorri,D.；Alves,L.G.；Veiros,L.F.；Standfest-Hauser,C.M.；Tanaka,S.；Mereiter,K.；Kirchner,K.Organometallics 2010,29,4932-4942]。

Milstein等的工作證明了包括非手性P-N-P配體的鐵(II)絡合物可以是有效的氫化催化劑。圖1中顯示的作者的鐵(II)絡合物Fe{2,6-(PiPr₂CH₂)₂C₅H₃N}(H)(CO)(Br)(M2)[Langer,R.；Leitus,G.；Ben-David,Y.；Milstein,D.Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,2120-2124]和Fe{2,6-PiPr₂CH₂)₂C₅H₃N}(H)(CO)(HBH₃)(M3)[Langer,R.；Iron,M.A.；Konstantinovski,L.；Diskin-Posner,Y.；Leitus,G.；Ben-David,Y.；Milstein,D.Chem.Eur.J.2012,18,7196-7209]發(fā)現(xiàn)對在4.1atm H₂下催化氫化酮具有活性。對于M2，乙酰苯氫化獲得了多至1720的轉換數(shù)(TON)，以及40℃下大約430h^-1的TOF；并且對于M3，獲得了多至1980的TON以及40℃下300h^-1的TOF。后者絡合物不需要被堿活化。使用實驗和DFT方法的機理研究推斷催化劑被Milstein證實的P-N-P配體的芳香化-脫芳構化操作，其先前已經(jīng)被證明在Ru類似物的情況下發(fā)生[Yang,X.Inorg.Chem.2011,50,12836-12843；Gunanathan,C.；Ben-David,Y.；Milstein,D.Science 2007,317,790-792；Gunanathan,C.；Milstein,D.Acc.Chem.Res.2011,44,588-602]。

Casey等發(fā)現(xiàn)的Fe(II)絡合物在溫和條件下使用H₂氣經(jīng)由雙官能機制催化酮氫化[H.-J.；Heber,J.Synlett 1993,1993,924-926；H.-J.；Heber,J.；Mahler,C.H.Synlett 1992,1992,1002-1004；Casey,C.P.；Guan,H.J.Am.Chem.Soc.2007,129,5816-5817；Casey,C.P.；Guan,H.J.Am.Chem.Soc.2009,131,2499-2507]。Berkessel等通過用手性亞磷酰胺配體替換CO配體合成了的絡合物的手性類似物(B1，圖1)[Berkessel,A.；Reichau,S.；von derA.；Leconte,N.；J.-M.Organometallics 2011,30,3880-3887]，而Beller等添加了手性磷酸作為助催化劑(B2，圖1)[Zhou,S.；Fleischer,S.；Junge,K.；Beller,M.Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,5120-5124；Fleischer,S.；Werkmeister,S.；Zhou,S.；Junge,K.；Beller,M.Chem.Eur.J.2012,18,9005-9010]。Berkessel系統(tǒng)在25℃下在10atm H₂下用UV輻照氫化乙酰苯，24h中9次轉換以30％ee給出1-苯乙醇；Beller系統(tǒng)在65℃下在50atm H₂下以多至96％ee產(chǎn)生手性胺，在24h中基于鐵的轉換為16。

出于以下目的提供上面的信息：使申請人認為已知的信息可能關聯(lián)于本發(fā)明。不必然預期也不應當解釋為承認任何在前的信息構成本發(fā)明的現(xiàn)有技術。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目標是提供對氫化或不對稱氫化有用的催化絡合物。本發(fā)明的另一個目標是提供對酮、醛和亞胺的催化氫化或不對稱氫化有用的包含三齒磷-氮-磷(P-N-P)配體的鐵(II)絡合物。

根據(jù)本申請的一個方面，提供了式(I)的絡合物

其中：

虛線指示鍵可以存在或可以不存在；

每個R¹獨立地是C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀鏈烯基、C₁-C₈烷氧基、C₃-C₁₀環(huán)烷基、芳基、或雜芳基，其每個可以被任選地取代；或兩個偕R¹取代基結合以形成C₂-C₄線型烷基雙自由基或C₃-C₁₀支化烷基雙自由基，其每個可以被任選地取代，以便兩個R¹取代基與它們連接至的磷原子一起形成環(huán)；

每個R²獨立地是芳基、雜芳基、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀鏈烯基、C₁-C₁₀烷氧基、芳氧基、或C₃-C₁₀環(huán)烷基，其每個可以被任選地取代；或兩個偕R²基團結合以形成C₂-C₄線型烷基雙自由基或C₃-C₁₀支化烷基雙自由基，其每個可以被任選地取代，以便兩個R²取代基與它們連接至的磷原子一起形成環(huán)；

R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹每個獨立地是H、或C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀鏈烯基、芳基、雜芳基、或C₃-C₁₀環(huán)烷基，其每個可以被任選地取代；或R³和R⁴、R⁵和R⁶、和/或R¹⁰和R¹¹與它們連接至的碳原子一起形成取代的C_5-C₁₀環(huán)烷基環(huán)；

R⁷是H、AlH₃、AlH₅或不存在；

每個L¹獨立地是H、BH₄、AlH₄、鹵根(halide)、CO、N-雜環(huán)碳烯、OR¹²、或NCR¹³，其中R¹²和R¹³獨立地是C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀鏈烯基、芳基、雜芳基、或C₃-C₁₀環(huán)烷基，其每個可以被取代；或L¹中的一個可以不存在；

當R⁷是AlH₃或AlH₅時，H中的至少一個可以與Fe橋聯(lián)以與它們連接至的原子一起形成環(huán)；

n是0、+1或-1，其中，當n是+1時，絡合物進一步包括至少一個非配位陰離子Y；并且，當n是-1時，絡合物進一步包括至少一個非配位陽離子Z；以便絡合物的總電荷是0；

條件是，當?shù)獑捂I連接(singly bound)至附連至R⁹的碳，R³至R¹¹中的每個是H，一個L¹是CO，并且另兩個L¹是Br、或Br和H、或BH₄和H時，則R¹和R²取代基不能都是異丙基；并且

條件是，當?shù)獑捂I連接至附連至R⁹的碳，R³至R¹¹中的每個是H，R⁷不存在，一個L¹不存在，L¹中的一個是CO，并且L¹中的一個是H時，則R¹和R²取代基不能都是異丙基。

在式(I)的絡合物的一個實施方式中，條件是，當?shù)獑捂I連接至附連至R⁹的碳，R³至R¹¹中的每個是H，一個L¹是CO，并且另兩個L¹是Br、或Br和H、或BH₄和H時，R¹和R²取代基不能都是環(huán)己基。在式(I)的絡合物的另一個實施方式中，條件是，當?shù)獑捂I連接至附連至R⁹的碳，R³至R¹¹中的每個是H，R⁷不存在，一個L¹不存在，L¹中的一個是CO，并且L¹中的一個是H時，R¹和R²取代基不能都是環(huán)己基。

根據(jù)一個實施方式，提供了具有式(Ia)的結構的絡合物：

根據(jù)另一個實施方式，提供了具有式(Ib)或(Ic)的結構的絡合物：

根據(jù)另一個實施方式，提供了具有式(Id)的結構的絡合物：

其中X是鹵根。

根據(jù)另一個實施方式，提供了具有式(Ie)或(If)的結構的絡合物：

根據(jù)另一個實施方式，提供了具有式(Ig)或(Ih)的結構的絡合物：

根據(jù)另一個實施方式，提供了具有式(Ii)的結構的絡合物：

根據(jù)另一個實施方式，提供了一種絡合物，其中每個R¹獨立地是C₁-C₈烷基或C₃-C₈環(huán)烷基；或可選地C₁-C₄烷基或C₃-C₆環(huán)烷基；并且每個R²獨立地是芳基、或雜芳基。在另一個實施方式中，兩個R¹取代基均是異丙基或環(huán)己基；并且兩個R²取代基均是苯基。

根據(jù)另一個實施方式，提供了一種絡合物，其中R³和R⁶每個獨立地是H、C₁-C₈烷基、芳基、或雜芳基；或可選地H、C₁-C₄烷基、芳基、或雜芳基；并且R⁴、R⁵、R⁸、R¹⁰和R¹¹中的每個是H。在一個實施方式中，R³和R⁶每個獨立地是H、甲基、或苯基。

根據(jù)另一個實施方式，提供了一種絡合物，其中R¹²是C₁-C₈烷基、C₂-C₈鏈烯基、C₃-C₁₀環(huán)烷基、芳基、或雜芳基；或可選地，R¹²是C₁-C₄烷基、C₂-C₄鏈烯基、C₃-C₆環(huán)烷基、芳基、或雜芳基。在一個實施方式中，R¹²是甲基、乙基、叔丁基、或叔戊基。

根據(jù)另一個實施方式，提供了一種絡合物，其中非配位陽離子Z是堿金屬陽離子，比如K⁺、Na⁺或Li⁺。

根據(jù)另一個實施方式，提供了一種絡合物，其中非配位陰離子Y是強酸的共軛堿，比如鹵化物、BF₄^-、PF₆^-、SbF₆^-、NO₃^-、ClO₄^-、CF₃COO^-、R¹⁴SO₃^-、CF₃SO₃^-、C₆H₅SO₃^-、p-CH₃C₆H₄SO₃^-、磷酸鹽、TRISPHAT(△-或Λ-P(OC₆Cl₄O)₃^-)、碳硼烷、B(R¹⁴)₄^-或Al(R¹⁴)₄^-，其每個可以被取代，其中每個R¹⁴獨立地是任選地取代的C₁-C₆烷基、芳基、雜芳基、C₆H₃(CF₃)₂和C₆F₅、鹵素、擬鹵素、C₁-C₈醇鹽、或芳醚。在一個實施方式中，Y是BF₄^-。

根據(jù)另一個實施方式，提供了具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的絡合物，其中碳C¹、C²或C³、或其任意組合是手性的，并且絡合物是對映體富集的，或者是外消旋體。在另一個實施方式中，提供了手性絡合物：

根據(jù)另一個方面，提供了用于制備絡合物(I)和(Ia)-(If)中的任一個的方法，包括在存在鐵(II)化合物、CO氣氛、和強堿的情況下，使式(II)的膦-醛前體與式(III)的膦-胺反應以形成式(Ie)的絡合物，或形成式(Ie)和式(If)的絡合物的混合物，

其中R¹、R⁸、R¹⁰和R¹¹如上所限定，

其中R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶如上所限定，

其中X是鹵根，并且

L¹是CO；

式(Ie)的絡合物，或式(Ie)和式(If)的絡合物的混合物在存在銀鹽和CO氣氛的情況下進一步反應，以形成式(Id)的絡合物

其在存在還原劑的情況下進一步反應以形成式(Ib)和/或(Ic)的絡合物

其中R⁹是H，

其與過量的伯醇、仲醇或叔醇進一步反應，以形成式(Ia)的絡合物

其中R⁷和R¹²如上所限定。

根據(jù)另一個實施方式，提供了一種方法，其中式(III)的膦-胺的碳C¹和/或C²是手性的；和/或式(II)的膦-醛前體的碳C³是手性的；并且，它們是其一部分的化合物是對映體富集的，或者是外消旋體。

根據(jù)另一個實施方式，提供了一種方法，其中鐵(II)化合物是鐵(II)鹽；或鐵(II)絡合物。在另一個實施方式中，鐵(II)鹽是FeBr₂或FeCl₂；或鐵(II)絡合物是Fe(CO)₄Br₂，其中Fe(CO)₄Br₂另外在存在UV輻射的情況下反應以幫助形成式(Ie)的絡合物；或形成式(Ie)和式(If)的絡合物的混合物。

根據(jù)另一個實施方式，提供了一種方法，其中強堿是KO^tBu，銀鹽是AgBF₄，還原劑是LiAlH₄或NaAlH₄，并且醇是MeOH、EtOH、^tBuOH或^tAmylOH。

根據(jù)另一個方面，提供了用于制備絡合物(Ig)-(Ih)中的任一個的方法，包括在存在堿和H₂氣氛的情況下，使式(Ia)的絡合物反應以形成式(Ig)的絡合物和/或式(Ih)的絡合物，

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R¹⁰、R¹¹、R¹²和L¹如上所限定，

根據(jù)另一個實施方式，提供了一種方法，其中式(Ia)、(Ig)或(Ih)的絡合物的碳C¹、C²或C³、或其任意組合是手性的，并且絡合物是對映體富集的，或者是外消旋體。

根據(jù)另一個實施方式，提供了一種方法，其中堿是KOtBu、NaOtBu、Ph-CH(OK)CH₃或NaOMe。

根據(jù)另一個方面，提供了通過本文所述的方法制備的本文所述的絡合物中的任一個用作氫化預催化劑或氫化催化劑以氫化底物的用途，其中底物是酮、醛或亞胺。

根據(jù)另一個實施方式，提供了一種用途，其中氫化預催化劑或氫化催化劑是手性的，并且氫化是不對稱氫化。

根據(jù)另一個方面，提供了用于底物的氫化的方法，包括在適于氫化的條件下，在存在本文所述的絡合物的情況下，使底物與氫源接觸。

根據(jù)另一個實施方式，提供了用于氫化的方法，其中底物是酮、醛或亞胺，并且氫源是>0atm且小于<70atm的壓力下的氫氣。

表格和附圖簡述

為了更好地理解如本文所述的技術，及其其它方面和進一步的特征，參考連同附圖和表格使用的下列描述，其中：

表1描述了通過與LiAlH₄并且然后與醇反應活化后，由非手性絡合物4a-b催化的乙酰苯的氫化；

表2描述了各種酮在使用衍生自(S,S)-4d的原位生成的催化劑的不對稱氫化反應中的反應性；

表2a描述了使用原位生成的手性催化劑的乙酰苯的不對稱氫化；和

表3描述了使用不同的泛函計算的對映決定(enantio-determining)步驟(EDS)過渡態(tài)能量。

圖1描繪了用于酮(M1-3和B1)和亞胺(B2)氫化的活性鐵催化劑；

圖2描繪了鐵絡合物反-[Fe(P-CH＝N-P′)(CO)₂(Br)][BF₄]的模板合成；

圖3描繪了反-Fe(Cy₂PCH₂CH＝NCH₂CH₂PPh₂)(CO)(Br)₂，2a的X射線晶體結構的ORTEP圖(30％幾率下的熱橢球體)。為了清楚，移除Ph和Cy取代基的氫原子。選擇的鍵長和鍵角(度)：Fe(1)-P(1):2.2680(9)；Fe(1)-P(2):2.2613(9)；Fe(1)-N(1):2.011(2)；Fe(1)-Br(1):2.4545(5)；N(1)-C(2):1.269(4)；N(1)-C(3):1.479(4):O(1)-C(5):1.138(4)；C(5)-Fe(1)-N(1):177.6(1)；P(2)-Fe(1)-P(1):167.75(3)；Br(1)-Fe(1)-Br(2):175.12(2)；

圖4A描繪了反-Fe(Cy₂PCH₂CH＝NCH₂CH₂PPh₂)(CO)(Br)₂，2a的X射線晶體結構的ORTEP圖(30％幾率下的熱橢球體)；

圖4B描繪了4a的X射線晶體結構的ORTEP圖(30％幾率下的熱橢球體)；

圖4C描繪了4b的X射線晶體結構的ORTEP圖(30％幾率下的熱橢球體)；

圖4D描繪了順-[Fe(P-N-P′)(CO)₂(Br)]₂[FeBr₄](順-4a)的X射線晶體結構的ORTEP圖(30％幾率下的熱橢球體)。為了清楚，移除順-[Fe(P-N-P′)(CO)₂(Br)]₂[FeBr₄]的第二陽離子、FeBr₄^2-陰離子、和Ph和Cy取代基的氫原子。選擇的鍵長和鍵角(度)：Fe(1)-Br(1):2.444(2)；Fe(1)-P(1):2.281(3)；Fe(1)-N(1):2.030(7)；Fe(1)-C(5):1.77(1)；Fe(1)-C(6):1.82(1)；O(1)-C(5):1.13(1)；N(1)-C(3):1.29(1)；N(1)-C(2):1.40(1)；C(5)-Fe(1)-C(6):90.0(5)；P(2)-Fe(1)-P(1):164.1(1)；C(5)-Fe(1)-Br(1):176.4(3)；C(6)-Fe(1)-N(1):178.9(4)；

圖5描繪了5a和6a的氫化物-氫化鋁的¹H NMR光譜(600MHz,THF-d8)。注意：單-氫化鐵化合物在-11.46ppm(J_HP＝64.1,71.9Hz)處是明顯的；

圖6描繪了6b的觀察的和計算的氫化物共振。左：-11.18ppm(²J_HP＝28,38Hz；線寬：9.00)處的氫化物共振。右：-11.57ppm(²J_HP＝31,37Hz；線寬：7.50)處的氫化物共振。(使用Lorentzian分布從MestReC NMR處理軟件(版本4.7.0.0)獲得模擬)；

圖7描繪了(S,S)-5d、6d和6d(第二非對映體)的¹H和¹H{³¹P}NMR光譜(600MHz,THF-d₈)；

圖8描繪了使用DFT計算的氫化物-氫化鋁絡合物FeH₂(CO)(PH₂CH₂CH₂N(AlH₂)CH₂CH₂PH₂)(化合物5)的結構。原子顏色：鐵，紫色；磷，橙色；氮，藍色；氧，紅色；鋁，粉色；碳，灰色；氫，白色。GAUSSIAN09/M06/6-31++G(d,p)/IEF-PCM(THF)；

圖9A描繪了使用DFT計算的氫化物-氫化鋁絡合物Li[FeH2(CO)(PH2CH2CH2N(AlH3)CH2CH2PH2)](化合物6)的結構。原子顏色：鐵，紫色；磷，橙色；氮，藍色；氧，紅色；鋁，粉色；鋰，品紅色；碳，灰色；氫，白色。GAUSSIAN09/M06/6-31++G(d,p)/IEF-PCM(THF)；

圖9B描繪了絡合物9的ORTEP圖(30％幾率下的熱橢球體)，其中為了清楚，移除苯基和異丙基取代基的氫原子；

圖10A描繪了(S,S)-7d的簡化模型，其中用6-31G基組處理原子C、H、N、O和P；

圖10B描繪了(S,S)-7d的五種可能的非對映體的相對能量。沒有顯示具有反式于CO的氫化物的第六個高能量非對映體D。結構F的鍵長：Fe-H＝1.55,Fe-C＝1.69,Fe-O＝1.99,Fe-N＝2.07,Fe-P(PPh2)＝2.23,鍵角：H-Fe-C＝100.9°,H-Fe-P(PCy₂)＝83.7°,H-Fe-P(PPh₂)＝77.8°,H-Fe-N＝89.6°,O-Fe-C＝95.7°,O-Fe-P(PCy₂)＝92.4°,O-Fe-P(PPh₂)＝102.3°,O-Fe-N＝73.7°,Fe-N-H＝88.5°,Fe-O-H(N-H)＝75.2°,N-H-O＝119.7°,Fe-O-C＝126.5°,Fe-C-O＝173.7°,C-Fe-N＝169.4°,P(PPh₂)-Fe-P(PCy₂)＝158.9°,H-Fe-O＝163.2°；

圖11描繪了絡合物5c和6c的¹H-³¹P HMBC光譜(600MHz,THF-d₈)；

圖12A描繪了具有相鄰于N-H的反-(H)(OCH₃)和OCH₃的(S,S)-7d，F(xiàn)的最穩(wěn)定的簡化模型的Gaussian09M06/6-31++G(d,p)/(IEF-PCM)SMD(THF)結果；

