一種利用催化氫化反應(yīng)制備卡格列凈中間體的方法
【專利摘要】本發(fā)明之目的就是提供一種利用催化氫化反應(yīng)制備卡格列凈中間體的方法，可有效解決卡格列凈中間體綠色、清潔、安全生產(chǎn)和降低生產(chǎn)成本的問(wèn)題，方法是，在15?40℃下將5?溴?2?甲基苯基?2?(4?氟苯基)噻吩甲酮（II）與過(guò)渡金屬催化劑加入二者重量體積5?15倍的溶劑，重量體積是指固體以g計(jì)，液體以mL計(jì)，通入氫氣，15?40℃下攪拌4?10個(gè)小時(shí)，再將過(guò)渡金屬催化劑過(guò)濾除去，濾液蒸餾濃縮，得濃縮殘留物，濃縮殘留物干燥，即為固體的卡格列凈中間體2?(5?溴?2?甲基芐基)?5?(4?氟苯基)噻吩（I）；本發(fā)明制備方法簡(jiǎn)單，成本低，易生產(chǎn)，方法穩(wěn)定可靠，無(wú)廢棄物，節(jié)能環(huán)保，經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益顯著。
【專利說(shuō)明】
一種利用催化氫化反應(yīng)制備卡格列凈中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥，特別是一種利用催化氫化反應(yīng)制備卡格列凈中間體的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 卡格列凈(Canaglif lozin)是由強(qiáng)生與田邊制藥聯(lián)合開(kāi)發(fā)的SGLT抑制劑，用于治 療2型糖尿病。2-(5-溴-2-甲基芐基)-5-(4-氟苯基）噻吩（I)是合成卡格列凈的關(guān)鍵中間 體，有多篇專利公布了其合成方法如：CN200480022007.8、CN200980151648.6、 CN201310090402.0等。目前合成2-(5-溴-2-甲基芐基)-5-(4-氟苯基）噻吩（I)的最實(shí)用路 線是經(jīng)5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮（II)還原后得到。5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮（II)可按照US2012160218等文獻(xiàn)所公布的方法制備。
[0003] 由（II)制備（I)的方法目前公布的有兩種：一是W02011079772與US2012160218所 公布的方法：使用三氟化硼乙醚與三乙基硅氫的組合還原劑將（I)還原成（II);二是 CN104892566等文獻(xiàn)所公布的使用硼氫化鈉與三氯化鋁或其他路易斯酸的組合作還原劑制 備。
[0004] 上述兩種方法中使用的無(wú)論三氟化硼乙醚、三乙基硅氫還是三氯化鋁遇水或潮氣 都會(huì)劇烈反應(yīng)，大量放熱，反應(yīng)條件苛刻，在生產(chǎn)中很容易因?yàn)榉磻?yīng)條件控制或生產(chǎn)原料儲(chǔ) 存不當(dāng)而引發(fā)安全事故。特別是反應(yīng)完成后，有大量的固體硼酸鹽或鋁酸鹽生成從反應(yīng)液 中析出，不僅后處理過(guò)程繁瑣，增加純化困難，而且產(chǎn)生的這些大量的固體副產(chǎn)物沒(méi)有回收 利用價(jià)值，只能作為固體廢棄物填埋處理，嚴(yán)重污染環(huán)境。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對(duì)上述情況，為克服現(xiàn)有技術(shù)之缺陷，本發(fā)明之目的就是提供一種利用催化氫 化反應(yīng)制備卡格列凈中間體的方法，可有效解決卡格列凈中間體綠色、清潔、安全生產(chǎn)和降 低生產(chǎn)成本的問(wèn)題。
[0006] 本發(fā)明解決的技術(shù)方案是，所述的卡格列凈中間體分子結(jié)構(gòu)式為：
[0007]
[0008] 制備方法是，在15-40 °C下將5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮（II)與過(guò) 渡金屬催化劑加入二者重量體積5-15倍的溶劑，重量體積是指固體以g計(jì)，液體以mL計(jì)，通 入氫氣，15-40 °C下攪拌4-10個(gè)小時(shí)，再將過(guò)渡金屬催化劑過(guò)濾除去，濾液蒸餾濃縮，得濃縮 殘留物，濃縮殘留物干燥，即為固體的卡格列凈中間體2-(5-溴-2-甲基芐基)-5-(4-氟苯 基)噻吩（I);
