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作為均相氫化催化劑的取代的二茂鐵基二膦的制作方法

文檔序號:4992536閱讀:525來源:國知局
專利名稱:作為均相氫化催化劑的取代的二茂鐵基二膦的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及作為用于均相氫化催化劑的配體的在膦基上具有3,5-或3,4,5-取代的苯基的2,2′-雙(α-仲氨基烷基)-1,1′-二膦基二茂鐵;這些配體與元素周期表第8族過渡金屬的金屬絡(luò)合物;和氫化前手性烯鍵式不飽和有機(jī)化合物的方法。
EP-A-0967015一般性地描述了在2,2′位上被非常不同的手性α-取代的烷基取代的1,1′-二膦基二茂鐵。具體提及了一些在2,2′位上被α-仲氨基苯基甲基例如α-二甲基氨基苯基甲基取代的1,1′-二苯基膦基二茂鐵。這些二膦基二茂鐵可以作為用于碳-碳或碳-雜原子雙鍵的氫化的有效的均相和對映體選擇性金屬催化劑。但沒有提及在兩個(gè)膦基中苯基取代的可能影響。
目前令人驚奇地發(fā)現(xiàn),兩個(gè)膦基中苯基的3、5和可能4位的特定取代產(chǎn)生這樣的配體,所述配體的金屬絡(luò)合物顯示相當(dāng)高的活性并因此使氫化產(chǎn)物的生產(chǎn)率得以提高,并且在前手性烯鍵式不飽和化合物的氫化中還顯示出非常高的對映體選擇性,這樣氫化甚至就可以在大氣壓力下進(jìn)行。因此,使用這樣的金屬絡(luò)合物的氫化方法,可以提供顯著的工藝技術(shù)和經(jīng)濟(jì)優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明提供了基本上純對映體形式的式I化合物, 其中R1是C1-C4烷基、C6-C10芳基或C7-C11芳烷基,R2是開鏈或環(huán)狀仲氨基,并且R是下式的基團(tuán)
其中R3是C1-C4烷基或C1-C4烷氧基,并且R4是H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
C1-C4烷基R1可以是直鏈或支鏈的,并且可以是甲基、乙基、正丙基或異丙基和正丁基、異丁基或叔丁基。所述烷基優(yōu)選是直鏈的。優(yōu)選的烷基R1是甲基和乙基。
C6-C10芳基R1可以是例如苯基或萘基。優(yōu)選的芳基R1是苯基。
優(yōu)選的芳烷基R1是芐基。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中,式I化合物中的R1是苯基。
仲氨基優(yōu)選含有總共2-16個(gè)碳原子,更優(yōu)選2-12個(gè)碳原子,而特別優(yōu)選2-6個(gè)碳原子。
開鏈或環(huán)狀仲氨基R2可以符合式R5R6N-,其中R5和R6分別彼此獨(dú)立地是C1-C6烷基,優(yōu)選C1-C4烷基,C3-C8環(huán)烷基,優(yōu)選C5-C6環(huán)烷基,C6-C10芳基,優(yōu)選苯基,或C7-C11芳烷基,優(yōu)選芐基,其中環(huán)烷基和芳基是未取代的或被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代,或者R5與R6一起形成四亞甲基、五亞甲基或3-氧雜亞戊基。優(yōu)選為直鏈的烷基的實(shí)例是甲基、乙基、丙基和丁基。環(huán)烷基的實(shí)例是環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)辛基。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中,R5與R6分別是甲基、乙基、苯基、芐基、環(huán)己基,或者R5與R6一起形成四亞甲基、五亞甲基或3-氧雜亞戊基。特別優(yōu)選R5和R6分別是甲基。
烷基和烷氧基R3可以是直鏈或支鏈的,并且可以是甲基、乙基、正丙基或異丙基和正丁基、異丁基或叔丁基,或甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基和正丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基。優(yōu)選的烷基是甲基和叔丁基。優(yōu)選的烷氧基是甲氧基和叔丁氧基。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中,兩個(gè)基團(tuán)R3都是甲基、叔丁基或甲氧基。