圖12B描繪了最穩(wěn)定的異構體F——(S,S)-7d的簡化結構——的GAUSSIAN09/M06/6-31++G(d,p)//IEF-PCM+SMD(THF)優(yōu)化結構，以及選擇的鍵長和鍵角(度)；

圖13描繪了13a(S＝0)、13a(S＝1)、16a(S＝0)和16a(S＝1)的優(yōu)化幾何結構、吉布斯自由能和焓，其中氫化酰氨基絡合物13a以其抗磁性形式相對更穩(wěn)定，并且還原消除氫化物和酰胺的可能的Fe(0)產(chǎn)物Fe(CO)(P-NH-P')16a以高自旋態(tài)相對更穩(wěn)定；

圖14描繪了具有三齒P-N-P配體的先前已知的和本文所述的鐵催化劑；

圖15描繪了用LiAlH₄和醇活化[Fe(PNP’)(CO)₂Br][BF₄]預催化劑；

圖16描繪了具有靜息態(tài)和過渡態(tài)的建議的催化循環(huán)，連同如通過DFT計算的相對自由能(和括號中的焓，以kcal/mol為單位)；與以黑體指示的不存在KOtBu的13a比較，7b和14a的相對能量；

圖17描繪了在圖16中顯示的催化循環(huán)中的種類的選擇的幾何結構；為了清楚，省略一個磷上的苯基；

圖18描繪了絡合物11a的催化途徑的自由能曲線；

圖19描繪了使用(S,S)-11b——模型絡合物A——的簡化結構的催化途徑的自由能曲線；

圖20描繪了來自在圖19中顯示的催化循環(huán)的種類P、TS_P,Q(382.85i cm^-1)、Q、TS_Q,R(1252.40i cm^-1)、R、T、TS_T,U(333.00i cm^-1)和U的優(yōu)化幾何結構，以及選擇的鍵長和鍵角(度)，所述催化循環(huán)利用(S,S)-11b的簡化結構，其中磷上的苯基替換為氫，主鏈上的苯基替換為甲基，并且磷上的異丙基替換為甲基；

圖21描繪了THF中醇輔助的氫裂解的自由能(焓)曲線；

圖22描繪了對映決定步驟(EDS)幾何結構，上：圖解相對鍵長的Gaussview模型，其中為了清楚，移除苯基和環(huán)己基取代基；下：空間填充形式的完整結構；左：S-異構體EDS_S的形成；右：R-異構體EDS_R的形成；和

圖23圖解了對映決定步驟(EDS)和相對基態(tài)的能量曲線，其中S-醇形成由‘---‘標記且R-醇形成由‘····’標記。

詳述

除非另外限定，本文使用的全部技術和科學術語具有與本發(fā)明所屬領域中的普通技術人員通常理解的相同的含義。

如在說明書和權利要求書中使用的，單數(shù)形式“一個”、“一種”和“該”包括復數(shù)指代，除非上下文另外明確地規(guī)定。

如本文使用的，將理解術語“包括”意思是列舉的下列事項是非排他性的，并且可以或可以不包括任何其它另外的合適的事項，例如，視情況而定，一個或多個進一步的特征(一種或多種)、組分(一種或多種)和/或成分(一種或多種)。

如本文使用的，“取代的”指的是具有一個或多個取代基的結構。取代基是可以認為已經(jīng)替換連接至母體分子實體的一個或多個氫原子的原子或鍵合原子團。取代基的實例包括脂肪族基團、鹵素、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸酯、膦氧基(phosphonato)、亞膦基(phosphinato)、氰基、叔氨基、叔酰氨基、叔酰胺、亞氨基、烷硫基、芳硫基、硫酸根(sulfonato)、氨磺酰、叔亞磺酰氨基、腈、三氟甲基、雜環(huán)基(heterocyclyl)、芳族和雜芳族部分、醚、酯、含硼部分、叔膦、和含硅部分。術語“任選地取代的”意思是未取代的或取代的。

如本文使用的，“烷基”指的是線型、支化或環(huán)狀飽和或不飽和烴基團，其可以是未取代的或任選地被一個或多個取代基取代。飽和直鏈或支鏈烷基的實例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基和2-乙基-1-丁基、1-庚基和1-辛基。如本文使用的，術語“烷基”包含環(huán)狀烷基或環(huán)烷基。

如本文使用的，術語“環(huán)烷基”指的是包含至少3個碳原子的非芳族飽和單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)烴環(huán)系統(tǒng)。C₃-C₁₂環(huán)烷基的實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、降冰片基(norbornyl)、金剛烷基、二環(huán)[2.2.2]辛-2-烯基、和二環(huán)[2.2.2]辛基。

如本文使用的，術語“鏈烯基”指的是包含至少一個雙鍵的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴基團，其可以是未取代的或任選地被一個或多個取代基取代。

如本文使用的，術語“烷氧基”——或者單獨地或者與另一種自由基結合——指的是自由基-O-(C_1-n)烷基，其中烷基包含一個或多個碳原子，并且包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、環(huán)己氧基、和1,1-二甲基乙氧基?！按见}”指的是承載負電荷的自由基^–O-(C_1-n)烷基。

如本文使用的，“芳基”指的是衍生自苯或苯衍生物的烴，其是6至100個碳原子的不飽和芳族碳環(huán)基團，其可以或可以不是稠環(huán)系統(tǒng)。在一些實施方式中，碳原子數(shù)是6至50，在其它實施方式中，碳原子數(shù)是6至25，并且在還在其它實施方式中，碳原子數(shù)是6至15。芳基可以具有單個環(huán)或多個環(huán)。如本文使用的，術語“芳基”還包括取代的芳基。實例包括但不限于苯基、萘基、二甲苯、1-或2-苯基乙基、取代的苯基、取代的萘基、取代的二甲苯、取代的4-乙基苯基等。

如本文使用的，術語“芳氧基”——或者單獨地或者與另一種自由基結合——指的是自由基-O-芳基，其中芳基如上所限定。

如本文使用的，“雜芳基”指的是包括1至10——在其它實施方式中，1至4——個雜原子的芳基，所述雜原子選自氧、氮和硫，其可以是取代的或未取代的。術語“雜原子”指的是不是碳或氫的原子，比如氮、氧、硫或磷。

如本文使用的，“鹵素”或“鹵基(halo)”指的是F、Cl、Br或I。術語“鹵根”指的是承載負電荷的鹵素原子。

如本文使用的，“配位原子”指的是能夠與金屬原子配位、或形成共價配位鍵的具有孤電子對的原子。

如本文使用的，化學結構中的虛線意欲指示鍵可以存在或可以不存在。在其中用虛線顯示兩個相鄰的鍵以指示雙鍵的存在或不存在的情況下，僅一個鍵可以是雙鍵。還應當注意，具有似乎如本文描述或顯示的不滿足的原子價水平的任何碳以及雜原子，或者由于任選的鍵不存在而假定具有足夠數(shù)目的氫原子(一個或多個)以滿足描述的或顯示的原子價。

如本文使用的，術語“吸電子基團”指的是能夠極化與碳原子的鍵的電負性基團。吸電子基團的一些實例是鹵素、CF₃、硝基、腈、羰基和取代的羰基。

術語“PNP”指的是配體中依次配位至催化劑的金屬中心的原子。在描述的三齒配體中，配位原子是磷-氮-磷，因此是P-N-P。

如本文使用的，“催化劑”、“催化劑絡合物”和“絡合物”指的是鐵(II)種類。在本文使用的這些術語指的是催化劑前體以及活性催化劑二者。這些種類可以是不帶電荷的并且可以存在而不需要平衡離子，或可以是帶正電荷的并且與一個或多個非配位陰離子(一種或多種)締合以平衡電荷。

如本文使用的，術語“非配位平衡離子”指的是與帶正電荷的催化劑締合的帶負電荷的離子；或與帶負電荷的催化劑締合的帶正電荷的離子，以使催化劑絡合物電荷平衡。非配位陰離子可以是強酸的任意共軛堿，并且非配位陽離子可以是堿金屬。

如本文使用的，術語“配體”——縮寫L——指的是與催化劑的鐵中心配位的化學種類。配體是路易斯堿，例如，其可以是：碳供體比如一氧化碳、碳烯、氰化物或異氰化物(異腈)；氮供體，比如亞硝?；?、胺、亞胺、酰胺、N-雜環(huán)化合物、腈、二氮、或肼；磷供體，比如膦或亞磷酸鹽；硼供體，比如甲硼烷基；氫供體，比如二氫、氫化物、硼氫化物、氫化鋁或其它氫化物絡合物；硅烷；硅供體，比如，甲硅烷基；氧供體，比如醇、醇鹽、醚、酯、酰胺、羧化物、羧酸、氧化膦、亞砜或砜；硫供體，比如硫醇、亞砜、噻吩或硫醚，鹵化物比如氯化物、溴化物或碘化物。

如本文使用的，術語“模板合成”是用于合成配體的方法，所述配體由在幾何學上限定的位置——比如八面體或正方形平面——處配位至金屬離子并且結合在一起的前體部分形成。金屬離子充當用于形成此配體的模板。在相同的反應條件下，但是不存在金屬模板，前體部分經(jīng)常不反應，或反應但形成產(chǎn)物的混合物，其都不具有配體的結構。術語“模板配體”指的是經(jīng)由“模板合成”合成的配體。

如本文使用的，術語“氫化”指的是由催化劑介導的氣態(tài)二氫至具有不飽和基團——比如羰基或亞胺——的分子的移動。

如本文使用的，術語“不對稱氫化”指的是由對映體或對映純(enantiopure)的金屬絡合物催化的前手性分子——比如酮或亞胺——的氫化，以產(chǎn)生對映富集的產(chǎn)物，比如醇或胺。

概述

本文描述和公開了具有PNP配體的鐵(II)絡合物，其作為催化材料對醛、酮和/或亞胺的氫化、和/或不對稱氫化是有用的。

本文描述了不對稱氫化方法，其產(chǎn)生特定的對映體，實現(xiàn)了更經(jīng)濟、更高效、更安全、和更綠色的生成以所需的對映體富集的化合物的化學途徑。

常規(guī)的氫化和不對稱氫化催化劑利用鉑族金屬(PGM)比如Ru、Os、Rh、Ir、Pd和/或Pt[De Vries等,“Handbook of Homogeneous Hydrogenation”Wiley-VCH,volumes 1-3,2007]。PGM是昂貴的，并且因此增加最終產(chǎn)品的成本。此外，它們處于受限供應并且不總是容易獲得。相比之下，鐵是相對便宜、豐富和生物相容的。本文所述的包含三齒二膦PNP配體的鐵(II)催化劑系統(tǒng)展示了醛、酮和/或亞胺的氫化中良好的活性，以及醛、酮和/或亞胺的不對稱氫化中良好的活性和對映選擇性。

絡合物

本文描述了對氫化和/或不對稱氫化有用的催化劑。具體地，描述的催化劑是包含三齒二膦(PNP)配體的鐵(II)絡合物。

如本文所述的絡合物具有式(I)的一般結構

其中：

虛線指示鍵可以存在或可以不存在；

每個R¹獨立地是C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀鏈烯基、C₁-C₈烷氧基、C₃-C₁₀環(huán)烷基、芳基、或雜芳基，其每個可以被任選地取代；或兩個偕R¹取代基結合以形成C₂-C₄線型烷基雙自由基或C₃-C₁₀支化烷基雙自由基，其每個可以被任選地取代以便兩個R¹取代基與它們連接至的磷原子一起形成環(huán)；

每個R²獨立地是芳基、雜芳基、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀鏈烯基、C₁-C₁₀烷氧基、芳氧基、或C₃-C₁₀環(huán)烷基，其每個可以被任選地取代；或兩個偕R²基團結合以形成C₂-C₄線型烷基雙自由基或C₃-C₁₀支化烷基雙自由基，其每個可以被任選地取代，以便兩個R²取代基與它們連接至的磷原子一起形成環(huán)；

R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹每個獨立地是H、或C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀鏈烯基、芳基、雜芳基、或C₃-C₁₀環(huán)烷基，其每個可以被任選地取代；或R³和R⁴、R⁵和R⁶、和/或R¹⁰和R¹¹與它們連接至的碳原子一起形成取代的C_5-C₁₀環(huán)烷基環(huán)；

R⁷是H、AlH₃、AlH₅、或不存在；

每個L¹獨立地是H、BH₄、AlH₄、鹵根、CO、N-雜環(huán)碳烯、OR¹²、或NCR¹³，其中R¹²和R¹³獨立地是C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀鏈烯基、芳基、雜芳基、或C₃-C₁₀環(huán)烷基，其每個可以被取代；或L¹中的一個可以是不存在的；

當R⁷是AlH₃或AlH₅時，H中的至少一個可以與Fe橋聯(lián)以與它們連接至的原子一起形成環(huán)；

n是0、+1或-1，其中，當n是+1時，絡合物進一步包括至少一個非配位陰離子Y；并且，當n是-1時，絡合物進一步包括至少一個非配位陽離子Z；以便絡合物的總電荷是0；

條件是，當?shù)獑捂I連接至附連至R⁹的碳，R³至R¹¹中的每個是H，一個L¹是CO，并且另兩個L¹是Br、或Br和H、或BH₄和H時，則R¹和R²取代基不能都是異丙基；并且

條件是，當?shù)獑捂I連接至附連至R⁹的碳，R³至R¹¹中的每個是H，R⁷是不存在的，一個L¹是不存在的，L¹中的一個是CO，并且L¹中的一個是H時，則R¹和R²取代基不能都是異丙基。

當式(I)的絡合物具有L¹＝H和OR¹²時，絡合物將具有式(Ia)的結構：

當式(I)的絡合物具有R⁷＝AlH₃或AlH₅時，絡合物將具有式(Ib)或(Ic)的結構：

當式(I)的絡合物具有N處的亞胺且一個L¹＝鹵根(X)時，絡合物將具有式(Id)的結構：

當式(I)的絡合物具有亞胺N處的亞胺且兩個L¹＝鹵根(X)時，絡合物將具有式(Ie)或(If)的結構：

當式(I)的絡合物具有兩個L¹＝H時，絡合物將具有式(Ih)或(Ig)的結構：

當式(I)的絡合物具有一個L¹＝不存在的，并且一個L¹＝H時，絡合物將具有式(Ii)的結構：

本文所述的絡合物可以任選地包括至少一個非配位陰離子或陽離子。非配位陰離子可以是強酸的任意共軛堿。陰離子的非限制性實例包括鹵根、BF₄^-、PF₆^-、SbF₆^-、NO₃^-、CF₃COO^-、R¹⁴SO₃^-、CF₃SO₃^-、C₆H₅SO₃^-、p-CH₃C₆H₄SO₃^-、磷酸鹽、TRISPHAT(△-或Λ-P(OC₆Cl₄O)₃^-)、碳硼烷、B(R¹⁴)₄^-或Al(R¹⁴)₄^-，其每個可以被取代，其中每個R¹⁴獨立地是任選地取代的C₁-C₆烷基、芳基、雜芳基、C₆H₃(CF₃)₂和C₆F₅、鹵素、擬鹵素、C₁-C₈醇鹽、或芳醚。在一個實施方式中，Y是BF₄^-。非配位陽離子可以是任意堿金屬離子。陽離子的非限制性實例包括K⁺、Na⁺、或Li⁺。

本文所述的絡合物可以任選地包括手性碳，其中絡合物是對映體富集的、或者是外消旋體。手性絡合物的非限制性實例如下：

鐵絡合物的合成

先前報道的鐵(II)絡合物的多組分模板合成(專利申請US 12/609,955和PCT/CA2013-050405，其每個通過引用以其全部并入本文)在本文所述的絡合物的合成中改進和實施。

因此，本文提供了用于制備本文所述的絡合物(I)和(Ia)-(If)中的任一個的方法，該方法包括在存在鐵(II)化合物、CO氣氛、和強堿的情況下，使式(II)的膦-醛前體與式(III)膦-胺反應以形成式(Ie)的絡合物，或形成式(Ie)和式(If)的絡合物的混合物，

其中R¹、R⁸、R¹⁰和R¹¹如上所限定，

其中R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶如上所限定，

其中X是鹵根，并且

L¹是CO；

式(Ie)的絡合物，或式(Ie)和式(If)的絡合物的混合物在存在銀鹽和CO氣氛的情況下進一步反應，以形成式(Id)的絡合物

其在存在還原劑的情況下進一步反應以形成式(Ib)和/或(Ic)的絡合物

其中R⁹是H，

其與過量的伯醇、仲醇或叔醇進一步反應，以形成式(Ia)的絡合物

本文所述的方法可以任選地涉及手性的式(III)的膦-胺、和/或式(II)的膦-醛前體，其中每個前體任選地是對映體富集的，或者是外消旋體。

在本文所述方法的一個實施方式中，鐵源是鐵(II)鹽，比如FeBr₂或FeCl₂；或鐵(II)絡合物，比如Fe(CO)₄Br₂，其在存在UV輻射的情況下另外地反應以幫助形成式(Ie)的絡合物；或形成式(Ie)和式(If)的絡合物的混合物。在其它實施方式中，鐵源可以是具有在普通有機溶劑中可溶的鹵化物(一種或多種)或擬鹵化物(一種或多種)的Fe(II)鹽，其中鹵化物或擬鹵化物能夠在絡合物(I)(例如下面的絡合物4a-4d)的制備中沉淀為不溶的銀鹽或鈉鹽。

在一個實施方式中，銀鹽是AgBF₄，還原劑是LiAlH₄或NaAlH₄，并且醇是MeOH、EtOH、^tBuOH或^tAmylOH。

本文還提供了用于制備絡合物(Ig)-(Ig)中的任一個的方法，該方法包括在存在堿和H₂氣氛的情況下，使式(Ia)的絡合物反應以形成式(Ig)的絡合物和/或式(Ih)的絡合物，

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R¹⁰、R¹¹、R¹²和L¹如上所限定，

在本文所述的方法的一個實施方式中，式(Ia)、(Ig)或(Ih)的絡合物的碳C¹、C²或C³、或其任意組合是手性的，并且絡合物是對映體富集的，或者是外消旋體。在另一個實施方式中，堿是KOtBu、NaOtBu、Ph-CH(OK)CH₃或NaOMe。

催化氫化方法

本文所述的鐵(II)絡合物對不飽和化學鍵比如，例如亞胺和羰基的催化氫化是有用的。這些絡合物還對有效不對稱氫化底物——比如酮和亞胺——以得到對映體或對映體富集的產(chǎn)物——比如醇和胺——是有用的。在一個實施方式中，活性鐵(II)絡合物已經(jīng)顯示能夠將氣態(tài)H₂傳遞至羰基或亞胺極性鍵。

正因如此，本文描述了通過本文所述的方法制備的本文所述的絡合物中的任一個用作氫化預催化劑或氫化催化劑以氫化底物——比如酮、醛或亞胺——的用途。

在此用途的一個實施方式中，絡合物是手性的，并且氫化是不對稱氫化。

本文所述的催化劑可以用于制備醇。亞胺基團可以被類似地氫化或不對稱氫化以提供胺?？梢岳斫?，當使用對映純的催化劑時，當反應物是前手性的時，這些有機反應的產(chǎn)物可以是對映體富集的。

本文所述的氫化反應的產(chǎn)物在制備商業(yè)最終產(chǎn)品——比如，例如，藥物、農(nóng)藥、化妝品和營養(yǎng)藥——的隨后反應中可以是有用的。