[0009] 所述的過(guò)渡金屬催化劑為金屬銠、銠碳、鈀碳、鉑或二氧化鉑；
[0010] 所述的過(guò)渡金屬催化劑與5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮（II)的質(zhì)量 比為1:10~200;
[0011] 所述的溶劑為乙醇、甲醇、異丙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸、甲酸、二氧六環(huán)、乙 二醇二甲醚或乙二醇單甲醚。
[0012] 本發(fā)明制備方法簡(jiǎn)單，成本低，易生產(chǎn)，方法穩(wěn)定可靠，無(wú)廢棄物，節(jié)能環(huán)保，經(jīng)濟(jì) 和社會(huì)效益顯著。
【附圖說(shuō)明】
[0013] 圖1為本發(fā)明方法的反應(yīng)式流程圖。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 以下結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】作詳細(xì)說(shuō)明。
[0015] 由圖1所示，本發(fā)明在具體實(shí)施中，其制備方法是，在15-40°C下將5-溴-2-甲基苯 基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮（II)與過(guò)渡金屬催化劑加入二者重量體積5-15倍的溶劑，重量 體積是指固體以g計(jì)，液體以mL計(jì)，通入氫氣，15-40Γ下攪拌4-10個(gè)小時(shí)，再將過(guò)渡金屬催 化劑過(guò)濾除去，濾液蒸餾濃縮，得濃縮殘留物，濃縮殘留物干燥，即為固體的卡格列凈中間 體2-(5-溴-2-甲基芐基)-5-(4-氟苯基)噻吩；
[0016] 所述的過(guò)渡金屬催化劑為金屬銠、銠碳、鈀碳、鉑或二氧化鉑；
[0017] 所述的過(guò)渡金屬催化劑與5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮（II)的質(zhì)量 比為1:10~200;
[0018]所述的溶劑為乙醇、甲醇、異丙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸、甲酸、二氧六環(huán)、乙 二醇二甲醚或乙二醇單甲醚。
[0019] 本發(fā)明在具體實(shí)施中，還可由以下實(shí)施例給出。
[0020] 實(shí)施例1
[0021] 本發(fā)明在具體實(shí)施中，在20_30°C下將5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮 (II)與過(guò)渡金屬催化劑以質(zhì)量比1:50-100加入二者重量體積8-12倍的溶劑，重量體積是指 固體以g計(jì)，液體以mL計(jì)，通入氫氣，20-30 °C下攪拌6-8個(gè)小時(shí)，再將過(guò)渡金屬催化劑過(guò)濾除 去，濾液蒸餾濃縮，得濃縮殘留物，濃縮殘留物干燥，即為固體的卡格列凈中間體2-(5-溴-2-甲基芐基)-5-(4-氟苯基)噻吩。
[0022] 實(shí)施例2
[0023] 本發(fā)明在具體實(shí)施中，在18°C下將5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮(II) 與過(guò)渡金屬催化劑加入二者重量體積7倍的溶劑，重量體積是指固體以g計(jì)，液體以mL計(jì)，通 入氫氣，18°C下攪拌10個(gè)小時(shí)，再將過(guò)渡金屬催化劑過(guò)濾除去，濾液蒸餾濃縮，得濃縮殘留 物，濃縮殘留物干燥，即為固體的卡格列凈中間體2-(5-溴-2-甲基芐基)-5-(4-氟苯基)噻 吩；
[0024] 所述的過(guò)渡金屬催化劑為金屬銠或銠碳；
[0025] 所述的過(guò)渡金屬催化劑與5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮（II)的質(zhì)量 比為1:20;
[0026]所述的溶劑為乙醇或甲醇。
[0027] 實(shí)施例3