烷基或烷氧基R4可以是直鏈或支鏈的。已經(jīng)給出了關(guān)于R3的具體實(shí)例。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中,R4是H或甲氧基。
特別優(yōu)選的式I化合物是定義如下的那些其中R1是苯基,R2是二-C1-C4烷基氨基、特別是二甲基氨基,R3是甲基、叔丁基或甲氧基,并且R4是H、甲基或甲氧基。
式I化合物可以通過例如描述于EP-A 0 965 574中的已知方法,或者通過J.J.Almena Perea在“TetrahedronAsymmetry”10(1999),375-384頁中描述的方法獲得。例如,所述化合物可以這樣獲得將式II化合物 其中R1就R2具有關(guān)于式I化合物所給出的含義,并且X是H、Cl、Br或I,優(yōu)選H或Br,與有機(jī)金屬化合物例如烷基鋰(甲基鋰或丁基鋰)反應(yīng)并隨后加入式III的一鹵代膦X1-P(R)2(III),其中R如上面所定義,X1是鹵素,優(yōu)選Cl、Br或I。
式II和是III化合物是已知的,或者可以通過類似的方法制備。反應(yīng)通常在惰性溶劑例如醚或烴中進(jìn)行。有關(guān)該反應(yīng)的更為詳細(xì)的描述參見實(shí)施例。取代的鹵代膦的制備對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是已知的,并且可以通過出版的制備方法或者通過類似方法從適當(dāng)取代的芳基溴原料制備。
式I的新化合物是選自第TM8族金屬,特別是選自Ru、Rh和Ir的金屬的絡(luò)合物的配體,所述絡(luò)合物是用于不對稱合成例如前手性烯鍵式不飽和有機(jī)化合物的不對稱氫化的極好的催化劑或催化劑前體。所述金屬絡(luò)合物顯示非常高的活性和對映體選擇性。如果使用前手性不飽和有機(jī)化合物,在有機(jī)化合物的合成中可以導(dǎo)致非常高的旋光異構(gòu)體過量,并且可以在短的反應(yīng)時(shí)間內(nèi)取得高的化學(xué)轉(zhuǎn)化率。對選擇的底物的活性和對映體選擇性顯著高于用已知的未取代的二膦獲得的活性和對映體選擇性。另外,通過所述金屬絡(luò)合物,還可以使生產(chǎn)率得到顯著提高。這樣,甚至可以在大氣壓下進(jìn)行有效的氫化過程。
本發(fā)明還提供了選自第TM8族金屬的金屬與作為配體的式I化合物的絡(luò)合物。
可以使用的金屬有例如Cu、Ag、Au、Ni、Co、Rh、Pd、Ir、Ru和Pt。優(yōu)選的金屬是銠和銥以及釕、鉑和鈀。
特別優(yōu)選的金屬是釕、銠和銥。
根據(jù)金屬原子的氧化值和配位數(shù),金屬絡(luò)合物還可以包含配體和/或陰離子。它們也可以是陽離子金屬絡(luò)合物。這樣的類似的金屬絡(luò)合物及其制備方法被廣泛描述于有關(guān)文獻(xiàn)中。
所述金屬絡(luò)合物可以例如符合式IV和V,A1MeLn(IV),(A1MeLn)z+(E-)z(V),其中A1是式I化合物,基團(tuán)L是相同或不同的單齒陰離子或非離子配體,或者基團(tuán)L是相同或不同的二齒陰離子或非離子配體;當(dāng)L是單齒配體時(shí)n是2、3或4,或者當(dāng)L是二齒配體時(shí)n是1或2;z是1、2或3;Me是選自Rh和Ir的金屬;所述金屬具有氧化態(tài)0、1、2、3或4;E-是含氧酸或配酸的陰離子;并且陰離子配體與金屬的1、2、3或4氧化態(tài)的電荷平衡。
上述的優(yōu)選和實(shí)施方案適用于式I。
單齒非離子配體可以例如選自烯烴(例如乙烯、丙烯)、烯丙基類(烯丙基、2-甲代烯丙基)、溶劑化溶劑(腈、直鏈或環(huán)狀醚、未烷基化或N-烷基化酰胺和內(nèi)酰胺、胺、膦、醇、羧酸酯、磺酸酯)、一氧化氮和一氧化碳。
單齒陰離子配體可以例如選自鹵離子(F、Cl、Br、I)、假鹵離子(氰化物、氰酸根、異氰酸根)和羧酸陰離子、磺酸陰離子和膦酸陰離子(碳酸根、甲酸根、乙酸根、丙酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、苯磺酸根、甲苯磺酸根)。
二齒非離子配體可以例如選自直鏈或環(huán)狀二烯屬烴(例如己二烯、環(huán)辛二烯、降冰片二烯)、二腈(丙二腈)、羧酸的未烷基化或N-烷基化二酰胺、二胺、二膦、二醇、乙酰丙酮化物、二羧酸二酯和二磺酸二酯。
二齒陰離子配體可以例如選自二羧酸、二磺酸和二膦酸(例如草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、亞甲基二磺酸和亞甲基二膦酸)的陰離子。
