專利名稱：用于不對(duì)稱氫化反應(yīng)中的二(二茂鐵基膦)二茂鐵配體的制作方法
專利說(shuō)明用于不對(duì)稱氫化反應(yīng)中的二(二茂鐵基膦)二茂鐵配體 本發(fā)明涉及二茂鐵-1，1’-二膦，其中α-取代的二茂鐵基基團(tuán)與其兩個(gè)P原子中每一個(gè)鍵合，并且P原子上的第二個(gè)取代基是兩個(gè)P原子上的相同或不同脂肪族烴基團(tuán)，或者是第一個(gè)P原子上的芳香的C-鍵合的基團(tuán)和第二個(gè)P原子上脂肪族烴基團(tuán)。本發(fā)明還涉及含有這些作為配體的二茂鐵-1，1’-二膦的過(guò)渡金屬配合物，以及在作為催化劑的這類金屬配合物存在下不對(duì)稱氫化前手性有機(jī)化合物的方法。
已發(fā)現(xiàn)，手性配體如有機(jī)二膦在均質(zhì)立體選擇性催化中是非常重要的催化劑輔劑。實(shí)用的金屬配合物是依靠其獲得的金屬配合物不僅具有足夠的催化活性而且具有高立體選擇性。沒有這兩種性質(zhì)，則由于經(jīng)濟(jì)原因不確保在工業(yè)過(guò)程中的使用，或者因?yàn)槿狈商娲弑仨氝M(jìn)行不經(jīng)濟(jì)的過(guò)程操作。為了避免這種不經(jīng)濟(jì)的過(guò)程，在近十年中已制成許多不同的手性二膦。
二茂鐵是制備配體非常有用的骨架，并且已成功地用于提供帶仲膦基團(tuán)的各種取代基。此外，具有二茂鐵骨架并含有手性P原子的二膦配體已為人們所知，參見例如C.Gambs et al.，Helvetica Chimica Acta84卷(2001)，第3105-3126頁(yè)或WO 2005/068477。然而，由于純非對(duì)映體的制備復(fù)雜且非對(duì)映體常傾向于發(fā)生不希望有的差向異構(gòu)化，故這類二膦尚未達(dá)到任何實(shí)際重要性。
WO 2006/075166和WO 2006/075177描述二膦和二胂，其通過(guò)橋連基鍵合，并且在相對(duì)于P或As鍵的α-位被手性基團(tuán)取代的二茂鐵基與P或As原子鍵合。僅僅具有1，1’-二茂鐵烯橋的特定二膦是1，1’-二-[(Sp，Rc，SFe)(1-N，N-二甲氨基)乙基二茂鐵基)苯基膦基]二茂鐵，其因此在P上含有另外取代基的苯基基團(tuán)。該配體在α，β-不飽和羧酸的氫化中產(chǎn)生較高的旋光選擇性。然而，由于為達(dá)到高轉(zhuǎn)化長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間是必需的，所以催化劑活性仍不令人滿意，并且氫化也是不經(jīng)濟(jì)的。另外，由于完全轉(zhuǎn)化僅可在底物/催化劑的比率相對(duì)低時(shí)達(dá)到，所以催化劑產(chǎn)率也是不令人滿意的。較高的比率時(shí)，轉(zhuǎn)化嚴(yán)重降低。
現(xiàn)已驚人地發(fā)現(xiàn)具有這種配體類型的金屬配合物的催化劑活性大大增加，因此當(dāng)一個(gè)P原子被C-鍵合的芳香基團(tuán)取代且另一個(gè)P原子被脂肪族基團(tuán)取代時(shí)，對(duì)稱氫化也可在底物/催化劑的高比率下經(jīng)濟(jì)地進(jìn)行。此外，已驚人地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)兩個(gè)P原子僅被相同或不同的脂肪族基團(tuán)取代時(shí)，可實(shí)現(xiàn)催化劑活性的進(jìn)一步實(shí)質(zhì)性增加。還驚人地發(fā)現(xiàn)盡管這些活性和產(chǎn)率增加，但是仍可能達(dá)到優(yōu)良的且時(shí)常改善的旋光選擇性。
本發(fā)明首先提供呈外消旋化合物、對(duì)映體純非對(duì)映體或非對(duì)映體混合物形式的式I化合物，
其中 基團(tuán)R1相同或不同，并且各自是C1-C4-烷基； m是0或1-4的整數(shù)； n是0或1-3的整數(shù)； p是0或1-5的整數(shù)； R2是芳香族烴基團(tuán)或C-鍵合的芳香雜烴基團(tuán)，并且R3是脂肪族或C-鍵合的雜脂肪族烴基團(tuán)； R2和R3相同或不同，并且各自是脂肪族或C-鍵合的雜脂肪烴基團(tuán)； R4是未取代的或者是C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-或鹵素-取代的烴基團(tuán)；以及 A是仲氨基團(tuán)。
烷基基團(tuán)R1可以是，例如甲基，乙基，正-或異-丙基，正-、異-或叔-丁基，優(yōu)選甲基。m和/或n優(yōu)選是1且尤其優(yōu)選是0(此種情況下R1是氫原子)和/或p是5且尤其優(yōu)選是0。
烴基團(tuán)R2和R3可以是未取代或取代的和/或含有選自O(shè)、S、-N＝、-NH-和N(C1-C4-烷基)的雜原子。脂肪族基團(tuán)可含有1-22，優(yōu)選1-18，特別優(yōu)選1-12且非常特別優(yōu)選1-8個(gè)碳原子，以及0-4，優(yōu)選0、1或2個(gè)上述雜原子。芳香和雜芳香基團(tuán)可含有3-22，優(yōu)選3-18，特別優(yōu)選4-14且非常特別優(yōu)選4-10個(gè)碳原子，以及1-4，優(yōu)選1或2個(gè)上述雜原子。
芳香基團(tuán)R2可以是選自以下的基團(tuán)C6-C14-芳基和C4-C12-雜芳基，其未取代或被被以下基團(tuán)取代鹵素(氟、氯或溴)、C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基、三氟甲氧基、(C6H5)3Si、(C1-C12-烷基)3Si或仲-氨基。雜芳基優(yōu)選含有選自以下的雜原子O、S、-N(C1-C4-烷基)-和-N＝。
芳基基團(tuán)R2的實(shí)例是苯基、萘基、蒽基、芴基和芐基。雜芳基基團(tuán)R2的實(shí)例是呋喃基、苯硫基、N-甲基吡咯烷基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并苯硫基和喹啉基。適當(dāng)?shù)姆蓟?、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基基團(tuán)R2的實(shí)例是苯基、萘基、呋喃基、苯硫基、苯并呋喃基和苯并苯硫基，其被1-3個(gè)選自以下的基團(tuán)取代甲基，乙基，正-和異-丙基，正-、異-和叔-丁基，乙氧基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，氟和氯。一些優(yōu)選的實(shí)例是2-、3-或4-甲基苯基，2，4-或3，5-二甲基苯基，3，4，5-三甲基苯基，4-乙基苯基，2-、3-或4-甲氧基苯基，2，4-或3，5-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，2-、3-或4-三氟甲基苯基，2，4-或3，5-二(三氟甲基)苯基，三三氟甲基苯基，2-或4-三氟甲氧基苯基，3，5-二三氟甲氧基苯基，2-或4-氟苯基，2-或4-氯苯基和3，5-二甲基-4-甲氧基苯基。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，芳基或雜芳基基團(tuán)R2是鄰-呋喃基、苯基、萘基、2-(C1-C6-烷基)C6H4、3-(C1-C6-烷基)C6H4、4-(C1-C6-烷基)C6H4、2-(C1-C6-烷氧基)C6H4、3-(C1-C6-烷氧基)C6H4、4-(C1-C6-烷氧基)C6H4、2-(三氟甲基)C6H4、3-(三氟甲基)C6H4、4-(三氟甲基)C6H4、3，5-二(三氟甲基)C6H3、3，5-二(C1-C6-烷基)2C6H3、3，5-二(C1-C6-烷氧基)2C6H3和3，5-二(C1-C6-烷基)2-4-(C1-C6-烷氧基)C6H2。
脂肪族或C-鍵合的雜脂肪烴基團(tuán)R2可以是選自以下的基團(tuán)直鏈或支鏈C1-C12-烷基，并優(yōu)選α-支鏈的C3-C12-烷基；直鏈或支鏈C2-C12-雜烷基；未取代或者C1-C6-烷基-或C1-C6-烷氧基-取代的C4-C12-環(huán)烷基或C4-C12-環(huán)烷基-CH2-；未取代或者C1-C6-烷基-或C1-C6-烷氧基-取代的C3-C12-雜環(huán)烷基或C3-C12-雜環(huán)烷基-CH2-；C7-C14-芳烷基；以及C4-C12-雜芳烷基；其中環(huán)基團(tuán)可能被以下基團(tuán)取代鹵素(氟、氯或溴)、C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基、三氟甲氧基、(C6H5)3Si、(C1-C12-烷基)3Si或仲-氨基。優(yōu)選的雜原子選自O(shè)、S、-NH-和-N(C1-C4-烷基)-。
優(yōu)選含有1-6個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)R2和R3的實(shí)例是甲基，乙基，正-丙基，異-丙基，正-丁基，異-丁基，叔-丁基，以及戊基和己基的異構(gòu)體。未取代或者烷基-或烷氧基-取代的環(huán)烷基基團(tuán)R2和R3的實(shí)例是環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲基環(huán)己基和乙基環(huán)己基、二甲基環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、降冰片烷基和金剛烷基。未取代或者烷基-或烷氧基-取代的C5-C12-環(huán)烷基-CH2-基團(tuán)R2和R3的實(shí)例是環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)辛基甲基、甲基環(huán)己基甲基和二甲基環(huán)己基甲基。取代或未取代的芳烷基或雜芳烷基基團(tuán)R2和R3的實(shí)例是芐基、甲芐基和呋喃基甲基。雜烷基基團(tuán)R2和R3的實(shí)例是甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基甲基和二甲氨基甲基或二甲氨基乙基。未取代或者烷基-或烷氧基-取代的雜環(huán)烷基基團(tuán)R2和R3的實(shí)例是吡咯烷基、哌啶基和四氫呋喃基。未取代或者烷基-或烷氧基-取代的雜環(huán)烷基甲基基團(tuán)R2和R3的實(shí)例是吡咯烷基甲基、哌啶基甲基和四氫呋喃基甲基。對(duì)于本發(fā)明的目的，術(shù) 語(yǔ)環(huán)烷基還包含多環(huán)、橋環(huán)和任選稠環(huán)系統(tǒng)如降冰片烷基或金剛烷基。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，R2和R3各自彼此獨(dú)立地是C1-C6-烷基、C5-C8-環(huán)烷基、C5-C8-環(huán)烷基甲基或C7-C10-聚環(huán)烷基。