[0028] 本發(fā)明在具體實(shí)施中，在25°C下將5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮(II) 與過(guò)渡金屬催化劑加入二者重量體積12倍的溶劑，重量體積是指固體以g計(jì)，液體以mL計(jì)， 通入氫氣，25 °C下攪拌8個(gè)小時(shí)，再將過(guò)渡金屬催化劑過(guò)濾除去，濾液蒸餾濃縮，得濃縮殘留 物，濃縮殘留物干燥，即為固體的卡格列凈中間體2-(5-溴-2-甲基芐基)-5-(4-氟苯基)噻 吩；
[0029] 所述的過(guò)渡金屬催化劑為鉑或二氧化鉑；
[0030] 所述的過(guò)渡金屬催化劑與5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮（II)的質(zhì)量 比為1:60;
[0031]所述的溶劑為四氫呋喃或乙酸乙酯。
[0032] 實(shí)施例4
[0033]本發(fā)明在具體實(shí)施中，在35°C下將5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮(II) 與過(guò)渡金屬催化劑加入二者重量體積14倍的溶劑，重量體積是指固體以g計(jì)，液體以mL計(jì)， 通入氫氣，35 °C下攪拌7個(gè)小時(shí)，再將過(guò)渡金屬催化劑過(guò)濾除去，濾液蒸餾濃縮，得濃縮殘留 物，濃縮殘留物干燥，即為固體的卡格列凈中間體2-(5-溴-2-甲基芐基)-5-(4-氟苯基)噻 吩；
[0034]所述的過(guò)渡金屬催化劑為鈀碳；
[0035]所述的過(guò)渡金屬催化劑與5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮（II)的質(zhì)量 比為1:150;
[0036]所述的溶劑為乙酸或甲酸。
[0037] 實(shí)施例5
[0038] 室溫下，氮?dú)夥障?，?.8g 5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮（II)、60mL 甲醇、O.lg 5%銠碳催化劑加入到250毫升圓底瓶中，通入氫氣攪拌反應(yīng)6小時(shí)至反應(yīng)完全， 將催化劑過(guò)濾回收，濾液減壓蒸餾回收，濃縮殘留物干燥，得黃色固體3.6g，收率99%，銠碳 催化劑經(jīng)回收反復(fù)使用6次后，收率不小于90%。
[0039]液相色譜歸一化純度大于99%。
[0040] 核磁共振氫譜：4^^(40010^,0)(:13)37.54-7.46(111,210,7.42(8,110,7.36((1,1 = 8.4Hz，lH)，7.18~6.95(m，4H)，6.73(d，J = 3.6Hz，lH)，4.13(s，2H)，2.34(s，3H)。
[0041] 低分辨質(zhì)譜:ESI-MS m/z:361.0{[Μ+Η] + }。
[0042] 實(shí)施例6
[0043] 室溫下，氮?dú)夥障?，?.8g 5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮（II)、30mL 甲醇、0.05g二氧化鉑催化劑加入到250毫升圓底瓶中，通入氫氣攪拌反應(yīng)8小時(shí)至反應(yīng)完 全。將催化劑過(guò)濾回收，濾液減壓蒸餾回收，濃縮殘留物干燥，得黃色固體3.6g，收率99%， 鉑黑催化劑經(jīng)回收反復(fù)使用6次后，收率不小于90%。
[0044] 液相色譜歸一化純度大于99%。
[0045] 核磁共振氫譜：4^^(40010^,0)(:13)37.54-7.46(111,210,7.42(8,110,7.36((1,1 = 8.4Hz，lH)，7.18~6.95(m，4H)，6.73(d，J = 3.6Hz，lH)，4.13(s，2H)，2.34(s，3H)。
[0046] 低分辨質(zhì)譜:ESI-MS m/z:361.0{[Μ+Η] + }。
[0047] 實(shí)施例7
[0048] 室溫下，氮?dú)夥障?，?.8g 5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮（II)、30mL 乙酸、O.lg 5%銠碳催化劑加入到250毫升圓底瓶中，通入氫氣攪拌反應(yīng)6小時(shí)至反應(yīng)完全， 將催化劑過(guò)濾回收，濾液減壓蒸餾回收，濃縮殘留物干燥，得黃色固體3.6g，收率99%，銠碳 催化劑經(jīng)回收反復(fù)使用6次后，收率不小于90%。
[0049] 液相色譜歸一化純度大于99%。