優(yōu)選的金屬絡(luò)合物還包括其中E是-Cl-、-Br-、-I-、ClO4-、CF3SO3-、CH3SO3-、HSO4-、BF4-、B(苯基)4-、B(C6F5)4-、B(3,5-雙三氟甲基苯基)4-、PF6-、SbCl6-、AsF6-或SbF6-的金屬絡(luò)合物。
適用于氫化的特別優(yōu)選的金屬絡(luò)合物符合式VI和VII[A1Me1YZ](VI),[A1Me1Y]+E1-(VII),其中A1是式I化合物;Me1是銠和銥;Y代表兩個(gè)烯烴或二烯;Z是Cl、Br或I;且E1-是含氧酸或配酸的陰離子。
上述實(shí)施方案和優(yōu)選適用于式I化合物。
當(dāng)Y是烯烴時(shí),它可以是C2-C12-、優(yōu)選C2-C6-而特別優(yōu)選C2-C4-烯烴。實(shí)例是丙烯、丁-1-烯和特別是乙烯。二烯可以含有5-12、優(yōu)選5-8個(gè)碳原子,并且可以是開環(huán)、環(huán)或多環(huán)二烯。二烯的兩個(gè)烯烴基團(tuán)優(yōu)選由一個(gè)或兩個(gè)CH2基團(tuán)連接。實(shí)例是1,3-戊二烯、環(huán)戊二烯、1,5-己二烯、1,4-環(huán)己二烯、1,4-或1,5-庚二烯、1,4-或1,5-環(huán)庚二烯、1,4-或1,5-辛二烯、1,4-或1,5-環(huán)辛二烯和降冰片二烯。Y優(yōu)選代表兩個(gè)乙烯或1,5-己二烯、1,5-環(huán)辛二烯或降冰片二烯分子。
在式VI中,Z優(yōu)選是Cl或Br。E1的實(shí)例是ClO4-、CF3SO3-、CH3SO3-、HSO4-、BF4-、B(苯基)4-、PF6-、SbCl6-、AsF6-或SbF6-。
本發(fā)明的釕絡(luò)合物可以例如符合式VIII[RuaHbZc(A1)dLe]f(Ek)g(S)h(VIII),其中Z是Cl、Br或I;A1是式I化合物;基團(tuán)L是相同或不同的配體;E-是含氧酸、無機(jī)酸或配酸的陰離子;S是能夠作為配體配位的溶劑;并且a是1-3,b是0-4,c是0-6,d是1-3,e是0-4,f是1-3,g是1-4,h是0-6且k是1-4,絡(luò)合物上的凈電荷是零。
上述對于Z、A1、L和E-的優(yōu)選適用于式VIII化合物。另外,配體L還可以是芳烴或雜芳烴(例如苯、萘、甲苯、二甲苯、枯烯、1,3,5-三甲苯、吡啶、聯(lián)苯、吡咯、苯并咪唑或環(huán)戊二烯)和具有路易斯酸功能的金屬鹽(例如ZnCl2、AlCl3、TiCl4和SnCl4)。溶劑配體可以是例如醇、胺、酰胺、內(nèi)酰胺和砜。
這種類型的絡(luò)合物被描述于下面所提到的參考文獻(xiàn)和其中引用的參考文獻(xiàn)中D.J.Ager,S.A.Laneman,“TetrahedronAsymmetry”,8,1997,3327-3355;T.Ohkuma,R.Noyori in Comprehensive Asymmetric Catalysis(E.N.Jacobsen,A.Pfaltz,H.Yamamoto,Eds.),Springer,Berlin,1999,199-246;J.M.Brown in Comprehensive Asymmetric Catalysis(E.N.Jacobsen,A.Pfaltz,H.Yamamoto,Eds.),Springer,Berlin,1999,122-182;T.Ohkuma,M.Kitamura,R.Noyori in Catalytic AsymmetricSynthesis,2nd Edition(I.Ojima,Ed.),Wiley-VCH New York,2000,1-110;N.Zanetti等人,Organometallics 15,1996,860。
具有相應(yīng)的結(jié)構(gòu)式以及其它二膦配體的更具體的釕絡(luò)合物描述于下列參考文獻(xiàn)中[RuaHbClc(A1)d芳烴e](胺)hEP-A1-0 269 395和EP-A1-0 174 057;[Rua(A1)]E-,更具體地是[Ru(A1)]E-和[RuH(A1)]E-EP-A1-0 256 634;[Ru(A1)(羧酸鹽)2]US-A-4 739 084和AP-A1-0 245 959;[Ru(A1)2(路易斯酸)](NC2H5)3,[Ru(A1)2(路易斯酸)](乙酸鹽)EP-A1-0307 168;鹵化物,[Ru(Z)(芳烴)(A1)E-EP-A1-0 366 390[RuZ2(A1)](手性胺)H.Doucet等人,Angew.Chem.Int.Ed.37,1998,1703;T.Ohkuma等人,J.Am.Chem.Soc.,120,1998 13529;T.Ohkuma等人,J.Am.Chem.Soc.,122,2000,6510.(吡啶)2O.M.Akotsi等人,手性,12(2000)514。