在進(jìn)一步特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2是鄰-呋喃基、苯基、萘基、2-(C1-C6-烷基)C6H4、3-(C1-C6-烷基)C6H4、4-(C1-C6-烷基)C6H4、2-(C1-C6-烷氧基)C6H4、3-(C1-C6-烷氧基)C6H4、4-(C1-C6-烷氧基)C6H4、2-(三氟甲基)C6H4、3-(三氟甲基)C6H4、4-(三氟甲基)C6H4、3，5-二(三氟甲基)C6H3、3，5-二(C1-C6-烷基)2C6H3、3，5-二(C1-C6-烷氧基)2C6H3和3，5-二(C1-C6-烷基)2-4-(C1-C6-烷氧基)C6H2，并且R3是C1-C6-烷基、C5-C8-環(huán)烷基、C5-C8-環(huán)烷基甲基或C7-C10-聚環(huán)烷基。
烴基團(tuán)R4可含有1-18，優(yōu)選1-12，特別優(yōu)選1-8且非常特別優(yōu)選1-4個(gè)碳原子。R4可以是選自以下的基團(tuán)直鏈或支鏈C1-C8-烷基；未取代或鹵素(F、Cl或Br)-、C1-C6-烷基-或C1-C6-烷氧基-取代的C4-C8-環(huán)烷基或C4-C8-環(huán)烷基-CH2-；未取代或鹵素(F、Cl或Br)-、C1-C6-烷基-或C1-C6-烷氧基-取代的C6-C14-芳基或C7-C14-芳烷基。
R4的優(yōu)選取代基是F，Cl，Br，C1-C4-烷基尤其是甲基或乙基，以及C1-C4-烷氧基尤其是甲氧基或乙氧基。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，R4是C1-C4-烷基尤其是甲基，C5-C6-環(huán)烷基，苯基，C1-C4-烷基苯基或C1-C4-烷基芐基。R4非常特別優(yōu)選是甲基。
仲氨基團(tuán)可對(duì)應(yīng)于式-NR5R6，其中R5和R6相同或不同，并各自是C1-C8-烷基、C5-C8-環(huán)烷基、苯基或芐基，或者R5和R6與N原子一起形成5-～8-元環(huán)。R5和R6優(yōu)選是相同的基團(tuán)，并且優(yōu)選各自是C1-C4-烷基如甲基、乙基、正-丙基、異-丙基或正-或異-丁基，或者一起是環(huán)丁烷、環(huán)戊烷或3-氧-1，5-戊二烯。
R5和R6優(yōu)選各自是甲基或乙基。非常特別優(yōu)選的基團(tuán)-CHR4-A是1-二甲氨基乙-1-基和1-(二甲氨基)-1-苯基甲基。
式I化合物可以簡(jiǎn)單和模塊化的方式高收率地甚至以對(duì)映體純非對(duì)映體制備。經(jīng)?？色@得為對(duì)映體純非對(duì)映體的中間體，其使純非對(duì)映體最終產(chǎn)物的制備變得更容易。優(yōu)選從1，1’-二鹵代二茂鐵(市售可得)例如1，1’-二溴二茂鐵開始，其中鹵素可用金屬化試劑如烷基鋰選擇性地被金屬置換。
在第一種變體中，基團(tuán)R3HalP-通過(guò)1-溴-1’-鋰二茂鐵與R3-P(Hal)2的反應(yīng)引入。與被基團(tuán)-CHR4-A取代的鄰位-金屬化二茂鐵反應(yīng)得到式B的核心中間體，其通過(guò)加熱和隨后的操作例如重結(jié)晶或色譜純化獲得純非對(duì)映體
其中Hal是鹵素(Cl、Br或I，優(yōu)選Br)，并且m、n、p、A、R3和R4如式I化合物定義。
在另一變體中，式B化合物可通過(guò)未取代或R1-取代的1-鹵代-1’-鋰二茂鐵與未取代或R1-取代的1-(CHR4-A)-2-(R3)PHal-二茂鐵反應(yīng)制備，其中Hal是鹵素(Cl、Br或I，優(yōu)選Br)。
式B化合物可被再次金屬化(取代Hal)，并與未取代或R1-取代的1-(CHR4-A)-2-(R2)PHal-二茂鐵反應(yīng)，得到式I化合物(Hal優(yōu)選是Cl)。根據(jù)另一變體，基團(tuán)R2HalP-(Hal優(yōu)選是Cl)可通過(guò)與R2-P(Hal)2反應(yīng)被引入金屬化的式B化合物中。然后，與未取代或R1-取代的1-(CHR4-A)-2-Li-二茂鐵反應(yīng)形成式I化合物。
式B化合物的制備通常得到P-手性化合物的非對(duì)映體混合物。式B化合物的非對(duì)映體混合物通過(guò)已知的方法例如色譜法分離為各種立體異構(gòu)體。
式I化合物通常以非對(duì)映體混合物得到。這些混合物在驚人的簡(jiǎn)單方法中通過(guò)簡(jiǎn)單的熱處理通常至少以期望的非對(duì)映體富集，并且如果適當(dāng)，純非對(duì)映體可通過(guò)隨后的重結(jié)晶和/或色譜分離得到。熱處理可通過(guò)例如將反應(yīng)產(chǎn)物置于惰性載體(溶劑)中并在40-200℃，優(yōu)選60-160℃下加熱數(shù)分鐘到數(shù)小時(shí)的時(shí)間，例如30分鐘～10小時(shí)得到。在除去溶劑后，處理熱萃取殘余物固體是更有益的。期望的非對(duì)映體可在此方法中以高收率和純度得到。
使用的二鹵代二茂鐵和二鹵代膦是已知的，其中一些是市售可得的，或者可通過(guò)類似的方法制備。金屬化二茂鐵是已知的，或者可通過(guò)已知的或類似的方法制備。優(yōu)選從已知的CHR4-A-取代的二茂鐵開始，在鄰位將其金屬化，然后其與二鹵代膦反應(yīng)獲得。烷基鋰或鎂格利雅化合物的方法二茂鐵的金屬化包括已知的反應(yīng)，其由例如T.Hayashi et al.，Bull.Chem.Soc.Jpn.53(1980)，第1138-1151頁(yè)或者Jonathan Clayden Organo lithiumsSelectivity for Synthesis(Tetrahedron Organic Chemistry Series)，Pergamon Press(2002)描述。烷基鋰中的烷基可含有，例如1-6個(gè)碳原子并優(yōu)選1-4個(gè)碳原子。經(jīng)常使用甲基鋰、仲-丁基鋰、正-丁基鋰和叔-丁基鋰。鎂格利雅化合物優(yōu)選是式(C1-C4-烷基)MgX0化合物，其中X0是Cl、Br或I。
新型式I化合物是過(guò)渡金屬配合物的配體，所述復(fù)合物是用于不對(duì)稱合成例如前手性、不飽和、有機(jī)化合物不對(duì)稱加氫的優(yōu)良催化劑或催化劑前體。如果使用前手性不飽和有機(jī)化合物，則大量過(guò)量光學(xué)異構(gòu)體可被引入有機(jī)化合物的合成中，并且高度化學(xué)轉(zhuǎn)化可在短反應(yīng)時(shí)間內(nèi)達(dá)到?？蛇_(dá)到的對(duì)映選擇性和催化劑活性是優(yōu)良的。此外，這類配體還可用于其它不對(duì)稱催化反應(yīng)例如加成或環(huán)化反應(yīng)中。
本發(fā)明進(jìn)一步提供選自過(guò)渡金屬族例如TM8金屬(元素周期表的8、9和10族)與式I化合物中的一種作為配體的金屬配合物。對(duì)于本發(fā)明的目的，優(yōu)選的過(guò)渡金屬是元素周期表的7、8、9、10和11族金屬。
可能的金屬是，例如Cu、Ag、Au、Fe、Ni、Co、Rh、Pd、Ir、Ru和Pt。優(yōu)選的金屬是銠和銥，并且還可以是釕、鉑和鈀。
特別優(yōu)選的金屬是釕、銠和銥。
金屬配合物根據(jù)金屬原子的氧化數(shù)和配位數(shù)可含有另外的配體和/或陰離子。復(fù)合物還可以是陽(yáng)離子金屬配合物。這類相似的金屬配合物及其制備廣泛描述于文獻(xiàn)中。
金屬配合物可，例如，對(duì)應(yīng)于通式II和III， A1MeLr (II)，(A1MeLr)(z+)(E-)z (III)， 其中A1是式I化合物中的一種， L表示相同或不同的單齒陽(yáng)離子或陰離子配體，或者L表示相同或不同的雙齒陽(yáng)離子或陰離子配體； 當(dāng)L是單齒配體時(shí)r是2、3或4，或者當(dāng)L是雙齒配體時(shí)r是1或2； z是1、2或3； Me是選自Rh、Ir和Ru的金屬；其中所述金屬具有的氧化態(tài)為0、1、2、3或4； E-是含氧酸或絡(luò)酸的陰離子；以及 所述陰離子配體平衡金屬氧化態(tài)1、2、3或4的電荷。
上述優(yōu)選值和實(shí)施方案適用于式I化合物。
單齒非離子配體可例如選自烯烴(例如乙烯、丙烯)，溶劑化溶劑(腈類、線性或環(huán)狀醚類、未烷基化或N-烷基化的酰胺類和內(nèi)酰胺類、胺類、膦類、醇類、羧酸酯類、磺酸酯類)，一氧化氮和一氧化碳。
適當(dāng)?shù)亩帻X陰離子配體是例如烯丙基類(烯丙基，2-甲基烯丙基)或去質(zhì)子化的1，3-二酮基化合物如乙?；?。
單齒陰離子配體可例如選自鹵化物(F、Cl、Br、I)，擬鹵化物(氰化物、氰酸鹽、異氰酸鹽)和羧酸、磺酸和磷酸的陰離子(碳酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、甲磺酸鹽、三氟甲基磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽)。
雙齒非離子配體可例如選自線性或環(huán)狀二烯烴(例如己二烯、環(huán)辛二烯、降冰片二烯)，二腈(丙二腈)，未烷基化或N-烷基化的羧酸二酰胺，二胺，二膦，二醇，二羧酸二酯和二磺酸二酯。
雙齒陰離子配體可例如選自二羧酸、二磺酸和二膦酸(例如草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、亞甲基二磺酸和亞甲基二膦酸)的陰離子。
優(yōu)選的金屬配合物還包括其中E是-Cl-、-Br-、-I-、ClO4-、CF3SO3-、CH3SO3-、HSO4-、(CF3SO2)2N-、(CF3SO2)3C-、四芳基硼酸根如B(苯基)4-、B[二(3，5-三氟甲基)苯基]4-、B[二(3，5-二甲基)苯基]4-、B(C6F5)4-和B(4-甲基苯基)4-、BF4-、PF6-、SbCl6-、AsF6-或SbF6-的絡(luò)合物。
非常適于加氫的特別優(yōu)選的金屬配合物對(duì)應(yīng)于式IV和V， [A1Me2Y1Z](IV)，[A1Me2Y1]+E1-(V)， 其中 A1是式I化合物中的一種； Me2是銠或銥； Y1表示兩個(gè)烯烴或二烯； Z是Cl、Br或I；以及 E1-是含氧酸或絡(luò)酸的陰離子。
上述實(shí)施方案和優(yōu)選值適用于式I化合物。