正因如此，本文描述了用于底物的氫化的方法，包括在適于氫化的條件下，在存在本文所述的絡合物中的任一個的情況下，使底物與氫源接觸。

在此方法的一個實施方式中，底物是酮、醛或亞胺。在另一個實施方式中，氫源是>0atm且小于<70atm的壓力下的氫氣。

為了更好地理解本文所述的發(fā)明，陳述下列實施例。應當理解這些實施例僅出于說明性目的。因此，它們不應當以任何方式限制本發(fā)明的范圍。

實施例

一般方法

涉及空氣敏感材料的全部程序和操作使用Schlenk技術或具有N₂(g)的手套箱(glove-box)在氬或氮氣氛下進行。在全部操作和反應之前使用標準程序使溶劑脫氣或干燥。氘化溶劑購自Cambridge Isotope Laboratories或Sigma-Aldrich，在使用之前通過活性分子篩脫氣和干燥。全部液體酮底物通過活性分子篩真空蒸餾、脫氣和儲存。根據(jù)文獻程序合成磷鎓二聚體1a-c[參見圖2；Lagaditis,P.O.；Mikhailine,A.A.；Lough,A.J.；Morris,R.H.Inorg.Chem.2010,49,1094-1102；Mikhailine,A.A.；Lagaditis,P.O.；Sues,P.E.；Lough,A.J.；Morris,R.H.J.Organomet.Chem.2010,695,1824-1830]和Fe(CO)₄(Br)₂[Turrell,P.J.；Wright,J.A.；Peck,J.N.T.；Oganesyan,V.S.；Pickett,C.J.Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,7508-7511]。2-(二苯基膦基)乙胺由Digital Specialty Chemicals贈予。全部其它試劑購自Sigma-Aldrich或Strem Chemicals，并且利用而不進一步純化。使用Varian Gemini在環(huán)境溫度和壓力下記錄NMR光譜[¹H(400,600MHz),¹³C{¹H}(100,150MHz),³¹P{¹H}(161,242MHz),¹⁹F{¹H}(356MHz)]。相對于85％H₃PO₄測量³¹P化學位移作為外部參考。相對于CFCl₃參考¹⁹F化學位移。在2a和b的合成中(參見圖2)，使用450W汞蒸氣燈(型號：Hanovia UV Medium Pressure 450W Immersion Lamp)進行光解。在Perkin-Elmer 2400CHN元素分析儀上進行元素分析。因為由于四氟硼酸鹽陰離子的燃燒問題，一些絡合物給出了令人不滿意的碳分析，但是可接受的氫和氮含量[Marcó,A.；Compano,R.；Rubio,R.；Casals,I.Microchimica Acta 2003,142,13-19]。

實施例1：鐵(II)絡合物的模板合成

實驗

反-Fe(Ph₂PCH₂CH₂NCHCH₂PCy₂)(CO)(Br)₂，2a:小瓶裝有1a(80mg,0.125mmol)和KOtBu(28mg,0.249mmol)和25mL苯，形成淤漿。允許攪拌淤漿10min，通過該時間其變得渾濁并且然后濾入Schlenk瓶。向此溶液添加2-(二苯基膦基)乙胺(57mg,0.249mmol)，接著添加Fe(CO)₄(Br)₂(81mg,0.249mmol)。除顏色變?yōu)槌壬?，混合物立刻逸出氣體。瓶立刻暴露于UV光，并且允許攪拌6小時或直到溶液變?yōu)榧t-紫色。從UV源移除瓶，并且通過硅藻土墊(pad Celite)過濾以移除全部沉淀物。溶劑被濃縮，并且添加丙烷(10mL)以引起淡粉色固體的沉淀。用丙烷(5mL)洗滌固體并在真空下干燥。產(chǎn)量：35％(60mg)。¹H NMR(400MHz,C₆D₆)δ:1.18-1.95(m,HCy),2.47(m,2H,CH₂PCy₂),2.66(m,2H,CHCy),2.79(m,2H,CH₂PPh₂),4.11(m,2H,CH₂N),6.94(m,2H,HPh),7.05(m,4H,HPh),7.91(m,5H,HPh,CHN).¹³C{¹H}NMR(100MHz,C₆D₆)δ:26.5(CCy),27.9(CCy),28.7(CH₂PPh₂),29.9(CCy),30.6(CH₂PCy₂),36.4(CCy),62.6(CH₂N),129.5(CPh),133.1(CPh),135.7(CPh),146.6(CPh),173.3(CHN),227.8(br t,J_PC＝24.0Hz,CO).³¹P{¹H}NMR(161MHz,C₆D₆)δ:68.2(d,J_PP＝174Hz),71.2(d,J_PP＝174Hz)ppm.IR(KBr)1945cm^-1(ν_C≡O)。C₂₉H₃₉NOP₂FeBr₂的分析計算值：C,50.10；H,5.65；N,2.01；實測值：C,49.52；H,5.88；N,1.75。MS(ESI,甲醇/水；m/z⁺)：586.1[C₂₈H₃₉NP₂FeBr]⁺。圖4A描繪了反-Fe(Cy₂PCH₂CH＝NCH₂CH₂PPh₂)(CO)(Br)₂，2a的X射線晶體結構的ORTEP圖(30％幾率下的熱橢球體)，其中為了清楚，移除Ph和Cy取代基的氫原子。選擇的鍵長和鍵角(度)：Fe(1)-P(1):2.2680(9)；Fe(1)-P(2):2.2613(9)；Fe(1)-N(1):2.011(2)；Fe(1)-Br(1):2.4545(5)；N(1)-C(2):1.269(4)；N(1)-C(3):1.479(4):O(1)-C(5):1.138(4)；C(5)-Fe(1)-N(1):177.6(1)；P(2)-Fe(1)-P(1):167.75(3)；Br(1)-Fe(1)-Br(2):175.12(2)。

反-Fe(Ph₂PCH₂CH₂NCHCH₂PiPr₂)(CO)(Br)₂，2b:使用針對反-[Fe(Ph₂PCH₂CH₂NCHCH₂PCy₂)(CO)(Br)₂]概述的程序合成和分離淡粉色固體產(chǎn)物：1b(80mg,0.166mmol)；KOtBu(38mg,0.331mmol)；2-(二苯基膦基)乙胺(76mg，0.331mmol)；Fe(CO)₄(Br)₂(108mg，0.331mmol)。產(chǎn)量：25％(50mg)。¹H NMR(400MHz,C₆D₆)δ:0.90(dd,J_HP＝7,14Hz,1H,CH(CH₃)₂),1.21(dd,J_HP＝7,13Hz,6H,CH₃),1.44(dd,J_HP＝7,13Hz,6H,CH₃),1.70(dd,J_HP＝7,16Hz,1H,CH(CH₃)₂),2.74(m,2H,CH₂PiPr₂)2.77(m,2H,CH₂PPh₂),4.13(m,J_HP＝20.6Hz,2H,CH₂N),6.93(m,4H,HPh),7.04(m,2H,HPh),7.22(由¹H-¹³C HSQC間接測定,CHN),7.89(m,2H,HPh),7.98(m,2H,HPh),8.45(m,1H,HPh).¹³C{¹H}NMR(100MHz,C₆D₆)δ:19.35(CH₃),19.5(CH(CH₃)₂),20.5(CH₃),25.8(CH(CH₃)₂),28.2(d,J_CP＝20Hz,CH₂PPh₂),38.0(d,J_CP＝17Hz,CH₂PiPr₂),61.3(CH₂N),129.4(CPh),131.5(CPh),132.8(CPh),135.3(CPh),171.8(CHN),227.9(t,J_CP＝23.8Hz,CO).³¹P{¹H}NMR(161MHz,C₆D₆)δ:67.4(d,J_PP＝176Hz),79.7(d,J_PP＝176Hz)ppm.IR(KBr)1945cm^-1(ν_C≡O)。C₂₃H₃₁NOP₂FeBr₂的分析計算值：C,44.91；H,5.08；N,2.28；實測值：C,43.99；H,5.12；N,2.30。MS(ESI,甲醇/水；m/z⁺)：507.2[C₂₂H₃₁NP₂FeBr]⁺。

化合物2和3^a的³¹P{¹H)NMR化學位移(ppm)和耦合常數(shù)(Hz)：

^a指定順式和反式異構體c.f.反-Fe(P_Cy-CH＝N-P_Ph)(Br)₂(CO)的分離。

反-[Fe(Ph₂PCH₂CH₂NCHCH₂PCy₂)(CO)₂(Br)][BF₄]，4a：Schlenk瓶裝有1a(200mg,0.311mmol)和KOtBu(70mg,0.623mmol)和25mL THF，形成淤漿。允許攪拌淤漿10min，通過該時間混合物變得渾濁。向此溶液添加2-(二苯基膦基)乙胺(143mg,0.623mmol)，接著添加FeBr₂(204mg,0.934mmol)。Schlenk瓶然后暴露于CO(～2atm)的氣氛；在暴露于CO后，淡黃色淤漿立刻變?yōu)榘底仙Ｔ试S攪拌反應混合物5小時，通過該時間其顏色變?yōu)榧t-紫色。移除溶劑，并且將任意殘余物放在25mL二氯甲烷中。此溶液通過硅藻土墊濾入新的Schlenk瓶，并且再次暴露于CO atm。5mL THF中的AgBF₄(130mg,0.668mmol)被注入反應混合物。溶液立刻改變?yōu)榱磷仙伾?。在攪?0min后，移除溶劑，放在二氯甲烷中，并且通過硅藻土墊過濾以移除灰色沉淀物。溶液被濃縮，并且添加丙烷(10mL)以硬氣紫色固體的沉淀。用丙烷(5mL)洗滌固體并在真空下干燥。產(chǎn)量：89％(454mg)。¹H NMR(400MHz,CD₂Cl₂)δ:1.16-2.50(m,22H,HCy),2.50(m,2H,CH₂PCy₂),2.92(m,2H,CH₂PPh₂),3.63(m,2H,CH₂N),7.56-7.95(m,11H,HPh,HCN).¹³C{¹H}NMR(100MHz,CD₂Cl₂)δ:25.7(CCy),27.2(CCy),28.5(CCy),28.8(CCy),37.5(CH₂PPh₂),37.7(CH₂PCy₂),63.6(CH₂N),129.4(CPh),131.0(CPh),131.8(CPh),182.0(HCN),211.5(dd,J_CP＝22,25Hz,CO).³¹P{¹H}NMR(161MHz,CD₂Cl₂)δ:45.7(d,J_PP＝85Hz,PPh₂),70.8(d,J_PP＝85Hz,PCy₂).¹⁹F{¹H}NMR(356MHz,CD₂Cl₂)δ:-155.5(s,BF₄)ppm.IR(KBr)2005cm^-1(ν_C≡O)。C₃₀H₃₉NO₂P₂FeBrBF₄的分析計算值：C,49.35；H,5.38；N,1.92；實測值：C,45.94；H,5.47；N,1.52。MS(ESI,甲醇/水；m/z⁺):-644.1[C₃₀H₃₉NO₂P₂FeBr]⁺。圖4B描繪了4a的X射線晶體結構的ORTEP圖(30％幾率下的熱橢球體)，其中為了清楚，移除BPh₄^-陰離子和取代基的氫原子。4a的選擇的鍵長和鍵角(度)：Fe(1)-C(6):1.829(4)；Fe(1)-N(1):1.980(3)；Fe(1)-P(2):2.271(1)；Fe(1)-Br(1):2.4416(6)；O(1)-C(5):1.104(4)；O(2)-C(6):1.132(4)；N(1)-C(3):1.275(5)；N(1)-C(2):1.482(4)；C(6)-Fe(1)-C(5):172.2(2)；P(2)-Fe(1)-P(1):168.38(4)；N(1)-Fe(1)-Br(1):175.35(9)。

反-[Fe(Ph₂PCH₂CH₂NCHCH₂PiPr₂)(CO)₂(Br)][BF₄]，4b:使用針對4a概述的程序合成和分離紫色固體產(chǎn)物：1b(200mg,0.415mmol)；KOtBu(93mg,0.830mmol)；2-(二苯基膦基)乙胺(190mg,0.830mmol)；FeBr₂(271mg,1.245mmol)；AgBF₄(201mg,1.035mmol)。產(chǎn)量：83％(450mg)。¹H NMR(400MHz,CD₂Cl₂)δ:1.13(m,2H,CH(CH₃)₂),1.45(m,12H,CH₃),2.78(m,2H,CH₂PiPr₂),2.90(m,2H,CH₂PPh₂),3.62(m,2H,CH₂N),7.53(m,4H,HPh),7.91(m,7H,HPh,CHN).¹³C{¹H}NMR(100MHz,CD₂Cl₂)δ:15.5(CH(CH₃)₂),19.1(CH₃),28.2(CH₂PiPr₂),28.3(CH₂PPh₂),63.0(CH₂N),129.8(CPh),131.8(CPh),132.1(CPh),181.7(HCN),211.5(dd,J_CP＝22,25Hz,CO).³¹P{¹H}NMR(161MHz,CD₂Cl₂)δ:45.5(d,J_PP＝86Hz,PPh₂),78.2(d,J_PP＝86Hz,PiPr₂)。¹⁹F{¹H}NMR(356MHz,CD₂Cl₂)δ:-155.5(s,BF₄)ppm.IR(KBr)2011cm^-1(ν_C≡O)。C₂₄H₃₁NO₂P₂FeBr₂BF₄的分析計算值：C,44.35；H,4.81；N,2.15；實測值：C,43.21；H,4.88；N,2.09。MS(ESI,甲醇/水；m/z⁺):563.2[C₂₄H₃₁NP₂O₂FeBr]⁺。圖4C描繪了4b的X射線晶體結構的ORTEP圖(30％幾率下的熱橢球體)。4b的選擇的鍵長和鍵角(度)：Fe(1)-P(1):2.265(2)；Fe(1)-N(1):1.980(4)；Fe(1)-C(12):1.803(6)；Br(1)-Fe(1):2.4530(8)；O(2)-C(12):1.144(6)；N(1)-C(2):1.270(6)；N(1)-C(3):1.477(7)；C(12)-Fe(1)-C(11):170.4(2)；P(1)-Fe(1)-P(2):167.40(5)；N(1)-Fe(1)-Br(1):174.9(1)。

反-[Fe(Ph₂PCH₂CH₂NCHCH₂PPh₂)(CO)₂(Br)][BF₄]，4c。使用針對4a概述的程序合成和分離紫色固體產(chǎn)物：1c(200mg,0.324mmol)；KOtBu(73mg,0.648mmol)；2-(二苯基膦基)乙胺(149mg,0.648mmol)；FeBr₂(208mg,0.971mmol)；AgBF₄(157mg,0.809mmol)。產(chǎn)量：89％(454mg)。¹H NMR(400MHz,CD₂Cl₂)δ:2.16(m,2H,CH₂PPh₂),2.99(m,2H,CH₂N),3.77(m,2H,CH₂PPh₂),7.54-7.94(m,21H,HPh,CHN).¹³C{¹H}NMR(100MHz,CD₂Cl₂)δ:29.2(CH₂PPh₂),31.7(CH₂Ph₂),62.5(CH₂N),129.4(CPh),131-.6-132.2(CPh),182.4(CHN),208.8(br t,J_CP＝24Hz,CO).³¹P{¹H}NMR(161MHz,CD₂Cl₂)δ:47.4(d,J_PP＝95Hz,PPh₂),51.9(d,J_PP＝95Hz,PCy₂).¹⁹F{¹H}NMR(356MHz,CD₂Cl₂)δ:-155.5(s,BF₄)ppm.IR(KBr)2016cm^-1(ν_C≡O)。C₃₀H₂₇NO₂P₂FeBrBF₄的分析計算值：C 50.18；H,3.79；N,1.92；實測值：C,44.38；H,4.21；N,1.58。MS(ESI,甲醇/水；m/z⁺):632.0[C₃₀H₂₇NO₂P₂FeBr]⁺。

反-(S,S)-[Fe(Ph₂PCH(Ph)CH(Me)NCHCH₂PCy₂)(CO)₂(Br)][BF₄]，(S,S)-4d:

使用針對4a概述的程序合成和分離紅-紫色固體產(chǎn)物：1a(100mg,0.156mmol)；KOtBu(35mg,0.312mmol)；(S,S)-Ph₂PCH(Ph)CH(Me)NH₂(100mg,0.312mmol)；FeBr₂(100mg,0.312mmol)；AgBF₄(70mg,0.359mmol)。產(chǎn)量：82％(200mg)。¹H NMR(400MHz,THF-d₈)δ:0.72-2.05(m,HCy),1.11(CH₃,經(jīng)由¹H-¹H COSY間接測定),2.21(m,1H,HCy),2.61(m,1H,HCy),3.43(CH₂PCy₂,經(jīng)由¹H-¹H COSY間接測定),3.67(CH₂PCy₂,由¹H-¹H COSY間接測定),3.85(m,1H,CH(Me)),4.14(m,1H,CH(Ph)),6.80-7.97(m,16H,HPh),7.96(d,由¹H-¹H COSY間接測定,J_HP＝20Hz,CHN).¹³C{¹H}NMR(100MHz,THF-d₈)δ:12.5(CCy),17.2(CCy),21.3(CCy),27.1(CCy),28.4(CCy),35.4(CH₂PCy₂),37.3(CCy),38.2(CCy),51.8(CH(Ph)),70.4(CH(Me)),126.0-135.3(CPh),179.3(CHN),210.5(br t,J_CP＝23.5Hz,CO),214.7(br t,J_CP＝21.3Hz,CO).³¹P{¹H}NMR(161MHz,THF-d₈)δ:69.2(d,J_PP＝81Hz),67.8(d,J_PP＝81Hz).¹⁹F{¹H}NMR(356MHz,THF-d₈)δ:-155.9(s,BF₄)ppm.IR(KBr)2000.0cm^-1(ν_C≡O)。C₃₇H₄₅NO₂P₂FeBrBF₄的分析計算值：C 54.17；H,5.53；N,1.71；實測值：C,46.31；H,6.08；N,1.05。MS(ESI,甲醇/水；m/z⁺):734.1[C₃₇H₄₅NO₂P₂FeBr]⁺。

順-[Fe(Ph₂PC₂H₄NCHCH₂PCy₂)(CO)₂(Br)][BPh₄](順-4a)：¹H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ:1.31-2.11(m,22H,HCy),2.61(m,2H,CH2PPh2),2.79(m,2H,CH2PCy2),3.00(m,1H,CH2N),3.44(ddd,JHH＝12.0,8.0Hz,JPH＝40.0Hz,CH2N),6.15(d,JHP＝25.0Hz,HCN),6.86-7.70(m,30H,HPh).¹³C{¹H}NMR(100MHz,CD2Cl2)δ:25.46(d,JCP＝13.6,CCy),26.20(CCy),26.50(CCy),25.52(d,JCP＝10Hz,CCy),26.69(d,JCP＝11.6Hz,CCy),27.12(d,JCP＝10.4Hz,CCy),27.48(d,JCP＝12.8Hz,CCy),27.97(CCy),28.65(CCy),29.95(d,JCP＝5.1Hz,CCy),30.50(CCy),36.80(d,JCP＝24.0Hz,CH2PPh2),37.2(d,JCP＝25.0Hz,CH2PCy2),38.16(d,JCP＝18.4Hz,CCy),61.84(CH2N),122.40(m,BCPh),126.30(m,BCPh),128.90(d,JCP＝9.0Hz,CPh),129.80(d,JCP＝10.0Hz,CPh),130.21(d,JCP＝9.0Hz,CPh),131.20(d,JCP＝9.0Hz,CPh),132.70(d,JCP＝8.0Hz,CPh),136.30(m,BCPh),164.30(m,JCB＝49.0Hz,BPh),179.50(HCN),210.70(t,JCP＝21.1Hz,CO),211.80(br.dd,JCP＝19.0Hz,CO).³¹P{¹H}NMR(161MHz,CD2Cl2)δ:59.6(d,JPP＝145Hz,PPh2),78.9(d,JPP＝145Hz,PCy2)ppm.IR(KBr)2038cm-1(νC≡O)；1990cm^-1(νC≡O)。C54H59NO2P2FeBrB的分析計算值：C 67.38；H,6.18；N,1.46；實測值：C,65.84；H,6.56；N,1.49。