一些具體的和優(yōu)選的釕絡(luò)合物是[Ru(乙酸鹽)2(A1)]、[Ru(OOCCF3)2(A1)]、[RuBr2(A1)]、[Rul2(A1)]、[Ru2Cl4(A1)2](Nethyl3)、[Ru2Cl4(A1)2](Nethyl3)(二甲苯)、[RuCl(苯)(A1)]Cl、[RuBr(苯)(A1)]Br、[Rul(苯)(A1)]l、[RuCl(對枯烯)(A1)]Cl、[RuBr(對枯烯)(A1)]Br、[Rul(對-枯烯)(A1)]l、[Ru(2-甲代烯丙基)2(A1)]、[RuCl2(苯基-CN)2(A1)]、[Ru(A1)(AcO)2(乙醇)2]、[(Cp)Ru(A1)]Cl、[(Cp)Ru(A1)]PF6、[RuCl(P苯基3)(A1)]2(η-Cl)2、[RuCl2(A1)(dpen)]和[RuCl2(A1)(daipen)]。Cp是環(huán)戊二烯基;dpen和daipen分別是手性乙二胺,例如1,2-二苯基乙-1,2-二胺或1,1-二(對甲氧基苯基)-2-異丙基乙-1,2-二胺。
本發(fā)明金屬絡(luò)合物可以通過得自文獻(xiàn)的已知方法制備(參見US-A-5,371,256,US-A-5,446,844,US-A-5,583,241和E.Jacobsen,A.Pfaltz,H.Yamamoto(Eds.),“綜合性不對稱催化I-III”,Springer Vertag,Berlin,1999,和其中引用的參考文獻(xiàn))。
本發(fā)明金屬絡(luò)合物是在反應(yīng)條件下可以被激活、且可以被用于前手性烯鍵式不飽和有機(jī)化合物的不對稱氫化的均相催化劑或催化劑前體。這樣的使用可溶性均相金屬絡(luò)合物的氫化被描述于例如Pure andAppl.Chem.,Vol.68,No.1,pp.131-138(1996)中。按照本發(fā)明,對于氫化優(yōu)選使用釕、銠和銥。在具有碳雙鍵的前手性化合物的氫化中,可以獲得特別好的結(jié)果。高活性還能夠減少催化劑的量,這就提供了經(jīng)濟(jì)上的優(yōu)越性。
本發(fā)明還提供了選自第TM8族金屬的金屬與包括式I化合物的配體的絡(luò)合物作為用于通過氫將前手性烯鍵式不飽和有機(jī)化合物氫化的均相催化劑的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是制備手性有機(jī)化合物的方法,所述方法是通過在均相催化劑存在下,用氫不對稱氫化含有至少一個(gè)碳雙鍵的前手性有機(jī)化合物,其中氫化是在催化量的至少一種選自第TM8族金屬的金屬與作為配體的式I化合物的絡(luò)合物存在下進(jìn)行的。
優(yōu)選的被氫化的前手性不飽和化合物可以在開鏈或環(huán)狀有機(jī)化合物中含有一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)C=C,其中基團(tuán)C=C可以是環(huán)狀系統(tǒng)的部分或者是外向環(huán)基團(tuán)。前手性不飽和化合物可以是烯烴、環(huán)烯、雜環(huán)烯。它們可以例如符合式IX,R5R6C=CR7R8(IX),其中R5、R6、R7和R8是加以選擇的以便化合物是手性的,并且分別彼此獨(dú)立地是氫或開鏈或環(huán)烴基或含有選自O(shè)、S和N的雜原子的雜烴基,所述烴基或雜烴基含有1-30、優(yōu)選1-20個(gè)碳原子;R5和R6以及它們所鍵合的碳原子一起形成具有3-12個(gè)環(huán)原子的烴環(huán)或雜烴環(huán);R5和R7,在每一情況下與它們所鍵合的C=C基團(tuán)一起形成具有3-12個(gè)環(huán)原子的烴環(huán)或雜烴環(huán);雜環(huán)中的雜原子選自O(shè)、S和N;并且R5、R6、R7和R8是未被取代的或被下列基團(tuán)取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、環(huán)己基、C6-C10芳基、C7-C12芳烷基、C1-C4烷基-C6-C10芳基、C1-C4烷氧基-C6-C10芳基、C1-C4烷基-C7-C12芳烷基、C1-C4烷氧基-C7-C12芳烷基、-OH、-NR11R12、-CO-OR9或-CO-NR10R11,其中R9是H、堿金屬、C1-C6烷基、環(huán)己基、苯基或芐基,并且R10和R11分別彼此獨(dú)立地是氫、C1-C6烷基、環(huán)己基、苯基或芐基,或者R10和R11一起形成四亞甲基、五亞甲基或3-氧雜亞戊基。