烯烴Y1可以是C2-C12-，優(yōu)選C2-C6-，并且特別優(yōu)選C2-C4-烯烴。實(shí)例是丙烯、1-丁烯，并且尤其是乙烯。二烯可含有5-12優(yōu)選5-8個(gè)碳原子，并且可以是開鏈、環(huán)狀或多環(huán)二烯。二烯的兩個(gè)烯烴基團(tuán)優(yōu)選通過(guò)一個(gè)或兩個(gè)CH2基團(tuán)相連。實(shí)例是1，4-戊二烯、環(huán)戊二烯、1，5-己二烯、1，4-環(huán)己二烯、1，4-或1，5-庚二烯、1，4-或1，5-環(huán)庚二烯、1，4-或1，5-辛二烯、1，4-或1，5-環(huán)辛二烯和降冰片二烯。Y優(yōu)選表示兩個(gè)乙烯基或者是1，5-己二烯、1，5-環(huán)辛二烯和降冰片二烯。
在式IV中，Z優(yōu)選是Cl或Br。E1的實(shí)例是BF4-、ClO4-、CF3SO3-、CH3SO3-、HSO4-、B(苯基)4-、B[二(3，5-三氟甲基)苯基]4-、PF6-、SbCl6-、AsF6-或SbF6-。
本發(fā)明的金屬配合物通過(guò)來(lái)自文獻(xiàn)(也參見US-A-5,371,256，US-A-5,446,844，US-A-5,583,241和E.Jacobsen，A.Pfaltz，H.Yamamoto(Eds.)，Comprehensive Asymmetric Catalysis I to III，Springer Verlag，Berlin，1999，及其中引用的參考文獻(xiàn))的已知方法制備。
本發(fā)明的金屬配合物是均相催化劑或可在反應(yīng)條件下被激活催化劑前體，其可用于前手性、不飽和、有機(jī)化合物上的不對(duì)稱加成反應(yīng)。
金屬配合物可例如用于具有碳-碳或碳-雜原子雙鍵的前手性化合物的不對(duì)稱氫化(加氫)。使用均相反應(yīng)介質(zhì)中的可溶性金屬配合物的這類加氫描述于，例如Pure and Appl.Chem.，68卷1期，第131-138頁(yè)(1996)中。優(yōu)選的所加氫的不飽和化合物含有基團(tuán)C＝C、C＝N和/或C＝O。根據(jù)本發(fā)明，釕、銠和銥的金屬配合物優(yōu)選用于加氫。
本發(fā)明進(jìn)一步提供本發(fā)明的金屬配合物作為均相催化劑用于制備手性有機(jī)化合物的用途，優(yōu)選用于前手性有機(jī)化合物中碳-碳或碳-雜原子雙鍵的不對(duì)稱加氫的用途。
本發(fā)明的另一方面是在催化劑存在下通過(guò)前手性有機(jī)化合物中碳-碳或碳-雜原子雙鍵的不對(duì)稱加氫制備手性有機(jī)化合物的方法，其特征為加成反應(yīng)在催化量的至少一種根據(jù)本發(fā)明的金屬配合物存在下進(jìn)行。
優(yōu)選的所氫化的前手性不飽和化合物在開鏈或環(huán)狀有機(jī)化合物中可含有一個(gè)或多個(gè)，相同或不同的基團(tuán)C＝C、C＝N和/或C＝O，其中基團(tuán)C＝C、C＝N和/或C＝O可以是環(huán)系或環(huán)外基團(tuán)的一部分。前手性不飽和化合物可以是烯烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烯烴，并還可以是開鏈或環(huán)狀酮、α，β-二酮、α-或β-酮基羧酸及其酯和酰胺、α，β-酮縮醛或酮縮醇、酮亞胺和酮腙。
不飽和有機(jī)化合物的一些實(shí)例是苯乙酮，4-甲氧基苯乙酮，4-三氟甲基苯乙酮，4-硝基苯乙酮，2-氯苯乙酮，相應(yīng)的未取代或N-取代的苯乙酮芐基亞胺，未取代或取代的苯并環(huán)己酮或苯并環(huán)戊酮以及相應(yīng)的亞胺，選自未取代或取代的四氫喹啉、四氫吡啶和二氫吡咯的亞胺，以及不飽和羧酸、酯、酰胺和鹽，例如α-和如果合適β-取代的丙烯酸或丁烯酸。所述羧酸可以是下式的酸 R01-CH＝C(R02)-C(O)OH 及其鹽、酯和酰胺，其中R01是通過(guò)碳原子鍵合的取代或未取代的烴基團(tuán)，并且R02是直鏈或支鏈C1-C18-烷基，未取代或取代的C3-C12-環(huán)烷基，未取代或取代的C6-C14-芳氧基，未取代或取代的C1-C18-烷氧基，C1-C18-羥基烷氧基，C1-C18-烷氧基-C1-C6-烷基或保護(hù)的氨基(例如乙酰氨基)。
基團(tuán)R01和R02可被一個(gè)或多個(gè)，相同或不同的取代基取代，例如被保護(hù)或未保護(hù)的羥基，硫醇或氨基，CN，鹵素，C1-C6-烷基，C1-C6-鹵代烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷氧基，C6-C10-芳基(優(yōu)選苯基)，雜芳基，酯基團(tuán)或酰胺基團(tuán)取代。
烴基團(tuán)R01可以是未取代或取代的和/或含有選自O(shè)、S、-N＝、-NH-或N(C1-C4-烷基)的雜原子。脂肪族烴基團(tuán)可含有1-30，優(yōu)選1-22，特別優(yōu)選1-18并且非常特別優(yōu)選1-12個(gè)碳原子以及0-4，優(yōu)選0、1或2個(gè)上述雜原子。芳香和雜芳香烴基團(tuán)可含有3-22，優(yōu)選3-18，特別優(yōu)選4-14且非常特別優(yōu)選4-10個(gè)碳原子以及1-4，優(yōu)選1或2個(gè)上述雜原子。
烴基團(tuán)的實(shí)例和優(yōu)選的實(shí)施方案已在上文基團(tuán)R2和R3給出，并且也適用于R01和R02。
R01優(yōu)選是含有選自O(shè)、S、-N＝、-NH-或N(C1-C4-烷基)的雜原子的單環(huán)或多環(huán)(例如2-4個(gè)環(huán))C6-C14-芳基或C3-C14-雜芳基，其可以是取代的，例如被保護(hù)或未保護(hù)的羥基，硫醇或氨基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷氧基，酯基團(tuán)和酰胺基團(tuán)取代。芳基和雜芳基可例如得自苯、萘、茚滿、蒽、菲、芴、噻吩、呋喃、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、異吲哚和喹啉。
已驚訝地發(fā)現(xiàn)α-烷基-β-芳基丙烯酸或β-雜芳基丙烯酸，尤其是式VI的羧酸的加氫中，使用式I的銠配合物和配體作為催化劑，即便底物與催化劑的比率高達(dá)2000或以上時(shí)，很可能在短反應(yīng)時(shí)間內(nèi)達(dá)到非常高的旋光收率，超過(guò)97％ee(ee＝對(duì)映體過(guò)量)以及高的化學(xué)轉(zhuǎn)化，即觀察到高的催化劑活性。使用手性雙齒配體的金屬配合物，式VI羧酸的加氫描述于WO2002/02500 A1中。
本發(fā)明方法的特別優(yōu)選的實(shí)施方案的特征在于式VI化合物，
其中 R03和R04各自彼此獨(dú)立地是H、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基，并且R05是C1-C6-烷基，在作為催化劑的含式I配體的銠配合物存在下用氫氫化得到式VII化合物
R03優(yōu)選是甲氧基丙氧基，R04優(yōu)選是甲氧基，且R05優(yōu)選是異丙基。
此外，已驚人地發(fā)現(xiàn)α-烷氧基-β-芳基丙烯酸或-β-雜芳基丙烯酸，尤其是式VIII羧酸的加氫中，使用式I的銠配合物和配體作為催化劑，即便底物與催化劑的比率高達(dá)200或以上時(shí)，很可能在短反應(yīng)時(shí)間內(nèi)達(dá)到非常高的旋光收率，超過(guò)97％ee(ee＝對(duì)映體過(guò)量)以及高的化學(xué)轉(zhuǎn)化，即觀察到高的催化劑活性。
本發(fā)明方法的另外的特別優(yōu)選的實(shí)施方案的特征在于式VIII化合物，
其中 R06是C1-C8-烷基，保護(hù)或未保護(hù)的C1-C8-羥基烷基或C1-C8-烷氧基-C1-C6-烷基，并且R07是C6-C14-芳基或含有選自O(shè)、S、-N＝、-NH-和N(C1-C4-烷基)的雜原子的C3-C14-雜芳基，其可以是未取代或被保護(hù)或未保護(hù)的羥基，硫醇或氨基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷氧基，酯基團(tuán)或酰胺基團(tuán)取代，上述化合物被氫化得到式IX化合物
R06優(yōu)選是C1-C4-烷基，且R07優(yōu)選是苯基、萘基、苯硫基、呋喃基、苯并苯硫基或苯并呋喃基，其可以是未取代或被保護(hù)或未保護(hù)的羥基或硫醇，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷氧基，酯基團(tuán)或酰胺基團(tuán)取代。保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例是芐基、三苯甲基、三烷基甲硅烷基和氨基羰基。
本發(fā)明的方法可以在低溫或高溫下進(jìn)行，溫度例如-20～150℃，優(yōu)選-10～100℃，并且特別優(yōu)選10～80℃。較低溫度下的旋光收率通常比較高溫度下的旋光收率好。
本發(fā)明的方法可在大氣壓或超大氣壓下進(jìn)行。壓力可例如是105-2x107Pa(帕斯卡)。加氫可在大氣壓或超大氣壓下進(jìn)行。
根據(jù)所氫化的化合物，催化劑優(yōu)選以0.0001-10mol％，特別優(yōu)選0.001-10mol％并且非常特別優(yōu)選0.01-5mol％的量使用。
可在不含溶劑或在惰性溶劑存在下進(jìn)行配體和催化劑的制備以及氫化，可使用一種溶劑或多種溶劑的混合物。適當(dāng)?shù)娜軇├鐬橹咀?、環(huán)脂肪族和芳香族烴(戊烷、己烷、石油醚、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯)，脂肪族鹵代烴(二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和四氯乙烷)，腈(乙腈、丙腈、芐腈)，醚(二乙醚、二丁醚、叔-丁基甲基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚、四氫呋喃、二噁烷、二甘醇單甲醚或二甘醇單乙醚)，酮(丙酮、甲基異丁基酮)，羧酸酯和內(nèi)酯(乙酸乙酯或乙酸甲酯、戊內(nèi)酯)，N-取代的內(nèi)酰胺(N-甲基吡咯烷酮)，甲酰胺(二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺)，非環(huán)狀脲(二甲基咪唑啉)，以及亞砜和砜(二甲基亞砜、二甲基砜、環(huán)丁亞砜、環(huán)丁砜)，醇(甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、二甘醇單甲醚)和水。所述溶劑可單獨(dú)使用或以至少兩種溶劑的混合物使用。