[0050] 核磁共振氫譜：4^^(40010^,0)(:13)37.54-7.46(111,210,7.42(8,110,7.36((1,1 = 8.4Hz，lH)，7.18~6.95(m，4H)，6.73(d，J = 3.6Hz，lH)，4.13(s，2H)，2.34(s，3H)。
[0051] 低分辨質(zhì)譜:ESI-MS m/z:361.0{[Μ+Η] + }。
[0052] 本發(fā)明經(jīng)實(shí)地測(cè)試，反應(yīng)中所用到的氫氣是一種便宜、綠色、無(wú)污染原料;所用貴 金屬催化劑可反復(fù)套用多次，活性降低后可回收重新加工制備成新的催化劑?？紤]到催化 劑的反復(fù)使用和回收利用，催化劑的實(shí)際攤薄成本較低，從而降低了整體生產(chǎn)成本，并大大 減少了廢棄物排放，保護(hù)了環(huán)境;所用有機(jī)溶劑毒性低、沸點(diǎn)較高，易回收，因而成本低，環(huán) 境影響小。正如實(shí)施例5-7給出的那樣，經(jīng)核磁共振氫譜測(cè)定，確定為2-(5-溴-2-甲基芐 基)-5-(4-氟苯基）噻吩，是制備卡格列凈中間體，而且得率高達(dá)99%，純度99%以上，催化 劑回收率多90%，節(jié)能環(huán)保，經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益顯著。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種利用催化氫化反應(yīng)制備卡格列凈中間體的方法，其特征在于，在15-40°c下將5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮（II)與過(guò)渡金屬催化劑加入二者重量體積5-15倍 的溶劑，重量體積是指固體以g計(jì)，液體以mL計(jì)，通入氫氣，15-40°C下攪拌4-10個(gè)小時(shí)，再將 過(guò)渡金屬催化劑過(guò)濾除去，濾液蒸餾濃縮，得濃縮殘留物，濃縮殘留物干燥，即為固體的卡 格列凈中間體2-( 5-溴-2-甲基芐基)-5-( 4-氟苯基)噻吩； 所述的過(guò)渡金屬催化劑為金屬銠、銠碳、鈀碳、鉑或二氧化鉑； 所述的過(guò)渡金屬催化劑與5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮（II)的質(zhì)量比為 1:10~200; 所述的溶劑為乙醇、甲醇、異丙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸、甲酸、二氧六環(huán)、乙二醇 二甲醚或乙二醇單甲醚。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用催化氫化反應(yīng)制備卡格列凈中間體的方法，其特征在于， 在20-30 °C下將5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮（II)與過(guò)渡金屬催化劑以質(zhì)量比 1:50-100加入二者重量體積8-12倍的溶劑，重量體積是指固體以g計(jì)，液體以mL計(jì)，通入氫 氣，20-30°C下攪拌6-8個(gè)小時(shí)，再將過(guò)渡金屬催化劑過(guò)濾除去，濾液蒸餾濃縮，得濃縮殘留 物，濃縮殘留物干燥，即為固體的卡格列凈中間體2-(5-溴-2-甲基芐基)-5-(4-氟苯基)噻 吩。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用催化氫化反應(yīng)制備卡格列凈中間體的方法，其特征在于， 在18°C下將5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮（II)與過(guò)渡金屬催化劑加入二者重 量體積7倍的溶劑，重量體積是指固體以g計(jì)，液體以mL計(jì)，通入氫氣，18°C下攪拌10個(gè)小時(shí)， 再將過(guò)渡金屬催化劑過(guò)濾除去，濾液蒸餾濃縮，得濃縮殘留物，濃縮殘留物干燥，即為固體 的卡格列凈中間體2-( 5-溴-2-甲基芐基)-5-( 4-氟苯基)噻吩； 所述的過(guò)渡金屬催化劑為金屬銠或銠碳； 所述的過(guò)渡金屬催化劑與5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮（II)的質(zhì)量比為 1:20; 所述的溶劑為乙醇或甲醇。