取代基的實(shí)例和優(yōu)選在上面已經(jīng)提及。
基團(tuán)R5-R7可以例如是C1-C20烷基、優(yōu)選C1-C12烷基,C1-C20雜烷基、優(yōu)選C1-C12雜烷基,所述雜烷基含有選自O(shè)、S和N的雜原子,C3-C12環(huán)烷基、優(yōu)選C4-C6環(huán)烷基,C-鍵合的C3-C11雜環(huán)烷基、優(yōu)選C4-C8雜環(huán)烷基,所述雜環(huán)烷基含有選自O(shè)、S和N的雜原子,C3-C12環(huán)烷基-C1-C6烷基、優(yōu)選C4-C8環(huán)烷基-C1-C6烷基,C3-C11雜環(huán)烷基-C1-C6烷基、優(yōu)選C4-C8雜環(huán)烷基-C1-C6烷基,所述雜環(huán)烷基含有選自O(shè)、S和N的雜原子,C6-C14芳基、優(yōu)選C6-C10芳基,C5-C13雜芳基、優(yōu)選C5-C9雜芳基,所述雜芳基含有選自O(shè)、S和N的雜原子,C7-C15芳烷基、優(yōu)選C7-C11芳烷基,C6-C12雜芳烷基、優(yōu)選C6-C10雜芳烷基,所述雜芳烷基含有選自O(shè)、S和N的雜原子。
當(dāng)R5和R6或R5和R7在每一情況下與它們所鍵合的基團(tuán)一起形成烴環(huán)或雜烴環(huán)時(shí),所述環(huán)優(yōu)選含有4-8個(gè)環(huán)原子。雜烴環(huán)可以例如含有1-3、優(yōu)選1或2個(gè)雜原子。
不飽和有機(jī)化合物的一些實(shí)例是不飽和羧酸和二羧酸、酯、酰胺和鹽,例如α-和可能β-取代的丙烯酸或巴豆酸。優(yōu)選的羧酸是式R12-CH=C(R13)-C(O)OH的羧酸和它們的鹽、酯和酰胺,其中R12是C1-C6烷基,未取代的C3-C8環(huán)烷基或被1-4個(gè)C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基-C1-C4烷氧基取代的C3-C8環(huán)烷基,或者未取代的C6-C10芳基或被1-4個(gè)C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基-C1-C4烷氧基取代的C6-C10芳基,優(yōu)選苯基,并且R13是直鏈或支鏈C1-C6烷基(例如異丙基),未取代的或取代的(以上面所定義的方式)環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基或被保護(hù)的氨基(例如乙?;被?。用于氫化的更為具體的底物是例如前手性烯丙醇和α-或β-烯酰胺。
本發(fā)明方法可以在低溫或高溫條件下進(jìn)行,例如在-20-150℃、優(yōu)選-10-100℃、特別優(yōu)選10-80℃溫度下進(jìn)行。通常低溫條件下的旋光產(chǎn)率高于高溫條件下的旋光產(chǎn)率。
本發(fā)明方法可以在大氣壓下或超大氣壓下進(jìn)行。壓力可以是例如104-2×107Pa(帕斯卡),優(yōu)選105-2×106Pa,特別優(yōu)選為大氣壓-106Pa。
優(yōu)選將催化劑以0.00001-10mol%、特別優(yōu)選0.0001-10mol%、特別是0.001-5mol%的量使用,所述百分比是基于被氫化的化合物計(jì)的。被氫化的化合物與均相催化劑的摩爾比可以是例如10-10000000,更優(yōu)選20-100000。
催化劑的制備以及氫化和加成反應(yīng)可以在存在或不存在惰性溶劑的條件下進(jìn)行,并且可以使用一種溶劑或溶劑的混合物。適宜的溶劑是例如脂族、環(huán)脂族和芳族烴(戊烷、己烷、庚烷、石油醚、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯),脂族鹵代烴(二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和四氯乙烷),腈(乙腈、丙腈、芐腈),醚(乙醚、二丁基醚、叔丁基甲基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚、四氫呋喃、二惡烷、二甘醇一甲醚或一乙醚),酮(丙酮、甲基異丁基酮),羧酸酯和內(nèi)酯(乙酸乙酯或乙酸甲酯、戊內(nèi)酯),N-取代的內(nèi)酰胺(N-甲基吡咯烷酮),酰胺類(二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺),無環(huán)脲(二甲基咪唑啉)和亞砜和砜(二甲亞砜、二甲基砜、四亞甲基亞砜、環(huán)丁砜)和醇(甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇一甲醚、乙二醇一乙醚、二甘醇一甲醚),硝基甲烷和水。