反應(yīng)可在助催化劑例如季銨鹵化物(碘化四丁基銨)存在下和/或質(zhì)子酸例如無(wú)機(jī)酸(參見例如US-A-5,371,256、US-A-5,446,844和US-A-5,583,241及EP-A-0 691 949)存在下進(jìn)行。氟化醇如1，1，1-三氟乙醇或堿(胺、堿金屬氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽)的存在同樣可促進(jìn)催化反應(yīng)。
用作催化劑的金屬配合物可以單獨(dú)制備的已分離的化合物形式加入，或者也可在反應(yīng)之前原位形成，然后與所氫化的底物混合。在使用分離的金屬配合物的反應(yīng)中最好加入額外的配體，或者在原位制備中使用過(guò)量的配體。根據(jù)制備所使用的金屬化合物，過(guò)量可以例如是至多6mol，并優(yōu)選至多2mol。
本發(fā)明的方法通常如下進(jìn)行，在反應(yīng)容器中加入催化劑，然后加入底物，適當(dāng)?shù)那闆r下加入反應(yīng)助劑，并加入待加成的化合物，隨后開始反應(yīng)。待加成的氣態(tài)化合物，例如氫氣或氨氣，優(yōu)選在壓力下引入。所述方法可在各種類型的反應(yīng)器中連續(xù)進(jìn)行或分批進(jìn)行。
根據(jù)本發(fā)明制備的手性有機(jī)化合物是用于制備這類底物的活性底物或中間體，尤其是在香精和香料、藥物和農(nóng)用化學(xué)品的制備中。
以下實(shí)施例舉例說(shuō)明本發(fā)明?？s寫具有以下含義TBME＝叔-丁基甲基醚，s-BuLi＝仲-丁基鋰，n-BuLi＝正-丁基鋰，EtOAc＝乙酸乙酯，Et3N＝三乙胺，THF＝四氫呋喃，DE＝二乙醚，TMEDA＝四甲基乙二胺，nbd＝降冰片二烯，cod＝環(huán)辛-1，5-二烯。
A)中間體的制備 實(shí)施例A1制備式(A1)的(RC，SFc，SP)-1-[2-(1-二甲氨基乙基)二茂鐵-1-基]苯基膦基-1’-溴二茂鐵[Ph＝苯基；Me＝甲基]
a)制備1-苯基氯膦基-1’-溴二茂鐵(X1) 將14.5ml(23.2mmol)的n-BuLi(1.6M，在己烷中)在＜-30℃的溫度下逐滴添加到8g(23.2mmol)1，1’-二溴二茂鐵的30ml THF溶液中。將混合物在此溫度下再攪拌30分鐘。然后，冷卻至-78℃，并以這樣的速率逐滴加入3.15ml (23.2mmol)的苯基二氯膦，即溫度不超過(guò)-60℃。于-78℃再攪拌10分鐘后，使溫度升至室溫，并將混合物再攪拌1小時(shí)。這樣得到單氯膦X1的混懸液。
b)制備A1(非對(duì)映體的混合物) 將15.5ml(23.2mmol)的叔-丁基鋰(t-BuLi)(1.5M，在戊烷中)于＜-10℃逐滴添加到5.98g(23.2mmol)(R)-1-二甲氨基-1-二茂鐵基乙烷的40ml DE溶液中。在相同溫度下攪拌10分鐘，使溫度升至室溫，并將混合物再攪拌1.5小時(shí)。這樣得到化合物X2的溶液，其通過(guò)套管以這樣的速率添加到冷卻的單氯膦X1混懸液中，即溫度不超過(guò)-30℃。于-30℃再攪拌10分鐘后，使溫度升至0℃，并將混合物在此溫度下再攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物與20ml水混合物。分離有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓下餾出溶劑。經(jīng)色譜法(硅膠60；洗脫液＝庚烷/EtOAc/Et3N 85∶10∶5)純化，得到11.39g需要的產(chǎn)物，為2種非對(duì)映體的混合物。
c)制備A1(一種非對(duì)映體) 如果需要，非對(duì)映體的混合物通過(guò)如下的熱處理可以轉(zhuǎn)化為單一非對(duì)映體。將方法步驟b)中得到的產(chǎn)物溶解于50ml的甲苯中，并回流4小時(shí)。餾出甲苯后，殘余物從乙醇重結(jié)晶。這樣得到化合物X3，為黃色晶體及純非對(duì)映體，理論收率為59％。31P-NMR(121.5MHz)，CDCl3)-35.3(s)。
實(shí)施例A2制備式(A2)的(RC，SFc，SP)-1-[2-(1-二甲氨乙基二茂鐵-1-基]環(huán)己基膦基-1’-溴二茂鐵[Cy＝環(huán)己基；Me＝甲基]
a)制備單氯膦X4 將1.3M s-BuLi的環(huán)己烷(7.7ml，10mmol)溶液在低于-20℃的溫度下添加到(R)-N，N-二甲基-1-二茂鐵基乙胺[(R)-Ugi胺](2.57g，10mmol)的TBME(15ml)溶液中，歷經(jīng)10分鐘。添加完成后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃，并在此溫度下攪拌1.5小時(shí)。然后，在低于-60℃的溫度下加入二氯環(huán)己基膦(1.51ml，10mmol)，歷經(jīng)10分鐘。然后將混合物于-78℃再攪拌30分鐘，除去冷卻浴，反應(yīng)混合物再攪拌1小時(shí)。這樣得到單氯膦X4。
b)制備1-溴-1’-鋰二茂鐵X5 將4ml(10mmol)的n-BuLi(2.5M，在己烷中)在＜-30℃的溫度下逐滴添加到3.43g(10mmol)1，1’-二溴二茂鐵的10ml四氫呋喃(THF)溶液中?；旌衔镌诖藴囟认略贁嚢?.5小時(shí)，隨后冷卻至-78℃。這樣得到1-溴-1’-鋰二茂鐵X5的混懸液。
c)制備化合物A2 將含有單氯膦X4的反應(yīng)混合物a)在低于-20℃的溫度下逐滴添加到1-溴-1’-鋰二茂鐵X5的混懸液b)中，同時(shí)攪拌。然后除去冷卻浴，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。這樣得到化合物X6，為2種非對(duì)映體的混合物。反應(yīng)混合物直接用于下一反應(yīng)步驟中。如果需要，以與實(shí)施例A1c)類似的方法，可將中間體X6處理，熱異構(gòu)化并分離為純非對(duì)映體。
或者，化合物A1可以與實(shí)施例A2類似的方法制備，或者化合物A2可以與實(shí)施例A1類似的方法制備。
B)配體的制備 實(shí)施例1制備式(B1)的[(RC，RC，)(SFc，SFc，)(SP，SP)-1-[2-(1-二甲氨乙基二茂鐵基]苯基膦基-1’-[2-(1-二甲氨乙基二茂鐵基]環(huán)己基膦基二茂鐵[R＝苯基；Me＝甲基，R’＝環(huán)己基]
反應(yīng)混合物a)將1.3M s-BuLi的環(huán)己烷(3.85ml，5mmol)溶液在低于-20℃的溫度下添加到(R)-N，N-二甲基-1-二茂鐵基乙胺[(R)-Ugi胺](1.28g，5mmol)的TBME(10ml)溶液中，歷經(jīng)10分鐘。添加完成后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃并在此溫度下再攪拌1.5小時(shí)。然后，在低于-60℃的溫度下添加二氯環(huán)己基膦(0.76ml，5mmol)，歷經(jīng)10分鐘。然后，將反應(yīng)混合物于-78℃再攪拌30分鐘，除去冷卻浴，并將反應(yīng)混合物再攪拌1小時(shí)，得到單氯膦X7。
反應(yīng)混合物b)在另一反應(yīng)容器中，將s-BuLi(1.3M，在環(huán)己烷中，3.85ml，5mmol)在低于-60℃的溫度下添加到化合物A1(3.15g，5mmol)的TMBE(10ml)溶液中，然后將混合物于-78℃攪拌1小時(shí)。這樣得到鋰化的化合物X3的溶液。
c)將反應(yīng)混合物b)以這樣的速率添加到已冷卻至-78℃的反應(yīng)混合物a)中，即溫度不超過(guò)-60℃。添加完成后，除去冷卻浴，并將反應(yīng)混合物再攪拌1.5小時(shí)。然后，攪拌下加入5ml的飽和NaHCO3水溶液。分離有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，然后在減壓下蒸發(fā)至干燥。然后將殘余物于150℃加熱2小時(shí)，隨后經(jīng)色譜法(SiO2120g，首先己烷∶EtOAc＝3∶1，然后含有1％Et3N的己烷∶EtOAc＝3∶1)純化。第一餾份得到純凈的標(biāo)題化合物B1(2.10g，45.7％)。第二餾份是各種非對(duì)映體的混合物(1.20g，26.1％)。第二餾份于150℃再次加熱1.5小時(shí)，并經(jīng)如前的色譜法純化。分離的第一餾份得到另外的0.57g(12.4％)純凈標(biāo)題化合物B1。1H NMR(C6D6，300MHz)δ1.16(d，J＝6.7Hz，3H)，1.29(d，J＝6.7Hz，3H)，1.09～2.45(m，11H)，1.78(s，6H)，2.26(s，6H)，3.90(s，1H)，4.04(s，1H)，4.05(s，1H)，4.09(s，5H)，4.13(s，2H)，4.16(s，1H)，4.17(s，5H)，4.19(s，1H)，4.21(s，1H)，4.30(m，1H)，4.39～4.44(m，3H)，4.53(s，1H)，4.59(s，1H)，4.85(m，2H)，7.24(m，3H)，7.85(m，2H)。31P NMR(C6D6，101MHz)δ-26.5和-35.3。
實(shí)施例2制備式(B2)的[(RC，RC，)(SFc，SFc，)(SP，SP)-1-[2-(1-二甲氨乙基二茂鐵基]苯基膦基-1’-[2-(1-二甲氨乙基二茂鐵基]異丙基膦基二茂鐵[R＝苯基；Me＝甲基，R’＝異丙基] 以與實(shí)施例1中化合物B1類似的方法，除使用異丙基二氯膦代替反應(yīng)混合物a)中的環(huán)己基二氯膦外，制備化合物B2。粗品產(chǎn)物經(jīng)色譜法(硅膠；洗脫液＝首先乙酸乙酯/己烷1∶5，隨后含另外的1％三乙胺)純化。得到兩種非對(duì)映體混合物(比例＝5∶4)。將其于150℃在無(wú)溶劑下加熱2小時(shí)，隨后經(jīng)色譜法(硅膠；洗脫液＝首先乙酸乙酯/己烷1∶3，隨后含另外的1％三乙胺)純化。第一餾份得到干凈的產(chǎn)物B2，為橙色固體，收率47.5％。第二餾份(30％)得到各種非對(duì)映體的混合物。
1H NMR(C6D6，300MHz)δ1.10～1.17(m，6H)，1.28(d，J＝6.7Hz，3H)，1.59 (dd，J＝18.8和6.6Hz，3H)，1.77(s，6H)，2.24(s，6H)，2.59(m，1H)，3.90(br.s，1H)，4.04(m，1H)，4.07(m，2H)，4.09(s，5H)，4.13(s，2H)，4.16(s，5H)，4.20(s，2H)，4.29(m，1H)，4.35(s，1H)，4.39(m，1H)，4.40(m，1H)，4.50(s，1H)，4.56(m，1H)，4.87(s，2H)，7.24(m，3H)，7.85(m，2H)。31P NMR(C6D6，101MHz)δ-24.1和-35.3。
