專利名稱：非對稱多孔膜及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于從液體中分離特定溶質(zhì)和/或分散質(zhì)的非對稱多孔膜和及其制造方法。
本發(fā)明非對稱多孔膜具有顯著改進的從所要處理的液體中分離溶質(zhì)和/或分散質(zhì)的性能并具有一種生物相容性優(yōu)異的膜結(jié)構(gòu)。該非對稱多孔膜因此可尤其在所要處理的液體是血液時適合使用，且最適用作用于體外循環(huán)如滲析治療的分離膜。
背景技術(shù)：
使用膜的分離已常用于從由溶劑和多種溶質(zhì)和/或分散質(zhì)(以下簡單地稱作″溶質(zhì)″)組成的多分散流體中分離或冷凝特定溶質(zhì)。作為分離方法，通過在膜中產(chǎn)生具有特定尺寸的孔根據(jù)尺寸分離溶質(zhì)的″膠隔絕層分離″和使用帶電膜并根據(jù)溶質(zhì)所具有的電荷使溶質(zhì)電排斥而分離溶質(zhì)的″電荷隔絕層分離″是已知的。另外，作為使用膜的分離方法，利用溶質(zhì)在用膜處理時所表現(xiàn)出的在性能如吸附力，離子-交換容量，和溶解度-分散性上的差異的方法是已知的。這些分離方法在工業(yè)上廣泛用于脫鹽，水處理，食品和藥物制造，氣體分離，和類似處理。
血液純化治療作為一種醫(yī)療處理用于去除積聚在血液中的各種毒素，其目的是改善疾病如腎衰竭和肝衰竭。使用膜分離的方法已應用于血液純化治療。血液純化治療在用于治療慢性或急性腎衰竭的人工腎中具有悠久的歷史。使用火棉膠平坦膜，由合成聚合物制成的中空纖維膜，和類似物的各種人造腎膜已實際使用。采用具有較大孔直徑的血液處理膜的方法也用于血液純化如血漿交換和分餾血漿組分。
用于體外循環(huán)的這些血液處理膜包括滲析膜，過濾膜，滲濾膜，和類似物。抑制由于血漿蛋白質(zhì)的吸附而產(chǎn)生的孔堵塞和防止由于接觸膜而產(chǎn)生的蛋白質(zhì)變性是使用分離膜的血液處理所首先需要的。為此，需要使包括與血液接觸的孔的膜表面親水。
另一方面，有效地從血液中去除廢物是用于治療腎機能不全疾病的人工腎的滲析分離膜所必不可少的。近年來，為了確認所要去除的廢物和確定造成伴隨長期或短期滲析的各種并發(fā)癥的物質(zhì)，除了已在常規(guī)滲析中去除的低分子量化合物如脲和氨，目前所要去除的物質(zhì)包括低分子量血漿蛋白質(zhì)如β2-微球蛋白(以下稱作β2MG)和高級糖化最終產(chǎn)物(以下稱作AGE)。
考慮到這種情況，各種高性能血液處理膜是市場上可買到的。主要膜材料包括天然聚合物如再生纖維素和其改性的產(chǎn)物，纖維素聚合物如纖維素乙酸酯，和合成聚合物如聚丙烯腈-基聚合物，聚甲基丙烯酸甲酯-基聚合物，聚酰胺-基聚合物，聚砜-基聚合物，和乙烯-乙烯基醇共聚物。
在結(jié)構(gòu)方面，膜廣義上劃分為整體上具有密實結(jié)構(gòu)的均相膜和由密實選擇分離層和多孔承載層組成的在均相(非對稱)膜。考慮到滲透性，后者膜由于最低的耐滲透性和通過支撐層確保物理膜強度的能力而更優(yōu)選。
其中，憎水芳族聚砜-基聚合物近年來由于作為樹脂材料的通用性，作為結(jié)構(gòu)材料的強度，對熱或輻射消毒處理的耐性，和在制造膜時對孔直徑和膜結(jié)構(gòu)的優(yōu)異的可控制性而贏得其作為代表性膜材料的地位。但因為芳族聚砜-基聚合物是高度憎水的，并因此影響血液凝固系統(tǒng)，脫氣等，將該聚合物與親水聚乙烯基吡咯烷酮(以下稱作PVP)共混以用作中空分離膜。該膜被認為沒有據(jù)報道在未處理纖維素膜與血液接觸時發(fā)生的補體活性，而且沒有對人體有害的生理活性如在特定條件下在使用具有負電荷的聚丙烯腈膜滲析的過程中出現(xiàn)的由血管舒緩激肽產(chǎn)生所引起的過敏性。
PVP-共混聚砜膜可在濕紡絲工藝中制造，包括將芳族聚砜-基聚合物和水可溶PVP的摻雜共混物從圓筒狀噴嘴的外圓筒體擠出，使紡絲材料與含水凝結(jié)劑接觸以進行相分離，和去除通過從體系中相分離而形成的包含大量PVP的相。
盡管在該方法中可以通過改變含水凝結(jié)劑的組成而控制與血液接觸的膜表面上的平均孔尺寸，但所得分離膜表面上的孔尺寸分布往往由于摻雜物中的PVP分子量分布和聚合物濃度的波動，摻雜物排出時的剪切力等而變得較寬。為此，如果低分子量血漿蛋白質(zhì)在高比率使用該分離膜去除，作為一種對人體有用的血漿蛋白質(zhì)的白蛋白被不必要地去除。
另外，因為留在所得分離膜中的一部分PVP在膜制造工藝中必須使用大量溶劑和長時間而被去除以防膜在血液處理過程中被洗脫。這在制造工藝中產(chǎn)生嚴重的問題如生產(chǎn)率下降和需要處理大量廢液。
為了克服這些缺陷，已經(jīng)研究和開發(fā)出一種使用在表面上引入有帶陰電荷的基團的分離膜模擬腎血管小球基底膜而用于分離具有不同等電點的血漿蛋白質(zhì)的方法。Okayama Medical雜志，Vol.105，317(1993)報道，使用一種膜表面上引入有磺酸基團的由乙烯-乙烯基醇共聚物制成的用于滲析的帶陰電荷的膜分離三種具有不同等電點的分子量14,300-66,000內(nèi)的血漿蛋白質(zhì)。該報道描述，具有不同等電點的血漿蛋白質(zhì)的篩分系數(shù)不同且負電荷的滲透選擇性可通過增加膜中的負電荷的量而提高。
日本專利申請延遲公開No.5-131125公開，一種由磺化芳族聚砜-基聚合物和芳族聚砜-基聚合物的共混物制成的血液透析膜同時具有高β2MG篩分系數(shù)和低白蛋白篩分系數(shù)。這樣，與血液接觸的在表面上具有帶負電荷的基團的超過濾膜已知具有高對血漿蛋白質(zhì)的選擇滲透性。
但生理學上熟知，帶陰電荷的基團在與血液接觸時激活凝血因子XII(固有的凝血因子之一)，且所得碎片XIIa在存在高分子量激肽原時激活凝血因素XI(如E.Cenni，等人″生物材料和生物工程手冊″Chap.8，205，D.L.Wise ed.，Mercel Dekker，N.Y.，(2000)和KidneyInt.1999Mar.55(3)11097-103)。該活化起著觸發(fā)器的作用以激活用于固有血液凝固體系的級聯(lián)。因子XIIa將前激肽釋放酶轉(zhuǎn)化成激肽釋放酶，后者作用于高分子量激肽原以產(chǎn)生血管舒緩激肽(以下簡稱BKN)。如果用于血液透析處理，所得BKN誘導類過敏性反應如微熱和手指和口唇的麻醉。因此，帶陰電荷的基團與血液的直接接觸必須在血液透析時避免。
日本專利申請延遲公開No.8-505311公開一種使用由非磺化聚砜-基聚合物和磺化芳族聚砜-基聚合物的共混物制成的膜抑制從聚合物共混物中產(chǎn)生緩激肽的方法，其中磺化聚砜-基聚合物的磺化度和磺化聚砜-基聚合物在共混物中的含量的乘積是100或更低。但使用該方法降低總磺酸殘基導致蛋白質(zhì)選擇滲透性的下降，這不可避免地帶來截斷性能的下降。另外，公開于該專利申請的對緩激肽產(chǎn)生控制的程度簡單地低于其中聚合物共混包含大量磺化聚砜的情形。這不一定表明緩激肽的產(chǎn)生量下降至不影響活體的程度。具體地，尚未知道緩激肽的產(chǎn)生量是否是用于人造腎的安全水平。
日本專利申請延遲公開No.11-313886公開了一種使用中性或陽離子聚合物用于基于帶陰電荷的聚丙烯腈的滲析半透性膜以防血液或血漿在與半透性膜接觸時活化的方法。因為在該方法中在整個膜的孔表面上的負電荷覆蓋有中性或陽離子聚合物，在處理之后的緩激肽的產(chǎn)生量預期會下降。但該膜由于使用聚丙烯腈作為基材的滲析半透性膜的負電荷少而不具有足夠的分級性能。
這樣，任何常規(guī)方法不能提供具有足夠的截斷性能，同時抑制對由于帶陰電荷的基團與血液直接接觸而產(chǎn)生的對生物體系的副作用的分離膜。
本發(fā)明的公開內(nèi)容本發(fā)明的一個目的是提供一種具有優(yōu)異的血漿蛋白質(zhì)選擇分離(截斷)性能，幾乎沒有內(nèi)生的凝聚活性，補體活性，和奎寧活性，明顯具有優(yōu)異的生物相容性，并可用于血液透析，血漿分離等的非對稱多孔膜。尤其是，本發(fā)明的第一目的是提供一種使用可在高精度下以AGE表示的具有分子量30,000-40,000的蛋白質(zhì)中分離具有分子量約67,000的人血清白蛋白的合成聚合物作為基材的非對稱多孔膜。
本發(fā)明的第二目的是提供一種制造具有生物相容性和選擇分離能力的非對稱多孔膜的方法。
考慮到以上情況，本發(fā)明的發(fā)明人對主要由合成聚合物形成的非對稱多孔膜進行深入研究。結(jié)果，發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，以上目的可通過至少在最外表面上在加載所要處理的液體的那側(cè)提供實質(zhì)上沒有電荷的密實層和通過使至少一部分非最外表面的膜帶負電而實現(xiàn)。該發(fā)現(xiàn)已導致本發(fā)明的完成。
在本發(fā)明中，至少在最外表面上實質(zhì)上沒有電荷的密實層用作膠隔絕層(根據(jù)分子尺寸的篩分功能)和非最外表面的膜部分用作電荷隔絕層(根據(jù)電荷排斥的篩分功能)因此，本發(fā)明涉及(1)一種主要由合成聚合物形成的非對稱多孔膜，其橫截面結(jié)構(gòu)中，實質(zhì)上沒有電荷的密實層至少存在于其上加載所要處理的液體的那側(cè)的最外表面上且非最外表面的膜至少有一部分是帶負電荷的。
(2)以上(1)中所述的非對稱多孔膜，其中密實層整體上實質(zhì)上沒有電荷。
(3)以上(2)中所述的非對稱多孔膜，其中負電荷密實地就在密實層下面。
(4)以上(2)中所述的非對稱多孔膜，其中負電荷存在于除密實層之外的整個膜上。
(5)在以上任何一項(1)-(4)中所述的非對稱多孔膜，其中負電荷源自不同于形成多孔膜的合成聚合物的帶電聚合物。
(6)在以上任何一項(1)-(4)中所述的非對稱多孔膜，其中負電荷源自主要構(gòu)成除密實層外的那部分多孔膜的合成聚合物。
(7)以上(1)中所述的非對稱多孔膜，其中僅密實層的最外表面實質(zhì)上沒有電荷。
(8)以上(7)中所述的非對稱多孔膜，其中負電荷密實地存在于最外表面層下面。
(9)以上(7)中所述的非對稱多孔膜，其中負電荷存在于除密實層最外表面之外的整個膜上。