反應(yīng)可以在助催化劑例如季銨鹵化物(碘化四丁銨)存在下,和/或在質(zhì)子酸例如無機(jī)酸(參見例如US-A-5,371,256,US-A-5,446,844和US-A-5,583,241和EP-A-0 691 949)存在下進(jìn)行。助催化劑對于氫化是特別有用的。
可以將用作催化劑的金屬絡(luò)合物作為單獨(dú)制備的隔離的化合物添加,或者在反應(yīng)前原位形成然后與被氫化的底物混合。在使用隔離的金屬絡(luò)合物的反應(yīng)中額外添加配體,或者在原位制備中使用過量配體是有利的。所述過量可以是例如1-30mol%,優(yōu)選1-10mol%,所述百分比是基于用于制備的金屬化合物計(jì)的。在催化劑的原位制備,也可以使用二膦配體的鹽,例如鹵化物或四氟硼酸鹽。
本發(fā)明方法通常是這樣進(jìn)行的首先將催化劑放置于反應(yīng)容器中,然后加入底物或者反之亦然,如果適當(dāng)?shù)脑捈尤敕磻?yīng)助劑,然后加入氫,之后開始反應(yīng)。優(yōu)選將氫在壓力下導(dǎo)入。該方法可以在各種類型反應(yīng)器中連續(xù)或分批進(jìn)行。
可以按照本發(fā)明制備的手性有機(jī)化合物是活性物質(zhì),或者是制備這樣物質(zhì)的中間體,這在藥物和農(nóng)藥的制備領(lǐng)域中尤其如此。
下面實(shí)施例對本發(fā)明予以例證說明。
A)制備二膦實(shí)施例A1制備(αR,αR)-2,2′-雙(α-N,N-二甲基氨基苯基甲基)-(S,S)-1,1′-雙[二(3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基]二茂鐵按照下列文獻(xiàn)中描述的方法制備(R,R)-1,1′-雙(α-N,N-二甲基氨基苯基甲基)二茂鐵a)J.J.Almena Perea,A.Borner,P.Knochel,“四面體Lett.”1998,39(44),8073-8076;b)J.J.Almena Perea,M.Lotz,P.Knochel,“TetrahedronAsymmetry”1999,10(2),375-384;c)L.Schwink,P.Knochel,“Tetrahedron Lett.1996,37(1),25-28.d)L.Schwink,P.Knochel,Chem.Eur.J.,1998,4(5),950-968)。在0℃于氬氣氛下,用5分鐘時(shí)間將叔丁基鋰(4.42ml,6.63mmol,3.0當(dāng)量;1.5M在戊烷中的溶液)滴加到(R,R)-1,1′-雙(α-N,N-二甲基氨基苯基甲基)二茂鐵(1.00g,2.21mmol)在無水叔丁基甲基醚(TBME)(20ml)中的溶液中。把獲得的溶液在0℃攪拌1小時(shí)。隨后用5分鐘時(shí)間加入氯化雙(3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)-膦(2.61g,7.74mmol,3.5當(dāng)量),并在室溫將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。把混合物倒入飽和NaHCO3溶液(100ml)中,分離出有機(jī)相并將水相用TBME(3×100ml)萃取。把合并的有機(jī)相用飽和NaCl溶液(100ml)洗滌,用Na2SO4干燥,過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑。將粗產(chǎn)物溶解于CH2Cl2中,并用柱色譜法純化(250g硅膠,正庚烷/TBME 2∶1);Rf(正庚烷/TBME 2∶1)0.11)。把所得黃色固體(1.10g)懸浮于甲醇(5ml)中并回流15分鐘。冷卻至室溫后,將懸浮液過濾,并將以此方式獲得的固體干燥。獲得黃色固體形式的本標(biāo)題化合物(0.73g,0.69mmol,產(chǎn)率為31%)。31P-NMR(C6D6)-22.7ppm(s);旋光性[a]D20-61.5°(C=1.0,CHCl3)。