經(jīng)-反-[Fe(Br)(CO)₂(P-N-P′)][BF₄]預催化劑(S)-4e,f,g的一般合成(表2a)：

在填充氮的手套箱中，二環(huán)己基磷鎓二聚體(0.05g,0.078mmol)和叔丁醇鉀(0.018g,0.16mmol)在8mL THF中攪拌10分鐘以生成渾濁的白色溶液。向此溶液添加式(III)的膦-胺(0.16mmol)和FeBr₂(0.05g,0.23mmol)，生成淡黃色溶液，并且瓶被傳遞至Schlenk線并放在CO_(g)氣氛下。在暴露后，溶液立刻變?yōu)樽仙?。此溶液在CO_(g)(～2atm)下攪拌5小時以生成深紅-紫色溶液，其然后在減壓下干燥，傳遞至填充氮的手套箱，并且再溶解在8mL的DCM中。此溶液通過硅藻土過濾，傳遞回Schlenk線，并且暴露于CO_(g)氣氛。2mL的THF中的AgBF₄(0.033g,17mmol)被注入溶液，并且攪拌30分鐘。在減壓下移除溶劑以得到殘余物，并且瓶被傳遞回填充氮的手套箱內(nèi)。殘余物在5mL的DCM中再溶解，通過硅藻土過濾，并且在減壓下濃縮至～1mL。5mL的丙烷被添加以沉淀出紫色粉末產(chǎn)物，其用二乙醚洗滌，并且在減壓下干燥。

(S)-4e：R＝Cy，R¹＝iPr，R²＝H(使用AgPF₆代替AgBF₄)；產(chǎn)量＝120mg＝78％；¹H NMR(400MHz,THF-d₈)δ:8.16(m,1H,Ph-CH),7.92(m,1H,Ph-CH),7.05-7.68(m,9H,7.58的Ph-CH和N＝CH——間接測定¹H-¹³C HSQC),3.26(m,1H,N-C(iPr)H),2.98(m,2H,CH₂-PPh),2.35(m,2H,CH₂-PCy),1.21(iPr-CH,間接測定¹H-¹H COSY),0.75(m,6H,iPr-CH₃)和0.6-2.1(m,PCy-H)ppm；³¹P{¹H}(161MHz,THF-d₈)δ:63.28(d,²J_PP＝81.6Hz),46.26(d,²J_PP＝81.6Hz)和-137.56(m,PF₆^-)ppm；¹³C{¹H}(100MHz,THF-d₈)δ:163.19(N＝CH),129-135(Ph-CH),67.02(N-C(iPr)H),42.70(CH₂-PPh),35.80(PCy₂-C),32.52(CH₂-PCy),20-30(PCy₂-C),24.07(iPr-CH)和15.23(iPr-CH₃)ppm；¹⁹F{¹H}(356MHz,THF-d₈)δ:-64.13(d,PF₆^-,J＝790Hz)ppm；[FeC₃₇H₄₅P₂NO₂Br][PF₆]的分析計算值：C 47.73,H 5.46,N 1.69，實測值：C 40.09,H 6.17,N 1.80。**MS(ESI,m/z⁺):686.1[FeC₃₃H₄₅P₂NO₂Br]⁺和628.2[FeC₃₁H₄₅P₂NBr]⁺(損失兩個-CO).IR:v(CO)＝2005.8cm^-1。

(S)-4f：R＝Cy，R¹＝Ph，R²＝H；產(chǎn)量＝110mg＝86％；¹H NMR(400MHz,THF-d₈)δ:8.15(m,2H,Ar-CH和P-Ar-CH),8.01(m,2H,Ar-CH和P-Ar-CH),7.1-7.6(m,Ar-CH和P-Ar-CH),7.21(N＝CH,由¹H-¹H COSY間接測定),4.51(t,1H,N-CH,J＝11.6Hz),3.63(CH₂-PPh₂,由¹H-¹H COSY間接測定),3.58(CH₂-PCy₂,由¹H-¹H COSY間接測定),3.39(CH₂-PCy₂,由¹H-¹H COSY間接測定),3.13(dd,1H,CH₂-PPh₂,J＝5.1和13.1Hz)和0.9-2.6(m,PCy-H)ppm；³¹P{¹H}(161MHz,THF-d₈)δ:66.76(d,²J_PP＝81.9Hz)和39.35(d,²J_PP＝81.6Hz)ppm；¹³C{¹H}(100MHz,THF-d₈)δ:181.6(N＝CH),128-133(Ar-CH和P-Ar-CH),74.1(N-CH),38.5(PCy-C),36.1(PCy₂-CH₂),34.5(PPh₂-CH₂),25-29(PCy-C)和13.3(PCy₂-C)ppm；¹⁹F{¹H}(356MHz,THF-d₈)δ:-153ppm；[FeC₃₆H₄₃P₂NO₂Br][BF₄]的分析計算值：C 53.6,H 5.40,N 1.70，實測值：C 41.93,H 4.98,N 1.40**；MS(ESI,m/z⁺):720.1[FeC₃₆H₄₃P₂NO₂Br]⁺.IR:v(CO)＝2009.2cm^-1。

(S)-4g：R¹＝CH₂Ph，R²＝H；產(chǎn)量＝110mg＝84％；¹H NMR(400MHz,THF-d₈)δ:8.13(m,1H,N＝CH),7.74(m,1H,Ar-CH和P-Ar-CH),6.9-7.5(m,14H,Ar-CH和P-Ar-CH),3.61(N-CH,由¹H-¹H COSY間接測定),3.30(CH₂-PCy₂,由¹H-¹H COSY間接測定),3.03(CH₂-PPh₂,由¹H-¹H COSY間接測定),2.86((CH₂-PPh₂,由¹H-¹H COSY間接測定),1.33(CH₂-Ph,由¹H-¹H COSY間接測定)和0.8-2.5(m,PCy-H)ppm；³¹P{¹H}(161MHz,THF-d₈)δ:64.20(d,²J_PP＝82.1Hz)和42.55(d,²J_PP＝82.1Hz)ppm；¹³C{¹H}(100MHz,THF-d₈)δ:146.7(N＝CH),127-133(Ar-CH和P-Ar-CH),66.5(N-CH),41.1(CH₂-PPh₂),38.6(CH₂-PCy₂),26.9(CH₂-Ph)和22-28(PCy-C)和13.6(PCy₂-C)ppm；¹⁹F{¹H}(356MHz,THF-d₈)δ:-153.3ppm。[FeC₃₇H₄₅P₂NO₂Br][BF₄]的分析計算值：C 54.2,H5.5,N 1.7，實測值：C 47.35,H 5.39,N 1.83**；MS(ESI,m/z⁺):734.1[FeC₃₇H₄₅P₂NO₂Br]⁺和676.1[FeC₃₅H₄₅P₂NBr]⁺(損失兩個-CO).IR:v(CO)＝2004.4cm^-1。

**請注意：已經(jīng)觀察到一些絡合物的分析導致令人不滿意的碳含量，但是可接受的氫和氮含量。令人不滿意的碳含量預計是由于四氟硼酸眼、六氟磷酸鹽和四苯基硼酸鹽陰離子的燃燒問題的結果，如先前已經(jīng)在文獻中報道的[Marcó,A.；R.；Rubio,R.；Casals,I.Microchim.Acta 2003,142,13]。討論

已經(jīng)報道了鐵(II)-P-CH＝N-P′絡合物[Fe(Ph₂PCH₂CH₂N＝CHCH₂PR₂)(NCCH₃)₃]²⁺的合成，其中R＝Ph或Cy，并且涉及使用乙腈中的作為膦-醛的來源的環(huán)磷鎓鹽、[Fe(H₂O)₆][BF₄]₂、KOtBu和2-(二苯基膦基)乙胺的多組分模板合成[Lagaditis,P.O.；Mikhailine,A.A.；Lough,A.J.；Morris,R.H.Inorg.Chem.2010,49,1094-1102]。這些P-CH＝N-P′-鉗形配體(pincer ligand)具備不等價的磷供體，通過合成P-N-P-鉗形配體的常規(guī)手段不容易實現(xiàn)該特征[Liang,L.-C.；Li,C.-W.；Lee,P.-Y.；Chang,C.-H.；Man Lee,H.Dalton Trans.2011,40,9004-9011；Liang,L.-C.；Chien,P.-S.；Lee,P.-Y.Organometallics 2008,27,3082-3093；Lansing Jr.,R.B.；Goldberg,K.I.；Kemp,R.A.Dalton Trans.2011,40,8950-8958]。兩種絡合物的³¹P{¹H}NMR光譜展示了具有160Hz(R＝Ph)和148Hz(R＝Cy)的大²J_PP耦合的兩AB雙聯(lián)體，其指示P是反式；因而指示P-CH＝N-P′配體圍繞鐵的經(jīng)式排列。

針對本文所述的方法改進此模板合成，并且使用FeBr₂作為鐵源(參見圖2)。在N₂atm下在THF中實施合成以潛在地促進分離Fe(P-CH＝N-P′)(Br)₂絡合物；然而，不發(fā)生反應，直到暴露于一氧化碳。在暴露后，反應混合物(淡黃色淤漿)立刻變?yōu)榧t-紫色。在攪拌足夠的時間(5h)和移除鹽(KBr和過量的FeBr₂)后，分離出紅-紫色固體。以磷鎓二聚體1a——其中R＝Cy——開始，基于³¹P{¹H}NMR光譜，鐵化合物以大約1:1的比率產(chǎn)生。在67.8和71.9ppm(²J_PP＝172Hz)處觀察到一組雙聯(lián)體，并且在39.6和60.5ppm(²J_PP＝201Hz)處觀察到第二組。大的耦合常數(shù)指示P-CH＝N-P′配體的P原子圍繞鐵金屬中心是反式。針對1b——其中R＝iPr——和1c——其中R＝Ph——觀察到類似的結果(參見上面的[0063]段)。因此，形成了鐵絡合物的兩個異構體——反-Br(2a-c)和順-Br(3a-c)(參見圖2)。兩個經(jīng)-Fe(P-CH＝N-P′)(CO)(Br)₂異構體的形成與Milstein的系統(tǒng)形成對比，其中僅分離出反式Br異構體[Langer,R.；Leitus,G.；Ben-David,Y.；Milstein,D.Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,2120-2124]。

這些結果類似于Kirchner和同事的那些結果，其基于鉗形配體2,6-(PiPr₂NH)₂C₅H₃N研發(fā)了Fe(P-N-P)(CO)(X)₂絡合物的合成，其中X是Cl或Br[Benito-Garagorri,D.；Alves,L.G.；Puchberger,M.；Mereiter,K.；Veiros,L.F.；Calhorda,M.J.；Carvalho,M.D.；Ferreira,L.P.；Godinho,M.；Kirchner,K.Organometallics 2009,28,6902-6914；Benito-Garagorri,D.；Puchberger,M.；Mereiter,K.；Kirchner,K.Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,9142-9145]。它們發(fā)現(xiàn)當X是Cl時，在無溶劑條件下形成順式異構體，而在溶液中形成反式異構體。然而，當X是Br時，總是獲得順式和反式異構體的混合物。因此，在模板合成中使用1a的Cl鹽和FeCl₂，做出了合成2和3的Cl類似物的嘗試；然而，順式和反式異構體二者均形成，如由反應混合物的³¹P{¹H}NMR光譜(參見上面的[0063]段)證明的。不希望受限于理論，推測由于在原位制造配體的地方采用多組分反應，不存在順式和反式Br或Cl異構體的控制。

因此，化合物Fe(CO)₄(Br)₂[Benito-Garagorri,D.；Wiedermann,J.；Pollak,M.；Mereiter,K.；Kirchner,K.Organometallics 2007,26,217-222]測試作為初始鐵源，理由是：如果鹵根已經(jīng)配位至鐵，并且在UV光下移除CO配體，則可以挑選出一個異構體。當使用Fe(CO)₄(Br)₂代替FeBr₂時，存在氣體的立刻釋放以及顏色改變?yōu)槌壬?。此混合物?sup>31P{¹H}NMR光譜揭示出難處理的混合物。其然后暴露于UV光。在至少5h后，溶液變?yōu)榘底仙?，并且處?work up)后分離的固體的³¹P{¹H}NMR光譜顯示67.8和71.9ppm(²J_PP＝175Hz)(R＝Cy，R’＝H)處的異構體是具有平均小于10％的其它種類的主要種類。分離適于X射線晶體學的晶體，并且確認選擇性地形成反-Fe(Cy₂PCH₂CH＝NCH₂CH₂PPh₂)(CO)(Br)₂絡合物，2a(參見圖3)。還使用磷鎓二聚體1b以此方式制造絡合物反-Fe(iPr₂PCH₂CH＝NCH₂CH₂PPh₂)(CO)(Br)₂，2b。然而，在磷鎓二聚體1c的情況下，順式和反式異構體——2c和3c——的混合物在每次嘗試中形成。

然而，這些光化學合成具有多個限制，比如低產(chǎn)量和形成順-[Fe(P-CH＝N-P′)(CO)₂(Br)]⁺。UV模板反應限制于只有苯或甲苯作為溶劑，由于其它溶劑——比如THF或CH₂Cl₂——引起增加量的其它含鐵絡合物。而且，反應僅在小于100mg的小規(guī)模良好作用；否則，增加其它異構體的量。一個嘗試的中試放大導致選擇性地合成順-[Fe(P-N-P′)(CO)₂(Br)]₂[FeBr₄](順-4a)，如由X射線晶體學測定的，但是此結果是不可重現(xiàn)的(參見圖4D)。為了移除順磁性FeBr₄^2-陰離子并且能夠通過NMR光譜學完全表征，此絡合物被分離為BPh₄^-鹽。雖然順-4a的選擇性合成迄今為止是不成功的，但是表征此化合物允許鑒定其在粗制品中的存在，并且將²J_PP常數(shù)區(qū)別于反-CO離子絡合物4a-d的(圖2)。反應產(chǎn)量低(平均30％)，但是反復地以小規(guī)模重復反應能夠獲得足夠量的絡合物反-Fe(PCy-CH＝N-PPh)(Br)₂(CO)和反-Fe(PⁱPr-CH＝N-PPh)(Br)₂(CO)用于合成的下個步驟。不幸地，在使用NaHBEt₃或NaBH₄合成氫化物化合物的每次嘗試中，基于NMR光譜分離難處理的固體。對于LiAlH₄(以及隨后添加的醇)，在NMR光譜中觀察到至少兩種鐵-氫化物絡合物，但是由于觀察到負化學位移信號，可以認識到至少在一定程度上P-N-P′配體與金屬分離。因此，對于反-Fe(PCy-CH＝N-PPh)(Br)₂(CO)與LiAlH₄接著甲醇的反應，³¹P{1H}NMR光譜顯示了-2.28和-20.22ppm處的信號?；瘜W位移不對應于2-(二苯基膦基)乙胺，也不對應于膦基-醛，其化學位移分別是-6和-12ppm。兩個負信號來自減少的P-N-P′配體(Ph₂PC₂H₄)NH(C₂H₄PCy₂)。使用叔醇——比如叔戊醇——幫助減少配體分離，但是不完全地阻止。因而，聚焦于絡合物反-[Fe(P-N-P′)(CO)2(Br)][BF4]，4a-d，并且不進一步繼續(xù)光化學合成。

Kirchner和同事報道了從鹵化物萃取劑(比如AgBF₄)與順-和反-Fe(P-N-P)(CO)(Br)₂異構體的混合物的反應選擇性地形成反-[Fe(P-N-P)(CO)₂(Br)][BF₄]化合物[Benito-Garagorri,D.；Alves,L.G.；Veiros,L.F.；Standfest-Hauser,C.M.；Tanaka,S.；Mereiter,K.；Kirchner,K.Organometallics 2010,29,4932-4942]。因此，調整模板合成以包括AgBF₄，在包括其之后，存在絡合物4a-c的顏色從紅-紫色至亮紫色的立刻顏色變化(圖2)。分離的化合物的³¹P{¹H}NMR光譜顯示了形成一種具有AB雙聯(lián)體的新的鐵絡合物，其具有82Hz(R＝Cy)、85Hz(R＝iPr)和94.5Hz(R＝Ph)²的較小J_PP耦合，顯著地小于具有²J_PP＝145Hz的順-[Fe(P-CH＝N-P′)(CO)₂(Br)]⁺的耦合(參見[00104])。獲得適合X射線晶體學的4a和4b的晶體(參見上面)，并且確認也已經(jīng)出現(xiàn)圍繞鐵的順-CO幾何結構。不希望受限于理論，可以認為此選擇性順式構型的機制可以遵循由Kirchner和同事提出的一個，只要反應也可以在不存在一氧化碳的情況下發(fā)生[Benito-Garagorri,D.；Alves,L.G.；Veiros,L.F.；Standfest-Hauser,C.M.；Tanaka,S.；Mereiter,K.；Kirchner,K.Organometallics 2010,29,4932-4942]。絡合物4a-c的¹³C{¹H}NMR光譜展示了210ppm附近處CO配體的僅一個寬的三聯(lián)體或雙聯(lián)體的雙聯(lián)體(dd)，其指示絡合物具有如期望的C_s對稱。合成4b的¹³CO類似物(下稱4b-¹³CO)以經(jīng)由NMR光譜學進一步確認兩個CO配體配位至鐵。4b-¹³CO的³¹P{¹H}NMR(CD₂Cl₂)光譜展示了45.47和78.31ppm(²J_PP＝85.9Hz，²J_PC＝21.8Hz)處作為4b的相同的兩個磷共振，但是具有取代每個磷原子的雙聯(lián)體的雙聯(lián)體的三聯(lián)體多重性。4b-¹³CO的¹³C{¹H}NMR光譜展示了211.72ppm(²J_CP＝24.0Hz)處的一個強烈的CO三聯(lián)體共振。

手性氨基-膦配體(S,S)-2-氨基-1-苯基丙基二苯基膦成功地用于模板合成方法以生成手性絡合物：(S,S)-4d。(S,S)-4d設計有配體上的Cy取代基，預計大基團將在催化期間增強與底物的對映體相互作用。(S,S)-4d的¹³C{¹H}NMR光譜顯示了在210.5和214.7ppm處具有dd模式的兩個不等價的CO共振。絡合物4a-d的IR光譜展示了2000至2011cm^-1的范圍中僅一個ν_CO吸收，其類似于由Kirchner報道的反-CO鐵絡合物。