(10)在以上任何一項(7)-(9)中所述的非對稱多孔膜，其中負電荷源自不同于形成多孔膜的合成聚合物的帶電聚合物。
(11)在以上任何一項(7)-(9)中所述的非對稱多孔膜，其中負電荷源自主要構(gòu)成除密實層最外表面外的那部分多孔膜的合成聚合物。
(12)在以上(6)或(11)中所述的非對稱多孔膜，其中具有負電荷的合成聚合物在pH 7.4下具有ξ電勢-2mV或更低，針對由該聚合物得到的基材膜測定。
(13)在以上(12)中所述的非對稱多孔膜，其中具有負電荷的合成聚合物是一種包含至少一種選自磺化聚砜-基聚合物和脂族聚砜-基聚合物的聚合物的聚砜-基聚合物。
(14)在以上(13)中所述的非對稱多孔膜，其中磺化聚砜-基聚合物是至少一種選自以下的聚合物磺化芳族聚砜-基聚合物，磺化脂族聚砜-基聚合物，和親水聚合物和芳族聚砜-基聚合物的共聚物的磺化產(chǎn)物，(15)在以上任何一項(1)-(14)中所述的非對稱多孔膜，其中實質(zhì)上沒有電荷的層由非帶電親水材料制成。
(16)在以上(15)中所述的非對稱多孔膜，其中非帶電親水材料是至少一種選自以下的聚合物親水聚合物，親水聚合物和芳族聚砜-基聚合物的混合物，和親水聚合物和芳族聚砜-基聚合物的共聚物。
(17)在以上(16)中所述的非對稱多孔膜，其中親水聚合物是直鏈或支鏈氧化烯聚合物或聚乙烯基吡咯烷酮。
(18)在以上任何一項(1)-(17)中所述的非對稱多孔膜，其中膜通過過濾和/或擴散分離所要處理的液體中的多種溶質(zhì)和/或分散質(zhì)。
(19)在以上(18)中所述的非對稱多孔膜，其中膜是用于透析血液的膜和/或用于過濾血液的膜。
(20)一種用于制造根據(jù)任何一項權(quán)利要求(1)-(5)的非對稱多孔膜的方法，包括提供一種主要由實質(zhì)上沒有電荷的合成聚合物制成的在加載液體的那側(cè)具有密實層的具有非對稱結(jié)構(gòu)的多孔基材膜，由與密實層相對的面過濾或擴散可被通過密實層阻斷的帶負電荷的聚合物的溶液，阻止帶負電荷的聚合物透過密實層，將負電荷引入除密實層外的那部分并使帶負電荷的材料固定至除密實層外的部分。
(21)在以上(20)中所述的方法，其中負電荷通過阻斷就在密實層下面的帶負電荷的聚合物而以高密度下被引入密實層下。
(22)一種用于制造根據(jù)任何一項權(quán)利要求(1)，(2)，(4)，和(6)-(19)的非對稱多孔膜的方法，包括由包含具有負電荷的合成聚合物作為主要組分的聚合物溶液形成多孔基材膜，使基材膜的表面與實質(zhì)上沒有電荷的合成聚合物的溶液接觸，和凝固該聚合物以形成實質(zhì)上沒有電荷的層。
(23)一種用于制造根據(jù)任何一項權(quán)利要求(1)-(19)的非對稱多孔膜的方法，包括將包含具有負電荷的合成聚合物作為主要組分的聚合物溶液從雙圓筒狀紡絲頭的外圓筒體擠出并將實質(zhì)上沒有電荷和具有凝固以上合成聚合物的作用的合成聚合物的溶液由雙圓筒狀紡絲頭的內(nèi)圓筒體噴射。
(24)一種用于制造根據(jù)任何一項權(quán)利要求(1)-(19)的非對稱多孔膜的方法，包括將包含具有負電荷的合成聚合物作為主要組分的聚合物溶液由三圓筒狀紡絲頭的外圓筒體噴射，將實質(zhì)上沒有電荷的合成聚合物由三圓筒狀紡絲頭的中圓筒體噴射，和將具有凝固具有負電荷的合成聚合物和實質(zhì)上沒有電荷的合成聚合物的作用的溶劑從三圓筒狀紡絲頭的內(nèi)圓筒體噴射。
附圖的簡要描述

圖1是示意斷面圖，給出了本發(fā)明非對稱多孔膜的一個實施方案。
圖2是示意圖，給出了一種將負電荷引入本發(fā)明非對稱多孔膜的密實層下的方法。
圖3是顯示用于各種膜的α1-微球蛋白和白蛋白的篩分系數(shù)。
本發(fā)明和優(yōu)選的實施方案的詳細描述盡管可以使用常用作分離膜的任何合成聚合物而對主要構(gòu)成本發(fā)明非對稱多孔膜的合成聚合物沒有特別限制，優(yōu)選用于處理血液的合成聚合物是理想的。具體地，合成聚合物優(yōu)選選自聚丙烯腈-基聚合物，聚甲基丙烯酸甲酯-基聚合物，聚酰胺-基聚合物，聚砜-基聚合物，和乙烯-乙烯基醇共聚物。其中，聚砜-基聚合物由于優(yōu)異的強度，優(yōu)異的對消毒處理的耐性，和在膜制備過程中對孔直徑和結(jié)構(gòu)的可控制性而最優(yōu)選。
術(shù)語″-基聚合物″在本發(fā)明中是指包含該聚合物作為主要組分的合成聚合物。例如，聚丙烯腈-基聚合物在本發(fā)明中是指包含聚丙烯腈作為主要組分的合成聚合物。
除了主要組分，合成聚合物可包含具有任何可有可無的官能團如陰離子基團的單體。另外，一部分聚合物可化學改性的以引入官能團如陰離子基團。
因為這種合成聚合物是用于形成膜的主要組分，可以結(jié)合使用其它組分如用于提供親水性能的親水聚合物或孔形成劑。
在本發(fā)明中，加載到膜上的液體是包含多種溶質(zhì)和/或分散質(zhì)的液體。典型例子是包含具有低至高分子量的各種溶質(zhì)以及血細胞作為分散質(zhì)的血液。血液不僅包括全血，而且包括已從中分離出組分如血漿和紅血球的血液。因此，本發(fā)明非對稱多孔膜的典型例子是可用于血液透析，血液過濾，和血漿分離等的膜。
主要由本發(fā)明合成聚合物形成的非對稱多孔膜優(yōu)選具有橫截面結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)在加載所要處理的液體的那側(cè)具有密實層和在內(nèi)部形成的孔直徑大于密實層孔直徑的具有多孔結(jié)構(gòu)的承載層，其中平均孔直徑朝向與所要處理的液體的加載側(cè)相對的那側(cè)增加。該膜可以是平整膜或中空纖維膜，對構(gòu)型沒有任何限制，只要可保持該結(jié)構(gòu)。
如果密實層薄，血液中的有用蛋白質(zhì)白蛋白容易透過膜，而如果密實層厚，耐滲透性增加，導致總滲透量的下降。因此，密實層的厚度優(yōu)選為約1-20μm，和更優(yōu)選2-10μm。密實層的平均孔直徑應該被確定以保證低分子量血漿蛋白質(zhì)和造成滲析淀粉樣變性的AGE的滲透性的增加和泄漏血漿白蛋白的量的下降。在確定孔直徑時的另一重要的因素是避免具有負電荷的承載層與凝聚因子XII，高分子量激肽酶，和前激肽釋放酶的接觸。因此，密實層的截斷分子量優(yōu)選為約10-100kD，和更優(yōu)選30-100kD.截斷分子量在此是指阻斷率是90％的右旋糖酐分子的平均分子量。
以上密實層必須至少在最外表面上實質(zhì)上沒有電荷。密實層可在其整體或僅在最外表面上沒有電荷。術(shù)語″實質(zhì)上沒有電荷″在此是指在pH 7.4下的電荷ξ電勢為-2mV至30mV(根據(jù)實施例的ξ電勢測量確定)的層的狀態(tài)。術(shù)語″最外表面″在此不指宏觀上可被膜的橫截面照相確認的密實層或類似物，而是指可通過表面分析方式如X-射線光電子光譜分析的薄層。
除了用作膠(size)隔絕層的密實層功能，本發(fā)明非對稱多孔膜至少在非最外表面的一部分膜中必須包含用作電荷隔絕層的負電荷。
對于負電荷分布，如果密實層整體上不帶電，負電荷可存在于排除密實層的一部分或所有的膜上，但至少一部分負電荷必須用作電荷隔絕層。因為本發(fā)明多孔膜是一種在與所要處理的液體的加載側(cè)相對的那側(cè)具有大平均孔直徑的非對稱多孔膜，如果負電荷至少在平均孔直徑接近密實層的那側(cè)上存在，該部分預期有效地用作主要電荷隔絕層。如果負電荷在高密度下存在于密實層的下面，這些負電荷更優(yōu)選作為電荷隔絕層。在血液滲析的情況下，負電荷優(yōu)選存在于除密實層之外的整個膜上以防具有負電荷的生理物質(zhì)如內(nèi)毒素的逆流。
另一方面，如果僅密實層的最外表面不具有負電荷，負電荷可存在于排除密實層的部分或所有的膜，但至少一部分負電荷必須用作電荷隔絕層。如果負電荷至少在非密實層最外表面的一部分膜中存在，該部分預期有效地用作電荷隔絕層。在血液透析的情況下，負電荷優(yōu)選存在于除密實層上最表面之外的整個膜上以防具有負電荷的生理物質(zhì)如內(nèi)毒素的逆流。
圖1給出了本發(fā)明非對稱多孔膜的一個實施方案。如圖1所示，在液體滲透方向的橫截面中，具有最小孔尺寸的密實層(a)被提供在與所要處理的液體的接觸的那側(cè)。密實層優(yōu)選具有厚度幾個mm或更低以用作對滲透的阻抗。具有負電荷的層(b)被提供在密實層的下面的膜的滲透側(cè)。帶電層(b)的孔半徑大于密實層(a)的孔半徑。盡管沒有特別限制，約1μm或更多的厚度對于帶電層是足夠的。在該實施方案中，密實層(a)整體上實質(zhì)上沒有電荷。
其中至少一部分用作電荷隔絕層的負電荷源自當所形成的膜不具有電荷時在膜形成之后所供給的帶電物質(zhì)或當該膜本身具有負電荷時源自膜本身。
如果負電荷源自在膜形成之后所供給的帶電物質(zhì)，該膜由作為基材的實質(zhì)上沒有電荷的非對稱多孔膜通過固定來自與基材膜密實層的相對側(cè)的帶負電荷的聚合物而制成。如果負電荷按照該方式被提供至實質(zhì)上沒有電荷的基材膜，至少一部分負電荷在所需區(qū)域中用作電荷隔絕層。
如果負電荷源自基材膜本身所具有的電荷，實質(zhì)上沒有電荷的最外表面在具有負電荷的該膜的表面上形成很充分。作為這種膜的例子，可以給出通過將實質(zhì)上沒有電荷的合成聚合物涂覆到具有負電荷的非對稱多孔膜的密實層的表面上而制成的膜，通過在具有負電荷的多孔膜的表面上形成實質(zhì)上沒有電荷的凝固合成聚合物的密實層而制成的復合膜，和類似物。也可使用通過將具有負電荷的多孔基材膜和至少其最外表面實質(zhì)上沒有電荷的密實層在膜形成過程中使用多個狹縫型紡絲頭整合在一起而制成的膜。另外，具有提供在一部分基材膜上的負電荷的膜可通過改變由兩個或多個狹縫擠出的合成聚合物的組成而得到。適當選擇這些替代方案。這樣，如果基材膜是具有負電荷的多孔膜，該膜本身所具有的至少一部分負電荷在該膜的所需區(qū)域中用作電荷隔絕層。
本發(fā)明中的具有負電荷的基材膜可以是一種主要由任何一種前述合成聚合物形成的膜。通常，這種膜是一種在pH 7.4下具有電荷ξ電勢-2mV或更低，和優(yōu)選-4mV或更低和-50mV或更多的非對稱多孔膜。可以使用任何適當制備的膜或市售非對稱多孔膜而與聚合物或組合物的種類無關(guān)，只要滿足以上ξ電勢要求。