式B1和B2的化合物也可通過(guò)以下另一種途徑得到
實(shí)施例3制備式(B1)的[(RC，RC，)(SFc，SFc，)(SP，SP)-1-[2-(1-二甲氨乙基二茂鐵基]苯基膦基-1’-[2-(1-二甲氨乙基二茂鐵基]環(huán)己基膦基二茂鐵[R＝苯基；Me＝甲基，R’＝環(huán)己基] a)將1.3M s-BuLi的環(huán)己烷(3.85ml，5mmol)溶液在低于-20℃的溫度下添加到(R)-N，N-二甲基-1-二茂鐵基乙胺[(R)-Ugi胺](1.28g，5mmol)的TBME(10ml)溶液中，歷經(jīng)10分鐘。添加完成后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃并在此溫度下再攪拌1.5小時(shí)。這樣得到鋰化的Ugi胺X9。
b)在另一反應(yīng)容器中，將s-BuLi(1.3M，在環(huán)己烷中，3.85ml，5mmol)在低于-60℃的溫度下添加到化合物A1(3.15g，5mmol)的TMBE(10ml)溶液中，然后將混合物于-78℃攪拌1小時(shí)。這樣得到鋰化化合物X3的溶液。然后在低于-60℃的溫度下加入二氯環(huán)己基膦(0.76ml，5mmol)，歷經(jīng)10分鐘。然后，將混合物于-78℃攪拌30分鐘，除去冷卻浴，并將反應(yīng)混合物再攪拌1小時(shí)。
c)將含有如a)中所述制備的化合物X9的混懸液在低于-60℃的溫度下添加到如b)中所述制備的反應(yīng)混合物中，同時(shí)攪拌。然后除去冷卻浴，并將混合物再攪拌1.5小時(shí)。然后在攪拌下加入5ml飽和NaHCO3水溶液。分離有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，然后在減壓下蒸發(fā)至干燥。殘余物于150℃攪拌2小時(shí)，隨后經(jīng)色譜法(SiO2120g，首先己烷∶EtOAc＝3∶1，然后含有1％Et3N的己烷∶EtOAc＝3∶1)純化。第一餾份得到純凈的標(biāo)題化合物B1。第二餾份是各種非對(duì)映體的混合物。1H NMR和31PNMR光譜與如實(shí)施例B1所述制備的化合物B1的光譜一致。
實(shí)施例4制備式(B2)的[(RC，RC，)(SFc，SFc，)(SP，SP)-1-[2-(1-二甲氨乙基二茂鐵基]苯基膦基-1’-[2-(1-二甲氨乙基二茂鐵基]異丙基膦基二茂鐵[R＝苯基；Me＝甲基，R’＝異丙基] a)將1.3M s-BuLi的環(huán)己烷(3.08ml，4mmol)溶液在低于-20℃的溫度下添加到(R)-N，N-二甲基-1-二茂鐵基乙胺[(R)-Ugi胺](1.03g，4mmol)的TBME(10ml)溶液中，歷經(jīng)10分鐘。添加完成后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃，并在此溫度下再攪拌1.5小時(shí)。這樣得到鋰化的Ugi胺X9。
b)在另一反應(yīng)容器中，將s-BuLi(1.3M in環(huán)己烷，3.08ml，4mmol)在低于-60℃的溫度下添加到化合物A1(2.52g，4mmol)的TMBE(5ml)溶液中，然后將混合物于-78℃攪拌1小時(shí)。這樣得到鋰化化合物X3的溶液。然后在低于-60℃的溫度下加入二氯異丙基膦(0.49ml，4mmol)，歷經(jīng)10分鐘。然后混合物于-78℃攪拌30分鐘，除去冷卻浴，并將反應(yīng)混合物再攪拌1小時(shí)。
c)將如a)中所述制備的混懸液在低于-60℃的溫度下添加到如b)中所述制備的反應(yīng)混合物中，同時(shí)攪拌。然后除去冷卻浴，并將混合物再攪拌1.5小時(shí)。然后在攪拌下加入5ml飽和NaHCO3水溶液。分離有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，然后在減壓下蒸發(fā)至干燥。將殘余物于150℃加熱2小時(shí)，隨后經(jīng)色譜法(SiO2120g，首先己烷∶EtOAc＝3∶1，然后含有1％Et3N的己烷∶EtOAc＝3∶1)純化。第一餾份得到純凈的標(biāo)題化合物B2。第二餾份是各種非對(duì)映體的混合物。1H NMR和31P NMR光譜與如實(shí)施例B2所述制備的化合物B2的光譜一致。
實(shí)施例5制備式(B3)的[(RC，RC)，(SFc，SFc)，(SP，SP)]-1-[2-(1-N，N-二甲氨乙基-1-二茂鐵基]苯基膦基-1’-[2-(1-N，N-二甲氨乙基-1-二茂鐵基](4-甲氧基苯基)膦基二茂鐵[(SP，SP)-3c]
以與實(shí)施例1中化合物B1類似的方法，除使用4-甲氧基苯基二氯膦代替混合物a)中的環(huán)己基二氯膦外，制備化合物B3。反應(yīng)混合物用水猝滅，得到為黃色固體的產(chǎn)物沉淀。過(guò)濾并用乙酸乙酯洗滌得到純凈產(chǎn)物B3，收率64％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.18 (d，J＝6.7Hz，3H)，1.20(d，J＝6.7Hz，3H)，1.52(s，6H)，1.57(s，6H)，3.44(br.s，1H)，3.48(br.s，1H)，3.82(s，3H)，3.84(m，1H)，3.86(m，1H)，3.91(m，1H)，3.94(m，1H)，4.02(s，5H)，4.03(s，5H)，4.12(m，4H)，4.23(m，2H)，4.32(m，2H)，4.63(m，2H)，6.76(d，J＝8.3Hz，2H)，7.21(m，3H)，7.36(dd，J＝8.3和8.1Hz，2H)，7.44(m，2H)；31P NMR(CDCl3，101MHz)δ-35.3和-37.5。
實(shí)施例6制備式(B4)的[(RC，RC)，(SFc，SFc)，(SP，SP)]-1-[2-(1-N，N-二甲氨乙基-1-二茂鐵基]苯基膦基-1’-[2-(1-N，N-二甲氨乙基-1-二茂鐵基][4-(三氟甲基)苯基]膦基二茂鐵[(SP，SP)-3d]
以與實(shí)施例1中化合物B1類似的方法，除使用4-三氟甲基苯基二氯膦代替反應(yīng)混合物a)中的環(huán)己基二氯膦外，制備化合物B4。反應(yīng)后，反應(yīng)混合物用水猝滅，并用乙酸乙酯萃取。收集有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上餾出溶劑。粗品產(chǎn)物在無(wú)溶劑時(shí)于150℃加熱1小時(shí)，隨后經(jīng)色譜法(硅膠；洗脫液＝含有1％三乙胺的乙酸乙酯/己烷1∶5)純化。得到為橙色固體的產(chǎn)物B4，收率56％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.11(d，J＝6.7Hz，3H)，1.15(d，J＝6.7Hz，3H)，1.46(s，6H)，1.50(s，6H)，3.26(m，1H)，3.37(m，1H)，3.80(m，1H)，3.83(m，1H)，4.01(m，1H)，4.03(s，5H)，4.04(s，5H)，4.12(m，4H)，4.23(m，2H)，4.36(m，2H)，4.62(m，2H)，7.18(m，3H)，7.37～7.52(m，6H)；31P NMR(CDCl3，101MHz)δ-34.6和-35.3。
實(shí)施例7制備式(B5)的[(RC，RC)，(SFc，SFc)，(SP，SP)]-1-[2-(1-N，N-二甲氨乙基-1-二茂鐵基]異丙基膦基-1’-[2-(1-N，N-二甲氨乙基-1-二茂鐵基]環(huán)己基膦基二茂鐵[R＝環(huán)己基；Me＝甲基；R’＝異丙基]
a)將如實(shí)施例A2中制備的反應(yīng)混合物c)(10mmol一批)冷卻至-50℃。然后在維持低于-30℃的溫度下逐滴加入4ml(10mmol)的n-BuLi(2.5M，在己烷中)。然后，使溫度升至0℃，混合物在此溫度下攪拌30分鐘，并冷卻回到-50℃。這樣得到(RC，SFc)-1-[2-[1-N，N-二甲氨乙基-1-二茂鐵基]環(huán)己基膦基-1’-鋰二茂鐵的混懸液。
b)在容器中，將7.7ml(10mmol)的s-BuLi(1.3M in環(huán)己烷)溶液在低于-20℃的溫度下添加到(R)-N，N-二甲基-1-二茂鐵基乙胺[(R)-Ugi胺](2.57g，10mmol)的TBME(15ml)溶液中，歷經(jīng)10分鐘。添加完成后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃，并在此溫度下再攪拌1.5小時(shí)。然后，在低于-60℃的溫度下加入二氯異丙基膦(1.23ml，10mmol)，歷經(jīng)10分鐘。然后，將混合物于-78℃再攪拌30分鐘，除去冷卻浴，并將反應(yīng)混合物再攪拌1小時(shí)。這樣得到單氯膦X8。
c)將如b)所述制備的單氯膦X8混懸液在攪拌下于維持低于-20℃的溫度下逐滴添加到如a)所述制備的(RC，SFc)-1-[2-[1-N，N-二甲氨乙基-1--二茂鐵基]環(huán)己基膦基-1’-鋰二茂鐵溶液中。隨后除去冷卻浴，并將混合物攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)混合物與5ml飽和NaHCO3水溶液混合，分離有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，然后在減壓下蒸發(fā)至干燥。殘余物于150℃加熱1.5小時(shí)。處理期間，非對(duì)映體混合物優(yōu)先異構(gòu)化為一種非對(duì)映體。色譜純化(SiO2首先己烷∶EtOAc＝3∶1，然后含另外的1％Et3N)，在第一餾份中得到5.60g產(chǎn)物B5(橙色固體，收率63％)。第二餾份是非對(duì)映體混合物。用后來(lái)的色譜法重新熱處理，最終得到總計(jì)7.83g的產(chǎn)物B5(收率89％)。1H NMR(C6D6，300MHz)δ1.00(dd，J＝10.8和5.7Hz，3H)，1.29(d，J＝6.7Hz，6H)，1.66(dd，J＝16.0和7.2Hz，3H)，0.90～2.41(m，10H)，2.25(s，12H)，2.66(m，1H)，2.90(m，1H)，3.96(br.s，1H)，3.98(br.s，1H)，4.03～4.62(m，12H)，4.09(s，10H)，4.87(m，2H)；31P NMR(C6D6，101MHz)δ-24.0和-26.5。