實(shí)施例A2制備(αR,αR)-2,2′-雙(α-N,N-二甲基氨基苯基甲基)-(S,S)-1,1′-雙[二(3,5-二甲基苯基)膦基]二茂鐵在0℃于氬氣氛下把20g(44.2mmol)(R,R)-1,1′-雙(α-N,N-二甲基氨基苯基甲基)二茂鐵與160ml TBME一起置于反應(yīng)器中。然后在0-3℃用40分鐘時(shí)間滴加88.4ml叔丁基鋰(1.5M在戊烷中的溶液,132.6mmol)。將反應(yīng)溶液在0℃再攪拌2小時(shí)。隨后在3-7℃滴加42.82g(154.7mmol)雙(3,5-二甲基苯基)氯膦在100ml TBME中的懸浮液。將該反應(yīng)溶液先是在0℃攪拌2小時(shí),然后在室溫?cái)嚢柽^夜。
然后將該溶液在0℃用250ml飽和碳酸氫鈉水溶液水解,并將混合物用TBME萃取。將有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌,合并,用硫酸鈉干燥,過濾然后蒸發(fā)至干。
如此得到62g粗產(chǎn)物。在硅膠60上色譜純化兩次,用己烷/乙酸乙酯19∶1(然后轉(zhuǎn)換成己烷/乙酸乙酯9∶1)洗脫,得到12.9g(44.2mmol;31%)本標(biāo)題化合物。從乙醚/戊烷中重結(jié)晶,得到6.56g(7.03mmol;15.9%)分析純的(αR,αR)-2,2′-雙(α-N,N-二甲基氨基苯基甲基)-(S,S)-1,1′-雙[二(3,5-二甲基苯基)膦基]二茂鐵。
B)應(yīng)用實(shí)施例實(shí)施例B1制備甲基N-乙?;交彼嵬ㄟ^重復(fù)抽真空和吹洗,在氬氣氛下將4.7mg(0.0126mmol)[Rh(降冰片二烯)2]BF4和13.9mg(0.0132mmol)得自實(shí)施例A1的化合物置于配備有磁攪拌器的燒瓶中。加入5ml脫氣甲醇后,把溶液攪拌15分鐘。隨后將2.77g(0.01265mol)順式-乙酰氨基肉桂酸甲酯和5ml脫氣甲醇依次導(dǎo)入充滿氫氣的10ml Schlenk燒瓶中,并攪拌15分鐘。底物/催化劑的比例是1000。用鋼毛細(xì)管將催化劑溶液和底物溶液依次注入充滿氬氣的100ml玻璃反應(yīng)器中。最后,在4個(gè)吹洗循環(huán)(氬氣/氫氣)中引入1.05巴氫氣。將玻璃反應(yīng)器加熱至25℃,接通攪拌器來開始?xì)浠?。通過氫氣的消耗(氫氣貯器中的壓力降低)來監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)2小時(shí)后,測定產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率和對映體純度(用GC柱Chirasil-L-Val 50m)。轉(zhuǎn)化率為100%,對映體選擇性(ee)為98.7%(R)。
實(shí)施例B1的比較重復(fù)實(shí)施例B1的過程,但是使用配體(αR,αR)-2,2′-雙(α-N,N-二甲基氨基苯基甲基)-(S,S)-1,1′-雙(二苯膦基)二茂鐵(10.8mg,0.0132mmol)。直到4小時(shí)后才完成反應(yīng)。轉(zhuǎn)化率為100%,甲基N-乙?;交彼岬膶τ丑w純度(ee)為97.6%(R)。
實(shí)施例B2制備甲基N-乙?;交彼嵊门c實(shí)施例B1類似的方法進(jìn)行制備。使用6.9g(31.48mmol)順式-乙酰氨基肉桂酸甲酯、1.2mg(0.0032mmol)[Rh(降冰片二烯)2]BF4、3.7mg(0.0035mmol)得自實(shí)施例A1的化合物和總共40ml甲醇。底物/催化劑的比例為10000。反應(yīng)溫度為35℃,氫的壓力為1.05巴。1.3小時(shí)后,停止反應(yīng)。轉(zhuǎn)化率為100%,甲基N-乙?;交彼岬膶τ丑w純度(ee)為98.6%(R)。
實(shí)施例B3制備甲基N-乙酰基苯基丙氨酸用與實(shí)施例B1類似的方法進(jìn)行制備。使用13.8g(63.01mmol)順式-乙酰氨基肉桂酸甲酯、1.2mg(0.0032mmol)[Rh(降冰片二烯)2]BF4、3.7mg(0.0035mmol)得自實(shí)施例A1的化合物和總共80ml的甲醇。底物/催化劑的比例為19640。反應(yīng)溫度為25℃,氫氣的壓力為1.05巴。7小時(shí)后,停止反應(yīng)。轉(zhuǎn)化率為100%,甲基N-乙?;交彼岬膶τ丑w純度(ee)為98.6%(R).