具有負電荷的上述合成聚合物是可得到具有以上ξ電勢的基材膜的聚合物。
本發(fā)明中的實質(zhì)上沒有電荷的基材膜可主要由上述的任何合成聚合物制成且是指在pH 7.4下具有電荷ξ電勢超過-2mV，和優(yōu)選超過-2mV和低于+30mV的非對稱多孔膜。可以使用任何適當制備的膜或市售非對稱多孔膜而與聚合物或組合物的種類無關(guān)，只要滿足以上ξ電勢要求實質(zhì)上沒有電荷的上述合成聚合物是可得到具有以上ξ電勢的基材膜的聚合物。
如果使用具有這些負電荷的非對稱多孔膜，負電荷在除了沒有電荷的最外表面之外的區(qū)域中用作電荷隔絕層以電靜電排斥人血清白蛋白和抑制血漿白蛋白的滲透性，這樣可降低血漿白蛋白的泄漏量。
術(shù)語″主要由合成聚合物形成″在此是指，50％或更多的形成非對稱多孔膜的組分是一種特定聚合物。例如，在聚砜-基聚合物的情況下，50wt％或更多，和優(yōu)選60％或更多的形成非對稱多孔膜的組分應該是聚砜-基聚合物。
本發(fā)明以下描述一個實施方案，其中負電荷源自基材膜本身所具有的電荷和合成聚合物是聚砜-基聚合物。但本發(fā)明不應局限于該實施方案。
術(shù)語″聚砜-基聚合物″在本發(fā)明中是指具有砜鍵的所有的聚合物且包括都磺化聚合物和非磺化聚合物。還包括具有親水聚合物的共聚物。在此，親水聚合物包括表示為聚氧化乙烯的直鏈或支鏈氧化烯-基聚合物，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙二醇，和類似物。
聚砜-基聚合物廣義上劃分為芳族聚砜-基聚合物和脂族聚砜-基聚合物。術(shù)語″芳族聚砜-基聚合物″在本發(fā)明中表示非磺化芳族聚砜-基聚合物，不同于磺化芳族聚砜-基聚合物。同樣，術(shù)語″脂族聚砜-基聚合物″在本發(fā)明中表示非磺化脂族聚砜-基聚合物，不同于磺化脂族聚砜-基聚合物。
作為用于本發(fā)明的芳族聚砜-基聚合物的具體例子，可以給出包含具有以下化學結(jié)構(gòu)式(1)，化學結(jié)構(gòu)式(2)，化學結(jié)構(gòu)式(3)，化學結(jié)構(gòu)式(4)，或化學結(jié)構(gòu)式(5)的重復單元的芳族聚砜-基聚合物。其中，包含具有化學結(jié)構(gòu)式(1)，化學結(jié)構(gòu)式(2)，或化學結(jié)構(gòu)式(3)的重復單元的工業(yè)上容易得到的芳族聚砜-基聚合物是優(yōu)選的。
化學式(1) 化學式(2) 化學式(3) 化學式(4) 化學式(5)
盡管對以上結(jié)構(gòu)式中的符號n所表示的聚合度沒有特別限制，但聚合物的重均分子量優(yōu)選為1,000-1,000,000,和更優(yōu)選5,000-100,000。作為用于本發(fā)明的脂族聚砜-基聚合物的具體例子，可以給出包含由以下化學結(jié)構(gòu)式(6)所示的重復單元的聚合物。
化學式(6)-(CH2-CH2-SO2)m-(CHCH3-CH2-SO2)l-盡管對以上結(jié)構(gòu)式(6)中的符號m和l所表示的聚合度沒有特別限制，但聚合物的重均分子量優(yōu)選為6,000-600,000,和更優(yōu)選10,000-200,000。
在本發(fā)明中，聚砜-基聚合物可用作與親水聚合物的共聚物。作為使用在本發(fā)明中的非磺化聚砜-基聚合物和親水聚合物的共聚物的例子，可以給出親水聚合物和芳族聚砜-基聚合物的共聚物，表示為聚氧化乙烯的直鏈或支鏈聚氧化烯-基聚合物的特定嵌段或接枝共聚物，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙二醇，或類似物和以上芳族聚砜-基聚合物。其中，表示為聚氧化乙烯的直鏈或支鏈聚氧化烯-基聚合物的嵌段或接枝共聚物和以上芳族聚砜-基聚合物是優(yōu)選的。
除了親水聚合物和芳族聚砜-基聚合物的以上嵌段或接枝共聚物，使用在本發(fā)明中的非磺化聚砜-基聚合物和親水聚合物的共聚物包括具有親水聚合物中的重復單元和芳族聚砜-基聚合物中的重復單元在的無規(guī)共聚物。其中，親水聚合物和芳族聚砜-基聚合物的嵌段或接枝共聚物是更優(yōu)選的。
在本發(fā)明中，聚砜-基聚合物優(yōu)選包含至少一種選自磺化聚砜-基聚合物和脂族聚砜-基聚合物的聚合物。
磺化聚砜-基聚合物一般是指具有砜鍵的磺化聚合物和包括，但不限于此，磺化芳族聚砜-基聚合物，磺化脂族聚砜-基聚合物，和這些磺化聚合物與親水聚合物的共聚物。
作為這些磺化芳族聚砜-基聚合物和磺化脂族聚砜-基聚合物的具體例子，給出并可優(yōu)選使用上述特定聚砜-基聚合物的磺化化合物。
作為與親水聚合物的共聚物的例子，可以給出親水聚合物和芳族聚砜-基聚合物磺化產(chǎn)物的共聚物，具體地，表示為聚氧化乙烯的直鏈或支鏈聚氧化烯-基聚合物的嵌段或接枝共聚物，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙二醇，或類似物和以上芳族聚砜-基聚合物的磺化產(chǎn)物。其中，表示為聚氧化乙烯的直鏈或支鏈聚氧化烯-基聚合物的嵌段或接枝共聚物和芳族聚砜-基聚合物的磺化產(chǎn)物是優(yōu)選的。
芳族聚砜-基聚合物或脂族聚砜-基聚合物可使用已知的方法磺化。在磺化芳族聚砜-基聚合物的情況下，這種方法的一個例子包括，將芳族聚砜-基聚合物在二氯甲烷中的溶液與氯磺酸在二氯甲烷中的溶液在反應容器中攪拌的同時進行反應以生成聚合物，在異丙醇中沉淀所得聚合物，然后洗滌和干燥沉淀物以得到聚合物粉末。但磺化工藝不限于該方法。
用于合成親水聚合物和芳族聚砜-基聚合物磺化產(chǎn)物的共聚物的方法包括，但不限于，(a)一種磺化芳族聚砜-基聚合物和親水聚合物的共聚物的方法，(b)一種磺化芳族聚砜-基聚合物并將所得磺化聚合物與親水聚合物共聚的方法，和(c)一種磺化用于芳族聚砜-基聚合物的原料單體，合成磺化芳族聚砜-基聚合物，并將磺化芳族聚砜-基聚合物與親水聚合物共聚的方法。
如果如此通過磺化得到的磺化聚砜-基聚合物是一種具有替換度1或更多的磺化芳族聚砜-基聚合物，親水性能由于磺化而強烈，使得所得聚合物往往變得水溶性且難以使用。
如果替換度是0.5或更多至低于1.0，該磺化芳族聚砜-基聚合物可用水溶脹且不能單獨使用。這種聚合物必須與一種為非磺化聚砜-基聚合物的芳族聚砜-基聚合物混合使用。在這種情況下，磺化芳族聚砜-基聚合物與芳族聚砜-基聚合物在原漿溶液中的重量比優(yōu)選為0.02-0.75，和更優(yōu)選0.05-0.5。
如果替換度是0.05或更多至低于0.5，磺化芳族聚砜-基聚合物可單獨使用或與芳族聚砜-基聚合物混合。如果用作混合物，磺化芳族聚砜-基聚合物與芳族聚砜-基聚合物在原漿中的重量比優(yōu)選為0.1-1，和更優(yōu)選0.1-0.9。通過改變替換度和混合比率，可以在整個膜中具有所需量的負電荷(磺化密度)?？梢虼苏{(diào)節(jié)由負電荷造成的靜電排斥。如果替換度低于0.05，磺化產(chǎn)生的負電荷太低，不能使膜具有足夠的截斷性能，即使磺化芳族聚砜-基聚合物單獨使用。
另一方面，如果替換度低于0.3，因為親水性在磺化芳族聚砜-基聚合物單獨使用或與芳族聚砜-基聚合物磺化的情況下不足，親水聚合物必須結(jié)合使用以增加親水性。在此，作為結(jié)合使用的親水聚合物，可以給出表示為聚氧化乙烯的直鏈或支鏈氧化烯-基聚合物，聚乙烯基吡咯烷酮，聚氧化乙烯，或類似物，和親水聚合物和芳族聚砜-基聚合物的共聚物。
本發(fā)明非對稱多孔膜的一個優(yōu)選實施方案是結(jié)合使用親水聚合物以增加親水性而與替換度無關(guān)。親水聚合物在原漿溶液中的量優(yōu)選為0.5-20wt％，和更優(yōu)選1-10wt％。替換度(磺化度或DS)在此是指聚砜骨架每個重復單元所存在的磺酸基團的數(shù)目。
在聚砜-基聚合物中，脂族聚砜-基聚合物具有強負電荷而沒有被磺化。例如，包含具有化學結(jié)構(gòu)式(6)的重復單元的脂族聚砜-基聚合物可通過上述已知的方法磺化，但可用于替代磺化聚砜-基聚合物而無需磺化。
磺化脂族聚砜-基聚合物和脂族聚砜-基聚合物可單獨或與芳族聚砜-基聚合物結(jié)合使用。如果結(jié)合使用，磺化脂族聚砜-基聚合物或脂族聚砜-基聚合物與芳族聚砜-基聚合物在原漿溶液中的重量比優(yōu)選為0.1-0.9，和更優(yōu)選0.15-0.8，取決于磺化脂族聚砜-基聚合物和脂族聚砜-基聚合物所具有的負電荷。
結(jié)合使用親水聚合物以增加親水性是一個優(yōu)選的實施方案。親水聚合物在原漿溶液中的量優(yōu)選為0.5-20wt％，和更優(yōu)選1-10wt％。
磺化芳族聚砜-基聚合物，磺化脂族聚砜-基聚合物，和脂族聚砜-基聚合物可結(jié)合用作組分以形成本發(fā)明的具有負電荷的非對稱多孔膜。
沒有電荷的密實層至少存在于本發(fā)明非對稱多孔膜的液體加載側(cè)的最外表面上。該最外表面優(yōu)選包含非帶電親水材料。具體地，如果密實層在其整體上沒有電荷，密實層可由非帶電親水材料形成或?qū)嵸|(zhì)上沒有電荷的最外表面可包含非帶電親水材料。如果僅密實層的最外表面不具有電荷，該最外表面優(yōu)選由非帶電親水材料形成。
在本發(fā)明中，非帶電親水材料是指實質(zhì)上沒有電荷的親水材料。如果材料實質(zhì)上沒有電荷，那么該材料在pH7.4下具有電荷ξ電勢超過-2mV和低于+30mV，根據(jù)實施例所述的ξ電勢測量測定。
具體地，即使材料具有負電荷，這種材料包括d在本發(fā)明中非帶電親水材料中，只要在血液透析處理過程中不出現(xiàn)由與血液接觸產(chǎn)生的緩激肽(BKN)所誘導的過敏性樣反應如微熱和手指和口唇的麻醉，具體地，只要負電荷的程度超過-2mV，以在pH7.4下根據(jù)ξ電勢測量測定的ξ電勢計。
非帶電親水材料現(xiàn)以其中聚砜-基聚合物用作合成聚合物的情形作為例子更詳細描述。但本發(fā)明不限于該例子。