實(shí)施例8制備式(B6)的[(RC，RC)，(SFc，SFc)，(SP，SP)]-1-[2-(1-N，N-二甲氨乙基-1-二茂鐵基](4-甲氧基苯基)膦基-1’-[2-(1-N，N-二甲氨乙基-1-二茂鐵基]環(huán)己基膦基二茂鐵
反應(yīng)混合物a)將7.7ml(10mmol)的s-BuLi(1.3M，在環(huán)己烷中)以這樣的速率逐滴添加到2.57g(10mmol)(R)-N，N-二甲基-1-二茂鐵基乙胺[(R)-Ugi胺]的TBME(15ml)冷溶液中，即溫度維持在-20℃以下。添加完成后，使溫度升至0℃，并將混合物在此溫度下再攪拌1.5小時(shí)。然后將混合物冷卻至-78℃，并以這樣的速率逐滴添加1.52ml(10mmol)的環(huán)己基二氯膦中，即溫度不超過(guò)-60℃?；旌衔镉?78℃再攪拌30分鐘，然后除去冷卻浴，含單氯膦(RC，SFc)-[2-(1-N，N-二甲氨乙基-1-二茂鐵基]環(huán)己基氯膦的混懸液再攪拌1小時(shí)。
反應(yīng)混合物b)在另一個(gè)反應(yīng)燒瓶中，將4.0ml(10mmol)的n-BuLi(2.5M，在己烷中)以這樣的速率逐滴添加到已冷卻至-30℃的3.43g(10mmol)1，1’-二溴二茂鐵的10ml THF的溶液中，即溫度不超過(guò)-30℃。隨后將混合物于-30℃再攪拌1.5小時(shí)，并將含有1-溴-1’-鋰二茂鐵的混合物最終冷卻至-78℃。
反應(yīng)混合物c)將反應(yīng)混合物a)以這樣的速率添加到冷卻的反應(yīng)混合物b)中，即溫度不超過(guò)-20℃。添加后，除去冷卻浴，并將反應(yīng)混合物再攪拌1小時(shí)。然后將混合物冷卻回到至少-50℃，并以這樣的速率添加7.7ml(10mmol)的s-BuLi(1.3M，在環(huán)己烷中)，即溫度不超過(guò)-30℃。隨后將混合物在冰中冷卻，并于0℃攪拌。含有(RC，SFc)-1-[2-(1-N，N-二甲氨乙基-1-二茂鐵基]環(huán)己基膦-1’-鋰二茂鐵的反應(yīng)混合物最終冷卻至＜-50℃。
反應(yīng)混合物d)將7.7ml(10mmol)的s-BuLi(1.3M，在環(huán)己烷中)以這樣的速率逐滴添加到(R)-N，N-二甲基-1-二茂鐵基乙胺[(R)-Ugi胺](2.57g，10mmol)的TBME(15ml)冷溶液中，即維持在-20℃以下。添加后，使溫度升至0℃，并將混合物在此溫度下再攪拌1.5小時(shí)。然后冷卻至-78℃，以這樣的速率逐滴添加2.09g(10mmol)的4-甲氧基苯基二氯膦，即溫度不超過(guò)-60℃?；旌衔镉?78℃再攪拌30分鐘，然后除去冷卻浴，將含有單氯膦(RC，SFc)-[2-(1-N，N-二甲氨乙基-1-二茂鐵基]-4-甲氧基苯基氯膦的混懸液再攪拌1小時(shí)。
將反應(yīng)混合物d)以這樣的速率加入冷卻的反應(yīng)混合物c)，即溫度不超過(guò)-20℃。添加后，除去冷卻浴，并將反應(yīng)混合物于室溫再攪拌1.5小時(shí)。
加入15ml的飽和NaHCO3水溶液，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，收集有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上在減壓下餾出溶劑。殘余物于150℃加熱1.5小時(shí)，隨后經(jīng)色譜法(硅膠；洗脫液＝乙酸乙酯/己烷1∶3)純化。第一餾份得到黃-橙色固體的產(chǎn)物，收率54％。
1H NMR(C6D6，300MHz)δ1.19(d，J＝6.7Hz，3H)，1.29(d，J＝6.7Hz，3H)，1.85(s，6H)，2.26(s，6H)，0.98～2.48(m，11H)，3.44(s，3H)，3.91(m，1H)，4.05(m，1H)，4.09(s，5H)，4.18(s，5H)，4.13～4.20(m，5H)，4.22(m，1H)，4.26(m，1H)，4.44(m，1H)，4.46(m，2H)，4.56(m，1H)，4.60(m，1H)，4.87(m，2H)；31P NMR(C6D6，101MHz)δ-26.5和-37.4。
實(shí)施例9制備式(B7)的[(RC，RC)，(SFc，SFc)，(SP，SP)]-1-[2-(1-N，N-二甲氨乙基-1-二茂鐵基](4-三氟甲基苯基)膦基-1’-[2-(1-N，N-二甲氨乙基-1-二茂鐵基]環(huán)己基膦基二茂鐵
以與實(shí)施例8中化合物B6類似的方法，除使用4-三氟甲基苯基二氯膦代替反應(yīng)混合物d)的4-甲氧基苯基二氯膦外，制備化合物B7。
熱處理(在無(wú)溶劑下加熱至150℃，在此溫度下加熱1小時(shí))后，粗品產(chǎn)物經(jīng)色譜法(硅膠；洗脫液＝乙酸乙酯/己烷1∶8)純化。第一餾份得到期望的產(chǎn)物，收率53％。
1H NMR(C6D6，300MHz)δ0.99(d，J＝6.7Hz，3H)，1.18(d，J＝6.7Hz，3H)，1.54(s，6H)，2.11(s，6H)，1.04～2.40(m，11H)，3.78(m，1H)，3.80(m，1H)，3.89(m，1H)，3.94(m，2H)，3.97(s，5H)，4.01(m，1H)，4.04(s，5H)，4.07(m，2H)，4.17(m，3H)，4.24(m，1H)，4.40(m，1H)，4.47(m，1H)，4.71(m，2H)，7.40(d，J＝8.1Hz，2H)，7.66(dd，J＝8.1和7.3Hz，2H)；31P NMR(C6D6，101MHz)δ-26.5和-34.7。
實(shí)施例10制備式(B8)的[(RC，RC)，(SFc，SFc)，(SP，SP)]-1-[2-(1-N，N-二甲氨乙基-1-二茂鐵基](4-三氟甲基苯基)膦基-1’-[2-(1-N，N-二甲氨乙基-1-二茂鐵基](4-甲氧基苯基)膦基二茂鐵
以與實(shí)施例8中化合物B6類似的方法，除使用4-甲氧基苯基二氯膦代替反應(yīng)混合物a)的環(huán)己基二氯膦和使用4-三氟甲基苯基二氯膦代替反應(yīng)混合物d)的4-甲氧基苯基二氯膦外，制備化合物B8。
熱處理(在無(wú)溶劑下加熱至150℃，在此溫度下加熱1小時(shí))后，粗品產(chǎn)物經(jīng)色譜法(硅膠；洗脫液＝乙酸乙酯/己烷1∶5)純化。第一餾份得到期望的產(chǎn)物，收率52％。
1H NMR(C6D6，300MHz)δ0.93(d，J＝6.7Hz，3H)，1.01(d，J＝6.7Hz，3H)，1.48(s，6H)，1.66(s，6H)，3.29(s，3H)，3.43(m，1H)，3.56(m，1H)，3.86(m，2H)，3.88(m，1H)，3.92(m，1H)，3.97(s，5H)，3.99(m，2H)，4.00(s，5H)，4.03(m，2H)，4.12(m，2H)，4.23(m，2H)，4.69 (m，2H)，6.72(d，J＝8.2 Hz，2H)，7.31(d，J＝8.2Hz，2H)，7.50～7.57(m，4H)；31P NMR(C6D6，101MHz)δ-34.9和-37.7。
實(shí)施例11制備式(B9)的[(RC，RC)，(SFc，SFc)，(SP，SP)]-1-[2-(1-N，N-二甲氨乙基-1-二茂鐵基]苯基膦基-1’-[2-(1-甲氧乙基-1-二茂鐵基]苯基膦基二茂鐵
反應(yīng)混合物a)將3.4ml(5mmol)的t-BuLi(1.5M，在戊烷中)以這樣的速率逐滴添加到(R)-1-甲氧基乙基二茂鐵1.22g(5mmol)的TBME(5ml)冷溶液中，即溫度維持在-40℃以下。添加后，使溫度升至0℃，并將混合物在此溫度下再攪拌1.5小時(shí)。然后將混合物冷卻至-78℃，并以這樣的速率逐滴添加0.68ml(5mmol)的苯基二氯膦，即溫度不超過(guò)-60℃?；旌衔镉?78℃再攪拌30分鐘，然后除去冷卻浴，將含有單氯膦(RC，SFc)-[2-(1-甲氧乙基-1-二茂鐵基]苯基氯膦的反應(yīng)混合物再攪拌1小時(shí)。
反應(yīng)混合物b)在另一個(gè)反應(yīng)燒瓶中，將3.85ml(5mmol)的仲-BuLi(1.3M in環(huán)己烷)以這樣的速率逐滴添加到已冷卻至-78℃的3.15g(5mmol)(RC，，SFc，SP)-1-[2-(1-N，N-二甲氨乙基-1-二茂鐵基]苯基膦基-1’-溴二茂鐵的10ml TMBE溶液中，即溫度不超過(guò)-60℃。隨后將含有鋰化二茂鐵的反應(yīng)溶液于-78℃再攪拌1小時(shí)。
將反應(yīng)混合物b)以這樣的速率添加到已冷卻至-78℃的反應(yīng)混合物a)中，即溫度不超過(guò)-60℃。添加后，除去冷卻浴，并將反應(yīng)混合物再攪拌1.5小時(shí)。然后加入10ml的水，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取。收集有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中在減壓下餾出溶劑。殘余物經(jīng)色譜法(硅膠；洗脫液＝乙酸乙酯/己烷1∶5)純化。這樣得到2種非對(duì)映體的混合物(比例約1∶1)。熱處理(于145℃ 1.5小時(shí))使得非對(duì)映體比例為約9∶1。主要的非對(duì)映體經(jīng)色譜法(硅膠；洗脫液＝乙酸乙酯/己烷1∶5)以純凈形式得到，收率61％。
1H NMR(C6D6，300MHz)δ1.00(d，J＝6.7Hz，3H)，1.40(d，J＝6.7Hz，3H)，1.61(s，6H)，2.68(s，3H)，3.52(m，1H)，3.60(m，1H)，3.87(m，1H)，3.91～3.98(m，5H)，4.00(s，5H)，4.01(s，5H)，4.03(m，1H)，4.18(m，1H)，4.20(m，2H)，4.24(m，1H)，4.66(m，1H)，4.71(m，1H)，4.73(m，1H)，6.98～7.11(m，6H)，7.61～7.68(m，4H)。31P NMR(C6D6，101MHz)δ-35.1和-35.3。
實(shí)施例12制備式(B10)的[(RC，RC)，(SFc，SFc)，(SP，SP)]-1-[2-(1-N，N-二甲氨乙基-1-二茂鐵基]苯基膦基-1’-[2-(α-N，N-二甲氨基苯基甲基)-1-二茂鐵基]苯基膦基二茂鐵
反應(yīng)混合物a)將3.85ml(5mmol)的s-BuLi(1.3M，在環(huán)己烷中)以這樣的速率逐滴添加到(R)-[α-(N，N-二甲氨基)苯基甲基]二茂鐵1.60g(5mmol)的TBME(5ml)冷溶液中，即溫度維持在-40℃以下。添加后，使溫度升至0℃，并將混合物在此溫度下再攪拌1.5小時(shí)。然后，將混合物冷卻至-78℃，并以這樣的速率逐滴加入0.68ml(5mmol)的苯基二氯膦，即溫度不超過(guò)-60℃?；旌衔镉?78℃再攪拌30分鐘，然后除去冷卻浴，并將含有單氯膦(RC，SFc)-[2-(α-N，N-二甲氨基苯基甲基)-1-二茂鐵基]苯基氯膦的反應(yīng)混合物再攪拌1小時(shí)。