實(shí)施例B4制備2-甲基丁酸通過重復(fù)抽真空和吹洗,在氬氣氛下把6.2mg(0.0063mmol)[Rul2(枯烯)]2和得自實(shí)施例A1的14.0mg(0.0133mmol)(αR,αR)-2,2′-雙(α-N,N-二甲基氨基苯基甲基)-(S,S)-1,1′-雙[二(3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基]二茂鐵置于配備有磁攪拌器的燒瓶中。加入5ml脫氣甲醇后,把溶液攪拌15分鐘。隨后將0.253g(2.53mol)巴豆酸和5ml脫氣甲醇依次導(dǎo)入充滿氬氣的10ml Schlenk燒瓶中并攪拌15分鐘。底物/催化劑的比例為200。用鋼毛細(xì)管將催化劑溶液和底物溶液依次注入充滿氬氣的50ml高壓釜中。最后,最后,在4個(gè)吹洗循環(huán)(氬氣/氫氣)中引入1.05巴氫氣。將高壓釜加熱至25℃,接通攪拌器來開始?xì)浠?。通過氫氣的消耗(氫氣貯器中的壓力降低)來監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)18小時(shí)后,測定產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率和對映體純度(用GC柱Betadex 110,30m)。轉(zhuǎn)化率為100%,對映體選擇性(ee)為97.2%。
實(shí)施例B5制備甲基N-乙?;交彼嶂貜?fù)實(shí)施例B1的過程,使用555mg(2.53mmol)乙酰氨基肉桂酸甲酯。底物/催化劑的比例為100。將得自實(shí)施例A2的(αR,αR)-2,2′-雙(α-N,N-二甲基氨基苯基甲基)-(S,S)-1,1′-雙[二(3,5-二甲苯基)膦基]二茂鐵用作配體。1小時(shí)后轉(zhuǎn)化率為100%;ee=98.7%。
權(quán)利要求
1.基本上純對映體形式的式I化合物, 其中R1是C1-C4烷基、C6-C10芳基或C7-C11芳烷基,R2是開鏈或環(huán)狀仲氨基,并且R是下式的基團(tuán) 其中R3是C1-C4烷基或C1-C4烷氧基,并且R4是H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
2.權(quán)利要求1的化合物,其中在式I化合物中R1是苯基。
3.權(quán)利要求1的化合物,其中所述開環(huán)仲氨基R2符合式R5R6N-,其中R5和R6分別彼此獨(dú)立地是C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基或C7-C11芳烷基,其中所述環(huán)烷基和芳基是未取代的或被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代,或者R4與R6一起形成四亞甲基、五亞甲基或3-氧雜亞戊基。
4.權(quán)利要求3的化合物,其中R5和R6分別是甲基。
5.權(quán)利要求1的化合物,其中兩個(gè)基團(tuán)R3都是甲基、叔丁基或甲氧基。
6.權(quán)利要求1的化合物,其中R4是H或甲氧基。
7.權(quán)利要求1的化合物,其中,在式I化合物中,R1是苯基,R2是二-C1-C4烷基氨基,特別是二甲基氨基,R3是甲基、叔丁基或甲氧基,并且R4是H、甲基或甲氧基。
8.選自第TM8族金屬的金屬與作為配體的權(quán)利要求1的式I化合物的絡(luò)合物。
9.權(quán)利要求8的金屬絡(luò)合物,其中所述TM-8金屬是銠、銥或釕。
10.權(quán)利要求8的金屬絡(luò)合物,所述金屬絡(luò)合物符合式IV和V,A1MeLn(IV),(A1MeLn)(Z+)(E-)z(V),其中A1是權(quán)利要求1的式I化合物,基團(tuán)L是相同或不同的單齒陰離子或非離子配體,或者基團(tuán)L是相同或不同的二齒陰離子或非離子配體;當(dāng)L是單齒配體時(shí)n是2、3或4,或者當(dāng)L是二齒配體時(shí)n是1或2;z是1、2或3;Me是選自Rh和Ir的金屬;所述金屬具有氧化態(tài)0、1、2、3或4;E-是含氧酸或配酸的陰離子;并且陰離子配體與金屬的氧化態(tài)1、2、3或4的電荷平衡。
11.權(quán)利要求8的金屬絡(luò)合物,所述金屬絡(luò)合物是式VIII的釕絡(luò)合物[RuaHbZc(A1)dLe]f(Ek)g(S)h(VIII),其中Z是Cl、Br或I;A1是權(quán)利要求1的式I化合物;基團(tuán)L是相同或不同的配體;E-是含氧酸、無機(jī)酸或配酸的陰離子;S是能夠作為配體配位的溶劑;并且a是1-3,b是0-4,c是0-6,d是1-3,e是0-4,f是1-3,g是1-4,h是0-6,且k是1-4,絡(luò)合物上的凈電荷是零。
12.制備手性有機(jī)化合物的方法,所述方法是通過在均相催化劑存在下,用氫不對稱氫化含有至少一個(gè)碳雙鍵的前手性有機(jī)化合物,其中氫化是在催化量的至少一種選自第TM8族金屬的金屬與作為配體的權(quán)利要求1的式I化合物的絡(luò)合物存在下進(jìn)行的。
13.選自第TM8族金屬的金屬與作為配體的權(quán)利要求1的式I化合物的絡(luò)合物作為用于通過氫不對稱氫化前手性烯鍵式不飽和有機(jī)化合物的均相催化劑的應(yīng)用。
全文摘要
式(I)的化合物是用于含有雙鍵的前手性有機(jī)化合物的均相氫化催化劑的金屬絡(luò)合物的配體,其中R
文檔編號B01J31/00GK1832953SQ200480012533
公開日2006年9月13日 申請日期2004年5月7日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月9日
發(fā)明者F·斯平德勒, M·羅茨, M·托門 申請人:優(yōu)美科兩合公司
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