親水材料是指通過氫鍵-型官能團如羥基基團，丙烯酰胺基團，或醚基團或電解離解官能團如羧基基團，磺酸基團，或季氨基基團而具有與水分子的親和性的合成或天然存在的聚合物或其衍生物。實施例包括天然存在的聚合物和低聚物如淀粉，果膠，明膠，酪蛋白，和右旋糖酐；半合成聚合物和低聚物如甲基纖維素，羧基甲基纖維素，和羥基乙基纖維素；直鏈或支鏈聚氧化烯如聚氧化乙烯；聚乙二醇，聚乙烯基醇，聚乙烯基甲基醚，聚乙烯基吡咯烷酮，聚丙烯酸鈉酯，聚乙烯亞胺，和聚丙烯酰胺；至少一種這些聚合物和低聚物和芳族聚砜-基聚合物的混合物；和至少一種這些聚合物和低聚物和芳族聚砜-基聚合物的共聚物。
其中，親水聚合物如直鏈或支鏈聚氧化烯，聚乙二醇，和聚乙烯基吡咯烷酮，親水聚合物和芳族聚砜-基聚合物的混合物，和親水聚合物和芳族聚砜-基聚合物的共聚物是優(yōu)選的，其中更優(yōu)選的親水材料是直鏈或支鏈氧化烯-基聚合物，氧化烯-基聚合物和芳族聚砜-基聚合物的混合物，氧化烯-基聚合物和芳族聚砜-基聚合物的共聚物，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基吡咯烷酮和芳族聚砜-基聚合物的混合物，和聚乙烯基吡咯烷酮和芳族聚砜-基聚合物的共聚物。尤其優(yōu)選的親水材料是聚氧化乙烯，聚乙烯基吡咯烷酮，這些聚合物和芳族聚砜-基聚合物的混合物，和這些聚合物和芳族聚砜-基聚合物的共聚物。
在本發(fā)明中，用作非帶電親水材料或具有聚砜-基聚合物的共聚物的組分的聚氧化烯不限于直鏈聚氧化烯，但也可使用支鏈聚氧化烯。聚氧化烯可向基材膜提供優(yōu)異的生物相容性，因為它能夠在膜表面上形成擴散層且可明顯抑制蛋白質(zhì)如高分子量激肽酶與基材膜的接觸。用于制造具有支鏈聚氧化烯的芳族聚砜共聚物的方法公開于USPNo.6,172,180，例如。
直鏈或支鏈氧化烯-基聚合物，氧化烯-基聚合物和芳族聚砜-基聚合物的混合物，氧化烯-基聚合物和芳族聚砜-基聚合物的共聚物，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基吡咯烷酮和芳族聚砜-基聚合物的混合物，和聚乙烯基吡咯烷酮和芳族聚砜-基聚合物的共聚物，尤其聚氧化乙烯，聚乙烯基吡咯烷酮，聚氧化乙烯或聚乙烯基吡咯烷酮和芳族聚砜-基聚合物的混合物，和聚氧化乙烯或聚乙烯基吡咯烷酮和芳族聚砜-基聚合物的共聚物可具有非常低的對血小板，內(nèi)生凝聚體系，補體體系，和喹啉體系的活化作用(在與血液接觸時)，具有優(yōu)異的生物相容性，和僅讓非常少量的血漿蛋白質(zhì)粘附。這些材料可因此抑制作為血液處理膜例如在滲析過程中滲透性隨著時間的變化。
這些非帶電親水材料在寬范圍的混合比率下不僅在形成多孔膜作為基材膜的聚砜-基聚合物的良溶劑中，而且在由用于聚砜-基聚合物的良溶劑和非溶劑組成的混合溶劑。因此，可以通過在制備基材膜時溶解在混合溶劑中或通過在制備之后將該溶液施用到基材膜上而在基材膜的血液接觸面上形成這些非帶電親水材料的表面層。
實質(zhì)上沒有電荷的層在密實層的最外表面層上的存在或不存在可在本發(fā)明中根據(jù)形成基材膜的合成聚合物的種類和帶電聚合物的種類通過合適選擇表面分析方法如X-射線光電子光譜而評估。例如，如果合成聚合物是聚砜-基聚合物，包含非帶電親水材料的層作為實質(zhì)上沒有電荷的層在密實層的最外表面上的存在或不存在可評估如下。
氧原子與硫原子([O]/[S])的比率或氮原子與硫原子([N]/[S])的比率通過X-射線光電子光譜(以下稱作″XPS″)確定為非帶電親水材料的表面濃度指數(shù)。在此，[O]/[S]或[N]/[S]根據(jù)非帶電親水材料的種類而選擇。如果聚合物包含聚乙烯基吡咯烷酮，例如，使用值[N]/[S]。如果聚合物包含聚氧化烯，使用值[O]/[S]。如果聚合物包含都聚乙烯基吡咯烷酮和聚氧化烯兩者，使用值[N]/[S]和[O]/[S]中的一個。
在本發(fā)明中具有包含非帶電親水材料的層是指，如果非帶電親水材料的表面濃度指數(shù)是[O]/[S]，滿足不等式[O]/[S]＞6，或優(yōu)選[O]/[S]＞7；和如果非帶電親水材料的表面濃度指數(shù)是[N]/[S]，滿足不等式[N]/[S]＞1.5，或優(yōu)選[N]/[S]＞2.0。如果聚合物包含都聚乙烯基吡咯烷酮和聚氧化烯兩者，滿足用于值[N]/[S]或[O]/[S]的任何不等式是足夠的。
現(xiàn)在描述用于制造非對稱多孔膜的方法。廣義上有七種用于制造本發(fā)明非對稱多孔膜的方法。
具體地，它們是(1)使用具有負電荷的多孔膜作為基材膜和通過凝固實質(zhì)上沒有電荷的合成聚合物而在基材膜的表面上形成密實層，(2)提供包含帶電聚合物的溶液，所述帶電聚合物的尺寸使得不能由承載層側(cè)透過密實層至實質(zhì)上沒有電荷的非對稱多孔膜的基材膜的密實層側(cè)，這樣將帶電聚合物物質(zhì)固定在膜中。
(3)將包含具有負電荷的合成聚合物的原漿溶液由雙圓筒狀紡絲頭的外圓筒體擠出，將實質(zhì)上沒有電荷的合成聚合物在包含非溶劑和良溶劑的混合溶劑中的溶液由雙圓筒狀紡絲頭的內(nèi)圓筒體擠出，然后凝固該合成聚合物以形成膜，(4)將原漿溶液由三圓筒狀紡絲頭的外圓筒體注射，將包含實質(zhì)上沒有電荷的合成聚合物由三圓筒體紡絲頭噴嘴的中圓筒體注射，和將具有凝固實質(zhì)上沒有電荷的合成聚合物的作用的溶劑由三圓筒體紡絲頭噴嘴的內(nèi)圓筒體注射以形成膜，(5)將原漿溶液由雙圓筒狀紡絲頭的外圓筒體擠出，將非溶劑和良溶劑的混合物從內(nèi)圓筒體擠出，凝固該合成聚合物以形成多孔膜，和使所得中空膜的密實層接觸表面與包含實質(zhì)上沒有電荷的合成聚合物的溶液接觸，這樣形成膜，(6)使用實質(zhì)上沒有電荷的非對稱多孔膜作為基材膜，通過凝固具有負電荷的合成聚合物而在基材膜的表面上單獨形成密實層，和使實質(zhì)上沒有電荷的合成聚合物的溶液與密實層的表面接觸，和(7)將原漿溶液由三圓筒狀紡絲頭的中圓筒體擠出，將包含實質(zhì)上沒有電荷的合成聚合物由三圓筒狀紡絲頭的外圓筒體擠出，和將具有凝固實質(zhì)上沒有電荷的合成聚合物的作用的溶劑由三圓筒狀紡絲頭的內(nèi)圓筒體擠出以形成包含負電荷的密實層，和使實質(zhì)上沒有電荷的合成聚合物與密實層的表面接觸，這樣形成膜。
在以上方法中，方法(1)和(2)優(yōu)選應用于其中密實層在整個該層上不具有電荷的情形。方法(3)-(7)優(yōu)選應用于其中密實層的最外表面不具有電荷的情形。
方法(1)包括，提供具有負電荷的多孔膜而不是所需密實層并通過凝固實質(zhì)上沒有電荷的合成聚合物而在基材膜的表面上單獨形成密實層。
基材膜可主要由上述的任何合成聚合物而形成。通常，這種膜是在pH 7.4下具有ξ電勢-2mV或更低，和優(yōu)選-4mV或更低和-50mV或更多的多孔膜?？梢允褂萌魏魏线m制成的膜或市售多孔膜，與聚合物的種類或組成無關(guān)，只要滿足以上ξ電勢要求。
已知的復合膜制造方法可用于形成密實層。具體地，使用形成密實層的合成聚合物在用于合成聚合物但不溶解基材膜的良溶劑中的溶液。在使溶液與基材膜的表面接觸之后，該表面隨后與一種凝固流體(是形成密實層的合成聚合物的非溶劑且不溶解基材膜)接觸，或溶劑通過干燥而去除以使聚合物沉積，這樣可得到復合膜。
提供在基材膜的表面上的密實層可由任何一種前述的合成聚合物而形成。使用實質(zhì)上沒有電荷的合成聚合物?？梢允褂萌魏畏N類的聚合物和組合物而沒有特別限制，只要可滿足以上定義。另外，非帶電親水材料可施用到密實層的最外表面形成上或密實層自身可由非帶電親水材料形成。
在方法(2)中，為了在非對稱多孔膜中在密實層的下面形成帶電層，帶電材料的溶液通過由膜的承載層側(cè)過濾或擴散而供給至密實層側(cè)。如果所用的帶電物質(zhì)的尺寸使得不能透過密實層，正透過膜的承載層趨向密實層的帶電物質(zhì)受到密實層的阻斷并被密實層下面的多孔承載層所捕獲。所捕獲的帶電物質(zhì)隨后被固定。
為了固定帶電物質(zhì)，包含可在帶電物質(zhì)的分子之間或在帶電物質(zhì)的分子和膜材料的分子之間造成交聯(lián)反應的交聯(lián)劑(固定劑)的溶液通過由膜的承載層側(cè)滲透或擴散而供給以產(chǎn)生局部交聯(lián)反應，這樣物理或化學地將帶電物質(zhì)固定在膜的密實層的下面。盡管交聯(lián)是優(yōu)選的方法，可以使用可將帶電物質(zhì)固定在膜中的任何其它方法。
另外，交聯(lián)劑(固定劑)可通過由密實層側(cè)擴散而供給，盡管通過從膜的承載層側(cè)過濾或擴散而供給帶電物質(zhì)，這樣將帶電物質(zhì)固定在密實層的下面。
在凝固非對稱膜的步驟中，可以使存在于膜之外的凝固劑直接與使用一種可引入帶電官能團的聚合物溶液反應。電荷在膜的橫截面方向上的分布可被極化使得電荷可存在于膜之外，但不出現(xiàn)在密實層中。這樣可得到其中電荷不在內(nèi)部暴露的帶電膜。
盡管在該方法中的基材膜可由任何一種前述合成聚合物形成，但該膜是實質(zhì)上沒有電荷的非對稱多孔膜。實質(zhì)上沒有電荷的膜是指在pH 7.4下電荷ξ電勢超過-2mV和低于+30mV的膜，根據(jù)實施例中所述的ξ電勢測量測定?？梢允褂萌魏魏线m制成的膜或市售非對稱多孔膜，與聚合物或組合物的種類無關(guān)，這樣滿足以上ξ電勢要求。
盡管提供至基材膜的具有負電荷的帶電聚合物可以是任何天然存在的或合成帶電聚合物，具有磺酸基團的聚合物由于在生理phs下的大電解質(zhì)離解度而是尤其優(yōu)選的。具體地，可以使用表示為酸性粘膜多糖的任何硫酸化多糖如肝素，類肝素硫酸鹽，軟骨素硫酸鹽，和角質(zhì)硫酸鹽，和半合成多糖如右旋糖酐硫酸鹽?？梢允褂玫暮铣删酆衔锇ㄓ砂撬峄鶊F的乙烯基-型單體如甲基烯丙基磺酸鈉而生成。水溶性聚合物是優(yōu)選的，因為在處理過程中不損害基材膜。這些聚合物是尤其優(yōu)選的，因為它們的化學結(jié)構(gòu)使得聚合物通過用交聯(lián)試劑處理或通過照射而自身交聯(lián)或通過與部分的膜反應而被固定。
另外，使用具有不可透過密實層的分子尺寸的帶電聚合物并在膜中存在使得負電荷不暴露于密實層的表面上。另外，如果使用具有與基材膜的高親和性，尤其具有高吸附能力的帶電聚合物，可得到一種在除密實層之外的整個基材膜上具有負電荷的膜。
也可在制造方法(2)中將非帶電親水材料施用到密實層的最外表面上。