實施例2：催化氫化

實驗

使用不銹鋼的50mL Parr氫化反應器在恒壓下進行全部氫化反應。使用恒溫水浴將溫度維持在50℃。在添加催化劑和底物、和堿溶液之前，用5atm下的氫氣沖洗反應器。對于用原位制備的催化劑的標準催化，小瓶裝有[Fe(CO)₂(Br)(P-CH＝N-P′)]BF₄(5mg,0.006mmol)和3mL THF。向此溶液添加0.05mL的LiAlH₄(THF中1M)，并且溶液的顏色立刻從紫色改變?yōu)榻鹱厣?。在攪?min后，添加2-甲基-2-丁醇(0.5mL)；允許攪拌溶液10min或直到氣體逸出停止。溶液被傳遞至裝備有12英寸針的注射器。相同的小瓶然后裝有底物(6.095mmol)和3mL THF。溶液然后被放入已經(jīng)包含預催化劑溶液的相同的注射器；然后塞住針。對于用預形成的種類7b和(S,S)-8d的催化(參見[00133-00134])，NMR溶液(THF-d₈)被傳遞至填充氮的手套箱中的小瓶，并且添加THF(6mL)和底物(6.095mmol)。溶液被傳遞至裝備有12英寸針的注射器并被塞住。第二小瓶裝有KOtBu(10mg,0.089mmol)和3mL THF。此溶液被傳遞至裝備有12英寸針的第二注射器并同樣塞住。從手套箱取出兩個注射器，并且逆著氫氣流注入準備的Parr反應器。小等分部分的反應混合物在時間間隔處在氫流下與注射器和針快速地取出?？蛇x地，小等分部分的反應混合物從連接至改進的Parr反應器的不銹鋼取樣汲取管取樣。汲取管具有30cm的長度和0.01英寸的內(nèi)徑，并且止回閥被連接至取樣管的末端。使用含氧乙醇將用于氣相色譜(GC)分析的全部樣品本稀釋至大約1mL的總體積。全部轉化率報道為兩次運行的平均值。報道的轉化率是可再現(xiàn)的。通過裝備有手性柱(CP chirasil-Dex CB 25m×2.5mm)和自動取樣能力的Perkin-Elmer Clarus400色譜儀分析氫化酮的轉化率和對映體過量。在5psi的柱壓以及50mL/min的分流量下，氫被用作流動相。注入器溫度是250℃且FID溫度是275℃。用于底物的烘箱溫度和保留時間(t_SM，t_R，t_S/min)如下^a：

^aHPLC條件：異丙醇:己烷＝10:90，流量＝0.5mL/min。

討論

發(fā)現(xiàn)預催化劑4a-d的氫化活性，同時用多種氫化物試劑處理鐵二羰基絡合物以產(chǎn)生具有雙官能HN-FeH基團的氫化鐵胺絡合物，其已知減少C＝O和C＝N鍵[Morris,R.H.Chem.Soc.Rev.2009,38,2282-2291；Mikhailine,A.A.；Maishan,M.I.；Lough,A.J.；Morris,R.H.J.Am.Chem.Soc.2012,134,12266-12280；Zuo,W.；Li,Y.；Lough,A.J.；Morris,R.H.Science 2013,342,1080-1083]。與NaHBEt₃或NaBH₄的反應形成難處理的混合物；LiAlH₄是更有希望的。為了生成氫化鐵，通常前體與輕微過量的LiAlH₄在THF中反應[Antberg,M.；Frosin,K.M.；Dahlenburg,L.J.Organomet.Chem.1988,338,319-327；Antberg,M.；Dahlenburg,L.Z.Naturforsch.,B:Chem.Sci.1985,40,1485-1489；Roger,C.；Marseille,P.；Salus,C.；Hamon,J.-R.；Lapinte,C.J.Organomet.Chem.1987,336,C13-C16；Field,L.D.；Messerle,B.A.；Smernik,R.J.；Hambley,T.W.；Turner,P.Inorg.Chem.1997,36,2884-2892；Liu,T.；Chen,S.；O'Hagan,M.J.；Rakowski DuBois,M.；Bullock,R.M.；DuBois,D.L.J.Am.Chem.Soc.2012,134,6257-6272]；有時添加質子溶劑[Gao,Y.；Holah,D.G.；Hughes,A.N.；Spivak,G.J.；Havighurst,M.D.；Magnuson,V.R.；Polyakov,V.Polyhedron 1997,16,2797-2807；Ohki,Y.；Suzuki,H.Angew.Chem.Int.Ed.2000,39,3120-3122；Argouarch,G.；Hamon,P.；Toupet,L.；Hamon,J.-R.；Lapinte,C.Organometallics 2002,21,1341-1348；Sellmann,D.；Weber,W.J.Organomet.Chem.1986,304,195-201；Jia,G.；Drouin,S.D.；Jessop,P.G.；Lough,A.J.；Morris,R.H.Organometallics 1993,12,906-916]。對于至少一些本文所述的絡合物，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)添加至少6當量(equiv.)的LiAlH₄對可再現(xiàn)地產(chǎn)生氫化鐵絡合物的溶液是必要的(參見[00130]段)。然后用醇處理混合物直到氣體逸出已經(jīng)停止。甲醇、乙醇和叔戊醇(2-甲基-2-丁醇，tAmylOH)被發(fā)現(xiàn)得到活性催化劑制劑。然后，添加酮或亞胺底物和額外的THF。并且整個溶液被注入準備的壓力反應器。此過程允許容易地和高效地篩選用于催化的最佳條件(參見下面的表1)。

雖然25atm H₂對催化是有效壓力，但是5atm H₂仍導致在10min內(nèi)乙酰苯完全轉化至1-苯乙醇。在50℃處觀察到比25℃處更快的轉化(表1，條目2對3)。用NaAlH₄替換LiAlH₄不影響反應速率(條目4)。在不存在堿的情況下沒有觀察到催化(條目7)，其阻止測試堿敏感底物。在催化劑活化過程中使用叔醇tAmylOH比用伯醇——MeOH或乙醇——建立更活躍的系統(tǒng)(條目2對5對6)。不希望受限于理論，考慮醇作用的兩個可能的解釋：在甲醇鹽或乙醇鹽作為配體的情況下，催化劑活化期更慢；或者在伯醇鹽的情況下，存在更顯著發(fā)生的其它鈍化過程[Fiedler,A.；D.；Schwarz,H.；Tjelta,B.L.；Armentrout,P.B.J.Am.Chem.Soc.1996,118,5047-5055]。使用叔醇還已經(jīng)阻止了由Al(OR)₃介導的非選擇性轉移氫化。似乎包含至少一個大烷基-取代的磷原子的P-N-P′配體對產(chǎn)生活性催化劑是有利的(表1，條目1和2對9)。使用4a預催化劑的乙酰苯氫化的TOF值(條目8，TON 2000，50℃和5atm H₂下TOF 1980h^-1)相當于Milstein的絡合物M2，40℃、4atm H₂下430h^-1報道的TOF值。關于本文所述的絡合物觀察到的一個差異是可以使用THF替換用M2或M3的催化所需的醇溶劑(圖1)。

對于苯甲醛氫化，發(fā)現(xiàn)10atm H₂氣的壓力相對于5atm H₂氣的10h促進實現(xiàn)2.5h中90％的轉化：

在50℃和5atm H₂下使用0.1mol％的由(S,S)-4d制備的活性混合物研究不對稱酮氫化反應的底物范圍(參見下面的表2)。許多芳基酮以良好的對映選擇性——通常大約80％(S)——轉化至醇?？紤]到其采用H₂氣，此系統(tǒng)相對于其它鐵基催化劑似乎向對映選擇性酮氫化提供更高的活性(圖1)。注意到(S,S)手性催化劑系統(tǒng)產(chǎn)生(S)醇對映體是有趣的，其中當使用衍生自(S,S)-二胺的配體時，醇的(R)對映體通常是期望的[Noyori,R.；Ohkuma,T.Angew.Chem.Int.Ed.2001,40,40-73；Abdur-Rashid,K.；Faatz,M.；Lough,A.J.；Morris,R.H.J.Am.Chem.Soc.2001,123,7473-7474；Clapham,S.E.；Hadzovic,A.；Morris,R.H.Coord.Chem.Rev.2004,248,2201-2237]。

以(S,S)-4d起始的催化劑混合物測試50℃和25℃二者下的乙酰苯氫化。反應的對映選擇性從80％增加至89％(S)，同時完整轉化時間從30min延長至90min。50℃下的催化混合物還適應額外荷載的底物：以30分鐘的間隔添加四批額外的乙酰苯(1000當量)，而不減慢催化劑或影響產(chǎn)物(S)-1-苯乙醇的ee。第五批減慢催化反應但是其仍進行至完成。因為由于酮底物上的大取代基增加而造成的空間位阻，(S,S)-4d系統(tǒng)的對映選擇性連同活性降低(參見表2，條目7對8對9)。由于定期地監(jiān)測反應，低對映選擇性不是由于外消旋作用，并且ee保持恒定直到完成。對于不較大的底物，比如芐基丙酮(條目15)，通過(S,S)-4d系統(tǒng)的催化反應是迅速但對映選擇性差的(ee＝5％)。對于底物1-苯基-2-丁酮(條目16)，其比芐基丙酮更受空間位阻，ee增加至30％，同時存在催化活性的大量降低(TOF＝90h^-1)。此較低的催化活性被認為是由于堿存在而造成的烯醇化物形成的結果。幸運地，烯醇化物的抑制作用不完全地抑制催化劑。預催化劑(S,S)-4d被發(fā)現(xiàn)得到非芳族酮的適度高效的氫化(條目17)但是具有較差的對映選擇性(ee＝46％)。系統(tǒng)還被發(fā)現(xiàn)催化2-乙酰噻吩(條目18)和2-乙酰呋喃(條目19)的反應至接近完成。然而，當與乙酰苯(TOF＝990h^-1)比較時，催化是較慢的(對于2-乙酰噻吩，TOF＝240h^-1，并且對于2-乙酰呋喃，TOF＝220h^-1)。差異被認為是由于結合至鐵的雜環(huán)的雜原子；然而；由于催化進行至完成，可以假設螯合作用可以是可逆的。螯合作用似乎對底物2-乙酰吡啶更顯著(條目20)，以便一小時后催化在20％的轉化(或200TON)處停止?？梢哉J為底物、其醇產(chǎn)物、或二者的鈍化催化劑。H₂壓力增加至10atm能夠在兩個小時內(nèi)氫化2-乙酰吡啶至60％的轉化(或600TON)并且維持74％ee的氫化產(chǎn)物。

(S,S)-4d系統(tǒng)不在5或10atm H₂壓力下氫化反-4-苯基-3-丁-2-酮——不飽和酮(表2，條目21)。烯烴基團不抑制催化劑，因為(S,S)-4d系統(tǒng)不能夠將5-己-2-酮(條目22)完全地氫化至5-己-2-醇，而不影響烯烴，如由NMR光譜學測定的。然而，與芐基丙酮(條目15)——其中催化氫化在一小時內(nèi)完成——相比，5-己-2-酮的氫化在四小時內(nèi)完成。而且，在添加1-己烯(500當量)至乙酰苯(1000當量)的氫化反應后，與30min相反，催化在90min內(nèi)完成。這些結果暗示可以存在類似于雜環(huán)底物的情況的一些程度的可逆的烯烴配位(條目18-20)。鐵的烯酮(enone)和二烯化合物是已知的并且已經(jīng)被充分地研究[Brookhart,M.；Nelson,G.O.J.Organomet.Chem.1979,164,193-202；Moulton,B.E.；Duhme-Klair,A.K.；Fairlamb,I.J.S.；Lynam,J.M.；Whitwood,A.C.Organometallics 2007,26,6354-6365；H.-J.Chem.Rev.2000,100,2941-2962；Russell,S.K.；Milsmann,C.；Lobkovsky,E.；Weyhermuller,T.；Chirik,P.J.Inorg.Chem.2011,50,3159-3169]。可以認為存在一些程度的與烯酮和二烯、以及當前要求保護的鐵催化劑的可逆配位，因為在添加反-4-苯基-3-丙-2-酮(500當量)至乙酰苯(1000當量)的氫化反應后，催化在90min內(nèi)完成，而且零轉化烯酮添加物。

另外的手性絡合物測試50℃下的乙酰苯氫化，并且評估每個反應的對映選擇性。結果概述在下面(表2a)。

在更嚴苛的條件——20atm H₂氣和在50℃下在1mol％(基于(S,S)-4d)的底物荷載和10mol％堿下——下使用活性(S,S)-4d研究亞胺的氫化。系統(tǒng)被發(fā)現(xiàn)對亞胺底物、N-(1-苯基亞乙基)苯胺、或苯基-N-(1-苯基亞乙基)甲胺、或腈底物芐腈的氫化是鈍化的。然而，活性亞胺、N-(二苯基膦?；?苯丙酮亞胺的氫化被觀察到在22h中具有5h^-1的TOF：

觀察到此系統(tǒng)的活性比Beller和同事的協(xié)同系統(tǒng)B2的活性更高，其在更嚴苛的條件下具有大約1h^-1的TOF[Zhou,S.；Fleischer,S.；Junge,K.；Beller,M.Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,5120-5124]。活性(S,S)-4d的對映選擇性高(ee＝90％(S))。

實施例3：催化劑活化步驟的研究

實驗

合成絡合物5a-d和6a-d的一般程序：小瓶裝有THF(5mL)中的[Fe(CO)₂(Br)(P-CH＝N-P′)][BF₄](～20mg)以生成亮紫色溶液，向其添加LiAlH₄直到溶液變?yōu)榘迭S-棕色(～20mg)。在攪拌10min后，移除溶劑并且將殘余物與醚(5-10mL)放在一起以移除灰-黑色沉淀物。添加12-冠醚-4(～4-5滴)以引起灰白色固體([Li(12-冠醚-4)]BH₄])的沉淀。真空過濾和干燥得到的溶液以生成黃色殘余物。

來自4b-¹³CO與LiAlH₄的反應的化合物化學位移和耦合常數(shù)：

具有耦合常數(shù)(600MHz,THF-d₈)的氫化鐵-氫化鋁化合物的NMR光譜學化學位移：

^a參見圖5。^b參見圖6。^c1H NMR(C6D6):-9.5(m),-10.6(m)ppm。^d參見圖7。合成絡合物7和8的一般程序：遵循如針對5a-d和6a-d概述的程序，過量的醇(MeOH或tAmylOH)逐滴添加至最終Et₂O溶液直到氣體逸出終止(～10滴)。初始黃色的溶液變?yōu)槌壬?。移除溶液并且將殘余物與丙烷放在一起并過濾。真空干燥溶液以獲得橙色殘余物。

7和8的鐵預催化劑的NMR化學位移(THF-d⁸)：

^a由于高場氫化物共振的不完全耦合造成的剩余耦合。

如由¹H-³¹P HMBC NMR光譜測定的(S,S)-8d的次要的一氫化鐵化合物的NMR光譜學化學位移：

5和6的模型的密度泛函理論計算：使用Gaussian 09進行DFT計算[Frisch,M.J.等,2009,Gaussian 2009Revision B.2001]。M06雜化泛函被用于全部計算[Zhao,Y.；Truhlar,D.Theor.Chem.Acc 2008,120,215-241；Zhao,Y.；Truhlar,D.G.Acc.Chem.Res.2008,41,157-167]。用6-31++G(d,p)基組處理全部原子。自始至終使用消減的(pruned)(99,590)集成網(wǎng)格(Grid＝UltraFine)。使用具有來自SMD溶劑化模型的半徑和非靜電術語的積分連續(xù)介質模型(integral equation formalism polarizable continuum model)(IEF-PCM)在四氫呋喃中進行最優(yōu)化[Marenich,A.V.；Cramer,C.J.；Truhlar,D.G.J.Phys.Chem.B 2009,113,6378-6396]。在最優(yōu)化的結構上進行完全的振動和熱化學分析(1atm,298K)以獲得溶劑糾正的自由能(G°)和焓(H°)。最優(yōu)化的基態(tài)被發(fā)現(xiàn)具有零的虛頻率。

DFT計算(GAUSSIAN09/M06/6-31++G(d,p)/IEF-PCM(THF))——絡合物FeH₂(CO)(PH₂CH₂CH₂N(AlH₂)CH₂CH₂PH₂)(化合物5b的模型；參見圖8)的坐標：

電子能＝-2518.60453821

電子能和熱能的和＝-2518.391616

電子焓和熱焓的和＝-2518.390672

電子能和熱自由能的和＝-2518.446116

DFT計算：Li[FeH₂(CO)(PH₂CH₂CH₂N(AlH₃)CH₂CH₂PH₂)](化合物6b的模型；參見圖9A)的坐標：

電子能＝-2526.538617

電子能和熱能的和＝-2526.522415

電子焓和熱焓的和＝-2526.521471

電子能和熱自由能的和＝-2526.581234

合成絡合物9的一般程序：雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)堿對催化是必需的(參見[00118])，但是當?shù)孜锖蜌洳淮嬖跁r，甲醇鹽氫化物絡合物7b在堿中是不穩(wěn)定的。當KOtBu被添加至制備的預催化劑7b的C₆H₆溶液時，橙色溶液在攪拌10min后變?yōu)榧t色。在移除白色沉淀物后，分離的紅色殘余物的³¹P{¹H}NMR(C₆D₆)光譜顯示了在79.7和101ppm(J_PP＝73.0Hz)處作為雙聯(lián)體的主要的化合物，連同次要的化合物和游離的P-CH₂NH-P’配體。一旦通過慢擴散丙烷進入C₆D₆溶液來分離適于X射線衍射的晶體，主要的化合物被鑒定為中性Fe(0)絡合物：Fe(Ph₂PCH₂CH₂NHCH₂CH₂PⁱPr₂)(CO)₂，9：

圖9B描繪了9的ORTEP圖(30％幾率下的熱橢球體)，其中為了清楚，移除苯基和異丙基取代基的氫原子，并且選擇的鍵長和鍵角(°)包括Fe(1)-C(6):1.723(2)；Fe(1)-C(5):1.797(2)；Fe(1)-N(1):2.088(2)；Fe(1)-P(2):2.1735(6)；Fe(1)-P(1):2.2038(6)；C(6)-Fe(1)-C(5):93.94(9)；C(6)-Fe(1)-N(1):172.41(9)；C(5)-Fe(1)-N(1):93.07(8)；C(6)-Fe(1)-P(2):89.62(7)；C(5)-Fe(1)-P(2):120.34(6)；C(5)-Fe(1)-P(1):119.37(6)；P(2)-Fe(1)-P(1):119.55(2)；N(1)-Fe(1)-P(2):84.34(5)；C(6)-Fe(1)-P(1):95.00(7)。

討論

氫化物-氫化鋁鐵絡合物5a-d、6a-d和一氫化物絡合物7b(R”’Me)和8b和(S,S)-8d(R”’tAmyl)的合成開始于4a-d的紫色THF溶液，其立刻變?yōu)榘底厣⒃谔砑覮iAlH₄活化劑之后逸出氣體：

移除THF和隨后移除黑色沉淀物與Et₂O得到暗棕-黃色溶液。通過NMR光譜法檢驗分離的殘余物，并且發(fā)現(xiàn)包含兩個氫化鐵-氫化鋁種類，其具有如上面顯示的在鐵上具有經(jīng)-P-N-P’配體的反式氫(5a-d)、或在鐵上具有面-P-N-P’配體的順式氫(6a-d)。例如，因為5b具有105Hz的大J_PP，所以認為其具有經(jīng)式構型，而認為6b是具有20Hz的小J_PP的面式。由于沒有添加至反應質子源，所以假設Al仍作為AlH₃結合至酰胺。²⁷Al NMR光譜學支持此假設，因為其在100ppm處展示出大的寬信號；與IR光譜學一樣，其在1783and 1648cm^-1處具有νAl-H吸收[Ares,J.R.；Aguey-Zinsou,K.F.；Porcu,M.；Sykes,J.M.；Dornheim,M.；Klassen,T.；Bormann,R.Mater.Res.Bull.2008,43,1263-1275]?；衔颒₂Al[N(CH₂CH₂NMe₂)₂]AlH₃提供了這樣的鋁烷-酰胺加合物的先例[Luo,B.；Kucera,B.E.；Gladfelter,W.L.Dalton Trans.2006,0,4491-4498]。認為存在多至兩種構型的結構5(H反式至H和H反式至N)；然而，如繪制的，只有反式是主要的結構。對于結構6，只存在一種構型和其6a和6b的其對映體，和6c的僅一種(無對映體)，但是對于R或S構型中具有氮的(S,S)-6d存在兩種非對映體。如上面顯示的，化學位移、耦合常數(shù)、以及DFT計算(參見上面)被用于支持氫化鐵種類5和6的試驗性結構。