反應(yīng)混合物b)在另一個(gè)反應(yīng)燒瓶中，將3.85ml(5mmol)的仲-BuLi(1.3M in環(huán)己烷)以這樣的速率逐滴添加到已冷卻至-78℃的3.15g(5mmol)(RC，，SFc，SP)-1-[2-(1-N，N-二甲氨乙基-1-二茂鐵基]苯基膦基-1’-溴二茂鐵的10ml TMBE冷溶液中，即溫度不超過(guò)-60℃。隨后含有鋰化二茂鐵的反應(yīng)混合物于-78℃再攪拌1小時(shí)。
將反應(yīng)混合物b)以這樣的速率添加到已冷卻至-78℃的反應(yīng)混合物a)中，即溫度不超過(guò)-60℃。添加后，除去冷卻浴，并將反應(yīng)混合物再攪拌1.5小時(shí)。然后加入10ml的水，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取。收集有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上在減壓下餾出溶劑。殘余物于150℃加熱1小時(shí)，隨后經(jīng)色譜法(硅膠；洗脫液＝乙酸乙酯/己烷1∶5)純化。得到產(chǎn)物，收率43％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.16(d，J＝6.7Hz，3H)，1.48(s，6H)，1.52(s，6H)，3.43(m，1H)，3.58(s，5H)，3.84(m，1H)，3.88(m，1H)，3.90(m，1H)，3.95(m，1H)，4.04(s，5H)，4.12(m，1H)，4.15(m，1H)，4.17(m，1H)，4.23(m，1H)，4.30(m，3H)，4.41(m，1H)，4.64(m，2H)，7.22～7.63(m，15H).31P NMR(CDCl3，101MHz)δ-35.3和-36.4。
實(shí)施例13式(B11)的[(RC，RC)，(SFc，SFc)，(SP，SP)]-1，1’-二[2-(1-N，N-二甲氨乙基-1-二茂鐵基]環(huán)己基膦基二茂鐵[R＝環(huán)己基；Me＝甲基]
a)將13.7ml(22mmol，1.6M，在己烷中)的n-BuLi添加到1.86g二茂鐵(10mmol)和3.20ml TMDEA(20mmol)在20ml己烷中的混懸液中，歷經(jīng)10分鐘。攪拌于50℃再繼續(xù)2小時(shí)，然后在下一步驟中使用含有二鋰二茂鐵X10的反應(yīng)混合物。
b)將s-BuLi(1.3M，22mmol)的15.4ml的環(huán)己烷溶液于＜20℃添加到5.14g(20mmol)(R)-N，N-二甲基-1-二茂鐵基乙胺[(R)-Ugi胺]的30ml t-丁基甲基醚(TBME)的溶液中，歷經(jīng)10分鐘。然后在攪拌下將混合物加熱至0℃，并在此溫度下維持1.5小時(shí)。然后，冷卻至＜60℃，并加入3.0ml(20mmol)的二氯環(huán)己基膦，歷經(jīng)10分鐘。于-78℃攪拌混合物30分鐘，使其緩慢溫?zé)嶂潦覝?，并在此溫度下攪?.5小時(shí)。
c)將如a)中所述制備的混懸液在低于-20℃下添加到如b)中所述制備的反應(yīng)混合物中。混合物于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，然后加入20ml的水。分離有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，隨后除去溶劑直至混合物干燥。這樣得到為橙色固體的產(chǎn)物B4，為3種非對(duì)映體(SP，SP)、(SP，RP)和(RP，RP)的混合物，比例為1∶4∶6。比例通過(guò)31P NMR的方法確定。31P NMR(CDCl3，101MHz)(RP，RP)異構(gòu)體δ-21.6(s)，(SP，RP)異構(gòu)體δ-21.3(s)和-26.9(s)；(SP，SP)異構(gòu)體δ-26.5(s)。
d)如c)中所述得到的固體于150℃維持2小時(shí)。(SP，SP)∶(SP，RP)∶(RP，RP)的比例是2.5∶1∶0。然后，非對(duì)映體混合物經(jīng)色譜法(SiO2，首先己烷∶EtOAc＝3∶1，然后含有1％ Et3N的己烷∶EtOAc＝3∶1)分離。得到含有5.43g(理論上58.7％)純凈標(biāo)題化合物B4的第一餾份。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.30(d，6H，J＝6.6Hz)，1.28～2.40(m，18H)，2.26(s，12H)；2.68(m，2H)，3.99(m，2H)；4.09(s，12H，重疊)，4.21(m，2H)；4.30(m，2H)；4.53(m，2H)；4.56(m，2H)；4.63(m，2H)；4.86(m，2H)ppm.31P NMR(CDCl3，101MHz)δ-26.5(s)。第二餾份含有非對(duì)映體(SP，SP)和(SP，RP)的混合物(2.96g，理論上32.0％)。重新熱處理和隨后的色譜分離使期望的非對(duì)映體的收率增加。
實(shí)施例14制備式(B12)的[(RC，RC)，(SFc，SFc)，(SP，SP)]-1，1’-二[2-(1-N，N-二甲氨乙基-1-二茂鐵基]異丙基膦基二茂鐵[R＝異丙基；Me＝甲基] a)將13.7ml(22mmol，1.6M，在己烷中)的n-BuLi添加到1.86g的二茂鐵(10mmol)和3.20ml的TMDEA(20mmol)在20ml己烷中的混懸液中，歷經(jīng)10分鐘。攪拌于50℃繼續(xù)2小時(shí)，然后含有二鋰二茂鐵X10的反應(yīng)混合物用于下一步驟中。
b)將s-BuLi(1.3M，22mmol)的15.4ml環(huán)己烷溶液于＜20℃添加到5.14g(20mmol)(R)-N，N-二甲基-1-二茂鐵基乙胺[(R)-Ugi胺]的30ml t-丁基甲基醚(TBME)的溶液中，歷經(jīng)10分鐘。然后，將混合物在攪拌下溫?zé)嶂?℃，并在此溫度下維持1.5小時(shí)。然后冷卻至＜60℃，并加入2.47ml(20mmol)的二氯異丙基膦，歷經(jīng)10分鐘。于-78℃攪拌30分鐘后，使混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝?，并在此溫度下攪?.5小時(shí)。
c)將如a)中所述制備的混懸液于低于-20℃添加到如b)中所述制備的反應(yīng)混合物中?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?.5小時(shí)，然后加入20ml水。分離有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，隨后除去溶劑直至混合物干燥。得到為橙色固體的產(chǎn)物B5，其包含3種非對(duì)映體(SP，SP)、(SP，RP)和(RP，RP)的混合物，比例為1∶4.8∶7.7。通過(guò)31P NMR的方法確定比例。31P NMR(CDCl3，101MHz)(RP，RP)異構(gòu)體δ-16.4(s)，(SP，RP)異構(gòu)體δ-18.8(s)和-24.1(s)；(SP，SP)異構(gòu)體δ-23，8(s)。
d)如c)中所述得到的固體于150℃維持2小時(shí)。(SP，SP)∶(SP，RP)∶(RP，RP)的比例是14∶7∶1。然后進(jìn)行色譜分離(SiO2，首先己烷∶EtOAc＝3∶1，然后含有1％Et3N的己烷∶EtOAc＝3∶1)。這樣得到含有4.85g(理論上57.5％)純凈標(biāo)題化合物B5的第一餾份。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.25(m，12H，重疊)，1.68(dd，6H，J＝18.5和7.3Hz)，2.25(s，12H)；2.85(m，2H)，3.96(m，2H)；4.10(s，12H，重疊)，4.21(m，2H)；4.26(m，2H)；4.47(m，2H)；4.55(m，4H)；4.89(m，2H)ppm.31P NMR(CDCl3，101MHz)δ-23.8(s)。第二餾份含有3種非對(duì)映體(SP，SP)、(SP，RP)和(RP，RP)的混合物(2.20g，理論上32.0％)。重新熱處理和隨后的色譜分離使期望的非對(duì)映體的收率增加。
C)金屬配合物的制備 實(shí)施例C1制備銠配合物(nbd是降冰片二烯) 將11.6mg(0.0131mmol)的配體B3和4.9mg(0.0131mmol)的[Rh(nbd)2]BF4溶解于0.8ml的CD3OD/CH2Cl2 1∶1中，并將溶液攪拌10分鐘。然后將溶液轉(zhuǎn)移至NMR試管中用于測(cè)定。31P NMR(121.5MHz，CD3OD)兩條雙重譜線?？赡艿臍w屬δ11.5(d，JRh-P＝172Hz)，8.3(d，JRh-P＝170Hz)。
D)用途實(shí)施例(氫化) 實(shí)施例D1-D7

(底物S1)的氫化 所有操作均使用脫氣溶劑在氬下進(jìn)行。
稱取2.17mg(0.00238mmol)的配體B1和0.85mg(0.00227mmol)的[Rh(nbd)2]BF4加到配備了磁力攪拌器和橡膠隔片的25ml Schlenk容器中并溶解于8ml甲醇中。溶液攪拌約10分鐘，然后加入8.4g(27.24mmol)底物S1的27ml甲醇的溶液。然后加入1.7mg的三氟乙酸。壓力下將所得溶液通過(guò)套管轉(zhuǎn)移至50ml的已事先充滿氬氣的鋼制高壓釜中。高壓釜經(jīng)由減壓閥與儲(chǔ)氫裝置相連。關(guān)閉高壓釜，置于期望溫度下的加熱浴中，隨后通過(guò)兩次氫氣加壓和泄壓以氫氣取代氬氣。然后用氫氣將高壓釜加壓至期望的壓力，通過(guò)打開攪拌器開始?xì)浠浠?，關(guān)閉攪拌器，對(duì)高壓釜泄壓并取出氫化溶液。通過(guò)HPLC(Chirapak AD；0.46x250mm；己烷/乙醇(EtOH)/乙酸(AcOH)950∶50∶1；流量＝0.7ml/分鐘；20℃)測(cè)定轉(zhuǎn)化和對(duì)映體過(guò)量(ee)。
類似的操作用于配體B2-B5以及相似的配體C1。
相似的配體C1是[(RC，RC，)(SFc，SFc，)(SP，SP)-1-[2-(1-二甲氨乙基二茂鐵基]苯基膦基-1’-[2-(1-二甲氨乙基二茂鐵基]環(huán)己基膦基二茂鐵(參見WO 2006/075166，實(shí)施例1)。
*實(shí)施例D6-D7和對(duì)照*以與實(shí)施例D1-D5類似的方法進(jìn)行，除使用在17ml甲醇中的6g底物S1和不加入三氟乙酸外。
結(jié)果顯示于表1中。
表1
實(shí)施例D8-D10