現(xiàn)在以其中聚砜-基聚合物用作合成聚合物和非帶電親水材料用作實質(zhì)上沒有電荷的合成聚合物的情形作為例子描述制造方法(3)-(5)。當然，本發(fā)明不限于這些實施例。
作為形成用于制造非對稱多孔膜(是基材膜)的原漿溶液的聚合物，可以給出(1)單獨的磺化聚砜-基聚合物，(2)磺化聚砜-基聚合物和芳族聚砜-基聚合物的混合物，(3)單獨的脂族聚砜-基聚合物，(4)脂族聚砜-基聚合物和芳族聚砜-基聚合物的混合物，(5)任何一項(1)-(4)的聚合物或聚合物組合物和親水聚合物的混合物，和類似物。這些聚合物或聚合物組合物之一根據(jù)膜性能適當?shù)剡x擇。原漿溶液通過將這些聚合物或聚合物組合物溶解在溶劑中而制成。溶解聚砜-基聚合物的溶劑以下稱作良溶劑。
作為良溶劑，優(yōu)選使用N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，二甲基亞砜，和類似物，其中N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮是尤其優(yōu)選的。這些良溶劑無需單獨使用，但其中的兩種或多種可結(jié)合使用以調(diào)節(jié)聚合物的溶解度或原漿溶液的粘度或控制膜性能。另外，可以加入聚砜-基聚合物的非溶劑，如水，醇如異丙基醇和乙醇，無機鹽如氯化鈉和氯化鈣，和二醇如丙二醇，四甘醇，和聚乙二醇(以下稱作″非溶劑″)以加速孔形成而影響膜性能或防止空隙形成。非溶劑的種類和量根據(jù)多孔膜的所需性能適當?shù)剡x擇和調(diào)節(jié)。
盡管聚合物在原漿溶液中的濃度取決于聚合物的分子量，考慮到可拉伸性和膜強度，該濃度是10-50wt％，和優(yōu)選15-40wt％。
在制造方法(3)中，來自外圓筒體的原漿溶液用作紡絲溶液。用于外圓筒體的原漿溶液的溶劑和非溶劑的混合物使用包含由內(nèi)圓筒體擠出的非帶電親水材料的溶液。作為非溶劑，可以給出水，異丙基醇，乙醇，丙基丙二醇，四甘醇，和類似物。其中，水是優(yōu)選的。良溶劑和非溶劑的混合比是確定基材膜的平均孔直徑的最大因素。如果多孔膜主要由聚砜-基聚合物形成，水(是非溶劑)的比率的增加一般會降低密實層的平均孔尺寸。因此，良溶劑與非溶劑的比率優(yōu)選為10/90-65/35，和更優(yōu)選20/80-55/45。
在如同制造方法(3)通過凝固同時從外圓筒體和內(nèi)圓筒體擠出的聚合物溶液而形成的多孔膜中，靠近多孔膜密實層的最外表面形成的表面層可在后處理和類似處理過程中剝離或消除。但如果聚合物溶液同時由外圓筒體和內(nèi)圓筒體擠出，聚合物在外圓筒體溶液和內(nèi)圓筒體溶液的界面中在凝固的同時分子鏈相互纏繞，這樣防止這些剝離或消除。即使其中親水聚合物如聚氧化烯或聚乙烯基吡咯烷酮單獨用作非帶電親水材料的混合溶液用作內(nèi)圓筒體溶液，如果親水聚合物具有重均分子量5,000或更多，和優(yōu)選8,000或更多，剝離或消除不出現(xiàn)。另一方面，如果用作非帶電親水材料的親水聚合物的平均分子量低于5,000，優(yōu)選使用親水聚合物和芳族聚砜-基聚合物的混合物或親水聚合物和芳族聚砜-基聚合物的共聚物，只要這種聚合物混合物或共聚物溶解在用于內(nèi)圓筒體的混合溶劑中。
作為確定表面層厚度的重要的因素，非帶電親水材料的濃度是約0.01-15wt％，和優(yōu)選0.05-5wt％。該范圍的濃度不僅確保表面層的厚度足夠的大以抑制負電荷對基材膜的影響，而且形成具有均勻厚度的薄層。另外，以上濃度范圍確保溶液的低粘度以加速聚合物擴散至外圓筒體溶液側(cè)，使得聚合物溶液均勻覆蓋孔表面而沒有改變靠近基材膜的表面的孔尺寸。
中空纖維膜可如同制造方法(4)使用三圓筒形紡絲頭而制成。在制造方法(4)中，非對稱多孔膜通過將原漿溶液從三圓筒狀紡絲頭的外圓筒體擠出，將包含非帶電親水材料的溶液從中圓筒體擠出，和將具有凝固聚砜-基聚合物和非帶電親水材料的作用的溶劑從內(nèi)圓筒體擠出而制成。
作為用于從中圓筒體擠出的非帶電親水材料的溶液的溶劑，優(yōu)選使用N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，二甲基亞砜，和類似物，其中N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮是尤其優(yōu)選的。這些溶劑無需單獨使用，但其中的兩種或多種可結(jié)合使用以調(diào)節(jié)聚合物在溶液中的溶解度或溶液的粘度或控制膜性能。另外，可以加入聚砜-基聚合物的非溶劑，包括水，醇如異丙基醇和乙醇，無機鹽如氯化鈉和氯化鈣，和二醇如丙二醇，四甘醇，和聚乙二醇以加速孔形成而影響膜性能或防止空隙形成。非溶劑的種類和量根據(jù)多孔膜的所需性能適當?shù)剡x擇和調(diào)節(jié)。
良溶劑和非溶劑的混合物從內(nèi)圓筒體擠出。作為良溶劑，優(yōu)選使用N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，二甲基亞砜，和類似物，其中N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮是尤其優(yōu)選的。這些溶劑無需單獨使用，但其中的兩種或多種可結(jié)合使用。作為非溶劑，可以給出水，異丙基醇，乙醇，丙基丙二醇，四甘醇，和類似物。其中，水是最優(yōu)選的。良溶劑和非溶劑的混合比是確定基材膜的平均孔直徑的最大因素。如果多孔膜主要由聚砜-基聚合物制成，水(是非溶劑)的比率的增加一般會降低密實層的平均孔尺寸。因此，溶劑與非溶劑的比率優(yōu)選為10/90-65/35，和更優(yōu)選20/80-55/45。
將通過方法(3)或(4)紡絲的中空膜在凝固浴中凝固，洗滌，和干燥以得到本發(fā)明非對稱多孔膜。使用高溫蒸氣或類似物的后處理有效地增加密實層的最外表面的親水性。水作為非溶劑優(yōu)選用于凝固浴。水可包含溶劑如N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，或聚乙烯基吡咯烷酮。這些溶劑無需單獨使用，但其中的兩種或多種可結(jié)合使用以調(diào)節(jié)聚合物凝固性能或控制膜性能?？梢约尤敕侨軇┤绱?，例如，異丙基醇或乙醇。非溶劑的種類和量根據(jù)多孔膜的所需性能適當?shù)剡x擇和調(diào)節(jié)。凝固浴的溫度是重要的，因為凝固浴溫度明顯影響膜性能。溫度優(yōu)選為20-90℃，和更優(yōu)選50-70℃。
用于方法(5)的基材膜可使用幾乎與方法(3)和(4)相同的方法而制成。在這種情況下，與在制造方法(4)中描述為用于三圓筒狀紡絲頭內(nèi)圓筒體的混合溶劑相同的良溶劑和非溶劑的溶劑組合物可在紡絲過程中應用于用作內(nèi)圓筒體溶劑的溶劑。形成多孔膜作為基材膜。在干燥之后，多孔膜的密實層表面與包含非帶電親水材料的溶液接觸以形成表面層。
包含非帶電親水材料的溶液具有溶劑/非溶劑比率優(yōu)選5/95-65/35，和更優(yōu)選20/80-55/45。非帶電親水材料的濃度是0.1-15wt％，和優(yōu)選0.05-5wt％。并不特別限定使多孔膜的密實層表面與包含非帶電親水材料的溶液接觸的方法。在典型的方法中，在通過已知的方法制備中空纖維組件之后，將包含非帶電親水材料的溶液加料到組件的密實層表面?zhèn)?，隨后溶液被替換為水直至不再發(fā)生溶解，這樣凝固和固定非帶電親水材料，并根據(jù)需要將凝固非帶電親水材料干燥。在這種情況下，該表面優(yōu)選保持與溶液接觸足夠長的時間以使基材膜的表面變得溶脹或溫度保持高于室溫，優(yōu)選約50-70℃以防表面層的剝離或消除。
實施例本發(fā)明通過實施例更詳細描述，但不應理解為限定本發(fā)明。
<評估方法>
(替換度的測量)磺酸基團的摩爾數(shù)通過描述于分析化學Manual(1971第二版，由日本分析化學學會，p367，2-47-3定量分析)的中和滴定方法而確定。聚砜骨架的重量百分數(shù)由聚氧化乙烯的芳族部分和亞甲基鏈部分在NMR中的積分值。將該值轉(zhuǎn)化成聚砜骨架的每個重復單元的值?；撬峄鶊F的數(shù)，即替換度(磺化度或DS)隨后由所得值和以前確定的磺酸基團的量確定。
(測量重均分子量的方法)分子量通過連接到GPC柱(由具有shodex Co.制造的KD-806M，KD-803，KD-802)上的測量儀器(體系-21，由Shodex Co.制造)使用二甲基乙酰胺(DMAc)作為顯影溶液在柱溫度50℃在流速1ml/min下測定。轉(zhuǎn)化的分子量使用聚苯乙烯標準樣品(TSK標準聚苯乙烯，由TosohCorp.制造)測定。
(測量截斷分子量的方法)測定中空纖維膜的內(nèi)直徑。得到恒定性能的中空纖維的數(shù)目使用下式計數(shù)。通過使用環(huán)氧粘合劑粘結(jié)兩端而制備出具有有效的長度18cm的組件。在試驗之前，將中空纖維使用注射用生理鹽水溶液(Otsuka正常鹽水，由Otsuka藥物有限公司制造)充分洗滌。
線數(shù)＝流速/(π/4)×(內(nèi)徑/10,000)2×直鏈速度×60min)其中直鏈速度是1cm/sec和流速是2.0ml/min。
然后，將10g右旋糖酐40,000(由Sigma Corp.制造，Mw＝41,272)和10g右旋糖酐70,000(由Sigma Corp.制造，Mw＝71,000)溶解在注射用生理鹽水溶液(Otsuka正常鹽水，由Otsuka藥物有限公司制造)中將。右旋糖酐溶液加熱至37℃并在流速2.0ml/min下經(jīng)過該組件。如果右旋糖酐溶液由組件的出口流出，施加壓力以產(chǎn)生跨膜壓力(TMP)25mmHg。在10分鐘之后，收集濾液5分鐘并用作評估樣品。超過濾速率(UFR，ml/mmHg·m2·hr)是由所得濾液的量計算。評估樣品和用于性能試驗的右旋糖酐溶液通過HPLC在以下條件下分析。柱(分析柱)Shodex GF-710HQ，(保護柱)GF-1G-7B，柱溫度40℃，檢測器RI(Shimadzu RID-6A)，移動相生理鹽水溶液，流速0.3ml/min，6種標準右旋糖酐(Mw＝186,000，100,000，48,000，23,700，12,200，和5,800)用于準備分子量校正曲線并將色譜圖的保持時間轉(zhuǎn)化成右旋糖酐分子量。將每個評估樣品的色譜圖中的峰強度除以右旋糖酐溶液的色譜中的峰強度以確定篩系數(shù)(SC)。阻斷率定義為(1-SC)×100。