對于結構5和6的DFT分析，采用簡化的結構，其中氫替換磷上的取代基，如圖8(針對氫化物-氫化鋁5)和9(針對6)中顯示的。反式氫化物-氫化鋁具有1.54和的Fe-H距離，后者是由于與鋁的反應。氫化物與四極鋁以Al-H的反應解釋了5b的¹H NMR光譜中的-10.9ppm處對應的氫化物共振的增寬。絡合物6的順式氫化物-氫化鋁具有的Fe-H距離，并且那些氫處于距鋁較遠的距離(Al-H 1.92,)，其解釋了那些共振為什么沒那么寬，并且在區(qū)域-11至-12ppm中表現(xiàn)為假AA’XX’圖案，這是由于類似的氫化物環(huán)境和磷環(huán)境在圍繞鐵的八面體的近似方形平面中的排列。Li+被計算為與AlH₃單元成對的離子，但是在THF溶液中，其可能也已經(jīng)具有THF配位；如記載的，通過NMR檢測Li+。

一個觀察是絡合物5c和6c由包含對稱PPh₂CH₂CH₂NCH₂CH₂PPh₂配體的起始絡合物4c形成。由³¹P{1H}NMR光譜明顯的是，其中5c和6c給出單峰，這是由于等價的磷原子核(參見圖11)。這被認為是顯而易見：在催化劑活化期間絡合物4a-d中的亞胺基團減少。

觀察到催化氫化活性可以取決于使用的醇的性質，并且正因如此，通過NMR分別檢驗用MeOH和tAmylOH處理氫化鐵氫化鋁絡合物。在添加過量的醇至絡合物5和6的C₆H₆或THF溶液后，形成鐵預催化劑經(jīng)式Fe(H)(OR”’)(CO)(P-CH₂NH-P’)(7的情況下R”’＝Me；8的情況下R”’＝tAmyl)(參見[00141])。溶液的顏色隨著氣體逸出從黃色改變?yōu)槌壬?。分離的殘留物的NMR光譜顯示了具有類似圖案的多種氫化鐵絡合物；然而，它們是一氫化鐵絡合物。詳細地檢驗絡合物7b、7b-¹³CO、8b和(S,S)-8d的¹H、³¹P和¹³C NMR光譜以區(qū)分和與^tAmylOH反應相比與MeOH反應之間的差異(參見[00134]段)。³¹P{¹H}NMR光譜證明了不存在P-N-P’配體的解離，并且對于8的溶液對7的溶液，存在磷共振的低場(downfield)位移，因而提供醇鹽配體的證據(jù)。主要的一氫化鐵化合物假設具有經(jīng)式結構，其具有P-N-P’配體的反式磷基團，因為²J_PP在120-150Hz的范圍內(nèi)。¹H NMR光譜氫化物共振的²J_HP值大于50Hz，其還與具有對磷順式的氫化物的結構一致(參見[00134])。¹H-³¹P HMBCNMR光譜能夠關聯(lián)氫化物共振至7b、7b-¹³CO和(S,S)-8d的適當?shù)牧坠舱瘛?b-¹³CO的¹H-¹³C HMBC NMR光譜顯示獨特地關聯(lián)每個氫化物至一種CO配體。

因此，可以認為每種異構體具有經(jīng)式構型，其具有一個P-NH-P’、氫化物、醇鹽和羰基配體。單齒配體的反式位置因為NH基團的位置是不等價的。因此，可以確定可能的甲醇鹽異構體的總數(shù)目是：7a和7b六種(和六種對映體)，7c三種且(S,S)-7d六種。8的^tAmyl衍生物具有相同數(shù)目的異構體(參見下面的DFT分析)。

額外地，多種氫化物種類7b的相對比似乎取決于精確的反應條件輕微地變化：使用稍微少的醇似乎有助于形成在-18.6ppm處具有¹H NMR信號的氫化物種類(參見[00134])；而使用過量的醇生成更少的-18.6ppm氫化物種類，和在-22.7ppm處具有¹H NMR氫化物信號的新種類。存在不關聯(lián)至也檢測到的任何氫化物的單獨的種類，并且指定為零價Fe(CO)₂(P-CH₂NH-P’)絡合物9，其具有101.0和79.7ppm處的³¹P{¹H}雙聯(lián)體以及73Hz的J_PP。此絡合物的形成與堿的存在相關聯(lián)(參見[00139])，在LiOH的情況下，其可能由在溶劑中與痕量的水反應的氫化物產(chǎn)生。此絡合物的存在顯示了配體再分配反應是可能的。在24-48小時的時期內(nèi)，-18.6ppm處的氫化物信號和全部次要的氫化物種類消失，留下具有-21.6和-22.7處1:1比率的僅兩種氫化物種類的光譜。¹H-³¹P HMBC和¹H-¹³C HMBC使氫化物能夠關聯(lián)至每個異構體的其它核心。-21.6ppm的氫化物是具有J_HP＝52和57Hz的雙聯(lián)體的雙聯(lián)體，并且關聯(lián)至在94.8和75.3ppm處具有J_PH＝30和J_PP＝137Hz的雙聯(lián)體的³¹P雙聯(lián)體。此氫化物還關聯(lián)至CO在222.8ppm處的¹³C{1H}NMR信號、P-C(Ph)的139.7ppm和PC(iPr)的24.5ppm。類似地，-22.7ppm的氫化物是具有J_HP＝52和56Hz的雙聯(lián)體的雙聯(lián)體，并且關聯(lián)至在95.7和75.0ppm處具有J_PH＝21和J_PP＝136Hz的雙聯(lián)體的³¹P雙聯(lián)體，和CO在222.4ppm處的¹³C{1H}NMR信號、P-C(Ph)的139.5ppm和PC(iPr)的24.6ppm。這些種類是相當類似的，并且已知為一氫化物、單羰基、鐵PNP種類，并且因而建議為經(jīng)-Fe(H)(OMe)(CO)(P-CH₂NH-P’)，其中N-H分別相對于每個異構體的氫化物上上下下。-21.6ppm的氫化物因此被認為是動力學產(chǎn)物，而-22.7ppm的氫化物被認為是熱力學產(chǎn)物。

為了驗證甲醇鹽配體的存在，標記的醇¹³CH₃OH被用于制備7b。然而，僅檢測到自由的¹³CH₃OH共振；這可能由于甲醇鹽和甲醇共振的動態(tài)平均，因為醇鹽配體通常氫鍵結合至醇作為氫鍵結合陰離子[ROH..OR]^-[Clapham,S.E.；Guo,R.；Zimmer-De Iuliis,M.；Rasool,N.；Lough,A.；Morris,R.H.Organometallics 2006,25,5477-548681；Baratta,W.；Ballico,M.；Esposito,G.；Rigo,P.Chem.Eur.J.2008,14,5588-5595]。沒有檢測到Fe-₁₃CO信號的增強，并且這顯示存在的7b和任何9的異構體不包含衍生自醇的羰基配體[Zhang,J.；Gandelman,M.；Shimon,L.J.W.；Rozenberg,H.；Milstein,D.Organometallics2004,23,4026–4033；Kloek,S.M.；Heinekey,D.M.；Goldberg,K.I.Organometallics 2006,25,3007-3011]。

如最優(yōu)化的，在-21.6和-22.7ppm處包含僅兩種氫化物異構體的7b的預制溶液測試用于在5atm H₂壓力和50℃下將乙酰苯氫化為1-苯乙醇。這些溶液是活性的，在小于15分鐘內(nèi)轉化1000當量的底物，但僅在存在堿的情況下。

沒有被絡合物9污染的氫化物絡合物8b的混合物還測試用于在存在堿(KOtBu)的情況下在THF中在50℃和25atm H₂下的乙酰苯氫化。在基于用于合成8b的4b的初始量的0.2mol％的催化劑荷載的情況下，乙酰苯至1-苯乙醇的完全轉化在10min內(nèi)發(fā)生。

醇鹽種類7和8(參見[00134])的¹H NMR氫化物共振被發(fā)現(xiàn)在化學位移和耦合常數(shù)上與Fe{2,6-(PiPr₂CH₂)₂C₅H₃N}(H)(CO)(OⁱPr)類似，如由Milstein等報道的[Langer,R.；Leitus,G.；Ben-David,Y.；Milstein,D.Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,2120-2124]。然而，后者展示了在-19.5ppm處具有J_HP＝53.5的三聯(lián)體氫化物共振，并且被認為是預催化劑M2(圖1)的催化活性形式。

手性絡合物(S,S)-8d還存在為一氫化鐵化合物與兩種主要的異構體的混合物(參見[00134])。另外，大的²J_PP指示P-CH₂N-P’配體的反式膦配位，而大的²J_HP指示順式氫化物和膦配體；然而，這些次要化合物的磷化學位移僅經(jīng)由¹H-³¹P HMBC光譜鑒定，其暗示它們相對于(S,S)-8d的兩種主要的異構體處于低濃度(參見[00135])。盡管這些絡合物存在為異構體的混合物，但是它們對酮氫化具有活性，并且對于(S,S)-8d具有良好的對映選擇性。例如，氫化物的混合物以與原位活化的預催化劑(S,S)-4d相同的e.e.催化乙酰苯氫化為1-苯乙醇：

實施例4：如通過DFT分析測定的異構醇鹽氫化物(S,S)-7d的性質

實驗

(S,S)-7d的簡化模型的密度泛函理論計算：使用Gaussian 09進行DFT計算[Frisch,M.J.等,2009,Gaussian 2009Revision B.2001]。M06雜化泛函被用于全部計算[Zhao,Y.；Truhlar,D.Theor.Chem.Acc 2008,120,215-241；Zhao,Y.；Truhlar,D.G.Acc.Chem.Res.2008,41,157-167]。用6-31++G(d,p)基組處理全部原子。自始至終使用消減的(99,590)集成網(wǎng)格(Grid＝UltraFine)。使用具有來自SMD溶劑化模型的半徑和非靜電術語的積分連續(xù)介質模型(IEF-PCM)在四氫呋喃中進行最優(yōu)化[Marenich,A.V.；Cramer,C.J.；Truhlar,D.G.J.Phys.Chem.B 2009,113,6378-6396]。在最優(yōu)化的結構上進行完全的振動和熱化學分析(1atm,298K)以獲得溶劑糾正的自由能(G°)和焓(H°)。最優(yōu)化的基態(tài)被發(fā)現(xiàn)具有零的虛頻率。使用GAMESS對(S,S)-7d異構體的完整結構進行DFT氣相計算[GAMESS,http://www.msg.chem.iastate.edu/GAMESS/GAMESS.html；Schmidt,M.W.；Baldridge,K.K.；Boatz,J.A.；Elbert,S.T.；Gordon,M.S.；Jensen,J.H.；S.Koseki；Matsunaga,N.；Nguyen,K.A.；Su,S.J.；Windus,T.L.；Dupuis,M.；Montgomery,J.A.J.Comput.Chem.,1993,14,1347]。使用M06泛函。用具有有效原子實勢(effective core potential)的LANL2DZ基組處理鐵[Hay,P.J.；Wadt,W.R.J.Chem.Phys.1985,82,270；ibid 284；ibid 299]。用6-31G基組處理原子C、H、N、O和P(參見圖10A)。

具有與N-H相鄰的反-(H)(OCH₃)和OCH₃的(S,S)-7d，F(xiàn)(參見圖12A和12B)的大多數(shù)穩(wěn)定的簡化模型的示例性密度泛函理論(Gaussian09M06/6-31++G(d,p)/(IEF-PCM)SMD(THF)結果：

Fe-H＝1.55,Fe-C＝1.69,Fe-O＝1.99,Fe-N＝2.07,Fe-P(PPh₂)＝2.23,Fe-P

(PCy₂)＝2.24

E°＝E°＝4.27

ΔG_solv＝-1598206.011

討論

為了支撐研究的全部醇鹽的結構排列，通過DFT研究分析所述可能的異構體的相對穩(wěn)定性。初始研究利用大基組處理甲醇鹽異構體的簡化結構，其中磷上的苯基替換為氫，并且其中環(huán)己基和主鏈苯基替換為甲基。設計此研究以揭示通過NMR研究建立的具有經(jīng)-P-NH-P’配體立體化學的電子優(yōu)選的異構體。在六種可能的非對映體中，具有對羰基反式的氫化物的兩種異構體被發(fā)現(xiàn)能量是高的，并且因而太不穩(wěn)定而難以形成(參見[00154]段)。具有對甲醇鹽反式的氫化物，和具有靠近NH的甲醇鹽的異構體是最穩(wěn)定的。

使用以較小基組處理的完整結構的氣相計算探究對異構體的相對穩(wěn)定性的立體作用(參見圖10)。存在四種能量低的非對映體，其具有最穩(wěn)定的異構體F。甲醇鹽氧在N-H基團(O..H:)的氫鍵距離內(nèi)。

實施例5：經(jīng)由二氫化物絡合物檢驗活化的機制

下面描述使用NMR光譜學和DFT計算的研究以測定催化劑活化和使用絡合物7b或(S,S)-7d用于酮氫化的催化期間存在的活性氫化物種類的結構和/或特性。這些研究早期，在¹H NMR光譜中觀察到與先前已知的反式二氫化物絡合物類似的氫化物共振[Langer,R.；Iron,M.A.；Konstantinovski,L.；Diskin-Posner,Y.；Leitus,G.；Ben-David,Y.；Milstein,D.Chem.-Eur.J.2012,18,7196-7209]，因此繼續(xù)進行活化和催化的機制的更詳細的檢驗。

一般實驗

除非另外規(guī)定，全部程序和操作使用標準的Schlenk線和手套箱技術在氬或氮氣氛下進行。除非另外規(guī)定，在全部操作和反應之前使用標準程序使溶劑脫氣或干燥。氘化溶劑購自Cambridge Isotope Laboratories或Sigma-Aldrich，在使用之前通過活性分子篩脫氣和干燥。全部其它試劑購自商業(yè)來源，并且利用而不進一步純化。除非另外規(guī)定，使用Varian Gemini 400MHz光譜儀(1H400MHz、¹³C 100MHz、¹⁹F 376MHz、和³¹P 161MHz)、或Agilent DD2-600MHz光譜儀(¹H 600MHz、¹³C 151MHz、¹⁹F 564MHz、和³¹P 243MHz)在環(huán)境溫度和壓力下記錄NMR光譜。相對于部分氘化的溶劑峰至測量¹H和¹³CNMR，但是相對于四甲基硅烷(TMS)報道。相對于85％的磷酸測量³¹P化學位移作為外部參考。在裝備有手性柱(CP chirasil‐Dex CB 25m×2.5mm)的Perkin Elmer Clarus 400色譜儀上進行氣相色譜分析以測定底物轉化和對映純度。氫氣被用作流動相，并且烘箱溫度設定為130℃。苯乙醇的保留時間是7.58和8.03分鐘，而對于乙酰苯是4.56分鐘。在恒溫和恒壓下，在50mL不銹鋼Parr氫化反應器中進行全部氫化反應。使用恒溫水浴將溫度維持在50℃，并且通過用5atm的H₂(g)沖洗反應器數(shù)次來清除氧。

預催化劑的合成：根據(jù)前述程序生成鐵預催化劑經(jīng)-反-[Fe(Br)(CO)2(P-CH＝N-P′)][BF4](參見，例如，[00100]段)；與醇鹽一氫化物絡合物FeH(OR’)(CO)(P-CH2NH-P′)(7b和(S,S)-7d；參見上面)一樣。

反式二氫化物絡合物(11a-b/12a-b)的合成：遵循醇鹽一氫化物絡合物FeH(OR’)(CO)(P-CH2NH-P′)(7b和(S,S)-7d)的制備，各個醇鹽一氫化物絡合物的THF-d₈溶液(0.6mL)被傳遞至Schlenk瓶，并且與1atm氫反應。在H_2(g)下攪拌5分鐘后，堿(～8mg)被添加在H_2(g)下的THF-d₈(0.3mL)中。使用的堿包括KOtBu、NaOtBu、Ph-CH(OK)CH₃和NaOMe；然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)NaOMe不上有效的堿，并且貫穿測試主要地使用KOtBu。在添加堿之后，亮橙色溶液迅速地變?yōu)榱练凵缓笤?0分鐘內(nèi)變?yōu)榘稻G/棕色。溶液然后被注入填充有H_2(g)的NMR管，然后使用³¹P和¹H NMR光譜學觀察到由于二氫化物造成的共振。

9:1比率的反式二氫化物11a和順式二氫化物12a的混合物的NMR數(shù)據(jù)。11a：³¹P{¹H}NMR(THF-d₈)118.0(d)和95.8ppm(d,J_PP(反式)118Hz)。¹H NMR(THF-d₈)-9.05和-9.16ppm(ABXY圖案的AB部分，²J_HH＝J_AB＝9.8Hz，²J_PP(反式)＝J_XY＝118.0Hz，并且²J_HP(順式)(J_AX,J_AY,J_BX,J_BY)＝42.0，42.0，43.0和43.0Hz。12a：³¹P{¹H}NMR(THF-d₈)114.5(d)和93.0ppm(d,J_PP90Hz)¹H NMR(THF-d₈)-8.1ppm(m)和-20.6ppm(m)。

1:1比率的反式二氫化物11a和順式二氫化物12a的混合物的NMR數(shù)據(jù)。11b：³¹P{¹H}NMR(THF-d₈)110.2(d)和106.5ppm(d,J_PP 113.6Hz)。¹H NMR(THF-d₈)-8.56和-8.94ppm(m，ABXY圖案的AB部分)。12b：³¹P{¹H}NMR(THF-d₈)102.5(d)和109.7ppm(d,J_PP(反式)116.4Hz)。¹H NMR(THF-d₈)-7.31ppm(m)和-21.00ppm(m)。

為了進一步移除過量的堿，苯(3mL)被添加至填充氮的手套箱中的小瓶中的溶液。溶液然后過濾通過硅藻土并被干燥。為了是溶液干燥，THF-d₈(0.7mL)被添加并且在H₂(g)下進一步攪拌10分鐘，并且給出與上面報道的分析一致的分解的¹H NMR光譜。

預制的二氫化物催化劑系統(tǒng)的氫化研究：THF(7mL)中的乙酰苯(0.3mL,2.6mmol)的原液逆著氫流注入Parr反應器，其被加熱至50℃并且加壓至5atm H₂(g)。裝備有1mL注射器的12英寸針頭用于從如上面概述而制備的橡膠隔片加蓋的NMR管移除二氫化物11a-b/12a-b的THF-d₈溶液，并且逆著氫流注入反應器。在規(guī)定時間，使用針頭和注射器在氫流下從反應器移除少量的樣品，并且注入氣相色譜儀用于分析。

原位生成的系統(tǒng)的氫化研究：在填充氬的手套箱中，小瓶裝有[Fe(CO)2(Br)(PNP′)][BF4](4b,(S,S)-4d)(5mg,0.006mmol)和3mL THF。向此溶液添加THF(1.0M溶液中0.05mL)中的LiAlH4，在其后溶液的顏色從粉色立刻改變?yōu)榘底厣?。在攪?分鐘后，添加醇(例如：2-甲基-2-丁醇)(0.5mL)，并且允許攪拌溶液另外的10分鐘。溶液然后被傳遞至裝備有12英寸針頭的注射器。相同的小瓶然后裝有乙酰苯(0.35mL,3.0mmol)和3mL THF。將溶液放入已經(jīng)包含預催化劑的相同注射器，并且塞住。在裝備有12英寸針頭的第二注射器中，放入3mL THF中堿(0.08mmol的KOtBu、NaOtBu或NaOMe)的溶液并且塞住。從手套箱移除兩個注射器，并且逆著氫流注入被加熱至50℃和加壓至5atm H₂(g)的Parr反應器。在規(guī)定時間，使用針頭和注射器在氫流下從反應器移除少量的樣品，并且注入氣相色譜儀用于分析。如下面討論的，使用KO^tBu或NaO^tBu在15分鐘內(nèi)觀察到完全轉化。然而，使用NaOMe，在3小時后沒有觀察到轉化為產(chǎn)物醇。