(底物S2)的氫化 所有操作均使用脫氣溶劑在氬下進(jìn)行。
稱取0.94mg(0.0025mmol)的[Rh(nbd)2]BF4和0.00275mmol的配體(參見表2)加到配備了磁力攪拌器和橡膠隔片的25ml Schlenk容器中。添加1ml甲醇后，將混合物攪拌20分鐘。將143mg(0.5mmol)底物S2的4ml甲醇溶液添加到得到的催化劑溶液中。壓力下將所得溶液通過(guò)套管轉(zhuǎn)移至配有玻璃襯墊和磁力攪拌器的50ml鋼制高壓釜中。然后，氫化以與實(shí)施例D1-D7類似的方法進(jìn)行。經(jīng)HPLC法(ChirapakAD-H)測(cè)定轉(zhuǎn)化和對(duì)映體過(guò)量(ee)。結(jié)果概括于表2中。
表2
實(shí)施例D11-D13各種底物的氫化 氫化在1.2ml安瓿中進(jìn)行。將安瓿劇烈振搖，而不是攪拌。在手套箱中，具有體積為約0.5ml且可摘自表1的組合物的溶液在氮?dú)夥障略?.2ml安瓿中進(jìn)行。催化劑通過(guò)1當(dāng)量金屬前體與1.3當(dāng)量在二氯乙烷中的配體混合原位制備，隨后在減壓下餾出二氯乙烷。將底物溶解于氫化溶劑中，并以溶液添加到催化劑中。安瓿固定于額定壓力的熱容器中，關(guān)閉容器，設(shè)置期望的溫度，容器中的氮?dú)夥沼蓺錃夥沾?，后者具有期望的壓力，并且氫化通過(guò)打開振搖器開始。
底物
結(jié)果概括與表3中。
表3
1)底物/催化劑的摩爾比2)金屬前體Rh+＝[Rh(nbd)2]BF權(quán)利要求
1.呈外消旋化合物、對(duì)映體純的非對(duì)映體或非對(duì)映體混合物形式的式I化合物
其中
基團(tuán)R1相同或不同，并且各自是C1-C4-烷基；
m是0或1-4的整數(shù)；
n是0或1-3的整數(shù)；
p是0或1-5的整數(shù)；
R2是芳香族烴基團(tuán)或C-鍵合的芳香雜烴基團(tuán)，并且R3是脂肪族或雜脂肪族烴基團(tuán)；
R2和R3相同或不同，并且各自是脂肪族或C-鍵合的雜脂肪烴基團(tuán)；
R4是未取代的或者是C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-或鹵素-取代的烴基團(tuán)；以及
A是仲氨基團(tuán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征為R1是甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其特征為m和n各自彼此獨(dú)立地是1或0，且p是5或0。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征為所述烴基團(tuán)R2和R3是未取代或取代的和/或含有選自O(shè)、S、-N＝、-NH-或N(C1-C4-烷基)的雜原子；所述脂肪族基團(tuán)含有1-22個(gè)碳原子和0-4個(gè)上述雜原子；所述芳香族基團(tuán)含有3-22個(gè)碳原子；并且所述雜芳香族基團(tuán)含有3-22個(gè)碳原子和1-4個(gè)上述雜原子。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征為芳香基團(tuán)R2是選自以下的基團(tuán)C6-C14-芳基和C4-C12-雜芳基，其未取代或被以下基團(tuán)取代鹵素、C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基、三氟甲氧基、(C6H5)3Si、(C1-C12-烷基)3Si或仲-氨基，并且此種情況下雜芳基含有選自O(shè)、S、-N(C1-C4-烷基)-和-N＝的雜原子。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其特征為R2是鄰-呋喃基、苯基、萘基、2-(C1-C6-烷基)C6H4、3-(C1-C6-烷基)C6H4、4-(C1-C6-烷基)C6H4、2-(C1-C6-烷氧基)C6H4、3-(C1-C6-烷氧基)C6H4、4-(C1-C6-烷氧基)C6H4、2-(三氟甲基)C6H4、3-(三氟甲基)C6H4、4-(三氟甲基)C6H4、3，5-二(三氟甲基)C6H3、3，5-二(C1-C6-烷基)2C6H3、3，5-二(C1-C6-烷氧基)2C6H3或3，5-二(C1-C6-烷基)2-4-(C1-C6-烷氧基)C6H2。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征為脂肪族或C-鍵合的雜脂肪族烴基團(tuán)R2是選自以下的基團(tuán)直連或支鏈C1-C12-烷基；直連或支鏈C2-C12-雜烷基；未取代或者C1-C6-烷基-或C1-C6-烷氧基-取代的C4-C12-環(huán)烷基或C4-C12-環(huán)烷基-CH2-；未取代或者C1-C6-烷基-或C1-C6-烷氧基-取代的C3-C12-雜環(huán)烷基或C3-C12-雜環(huán)烷基-CH2-；C7-C14-芳烷基；和C4-C12-雜芳烷基；其中雜原子選自O(shè)、S、-NH-和-N(C1-C4-烷基)-。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征為R2和R3各自彼此獨(dú)立地是C1-C6-烷基、C5-C8-環(huán)烷基、C5-C8-環(huán)烷基甲基或C7-C10-聚環(huán)烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征為R2是鄰-呋喃基、苯基、萘基、2-(C1-C6-烷基)C6H4、3-(C1-C6-烷基)C6H4、4-(C1-C6-烷基)C6H4、2-(C1-C6-烷氧基)C6H4、3-(C1-C6-烷氧基)C6H4、4-(C1-C6-烷氧基)C6H4、2-(三氟甲基)C6H4、3-(三氟甲基)C6H4、4-(三氟甲基)C6H4、3，5-二(三氟甲基)C6H3、3，5-二(C1-C6-烷基)2C6H3、3，5-二(C1-C6-烷氧基)2C6H3和3，5-二(C1-C6-烷基)2-4-(C1-C6-烷氧基)C6H2，并且R3是C1-C6-烷基、C5-C8-環(huán)烷基、C5-C8-環(huán)烷基甲基或C7-C10-聚環(huán)烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征為R4是選自以下的基團(tuán)直連或支鏈C1-C8-烷基；未取代或鹵素(F、Cl或Br)-、C1-C6-烷基-或C1-C6-烷氧基-取代的C4-C8-環(huán)烷基或C4-C8-環(huán)烷基-CH2-；未取代或鹵素(F、Cl或Br)-、C1-C6-烷基-或C1-C6-烷氧基-取代的C6-C14-芳基或C7-C14-芳烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其特征為R4是C1-C4-烷基、C5-C6-環(huán)烷基、苯基、C1-C4-烷基苯基或C1-C4-烷基芐基。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其特征為R4是甲基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征為所述仲氨基團(tuán)對(duì)應(yīng)于式-NR5R6，其中R5和R6相同或不同，并且各自是C1-C8-烷基、C5-C8-環(huán)烷基、苯基或芐基，或者R5和R6與N原子一起形成5-～8-元環(huán)。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其特征為R5和R6是相同的基團(tuán)，并且各自是C1-C4-烷基或者一起是環(huán)丁烷、環(huán)戊烷或3-氧-1，5-戊二烯。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征為所述基團(tuán)-CHR4-A是1-二甲氨基乙-1-基或1-(二甲氨基)-1-苯基甲基。
16.選自過(guò)渡金屬族的金屬與作為配體的如權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)定義的一種式I化合物形成的配合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的金屬配合物，其中所述過(guò)渡金屬選自Cu、Ag、Au、Fe、Ni、Co、Rh、Pd、Ir、Ru和Pt。
18.一種通過(guò)在催化劑存在下在前手性有機(jī)化合物中的碳-碳或碳-雜原子雙鍵上不對(duì)稱加氫制備手性有機(jī)化合物的方法，其特征為加成在催化量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求16的金屬配合物存在下進(jìn)行。
19.根據(jù)權(quán)利18的方法，其特征為所述有機(jī)化合物對(duì)應(yīng)于式VI
其中
R03和R04各自彼此獨(dú)立地是H、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基，并且R05是C1-C6-烷基，在作為金屬配合物和催化劑的含式I配體的銠配合物存在下用氫氫化得到式VII化合物
20.權(quán)利要求16所述的金屬配合物作為均相催化劑的用途，其用于制備手性有機(jī)化合物，優(yōu)選用于在前手性有機(jī)化合物中的碳-碳或碳-雜原子雙鍵上的不對(duì)稱加氫。
全文摘要
呈外消旋化合物、對(duì)映體純的非對(duì)映體或非對(duì)映體混合物形式的式I化合物，其中基團(tuán)R1相同或不同，并且各自是C1-C4-烷基；m是0或1-4的整數(shù)；n是0或1-3的整數(shù)；p是0或1-5的整數(shù)；R2是芳香烴基團(tuán)或C-鍵合的雜烴基團(tuán)，并且R3是脂肪族或C-鍵合的雜脂肪族烴基團(tuán)；R2和R3相同或不同，并且各自是脂肪族或C-鍵合的雜脂肪族烴基團(tuán)；R4是未取代或C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-或鹵素-取代的烴基團(tuán)；并且A是仲氨基團(tuán)，其是金屬配合物的配體，所述金屬配合物適于作為均相對(duì)映體選擇性加氫的催化劑。
文檔編號(hào)C07F17/02GK101610842SQ200880004986
公開日2009年12月23日 申請(qǐng)日期2008年2月15日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月20日
發(fā)明者W·陳, F·斯平德勒, U·尼特科文, B·普金 申請(qǐng)人:索爾維亞斯股份公司