(測量多孔膜的ξ電勢的方法)ξ電勢使用由Anton Paar GmbH制造的電動力學分析器(EKA)測定如下。將EKA泵設定為電壓20V。將測量樣品通過夾在Ag/AgCl電極之間使得施加壓力-930-至-950mba而放在寬度3-5cm的圓筒形池的中心。500ml 0.001mol/l KCl水溶液在25℃下由用于試驗的0.01mol/l KCl溶液(由Kishida Chemical Co.制造)和蒸餾水(由Otsuka藥物有限公司制造)制備。在用KCl溶液填充整個測量回路之后，加入0.1mol/l KOH溶液(用于容量分析，由Wako Pure ChemicalIndustries，Ltd.制造)以調(diào)節(jié)pH至11。然后，在范圍pH11-3內(nèi)每次在pH改變0.8時測定中空纖維膜的ξ電勢，同時使用RTU(遙控滴定裝置(由Anton Paar GmbH制造))滴定0.1mol/l HCl溶液(用于容量分析，由Wako Pure Chemical Industries，Ltd.制造)(測量XPS的方法)切割中空纖維膜并打開以暴露內(nèi)部。將按照該方式切割的7種中空纖維膜在可測視力內(nèi)排列，使用XPS裝置(由物理電子公司制造的PHI-5400)在以下條件下測定XPS。
激發(fā)源MgKa(15kV/26.7mA)，分析區(qū)域3.5mm×1mm，吸收區(qū)域觀測掃描(用于定量分析)1,100-0eV，窄掃描(用于定量分析和化學分析)Cls，Ols，S2p，通過能量觀測掃描178.9 eV和窄掃描35.75eV。元素濃度由窄掃描光譜得到的面積強度使用該裝置的庫相對敏感度系數(shù)而計算。XPS使用所得元素濃度計算。所用的相對敏感度系數(shù)是Cls0.296，Ols0.711，S2p0.666，和Nls0.477。
(作為血小板活化指數(shù)的乳酸鹽脫氫酶(LDH)和蛋白質(zhì)吸附量的試驗方法)由56個具有有效的長度15cm(膜面積50mm2)，兩端使用環(huán)氧粘合劑粘結(jié)的中空纖維制成的微型組件通過將10ml生理鹽水溶液(Otsuka正常鹽水，由Otsuka藥物有限公司制造)加入中空纖維(以下稱作″涂底″)的內(nèi)部和外部而洗滌。將放在7ml注射器泵中的肝素化人血液在流速1.2ml/min下裝入組件，隨后用10ml生理鹽水溶液洗滌中空纖維的內(nèi)部和外部。將中空纖維從洗滌組件中收集，28個用于LDH確定和23個用于吸附蛋白質(zhì)，分別具有長度14cm，并細切割以用作測量樣品。
將0.5ml通過將Triton X-100(由Nakalai Tesque，Inc.制造)在磷酸鹽緩沖劑溶液(PBS)(由Wako Pure Chemical Industries，Ltd.制造)中而得到的TritonX-100/PBS溶液(0.5vol)加入用于測量LDH的spitz管。在超聲處理60分鐘之后，將0.1ml提取物與3ml LDH反應試劑(LDH mo注t，由Boehringer Mannheim制造)反應。在反應之后立即將0.5ml反應物取樣以測定在340nm下的吸光率。剩余的反應物在37℃下進一步反應1小時并測定在340nm下的吸光率以確定吸光率的下降。未反應的膜的吸光率按照相同的方式測定以確定Δ340nm＝(在樣品反應之后不久的吸光率-在樣品反應之后60分鐘的吸光率)-(在空白反應之后不久的吸光率-在空白反應之后60分鐘的吸光率)。下降的速率越大，膜的LDH活性越高。
2ml通過將月桂基硫酸鈉(SDS)(由Nakalai Tesque Inc.制造)溶解在PBS中而得到的1vol％SDS/PBS溶液加入用于測量吸附蛋白質(zhì)的瓶中并將該混合物在室溫下攪拌4小時。將提取物濾過0.45μm過濾紙。0.2ml濾液用作試驗溶液。將3ml二辛可寧酸(BCA)蛋白質(zhì)分析試劑(由Pierce生物技術(shù)公司制造)加入試驗溶液?；旌衔镌?7℃下反應30分鐘以測定在562nm下的吸光率。吸光率按照不與血液反應的膜時的相同的方式測定，從試驗溶液的吸光率中減去所得值。校正曲線由標準蛋白質(zhì)吸光率的直線準備以確定試驗溶液的蛋白質(zhì)吸光率的量。
(用于緩激肽(BKN)的測量方法)100個分別具有長度16cm的樣品纖維用硅粘合劑粘結(jié)并將聚氯乙烯覆蓋物連接到外周(膜面積100m2)上。在用純化水和生理鹽水溶液按此順序涂底之后，將樣品在熱水浴中在37℃下加熱。加入了人新鮮肝素的肝素化血液使用注射器泵加料以使血液與纖維的內(nèi)層接觸。將5ml在出口處的血液回收在試驗管(包含2ml由SRL制造的抑制劑；組分抑肽酶，大豆胰蛋白酶抑制劑，精蛋白硫酸鹽，和EDTA-2Na)中作為樣品。血液流速是0.44ml/min以確保4分鐘的接觸時間。血液隨后冷卻和離心處理以收集血漿，然后凍干儲存。采用放射免疫分析(RIA方法)用于測量。
(使用牛血清的分級性能的評估方法)白蛋白(Mw＝66,000)，α1微球蛋白(α1MG和Mw＝33,000)，和β2微球蛋白(β2M和Mw＝11,800)的篩分系數(shù)作為用于分級性能的指數(shù)通過以下方法確定。
測定膜的內(nèi)徑。計算得到膜面積120mm2的膜的數(shù)目。纖維的兩端用環(huán)氧粘合劑內(nèi)徑以得到有效的長度15cm。纖維用生理鹽水溶液充分洗滌以制備出用于試驗的微型組件。將在37℃下加熱熔化的牛血清(凍干產(chǎn)品，由Valley Biomedical and Inc.制造)用生理鹽水溶液稀釋以得到總蛋白質(zhì)濃度6.5g/密實層。加入α1微球蛋白(8mg/l)(α1-M高級Eiken，由Eiken Chemi cal Co.，Ltd.制造)和β2微球蛋白(5mg/l)(β2-M高級Eiken，由Eiken Chemical Co.，Ltd.制造)以得到血清試驗樣品。血清在37℃下加熱并在流速1ml/min下濾過組件。施加壓力以使TMP＝34mm Hg。在60分鐘之后，收集濾液用作評估樣品。UFR(ml/mmHg·m2·hr)由所得濾液的量計算。加入白蛋白著色試劑并測定在630nm下的吸光率以確認白蛋白過濾。白蛋白SC通過將原血清的吸光率除以樣品的吸光率而計算。全自動免疫化學分析器(LX-6000，由Eiken Chemical Co.，Ltd.制造)用于確定α1微球蛋白和β2微球蛋白的SC。
參考實施例1(磺化芳族聚砜-基聚合物的磺化)二(2-氯苯磺酸鹽)-5，5’-磺酸鈉根據(jù)描述于J.Polym.Sci.，PartAPolym.Chem.，31，853-858(1993)的方法合成。
向1,000ml三頸可分離燒瓶中裝入29.02g雙酚A(Tokyo KaseiKogyo Co.，Ltd.)，31.56g 4，4’-二氯二苯基砜(Tokyo Kasei KogyoCo.，Ltd.)10.23g以上二(2-氯苯磺酸鹽)-5，5’-磺酸鈉，52.76g碳酸鉀(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)，80.8ml甲苯(WakoPure Chemical Industries，Ltd.)，和194.6ml N-甲基-2-吡咯烷酮(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)。燒瓶中的氣氛替換為氮氣，同時攪拌混合物2小時。在混合物在155℃下保持之后，甲苯回流3小時，同時使用deanstack汽水閥從混合物中去除共沸蒸餾所產(chǎn)生的水?；旌衔锛訜嶂?90℃。在去除甲苯之后，混合物在190℃下保持5小時。反應混合物冷卻至室溫并在攪拌下慢慢滴加10,000ml蒸餾水，得到纖維支鏈聚砜-基聚合物。將過濾得到的殘余物倒入5,000ml蒸餾水。加入濃氫氯酸以得到混合物pH 2，隨后過濾。濾液洗滌至pH達到7。在用6,000ml 40％乙醇水溶液在70℃下洗滌3小時之后，將混合物過濾。殘余物用乙醇洗滌并在50℃下在真空下干燥以得到具有磺化度(DS)0.3的磺化芳族聚砜-基聚合物。產(chǎn)量是65g。所得聚合物的重均分子量是75,000。
參考實施例2(支鏈聚氧化乙烯和芳族聚砜-基聚合物的嵌段共聚物的制備)向1,000ml三頸可分離燒瓶中裝入29.02g雙酚A(Tokyo KaseiKogyo Co.，Ltd.)，43.08g 4，4’-二氯二苯基砜(Tokyo Kasei KogyoCo.，Ltd.)，50.00g碳酸鉀(Wako Pure ChemicalIndustries，Ltd.)，50ml甲苯(Wako Pure ChemicalIndustries，Ltd.)，和130ml N-甲基-2-吡咯烷酮(Tokyo Kasei KogyoCo.，Ltd.)。燒瓶中的氣氛替換為氮氣，同時攪拌混合物。在反應混合物在155℃下保持之后，甲苯回流3小時，同時使用deanstack汽水閥從反應混合物中去除共沸蒸餾所產(chǎn)生的水。反應混合物加熱至190℃。在去除甲苯之后，混合物在190℃下保持4小時以得到在兩端鍵接有氯原子的聚砜預聚物。向1,000ml三頸可分離燒瓶中裝入129.86g聚乙二醇#4000(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.，羥基值36mgKOH/g)，26.72g通過氧化丙烯和氧化乙烯在亞乙基二胺上的漸近加成而得到的四-官能嵌段共聚物(BASF，Tetronic 304羥基值68mgKOH/g)，200.00g碳酸鉀(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)，150ml甲苯(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)，和350ml N-甲基-2-吡咯烷酮(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)。燒瓶中的氣氛替換為氮氣，同時攪拌混合物。在反應混合物在155℃下保持之后，甲苯(WakoPure Chemical Industries，Ltd.)回流3小時，同時使用deanstack汽水閥從反應混合物中去除共沸蒸餾所產(chǎn)生的水。反應混合物加熱至190℃。在通過蒸發(fā)去除甲苯之后，加入4.91g 4，4’-二氟二苯基砜(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)?；旌衔镌?90℃下保持6小時以得到支鏈聚氧化乙烯預聚物。將支鏈聚氧化乙烯預聚物加入兩端鍵接有氯原子的以上聚砜預聚物的反應混合物?；旌衔镌?90℃下在氮氣氛中保持8小時。將反應混合物在攪拌下慢慢滴加至10,000ml蒸餾水，得到纖維支鏈PEO-聚砜共聚物。將過濾得到的殘余物倒入5,000ml蒸餾水。加入濃氫氯酸以得到混合物pH 2，隨后過濾。濾液洗滌至pH達到7。在用6,000ml 40％乙醇水溶液在70℃下洗滌3小時之后，將混合物過濾。殘余物用乙醇洗滌并在50℃下在真空下干燥以得到支鏈聚氧化乙烯和芳族聚砜的嵌段共聚物。產(chǎn)量是151.66g。所得共聚物的ξ電勢是-0.3mV和重均分子量是60,000。