對于其中穴狀配體被添加至催化劑系統(tǒng)的實驗，裝備有12英寸針頭的第三注射器裝有0.8mL THF中的2,2,2-穴狀配體(36mg,0.095mmol)并被塞住。在添加催化劑/乙酰苯和堿溶液2分鐘后，此溶液被注入Parr反應器。如下面討論的，轉化為醇在15分鐘內(nèi)完成，與沒有穴狀配體的系統(tǒng)一樣；這建議在催化期間沒有與陽離子的反應。

計算的細節(jié)：使用Gaussian09軟件包[Frisch,M.J.2010；Vol.Gaussian 09Revision B.01]和M11-L雜化泛函[Peverati,R.；Truhlar,D.G.J.Phys.Chem.Lett.2011,3,117-124；Kulkarni,A.D.；Truhlar,D.G.J.Chem.Theory Comput.2011,7,2325；Zhao,Y.；Truhlar,D.Theor.Chem.Acc.2008,120,215；d)Zhao,Y.；Truhlar,D.G.J.Chem.Phys.2006,125,194101]進行密度泛函理論計算。用于EDS計算的泛函提供在表3中。用6-31++G(d,p)基組處理全部原子，其包括擴散基函數(shù)(diffuse basis function)，除了其中使用6-31G基組的EDS計算外[Clark,T.；Chandrasekhar,J.；Spitznagel,G.W.；Schleyer,P.V.R.J.Comput.Chem.1983,4,294；Lynch,B.J.；Zhao,Y.；Truhlar,D.G.J.Phys.Chem.A 2003,107,1384；Frisch,M.J.；Pople,J.A.；Binkley,J.S.J.Chem.Phys.1984,80,3265]。自始至終使用消減的(99,590)集成網(wǎng)格(Grid＝UltraFine)。使用具有來自SMD溶劑化模型的半徑和非靜電術語的積分連續(xù)介質模型(IEF-PCM)[Tomasi,J.；Mennucci,B.；Cammi,R.Chem.Rev.2005,105,2999；Tomasi,J.；Mennucci,B.；Cancès,E.J.Mol.Struct.(THEOCHEM)1999,464,211]在THF中進行最優(yōu)化[Marenich,A.V.；Cramer,C.J.；Truhlar,D.G.J.Phys.Chem.B 2009,113,6378]。通過進行內(nèi)稟反應坐標(IRC)計算，基態(tài)被連接至它們的過渡態(tài)[Fukui,K.Acc.Chem.Res.1981,14,363]。以它們的單重態(tài)和三重態(tài)計算絡合物13a和16a用于比較(圖13)。駐點由正常模式分析表征。在最優(yōu)化結構上進行完整的振動和熱化學分析(1atm,298K)以獲得溶劑糾正的自由能(G°)和焓(H°)。最優(yōu)化的基態(tài)被發(fā)現(xiàn)具有零的虛頻率，而過渡態(tài)被發(fā)現(xiàn)具有一的虛頻率。通過ChemCraft生成三維可視化的計算的結構。

通過NMR光譜學鑒定二氫化物種類

考慮到前述的工作實施例，目標是鑒定當用堿活化前體醇鹽絡合物以產(chǎn)生用于酮氫化的催化劑溶液(例如，參見上面的方案)時形成什么含鐵種類。在沒有堿的情況下，絡合物7b與氫在THF-d₈中的反應在24h后生成沒有改變。在存在氫的情況下，添加堿(KOtBu或NaOMe)至7b導致消耗起始材料，并且形成新的二氫化物種類11a，具有在118.0和95.8ppm處具有J_PP 118Hz的³¹P{¹H}NMR雙聯(lián)體，以及具有集中在-9.10ppm處的¹H NMR氫化物信號。此外，存在少量(10％)的順式二氫化物異構體12a，其具有在其³¹P{¹H}NMR光譜中的114.5和93.0ppm處具有J_PP 90Hz的雙聯(lián)體，連同在其¹H NMR光譜中的-8.1和-20.6ppm處的絡合物三聯(lián)體，其通過³¹P-¹H HMBC相關聯(lián)(參見下面的方案)。

11a的反式二氫化物信號類似于由Milstein和同事報道的二氫化物J的對應異構體的信號(參見圖14)；[Langer,R.；Iron,M.A.；Konstantinovski,L.；Diskin-Posner,Y.；Leitus,G.；Ben-David,Y.；Milstein,D.Chem.-Eur.J.2012,18,7196-7209]，其中差異是本文所述的反式絡合物具有不等價的氫化物。選擇性地耦合與11a相關聯(lián)的118.0和95.8ppm ³¹P信號二者將這些信號分解為在-9.05和-9.16ppm處具有J_HH 9.8Hz的兩個氫化物雙聯(lián)體。由于存在胺基團，反式氫化物是非對映異位的。具有不等價的反式二氫化物的絡合物被認為是罕見的：反-FeH₂(meso-tetraphos)具有J_HH 18Hz[Bautista,M.T.；Earl,K.A.；Maltby,P.A.；Morris,R.H.J.Am.Chem.Soc.1988,110,4056-4057；Bautista,M.T.；Earl,K.A.；Maltby,P.A.；Morris,R.H.；Schweitzer,C.T.Can.J.Chem.1994,72,547-560]，而順式二氫化物通常具有13-21Hz范圍內(nèi)的J_HH[Lagaditis,P.O.；Sues,P.E.；Sonnenberg,J.F.；Wan,K.Y.；Lough,A.J.；Morris,R.H.J.Am.Chem.Soc.2014,136,1367-1380；Langer,R.；Iron,M.A.；Konstantinovski,L.；Diskin-Posner,Y.；Leitus,G.；Ben-David,Y.；Milstein,D.Chem.-Eur.J.2012,18,7196-7209；Trovitch,R.J.；Lobkovsky,E.；Chirik,P.J.Inorg.Chem.2006,45,7252-7260；Gusev,D.G.；Hubener,R.；Burger,P.；Orama,O.；Berke,H.J.Am.Chem.Soc.1997,119,3716-3731；Schott,D.；Callaghan,P.；Dunne,J.；Duckett,S.B.；Godard,C.；Goicoechea,J.M.；Harvey,J.N.；Lowe,J.P.；Mawby,R.J.；Müller,G.；Perutz,R.N.；Poli,R.；Whittlesey,M.K.Dalton Trans.2004,3218-3224]；并且C₆D₆中的絡合物M(圖14)具有J_HH9.6[Bornschein,C.；Werkmeister,S.；Wendt,B.；Jiao,H.；Alberico,E.；Baumann,W.；Junge,H.；Junge,K.；Beller,M.Nat.Commun.2014,5,doi 10.1038/ncomms5111；Chakraborty,S.；Brennessel,W.W.；Jones,W.D.J.Am.Chem.Soc.2014,136,8564-8567]。118Hz J_PP的11a具有與7b(J_PP 136Hz)類似的量級，其具有金屬中心上的經(jīng)式P-N-P’構型中的反式磷原子核[Lagaditis,P.O.；Sues,P.E.；Sonnenberg,J.F.；Wan,K.Y.；Lough,A.J.；Morris,R.H.J.Am.Chem.Soc.2014,136,1367-1380]，因而指示11a中的配體頁處于經(jīng)式構型，如上面的方案中顯示的。使用預測軟件MestReNova 8模擬的氫化物的共振圖案指示J_PH耦合至PiPr₂且PPh₂基團是42Hz，稍微低于針對絡合物7b和(S,S)-7d觀察到的50-60Hz分裂，但是類似于針對二氫化物J觀察到的40.3Hz[Langer,R.；Iron,M.A.；Konstantinovski,L.；Diskin-Posner,Y.；Leitus,G.；Ben-David,Y.；Milstein,D.Chem.-Eur.J.2012,18,7196-7209]。

THF-d₈中的手性系統(tǒng)(S,S)-7d與KOtBu在二氫下的反應以大約1:1的比率分別生成反式和順式二氫化物異構體(S,S)-11b和(S,S)-12b。對于經(jīng)式(P-N-P’)配體中的反式磷原子核，二氫化物(S,S)-11b具有在其³¹P NMR光譜中的110.2和106.5ppm處具有²J_PP＝113.6Hz的兩個雙聯(lián)體。兩組氫化物多重態(tài)共振在-8.56和-8.94ppm處具有²J_HH＝9.3Hz的其³¹P NMR光譜中是明顯的；它們通過¹H-³¹P HMBC關聯(lián)于110.2和106.5ppm ³¹P信號。順-(S,S)-12b的³¹P NMR光譜具有在102.5和109.7ppm處具有²J_PP＝116.4Hz的雙聯(lián)體，其中氫化物多重態(tài)在¹H NMR光譜中的具有²J_HH＝15.5Hz的-7.31和-21.00ppm處出現(xiàn)，其類似于M的順式二氫化物異構體[圖14，Bornschein,C.；Werkmeister,S.；Wendt,B.；Jiao,H.；Alberico,E.；Baumann,W.；Junge,H.；Junge,K.；Beller,M.Nat.Commun.2014,5,doi 10.1038/ncomms5111；Chakraborty,S.；Brennessel,W.W.；Jones,W.D.J.Am.Chem.Soc.2014,136,8564-8567]。

已經(jīng)報道了圖14的反式二氫化物J[Langer,R.；Leitus,G.；Ben-David,Y.；Milstein,D.Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,2120-2124]和M[Bielinski,E.A.；Lagaditis,P.O.；Zhang,Y.Y.；Mercado,B.Q.；Wurtele,C.；Bernskoetter,W.H.；Hazari,N.；Schneider,S.J.Am.Chem.Soc.2014,136,10234-10237]在室溫下在NMR時標上與順式二氫化物互換。在11a和12b之間NOESY光譜的中檢測不到互換。然而，已經(jīng)觀察到二氫化物總是維持相同的濃度比，這表明它們在較慢的時標上互換。也已經(jīng)已知其它非剛性的、六配位二氫化鐵絡合物經(jīng)歷動態(tài)異構化[Langer,R.；Iron,M.A.；Konstantinovski,L.；Diskin-Posner,Y.；Leitus,G.；Ben-David,Y.；Milstein,D.Chem.-Eur.J.2012,18,7196-7209；Gerlach,D.H.；Peet,W.G.；Muetterties,E.L.J.Am.Chem.Soc.1972,94,4545-4549；Meakin,P.；Muetterties,E.L.；Jesson,J.P.J.Am.Chem.Soc.1973,95,75-88.]。

7b與KOtBu在THF-d₈中在氬下的反應迅速地產(chǎn)生了二羰基絡合物9和其它種類(參見圖15)。這與溴代氫化絡合物K或溴代氫化絡合物L——其與KOtBu在Ar下反應以得到在圖14中顯示的酰氨基氫化絡合物N——的反應形成對比[Bornschein,C.；Werkmeister,S.；Wendt,B.；Jiao,H.；Alberico,E.；Baumann,W.；Junge,H.；Junge,K.；Beller,M.Nat.Commun.2014,5,doi10.1038/ncomms5111；Chakraborty,S.；Brennessel,W.W.；Jones,W.D.J.Am.Chem.Soc.2014,136,8564-8567；Bielinski,E.A.；Lagaditis,P.O.；Zhang,Y.Y.；Mercado,B.Q.；Wurtele,C.；Bernskoetter,W.H.；Hazari,N.；Schneider,S.J.Am.Chem.Soc.2014,136,10234-10237]。通過單晶X射線衍射說明N的結構[Chakraborty,S.；Brennessel,W.W.；Jones,W.D.J.Am.Chem.Soc.2014,136,8564-8567]。與未觀察到的酰氨基種類13a(圖16)上的PiPr₂和PPh₂的組合相比，關于形成鐵(0)種類，N中的配體上的兩個PiPr₂基團似乎對穩(wěn)定此類型的酰氨基絡合物更有效?？梢哉J為更小的PPh₂基團可以允許發(fā)生分子間羰基交換，其最終通過還原消除過程、或13a中的氫化和酰氨基供體的直接還原消除導致鐵(0)二羰基9和其它種類(下面討論的)。

催化測試

為了確定二氫化物絡合物11a/12a是否是本文所述的催化的活性種類，用乙酰苯測試絡合物以計量H₂下至1-苯乙醇的轉化。因此，二氫化物11a/12a的THF-d₈溶液連同0.3mL乙酰苯(催化劑:底物～1:500)被注入設定為50℃和5bar H₂的加壓Parr反應器；在小于15分鐘內(nèi)觀察到完全轉化為1-苯乙醇。由4b(上面描述的)原位生成的催化劑也在15分鐘內(nèi)實現(xiàn)完全轉化。不希望受限于理論，可以認為這表明二氫化物種類11a/12a是活性催化劑，或進入催化循環(huán)的進入點。在相同的條件下，對于具有83％(S)-1-苯乙醇的e.e.的手性二氫化物(S,S)-(S,S)-11b/12b的溶液，觀察到相同的轉化，如針對原位生成系統(tǒng)報道的一樣。因而，通過NMR觀察到的二氫化物在對映選擇性催化系統(tǒng)中是相同的。換句話說，通過NMR可觀察到的二氫化物(S,S)-11b/12b顯示了與由(S,S)-4d生成的原位系統(tǒng)相同的活性和選擇性，其指示其是催化中的活性種類，或直接導致催化中的活性種類?？梢杂^察到，如果0.05mL的乙酰苯被注入包含二氫化物11a/12a的J-Young NMR管，并且維持30℃下1atm H₂的壓力，則二氫化物共振消失并且通過GC檢測到低濃度的1-苯乙醇(phenyethanol)。催化劑系統(tǒng)在30℃下是活性的，但是高于1atm的壓力是催化劑轉換所必需的。

如上面描述的，生成二氫化物似乎需要堿。為了進一步測試這個，包含二氫化物種類11a/12a的種類被干燥，并且任何殘余物重新溶解在苯中，并且過濾出全部過量的堿；二氫化物溶液然后直接地注入加壓至5atm H₂的反應器。然而，觀察到最低的催化，這表明需要堿生成二氫化物絡合物，并且催化轉換需要堿。假設觀察到的對堿的需要是催化期間過量的醇的結果，其可以促進鐵絡合物被轉化回醇鹽絡合物，比如7b。不希望受限于理論，可以認為過量的堿對使醇鹽絡合物返回至催化循環(huán)是必需的，如下面進一步討論的。此提議與以下一致：包含絡合物8(R”’＝tAmyl)的系統(tǒng)比包含絡合物7(R”’＝Me)的系統(tǒng)生成更活躍的催化劑系統(tǒng)，其形成具有更小空間位阻的更穩(wěn)定的醇鹽。

不希望受限于理論，觀察到的在催化期間需要堿存在的另一個解釋認為如下：由鉀穩(wěn)定的陰離子酰氨基種類參與催化循環(huán)。這樣的種類的存在已經(jīng)被建議在酮氫化期間用于Noyori釕二胺催化劑系統(tǒng)[Hartmann,R.；Chen,P.Angew.Chem.Int.Ed.2001,40,3581-3585；John,J.M.；Takebayashi,S.；Dabral,N.；Miskolzie,M.；Bergens,S.H.J.Am.Chem.Soc.2013,135,8578-8584；Dub,P.A.；Henson,N.J.；Martin,R.L.；Gordon,J.C.J.Am.Chem.Soc.2014,136,3505-3521]。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)添加1.1當量/2,2,2-穴狀配體的鉀離子至7b/KOtBu/乙酰苯/H₂(5atm)的活性催化劑混合物對催化速率沒有影響。因為形成穩(wěn)定的[K(2,2,2-穴狀配體)]⁺絡合物應當已經(jīng)阻止鉀開始與酰氨基配體、醇鹽堿或酮底物結合，所以這排除如向Noyori系統(tǒng)建議的鉀特異性機制。

酮氫化的假設的機制

觀察到反式二氫化胺絡合物11a和(S,S)-11b在催化活性溶液中導致建議的氫化途徑[Alberico,E.；Sponholz,P.；Cordes,C.；Nielsen,M.；Drexler,H.-J.；Baumann,W.；Junge,H.；Beller,M.Angew.Chem.Int.Ed.2013,125,14412-14416；Chakraborty,S.；Dai,H.；Bhattacharya,P.；Fairweather,N.T.；Gibson,M.S.；Krause,J.A.；Guan,H.J.Am.Chem.Soc.2014,136,7869-7872；Chakraborty,S.；Brennessel,W.W.；Jones,W.D.J.Am.Chem.Soc.2014,136,8564-8567；Abdur-Rashid,K.；Clapham,S.E.；Hadzovic,A.；Harvey,J.N.；Lough,A.J.；Morris,R.H.J.Am.Chem.Soc.2002,124,15104-15118；Abdur-Rashid,K.；Lough,A.J.；Morris,R.H.Organometallics 2000,19,2655-2657；Clapham,S.E.；Hadzovic,A.；Morris,R.H.Coord.Chem.Rev.2004,248,2201-2237；Hadzovic,A.；Song,D.；MacLaughlin,C.M.；Morris,R.H.Organometallics 2007,26,5987-5999；e)Noyori,R.Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,2008-2022；Bertoli,M.；Choualeb,A.；Lough,A.J.；Moore,B.；Spasyuk,D.；Gusev,D.G.Organometallics2011,30,3479-3482]，如圖16中顯示的。該機制還由在下面討論的DFT計算支持。

需要堿以生成與二氫反應的中間體，其被認為是氫化酰氨基絡合物13a，類同于通過DFT計算確定的結構N，如圖14中顯示的。類似絡合物FeH(CO)(PiPr₂CH₂CH₂NCH₂CH₂PiPr₂)的結構最近已經(jīng)通過單晶X射線衍射確定[Chakraborty,S.；Brennessel,W.W.；Jones,W.D.J.Am.Chem.Soc.2014,136,8564-8567]。建議堿結合釋放的醇，在低介電常數(shù)溶劑(THF)中形成形式K[RO-HOR’]的氫鍵結合的醇鹽加合物。根據(jù)DFT計算，起始醇鹽絡合物7b很穩(wěn)定而不需要添加堿。以與16電子釕氫化酰氨基絡合物RuH(NH-L)(PR₃)₂類似的方式，反式添加二氫至絡合物13a中的氫化物[Abdur-Rashid,K.；Lough,A.J.；Morris,R.H.Organometallics 2000,19,2655-2657；Clapham,S.E.；Hadzovic,A.；Morris,R.H.Coord.Chem.Rev.2004,248,2201-2237；Hadzovic,A.；Song,D.；MacLaughlin,C.M.；Morris,R.H.Organometallics 2007,26,5987-5999]，被發(fā)現(xiàn)導致反式二氫化物絡合物11a。與釕系統(tǒng)不同，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)二氫還可以被反式添加至13a中的羰基以產(chǎn)生順式二氫化物12a。