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用催化氫化反應(yīng)制備卡格列凈中間體的方法，其特征在于， 在25 °C下將5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮（II)與過(guò)渡金屬催化劑加入二者重 量體積12倍的溶劑，重量體積是指固體以g計(jì)，液體以mL計(jì)，通入氫氣，25°C下攪拌8個(gè)小時(shí)， 再將過(guò)渡金屬催化劑過(guò)濾除去，濾液蒸餾濃縮，得濃縮殘留物，濃縮殘留物干燥，即為固體 的卡格列凈中間體2-( 5-溴-2-甲基芐基)-5-( 4-氟苯基)噻吩； 所述的過(guò)渡金屬催化劑為鉑或二氧化鉑； 所述的過(guò)渡金屬催化劑與5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮（II)的質(zhì)量比為 1:60; 所述的溶劑為四氫呋喃或乙酸乙酯。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用催化氫化反應(yīng)制備卡格列凈中間體的方法，其特征在于， 在35 °C下將5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮（II)與過(guò)渡金屬催化劑加入二者重 量體積14倍的溶劑，重量體積是指固體以g計(jì)，液體以mL計(jì)，通入氫氣，35°C下攪拌7個(gè)小時(shí)， 再將過(guò)渡金屬催化劑過(guò)濾除去，濾液蒸餾濃縮，得濃縮殘留物，濃縮殘留物干燥，即為固體 的卡格列凈中間體2-( 5-溴-2-甲基芐基)-5-( 4-氟苯基)噻吩； 所述的過(guò)渡金屬催化劑為鈀碳； 所述的過(guò)渡金屬催化劑與5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮（II)的質(zhì)量比為 1:150; 所述的溶劑為乙酸或甲酸。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用催化氫化反應(yīng)制備卡格列凈中間體的方法，其特征在于， 室溫下，氮?dú)夥障拢瑢?.8g 5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮（II)、60mL甲醇、O.lg 5%銠碳催化劑加入到250毫升圓底瓶中，通入氫氣攪拌反應(yīng)6小時(shí)至反應(yīng)完全，將催化劑過(guò) 濾回收，濾液減壓蒸餾回收，濃縮殘留物干燥，即為固體的卡格列凈中間體2-(5-溴-2-甲基 芐基)-5-( 4-氣苯基)噻吩。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用催化氫化反應(yīng)制備卡格列凈中間體的方法，其特征在于， 室溫下，氮?dú)夥障?，?.8g 5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮（II)、30mL甲醇、 0.05g二氧化鉑催化劑加入到250毫升圓底瓶中，通入氫氣攪拌反應(yīng)8小時(shí)至反應(yīng)完全，將 催化劑過(guò)濾回收，濾液減壓蒸餾回收，濃縮殘留物干燥，即為固體的卡格列凈中間體2-(5-溴-2-甲基芐基)-5-( 4-氟苯基)噻吩。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用催化氫化反應(yīng)制備卡格列凈中間體的方法，其特征在于， 室溫下，氮?dú)夥障?，?.8g 5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮（II)、30mL乙酸、0. lg 5%銠碳催化劑加入到250毫升圓底瓶中，通入氫氣攪拌反應(yīng)6小時(shí)至反應(yīng)完全，將催化劑過(guò) 濾回收，濾液減壓蒸餾回收，濃縮殘留物干燥，即為固體的卡格列凈中間體2-(5-溴-2-甲基 芐基)-5-( 4-氣苯基)噻吩。
【文檔編號(hào)】C07D333/12GK106008453SQ201610371570
【公開(kāi)日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2016年5月30日
【發(fā)明人】鐘錚, 張靈帥, 羅峰, 王新靈, 密霞
【申請(qǐng)人】河南中醫(yī)學(xué)院