參考實施例3(接枝磺化聚砜的制備)將200g芳族聚砜(由Amoco工程聚合物有限公司制造的UDELP-1700)在干冰氣氛中用y-射線在1 Mrd/hr下照射10小時并加入30g甲基丙烯酸3-磺基丙酯(接枝劑)在1kg H2O和t-BOH的3∶1混合物中的溶液?；旌衔镌?0℃下在氮氣氛中反應四小時。在反應之后，將反應產(chǎn)物用醇，隨后用水洗滌，并干燥得到用于制備原漿的接枝磺化聚砜。所得聚合物的磺化度是0.2。
參考實施例4(亞乙基砜-亞丙基砜共聚物的制備)將4.9g亞乙基硫化物和14.0g亞丙基硫化物(都由Kanto KaseiCo.，Ltd.制造)與其中溶解有44.8mg過氯酸鎂(由Wako PureChemical Industries，Ltd.)的254 mg乙酸乙酯混合。混合物在70℃下在10密封容器中攪拌5小時。將反應產(chǎn)物溶解在40ml 1-甲基-2-吡咯烷酮(由Wako Pure Chemical Industries，Ltd.制造)中并加入1,000ml乙醇以得到聚合物的白色沉淀物。
將沉淀物用乙醇充分洗滌并將乙醇在減壓下在60℃下去除以得到14.0g聚硫化物。將1g聚硫化物溶解在60ml l-甲基-2-吡咯烷酮中。在攪拌下慢慢滴加4ml 30％過氧化氫溶液和20ml甲酸的混合物?；旌衔锪⒓串a(chǎn)生放熱和硫化物被氧化成砜，得到亞乙基砜-亞丙基砜共聚物的沉淀物。沉淀物通過重復洗滌步驟而純化，包括離心處理，隨后更換上層清液三次并在60℃下在減壓下干燥4小時以得到0.85g白色固體亞乙基砜-亞丙基砜共聚物(具有化學式6的脂族聚砜)。所得共聚物的重均分子量是78,000。
參考實施例5(支鏈聚氧化乙烯-磺化聚砜共聚物的制備)二(2-氯苯磺酸鹽)-5，5’-磺酸鈉根據(jù)描述于J.Polym.Sci.，PartA∶Polym.Chem.，31，853-858(1993)的方法而合成。
向1,000ml三頸可分離燒瓶中裝入29.02g雙酚A(Tokyo KaseiKogyo Co.，Ltd.)，36.61g 4，4’-二氯二苯基砜(Tokyo Kasei KogyoCo.，Ltd.)，11.86g以上二(2-氯苯磺酸鹽)-5，5’-磺酸鈉，52.76g碳酸鉀(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)，80.8ml甲苯(WakoPure Chemical Industries，Ltd.)，和194.6ml N-甲基-2-吡咯烷酮(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)。燒瓶中的氣氛替換為氮氣，同時攪拌混合物2小時。在混合物在155℃下保持之后，甲苯回流3小時，同時使用deanstack汽水閥從混合物中去除共沸蒸餾所產(chǎn)生的水?；旌衔锛訜嶂?90℃。在去除甲苯之后，將混合物在190℃下保持5小時以得到兩端氯化的磺化聚砜(以下稱作聚砜)預聚物。
向1,000ml三頸可分離燒瓶中裝入129.84g聚乙二醇#4000(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.，羥基值36mg KOH/g)，26.74g通過氧化丙烯和氧化乙烯在亞乙基二胺上的漸近加成而得到的四-官能嵌段共聚物(BASF，Tetronic 304羥基值68mg KOH/g)，200.03g碳酸鉀，173.0ml甲苯，和340.6ml N-甲基-2-吡咯烷酮。燒瓶中的氣氛替換為氮氣，同時攪拌混合物2小時。在混合物在155℃下保持之后，甲苯回流3小時，同時使用deanstack汽水閥從混合物中去除共沸蒸餾所產(chǎn)生的水。然后，加入溶解在50g N-甲基-2-吡咯烷酮中的9.83g 4，4’-二氟二苯基砜(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)?；旌衔锛訜嶂?90℃。在去除甲苯1小時之后，混合物在190℃下保持5小時以得到支鏈聚氧化乙烯預聚物。
將支鏈聚氧化乙烯預聚物的反應混合物加入兩端氯化的磺化預聚物的反應混合物中，隨后加入100ml甲苯。氣氛被替換為氮。在反應混合物在155℃下保持之后，甲苯回流3小時，同時使用deanstack汽水閥從混合物中去除共沸蒸餾所產(chǎn)生的水?；旌衔锛訜嶂?90℃。在去除甲苯1小時之后，混合物在190℃下保持8小時以得到支鏈聚氧化乙烯-磺化聚砜共聚物。將反應混合物在攪拌下慢慢滴加至10,000ml蒸餾水，得到纖維支鏈聚氧化乙烯-磺化聚砜共聚物。將過濾得到的殘余物倒入5,000ml蒸餾水。加入濃氫氯酸以得到混合物pH 2，隨后過濾。濾液洗滌至pH達到7。在為了洗滌在6,000ml 40％乙醇水溶液中在70℃下攪拌3小時之后，將混合物過濾。殘余物用乙醇洗滌并在50℃下在真空下干燥以得到支鏈聚氧化乙烯-磺化聚砜共聚物。產(chǎn)量是215g。所得聚合物的磺化度(DS)是0.3和重均分子量是37,000。
使用雙紡絲頭噴嘴或三紡絲頭噴嘴制造非對稱多孔膜的實施例在實施例1制備出由18重量份芳族聚砜(由Amoco工程聚合物有限公司制造的UDEL P-1700)，7重量份根據(jù)描述于參考實施例1的方法制成的磺化聚砜共聚物，15重量份四甘醇，和60重量份N-甲基-2-吡咯烷酮組成的紡絲溶液。該紡絲溶液保持在50℃下并同時與內(nèi)圓筒體流體一起由雙圓筒形紡絲頭擠出，所述流體由50重量份水，49.5重量份N-甲基-2-吡咯烷酮，和0.5重量份根據(jù)描述于參考實施例2的方法制成的支鏈聚氧化乙烯和芳族聚砜的嵌段共聚物組成。使擠出的中空纖維在平均溫度40℃下穿過一個充滿水蒸氣的罩，浸漬在安裝在紡絲頭下方600mm處的紡絲浴的55℃水中，然后在速率50m/min下旋繞在線軸上。將卷繞的中空纖維用熱水在90℃下洗滌90分鐘并在70℃下干燥以得到用于評估的中空纖維。所得中空纖維根據(jù)上述方法評估。結(jié)果在表1中給出。
實施例2制備出由15重量份芳族聚砜(由Amoco工程聚合物有限公司制造的UDEL P-1700)，7重量份根據(jù)描述于參考實施例1的方法制成的磺化聚砜共聚物，8重量份根據(jù)描述于參考實施例2的方法制成的支鏈聚氧化乙烯和芳族聚砜的嵌段共聚物，10重量份四甘醇，和60重量份N-甲基-2-吡咯烷酮組成的紡絲溶液。該紡絲溶液保持在50℃下并同時與內(nèi)圓筒體流體一起由雙圓筒形紡絲頭擠出，所述流體由50重量份水，49.5重量份N-甲基-2-吡咯烷酮，和0.5重量份根據(jù)描述于參考實施例2的方法制成的支鏈聚氧化乙烯和芳族聚砜的嵌段共聚物組成。使擠出的中空纖維在平均溫度40℃下穿過一個充滿水蒸氣的罩，浸漬在安裝在紡絲頭下方600mm處的紡絲浴的55℃水中，然后在速率50m/min下旋繞在線軸上。將卷繞的中空纖維用熱水在90℃下洗滌90分鐘并在70℃下干燥以得到用于評估的中空纖維。所得中空纖維根據(jù)上述方法評估。結(jié)果在表1中給出。
實施例3制備出由18重量份根據(jù)描述于參考實施例3的方法制成的接枝磺化聚砜，30重量份四甘醇，和52重量份N-甲基-2-吡咯烷酮組成的紡絲溶液。該紡絲原流體保持在50℃下并由同時與內(nèi)圓筒體流體一起由雙圓筒形紡絲頭擠出，所述流體由50重量份水，49.5重量份N-甲基-2-吡咯烷酮，和0.5重量份根據(jù)描述于參考實施例2的方法制成的支鏈聚氧化乙烯和芳族聚砜得到嵌段共聚物組成。使擠出的中空纖維在平均溫度40℃下穿過一個充滿水蒸氣的罩，浸漬在安裝在紡絲頭下方600mm處的紡絲浴的55℃水中，然后在速率50m/min下旋繞在線軸上。將卷繞的中空纖維用熱水在90℃下洗滌90分鐘并在70℃下干燥以得到用于評估的中空纖維。所得中空纖維根據(jù)上述方法評估。結(jié)果在表1中給出。
實施例4制備出由5重量份根據(jù)描述于參考實施例4的方法制成的亞乙基砜-亞丙基砜共聚物(具有化學式6的脂族聚砜)，18重量份芳族聚砜(由Amoco工程聚合物有限公司制造的UDEL P-1700)，15重量份四甘醇，和62重量份N-甲基-2-吡咯烷酮組成的紡絲溶液。該脂族聚砜原樣用于該紡絲溶液而沒有磺化，因為聚砜具有強負電荷。該紡絲溶液保持在50℃下并同時與內(nèi)圓筒體流體一起由雙圓筒形紡絲頭擠出，所述流體由50重量份水，49.5重量份N-甲基-2-吡咯烷酮，和0.5重量份根據(jù)描述于參考實施例2的方法制成的支鏈聚氧化乙烯和芳族聚砜的嵌段共聚物組成。使擠出的中空纖維在平均溫度40℃下穿過一個充滿水蒸氣的罩，浸漬在安裝在紡絲頭下方600mm處的紡絲浴的55℃水中，然后在速率50m/min下旋繞在線軸上。將卷繞的中空纖維用熱水在90℃下洗滌90分鐘并在70℃下干燥以得到用于評估的中空纖維。所得中空纖維根據(jù)上述方法評估。結(jié)果在表1中給出。