然后建議反式二氫化物絡合物傳遞來自配體的氮的質子，和來自鐵的氫化物至酮的羰基以得到醇產(chǎn)物，因而再生酰氨基絡合物13a。已知釕[Abdur-Rashid,K.；Clapham,S.E.；Hadzovic,A.；Harvey,J.N.；Lough,A.J.；Morris,R.H.J.Am.Chem.Soc.2002,124,15104-15118；Abdur-Rashid,K.；Lough,A.J.；Morris,R.H.Organometallics 2000,19,2655-2657；Clapham,S.E.；Hadzovic,A.；Morris,R.H.Coord.Chem.Rev.2004,248,2201-2237；Hadzovic,A.；Song,D.；MacLaughlin,C.M.；Morris,R.H.Organometallics 2007,26,5987-5999；Abbel,R.；Abdur-Rashid,K.；Faatz,M.；Hadzovic,A.；Lough,A.J.；Morris,R.H.J.Am.Chem.Soc.2005,127,1870-1882；Hamilton,R.J.；Bergens,S.H.J.Am.Chem.Soc.2008,130,11979-11987；Takebayashi,S.；Bergens,S.H.Organometallics 2009,28,2349-2351；Takebayashi,S.；John,J.M.；Bergens,S.H.J.Am.Chem.Soc.2010,132,12832-12834]和鋨[Bertoli,M.；Choualeb,A.；Lough,A.J.；Moore,B.；Spasyuk,D.；Gusev,D.G.Organometallics 2011,30,3479-3482]上的反式二氫化物迅速地攻擊在在它們的外配位層中的酮、酯和亞胺；其中在金屬-配體雙官能過程中，有時以分步的方式，金屬轉移氫化物至羰基碳，并且胺傳遞質子至羰基氧[Noyori,R.Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,2008-2022；Bertoli,M.；Choualeb,A.；Lough,A.J.；Moore,B.；Spasyuk,D.；Gusev,D.G.Organometallics 2011,30,3479-3482]。已經(jīng)建議氫化鐵絡合物進行相同的雙官能傳遞[Morris,R.H.Chem.Soc.Rev.2009,38,2282-2291；Sues,P.E.；Demmans,K.Z.；Morris,R.H.Dalton Trans.2014,43,7650-7667；Sui-Seng,C.；Freutel,F.；Lough,A.J.；Morris,R.H.Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,940-943；Prokopchuk,D.E.；Morris,R.H.Organometallics 2012,31,7375-7385；Zuo,W.；Tauer,S.；Prokopchuk,D.E.；Morris,R.H.Organometallics 2014,doi:10.1021/om500479q]。

進一步假設產(chǎn)物醇可能還與酰氨基絡合物13a以類似于甲醇的方式反應，如圖16中顯示的。因而可以認為通過二氫或醇捕集酰氨基絡合物13a可以保護它免于可以導致催化降解為二羰基9和其它種類的還原消除途徑、或雙分子羰基交換途徑。

DFT研究

使用泛函M11-L與6-31++G(d,p)基組與THF溶劑化模型，完成參與使用7b的催化循環(huán)的每個中間體和過渡態(tài)的結構優(yōu)化。重要的結構和過渡態(tài)顯示在圖17中；催化過程的反應坐標圖顯示在圖18中。全部能量參考二氫化物11a的能量。二氫化物具有扭曲的八面體結構，其具有(H反式于H)的Fe-H距離，由于分別與羰基和胺配體相比更高的氫化物配體的反式影響，其長于針對12a計算的1.54(C反式于H)和(N反式于H)的鍵長[Abdur-Rashid,K.；Clapham,S.E.；Hadzovic,A.；Harvey,J.N.；Lough,A.J.；Morris,R.H.J.Am.Chem.Soc.2002,124,15104-15118；Abbel,R.；Abdur-Rashid,K.；Faatz,M.；Hadzovic,A.；Lough,A.J.；Morris,R.H.J.Am.Chem.Soc.2005,127,1870-1882；Bau,R.；Chiang,M.Y.；Ho,D.M.；Gibbins,S.G.；Emge,T.J.；Koetzle,T.F.Inorg.Chem.1984,23,2823；Rybtchinski,B.；Ben-David,Y.；Milstein,D.Organometallics 1997,16,3786-3793；Lin,Z.；Hall,M.B.Coord.Chem.Rev.1994,135/136,845-879]。這些值與使用單晶中子衍射在其它氫化鐵中測定的那些一致[Bau,R.；Chiang,M.Y.；Ho,D.M.；Gibbins,S.G.；Emge,T.J.；Koetzle,T.F.Inorg.Chem.1984,23,2823；Ho,N.N.；Bau,R.；Mason,S.A.J.Organomet.Chem.2003,676,85；Ricci,J.S.；Koetzle,T.F.；Bautista,M.T.；Hofstede,T.M.；Morris,R.H.；Sawyer,J.F.J.Am.Chem.Soc.1989,111,8823；Sluys,L.S.V.D.；Eckert,J.；Eisenstein,O.；Hall,J.H.；Huffman,J.C.；Jackson,S.A.；Koetzle,T.F.；Kubas,G.J.；Vergamini,P.J.；Caulton,K.G.J.Am.Chem.Soc.1990,112,4831]。遵循如圖18中描繪的反應，二氫化物經(jīng)由NH-O氫鍵形成與乙酰苯(17a)的弱的加合物，其中能量適度地增加至G°＝5.1kcal/mol。

傳遞金屬氫化物至過渡態(tài)結構TS17a,18a(圖17和18，完整結構計算)中的酮具有20.9kcal/mol的活化自由能，其與在25-50℃的溫度范圍中發(fā)生的過程一致?？梢哉J為由于空間位阻造成的所述能壘(energy barrier)高于針對簡化系統(tǒng)的TS_P,Q計算的13.5kcal/mol，其中苯基被替換為氫且異丙基替換為甲基(參見圖19)。計算的20.9kcal/mol位壘類似于二氫分裂步驟的位壘(圖18的TS21a,11a)，并且期望是更大的酮底物速率決定。此傳遞產(chǎn)生醇鹽加成物(Q，圖19的簡化系統(tǒng)，還沒有定位完整系統(tǒng))，其從NH基團接收質子以產(chǎn)生苯乙醇加成物19a(參見圖20中的類似的簡化結構Q和R)。使用簡化的配體結構(圖20)定位質子傳遞過渡態(tài)，但不是定位完整結構。緩慢的氫化物傳遞至酮然后使快速的質子傳遞步驟[Prokopchuk,D.E.；Morris,R.H.Organometallics2012,31,7375-7385；Zweifel,T.；Naubron,J.-V.；Büttner,T.；Ott,T.；Grützmacher,H.Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,3245-3249；Zweifel,T.；Naubron,J.-V.；Grützmacher,H.Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,559-563；Bertoli,M.；Choualeb,A.；Gusev,D.G.；Lough,A.J.；Major,Q.；Moore,B.Dalton Trans.2011,40,8941-8949]，或異步氫化物-質子傳遞[Guo,X.；Tang,Y.；Zhang,X.；Lei,M.J.Phys.Chem.A.2011,115,12321-12330；b)Chen,Y.；Liu,S.；Lei,M.J.Phys.Chem.C 2008,112,13524-13527]已經(jīng)認為對類似的金屬-酰氨基酮氫化催化劑(Fe、Ru或Os)是普遍的。

從19a釋放醇產(chǎn)物生成抗磁性氫化酰氨基鐵絡合物13a(G”＝-0.3kcal/mol以及乙酰苯和H₂)。此酰氨基絡合物是幾乎四方錐體，其具有頂點位置中的氫化物，和具有168°的C-Fe-N角度、90°的C-Fe-H角度和103°的N-Fe-H角度的平面酰氨基氮(圖17)；圍繞氮的角度和是358°。相比之下，氫化酰氨基絡合物N(圖14)的晶體結構具有朝向三角雙錐體的扭曲，其具有156°、83°和90°的對應角度以及358°的圍繞N的和。與二氫化物11a的的Fe-N(胺)距離相比，13a具有的更短的Fe-N(酰氨基)距離，其相當于N中的Fe-N(酰氨基)鍵。扭曲的13a(S＝1)三角雙錐體氫化酰氨基結構在三重態(tài)中的結構也是最優(yōu)化的，并且發(fā)現(xiàn)能量是高于抗磁性13a(圖13)的20.6kcal/mol?？梢哉J為二羰基分解產(chǎn)物9的可能的途徑可以經(jīng)由還原消除13a至鐵(0)單羰基胺絡合物Fe(CO)(P-NH-P’)16a。然而，這將不得不涉及自旋態(tài)改變，因為得到的鐵(0)絡合物16a計算作為8kcal/mol的扭曲的四面體S＝1結構，比扭曲的方形平面S＝0結構(圖13)更穩(wěn)定。

氫化酰氨基絡合物13a與二氫的反應導致具有G°＝4.5kcal/mol的能量的二氫與酰氨基絡合物20a的端向加成物，并且然后導致更高能量的η²-H₂結構21a(G°＝11.0kcal/mol)。跨越金屬和酰氨基氮TS21a，11a(圖17、19，G°＝203kcal/mol)分裂配位氫計算為與氫化物攻擊在酮上一樣積極地要求；正因如此，可以認為其可能在某些條件下是速率決定。還可以認為這可能解釋以下實驗發(fā)現(xiàn)：增加的壓力增加某些底物比如2-乙酰吡啶的氫化速率；然而，系統(tǒng)被許多平衡比如與醇的平衡復雜化，以得到無活性的醇鹽絡合物，而與可烯醇化的酮的平衡，以得到無活性的烯醇化物絡合物，其影響活性催化劑的量并因此影響其速率。進一步，檢驗了產(chǎn)物苯乙醇和其在二氫分裂步驟中經(jīng)由醇從二氫穿梭質子至酰氨基氮中的作用[Hadzovic,A.；Song,D.；MacLaughlin,C.M.；Morris,R.H.Organometallics 2007,26,5987-5999；Ito,M.；Hirakawa,M.；Murata,K.；Ikariya,T.Organometallics 2001,20,379-381；Hasanayn,F.；Morris,R.H.Inorg.Chem.2012,51,10808-10818]；然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)過渡態(tài)(TS22a,23a,20.3kcal/mol，圖21)在能量上類似于二氫分裂機制的過渡態(tài)(TS21a,11a，20.3kcal/mol，圖18)，而不需要醇充當從二氫穿梭至酰氨基氮的質子。

在不存在堿的情況中，醇鹽絡合物7b在能量上計算為9.6kcal/mol，低于THF中的氫化酰氨基絡合物13a(圖16)。當KOtBu被添加至7b時，系統(tǒng)被計算為5.5kcal/mol，比THF中的氫化酰氨基絡合物13a加強氫鍵結合的鹽K[tBuOH—OR’](圖17)更穩(wěn)定?？紤]到前述，因此假設堿的存在使醇鹽不穩(wěn)定大約4kcal/mol，如上面建議的。由于existing as在低介電常數(shù)的溶劑比如THF中存在為聚集體的KOtBu，可以認為此觀察到的作用可以更大[Chisholm,M.H.；Drake,S.R.；Naiini,A.A.；Streib,W.E.Polyhedron 1991,10,337-345；Song,D.；Morris,R.H.Organometallics 2004,23,4406-4413；Evans,W.J.；Sollberger,M.S.；Ziller,J.W.J。Am.Chem.Soc.1993,115,4120-4127]，并且通過使醇氫鍵結合至醇鹽的方式使這些聚集體解體將是熵有利的。類似地，催化反應的1-苯乙醇產(chǎn)物可以形成醇鹽Fe(CO)(P-NH-P’)(OCHMePh)(圖16，14a)，其計算為具有在沒有堿的情況下的-7.1kcal/mol的相對能量，和在KOtBu的情況下的-2.5kcal/mol的相對能量。這表明在催化循環(huán)期間，一些活性種類可以恢復回醇鹽絡合物，而添加鉀或鈉醇鹽可以幫助逆轉此過程。

還研究了順式二氫化物中間體12a的形成，其在上述NMR研究期間在次要濃度中被觀察到。如圖18中顯示的導致12a的二氫種類15a在能量上計算為3.5kcal/mol，高于導致11a的對應的二氫種類21a(圖18)。類似地，15a導致異裂氫分裂過渡態(tài)TS15a，12a，其具有類似于TS21a，11a(G”＝20.3kcal/mol)的能量以產(chǎn)生12a(G”＝3.7kcal/mol)，其具有比11a更高的能量。這與實驗觀察一致：順式二氫化物化合物12a相比反式二氫化物化合物11a處于較少的數(shù)量。

除了上述理論性催化機制研究外，在絡合物(S,S)-11b的對映決定步驟(EDS)上使用較小的基組(6-31G)，以及乙酰苯作為測試底物，進行完整結構DFT計算。此方法已經(jīng)成功用于外層酮不對稱氫化的其它DFT研究[Dub,P.A.；Henson,N.J.；Martin,R.L.；Gordon,J.C.J.Am.Chem.Soc.2014,136,3505-3521；Chen,H.-Y.T.；Di Tommaso,D.；Hogarth,G.；Catlow,C.R.A.Dalton Trans.2012,41,1867-1877；Feng,R.；Xiao,A.；Zhang,X.；Tang,Y.；Lei,M.Dalton Trans.2013,42,2130-2145]。從鐵至酮羰基的氫化物傳遞步驟被確定為EDS(圖22)，并且S-和R-異構體的活化位壘分別計算為19.7kcal/mol和22.1kcal/mol(圖24)。此2.4kcal/mol的差異代表了如使用過渡態(tài)理論計算的S-異構體中97％的對映體過量，考慮到使用了未加工的基組，其被認為與實驗證據(jù)25℃下89％ee(參見上面)相當?shù)匾恢?。當采用其它泛函時，觀察到朝向S醇生產(chǎn)的一致的偏向，但是預測的ee值改變93-99％(參見表3)。在氫化物傳遞后，質子傳遞和醇釋放完成前手性乙酰苯轉化為(S)-1-苯乙醇。

確定了有助于催化劑的對映選擇性的三個因素。第一個是膦配體上的大的環(huán)己基取代基和小的苯基取代基之間的大小差異。如圖22中描繪的，越多積極有利的EDS_S具有在更大的環(huán)己基上定向的底物的更小的甲基；則越多積極要求的EDS_R具有在那里定位的酮的苯基。第二，在兩種情境中，來自膦的苯基和環(huán)己基取代基被明顯地壓縮遠離酮，而且酮上的甲基的壓縮程度小于苯基。配體上的苯基似乎更加可壓縮，因為它們可以彼此堆疊。第三，氫鍵強度，其被認為也有助于EDS_S和EDS_R之間的總體能隙。在EDS_S中，計算的酮底物中的氧和配體的NH部分中的質子之間的O---H鍵距離是而在EDS_R中，它是這標志著前者結構中更強的氫鍵。

結論

已經(jīng)研發(fā)了通過縮合由磷鎓二聚體生成的膦-胺與膦-醛以鐵(II)為模板高效的合成以制造對稱的P-N-P’配體。反式和順式鐵絡合物Fe(CO)(Br)₂(P-CH＝N-P’)——2和3——的混合物初始合成自在CO(g)氣氛下在THF中與磷鎓二聚體(1a-c)、KOtBu、FeBr₂和PhP₂C₂H₄NH₂的一鍋反應。在CO氣氛下添加AgBF₄至所述絡合物后，以高產(chǎn)量合成了新的絡合物反-[Fe(CO)₂(Br)(P-CHNP’)][BF4](4a-d)。絡合物4a-d與LiAlH₄反應，接著與醇反應，以生成氫化鐵絡合物與建議的經(jīng)-Fe(H)(CO)(OR)(P-CH₂NH-P’)結構的混合物，其中R＝Me或tAmyl。在P-CH₂NH-P’配體的磷原子中的一個上具有烷基取代基的一氫化鐵預催化劑7a、7b或(S,S)-8d的混合物在溫和的堿條件下對酮氫化和醛具有活性(T＝50℃，p(H₂)＝5atm)。催化性能達到多至2000h^-1的TOF、多至2000的TON和多至85％(S)的對映選擇性。結果，已經(jīng)顯示多種這樣的氫化鐵化合物可以從Fe(II)上的醛和胺構造單元在幾步中制備。

進一步，通過實驗鑒定反式二氫化鐵絡合物11a和(S,S)-11b，以及它們的順式二氫化物異構體12a和(S,S)-12b。與Milstein的不包含NH基團的反式二氫化物FeH₂(CO)(PNP)不同，絡合物11a和(S,S)-11b具有等價的氫化物，并且在30℃下與乙酰苯反應。因此，已經(jīng)假設NH基團在用于酮氫化的催化設計中是重要的。過量堿的存在也被認為促進催化活性，但是其證明了特異地使用鉀抗衡陽離子不是關鍵的，因為鉀-2,2,2-穴狀配體也發(fā)揮作用。結果，建議在存在另外更穩(wěn)定的醇鹽絡合物的情況下，堿對形成未檢測到的氫化酰氨基絡合物13a是必需的。這些補充有DFT計算的實驗觀察被用于進行酮氫化的催化循環(huán)。氫化酰氨基絡合物13a與二氫反應以形成反應性反式二氫化物絡合物，其攻擊外配位層中的酮，與相關的釕金屬-配體雙官能系統(tǒng)極其類似。氫化物并且然后質子被分步傳遞以產(chǎn)生產(chǎn)物醇，和氫化酰氨基中間體13a或(S,S)-13b。使用DFT計算(S,S)-11b系統(tǒng)的pro-S和pro-R過渡態(tài)的相對能量，并且其與觀察到的有利于(S)醇的對映選擇性一致。計算表明氫化物攻擊在酮上，和在酰氨基絡合物處分裂的二氫的能壘是類似的，并且取決于條件任一個步驟可能是轉換數(shù)(turn-over)的限制。在不存在二氫的情況下，氫化酰氨基中間體(13a或(S,S)-13b)分解為鐵(0)種類。

表1：在非手性絡合物4a-b通過與LiAlH₄并且然后與醇反應活化后，由其催化的乙酰苯的氫化。^a

^a原位活化的預催化劑：5mg(4a、b或c)，4當量的LiAlH₄(THF中0.05mL 1M)，接著0.5mL醇；6mL THF。^b堿(C/B＝1/10)，其溶解于4mL THF并添加入預裝有具有預催化劑和底物的THF溶液的反應器以開始催化。^c在99％轉化下計算。^d代替使用的NaAlH₄。

表2：各種酮在使用衍生自(S,S)-4d的原位生成的催化劑的不對稱氫化反應中的反應性。^a

^a原位制備的催化劑：(S,S)-4d(5mg,0.007mmol)混合6當量的LiAlH₄(THF中0.05mL的1M LiAlH₄)，接著混合6mL THF中0.5mL tAmylOH。^b通過GC測定。^c通過¹H NMR光譜學測定。^d通過HPLC測定。

表2a：使用原位生成的手性催化劑的乙酰苯的不對稱氫化。^a

^a原位制備的催化劑：“Fe”(0.007mmol)混合6當量的LiAlH₄(THF中0.05mL的1M LiAlH₄)，接著混合6mL THF中0.5mL tAmylOH。^b通過GC測定。

表3：使用不同的泛函計算的對映決定步驟(EDS)過渡態(tài)能量^a

^a使用Gaussian(opt＝(CalcFC,ts))中提供的Berny算法計算全部EDS過渡態(tài)。通過最優(yōu)化受限制的模型定位初始猜測的幾何結構，其中鐵-氫化物和氫化物-羰基碳距離是固定的；這些距離來自與簡化結構一起定位的對應的過渡態(tài)，或來自使用其他泛函中的一種發(fā)現(xiàn)的EDS TS。

在本說明書中提到的全部出版物、專利和專利申請指示本發(fā)明所屬領域技術人員的水平，并且通過引用以以下相同的程度并入本文：好像每個單獨的出版物、專利和專利申請被具體地和單獨地指示通過引用并入。

因而描述了本發(fā)明，可以以許多方式改變本發(fā)明是明顯的。這樣的變化不被視為背離本發(fā)明的精神和范圍，并且如將對本領域技術人員明顯的全部這樣的修改意欲包括在下列權利要求的范圍內(nèi)。