實施例5制備出由18重量份芳族聚砜(由Amoco工程聚合物有限公司制造的UDEL P-1700)，7重量份根據(jù)描述于參考實施例1的方法制成的磺化聚砜共聚物，15重量份四甘醇，和60重量份N-甲基-2-吡咯烷酮組成的紡絲溶液。該紡絲溶液保持在50℃下并同時與由50重量份水和50重量份N-甲基-2-吡咯烷酮組成的內(nèi)圓筒體流體一起由雙圓筒形紡絲頭噴嘴擠出。使擠出的中空纖維在平均溫度40℃下穿過一個充滿水蒸氣的罩，浸漬在安裝在紡絲頭下方600mm處的紡絲浴的55℃水中，然后在速率50m/min下旋繞在線軸上。將卷繞的中空纖維用熱水在90℃下洗滌90分鐘并在70℃下干燥以得到中空纖維。微型組件由該中空纖維制成。在通過在50℃下將70重量份水，29.5重量份N-甲基-2-吡咯烷酮，0.5份根據(jù)描述于參考實施例2的方法制成的支鏈聚氧化乙烯和芳族聚砜的嵌段共聚物的混合溶液充分裝填到中空纖維中而涂底之后，將微型組件用水洗滌并干燥得到用于評估的中空纖維。所得中空纖維根據(jù)上述方法評估。結(jié)果在表1中給出。
實施例6制備出由18重量份芳族聚砜(由Amoco工程聚合物有限公司制造的UDEL P-1700)，7重量份根據(jù)描述于參考實施例1的方法制成的磺化聚砜，10重量份四甘醇，和65重量份N-甲基-2-吡咯烷酮組成的用于從三紡絲頭噴嘴外圓筒體擠出的紡絲溶液并保持在50℃下。制備出由18重量份芳族聚砜(由Amoco Performance Products Inc.制造的UDELP-1700)，7重量份根據(jù)描述于參考實施例2的方法制成的支鏈聚氧化乙烯和芳族聚砜的嵌段共聚物，10重量份四甘醇，和65重量份N-甲基-2-吡咯烷酮組成的用于從三圓筒形紡絲頭得到中間圓筒體擠出的另一紡絲溶液并保持在50℃下。這些紡絲溶液同時與由50重量份水和50重量份N-甲基-2-吡咯烷酮組成的內(nèi)圓筒體流體一起由三圓筒形紡絲頭擠出。使擠出的中空纖維在平均溫度40℃下穿過一個充滿水蒸氣的罩，浸漬在安裝在紡絲頭下方1,100mm處的紡絲浴的60℃水中，然后在速率50m/min下旋繞在線軸上。將卷繞的中空纖維用熱水在90℃下洗滌90分鐘并在70℃下干燥以得到用于評估的中空纖維。所得中空纖維根據(jù)上述方法評估。結(jié)果在表1中給出。
實施例7制備出由5重量份根據(jù)描述于參考實施例5的方法制成的支鏈聚氧化乙烯-磺化聚砜共聚物，18重量份芳族聚砜(由Amoco工程聚合物有限公司制造的UDEL P-1700)，15重量份四甘醇，和62重量份N-甲基-2-吡咯烷酮組成的紡絲溶液。該紡絲溶液保持在50℃下并同時與內(nèi)圓筒體流體一起由雙圓筒形紡絲頭擠出，所述流體由50重量份水，49.5重量份N-甲基-2-吡咯烷酮，和0.5重量份根據(jù)描述于參考實施例2的方法制成的支鏈聚氧化烯和芳族聚砜的嵌段共聚物組成。使擠出的中空纖維在平均溫度40℃下穿過一個充滿水蒸氣的罩，浸漬在安裝在紡絲頭下方600mm處的紡絲浴的55℃水中，然后在速率50m/min下旋繞在線軸上。將卷繞的中空纖維用熱水在90℃下洗滌90分鐘并在70℃下干燥以得到用于評估的中空纖維。所得中空纖維根據(jù)上述方法評估。結(jié)果在表1中給出。
對比例1制備出由18重量份芳族聚砜(由Amoco工程聚合物有限公司制造的UDEL P-1700)，7重量份聚乙烯基吡咯烷酮，和76重量份N-甲基-2-吡咯烷酮組成的均相紡絲溶液。該紡絲溶液保持在50℃下并同時與由50重量份水和50重量份N-甲基-2-吡咯烷酮組成的內(nèi)圓筒體流體一起由雙圓筒形紡絲頭噴嘴擠出。使擠出的中空纖維在平均溫度40℃下穿過一個充滿水蒸氣的罩，浸漬在安裝在紡絲頭下方600mm處的紡絲浴的55℃水中，然后在速率50m/min下旋繞在線軸上。將卷繞的中空纖維用熱水在90℃下洗滌90分鐘，在60℃下浸漬在20wt％甘油水溶液中1小時，和在70℃下干燥以得到用于評估的中空纖維。所得中空纖維根據(jù)上述方法評估。結(jié)果在表1中給出。
對比例2將與實施例1相同的紡絲溶液保持在50℃下并同時與由50重量份水和50重量份N-甲基-2-吡咯烷酮組成的內(nèi)圓筒體流體一起由雙圓筒形紡絲頭擠出。使擠出的中空纖維在平均溫度40℃下穿過一個充滿水蒸氣的罩，浸漬在安裝在紡絲頭下方600mm處的紡絲浴的55℃水中，然后在速率50m/min下旋繞在線軸上。將卷繞的中空纖維用熱水在90℃下洗滌90分鐘并在70℃下干燥以得到用于評估的中空纖維。所得中空纖維根據(jù)上述方法評估。結(jié)果在表1中給出。
對比例3將與實施例2相同的紡絲溶液保持在50℃下并同時與由50重量份水和50重量份N-甲基-2-吡咯烷酮組成的內(nèi)圓筒體流體一起由雙圓筒形紡絲頭擠出。使擠出的中空纖維在平均溫度40℃下穿過一個充滿水蒸氣的罩，浸漬在安裝在紡絲頭下方600mm處的紡絲浴的55℃水中，然后在速率50m/min下旋繞在線軸上。將卷繞的中空纖維用熱水在90℃下洗滌90分鐘并在70℃下干燥以得到用于評估的中空纖維。所得中空纖維根據(jù)上述方法評估。結(jié)果在表1中給出。
對比例4將與實施例3相同的紡絲溶液保持在50℃下并同時與由50重量份水和50重量份N-甲基-2-吡咯烷酮組成的內(nèi)圓筒體流體一起由雙圓筒形紡絲頭擠出。使擠出的中空纖維在平均溫度40℃下穿過一個充滿水蒸氣的罩，浸漬在安裝在紡絲頭下方600mm處的紡絲浴的55℃水中，然后在速率50m/min下旋繞在線軸上。將卷繞的中空纖維用熱水在90℃下洗滌90分鐘并在70℃下干燥以得到用于評估的中空纖維。所得中空纖維根據(jù)上述方法評估。結(jié)果在表1中給出。
對比例5將與實施例4相同的紡絲溶液保持在50℃下并同時與由50重量份水和50重量份N-甲基-2-吡咯烷酮組成的內(nèi)圓筒體流體一起由雙圓筒形紡絲頭噴嘴擠出。使擠出的中空纖維在平均溫度40℃下穿過一個充滿水蒸氣的罩，浸漬在安裝在紡絲頭下方600mm處的紡絲浴的55℃水中，然后在速率50m/min下旋繞在線軸上。將卷繞的中空纖維用熱水在90℃下洗滌90分鐘并在70℃下干燥以得到用于評估的中空纖維。所得中空纖維根據(jù)上述方法評估。結(jié)果在表1中給出。
表1

*1BKN產(chǎn)量是用作對照的非接觸血液的BKN值(1)的一部分。
*2XPS表示對比例1中的值[N]/[S]以及實施例和其它對比例中的[O]/[S]。
*3多孔膜在pH 7.4下的值。
可以看出，緩激肽產(chǎn)量在對比例1的方法中被抑制至低水平，因為沒有引入負電荷。但對比例1的中空纖維泄漏許多白蛋白，導致低分級性能。另一方面，在對比例2-5的方法中，泄漏的白蛋白的量被抑制至低水平和分級性能由于負電荷的作用而得到提高。但因為具有負電荷的砜基團集中在內(nèi)表面或血液接觸表面上，不僅緩激肽產(chǎn)量增加，而且LDH和蛋白質(zhì)吸附增加。在任何情況下，這些多孔膜不能實際使用。
相反，在實施例1-7所得到的產(chǎn)物中，由于所引入的負電荷的靜電排斥，白蛋白的泄漏明顯受到抑制且分級性能得到提高，而且緩激肽產(chǎn)量，LDH，和蛋白質(zhì)吸附明顯受到抑制。這些結(jié)果表明，本發(fā)明的方法可優(yōu)異地分離和去除低分子量血漿蛋白質(zhì)和造成淀粉樣變性的后階糖基化蛋白，而沒有導致為生物體所不受歡迎的生物反應如血液凝固，補體活性，和緩激肽生產(chǎn)，同時抑制泄漏血漿白蛋白至最低。
以下描述通過將帶負電荷的材料的溶液由密實層的相對側(cè)引入而用于制造非對稱多孔膜的方法。
實施例8實施例8的膜制造方法的一個實施方案和膜性能參照圖2進行描述。
作為基材膜，選擇一種具有梯度非對稱結(jié)構(gòu)的聚砜中空纖維膜，所述結(jié)構(gòu)具有在現(xiàn)有膜內(nèi)部的密實層(a)和在外部的承載層(c)，它是其中密實層(a)的分級分子量是60-100kD的超過濾膜。這種膜不能用于常規(guī)的血液處理，因為白蛋白的泄漏量太大(大篩分系數(shù))。
將帶電層(e)引入在以上膜的密實層下面的承載層中。具體地，制備出具有高分子量(約200-500kD)的稀(約1％)蛋白質(zhì)肝素水溶液的帶電聚合物溶液(d)。然后，如圖2A所示，將聚合物溶液(d)相反地從外部過濾至中空纖維膜的內(nèi)部(按照箭頭的方向)以使蛋白質(zhì)肝素作為帶負電荷的分子被膜密實層下面的承載層(c)所捕獲，這樣如圖2B所示形成帶電層(e)。
然后立即將固定溶液(0.075M偏高碘酸鈉-0.037M賴氨酸-pH6.2緩沖劑溶液)(f)如圖2C所示，按照相同方式相反地過濾(按照箭頭的方向)，通過用偏高碘酸鈉氧化將肝素糖鏈5元環(huán)上的二醇基團轉(zhuǎn)化成醛基團并通過具有兩個氨基基團的賴氨酸分子而交聯(lián)不同分子的多糖鏈，這樣聚合物分子盤繞在聚砜聚合物的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中并固定在密實層的下面。因為偏高碘酸鈉還將聚砜聚合物的雙酚醚鍵氧化成醛，該醛基團通過賴氨酸橋形成與氧化肝素的醛基團的鍵接。一部分肝素分子通過化學鍵直接固定到膜上。過量固定溶液通過用水充分洗滌而去除。
如果分子量(7-25kD)小于蛋白質(zhì)肝素的肝素用作帶負電荷的物質(zhì)，肝素分子優(yōu)選通過使用交聯(lián)劑聚合而事先放大，這樣肝素分子有效地被承載層(多孔層)所捕獲。
如此制備的帶電膜是具有密實層(具有分級分子量60-100kD和厚度1μm)作為內(nèi)最層和在密實層下面并具有大于密實層的孔直徑(分級分子量100kD或更多)的承載層中包含負電荷的非對稱多孔膜。該帶電膜滿足圖1所示的基本特性。
如果如此制備的非對稱多孔膜用于清血法(血液透析，血液過濾，或血液透析過濾)，可以增加從小至大分子量毒素的具有分子量30-80kD的毒素的去除率，同時抑制具有分子量66kD的白蛋白的損失至容許范圍(2-6g)。
實施例9在具有梯度非對稱結(jié)構(gòu)(具有在現(xiàn)有膜的內(nèi)部的密實層和在外部的承載層)的聚醚砜中空纖維膜中，選擇其中密實層的截斷分子量是20-40kD的超過濾膜。制備出具有高分子量(約100-200kD)的稀(約1％)類肝素硫酸鹽蛋白聚糖水溶液并相反地由中空纖維膜的外部過濾至內(nèi)部，以使類肝素硫酸鹽蛋白聚糖被膜密實層下面的承載層所捕獲，這樣形成帶電層。在反向過濾過程中，交聯(lián)促進劑(0.075M偏高碘酸鈉-0.037M賴氨酸-pH 6.2緩沖劑溶液)由中空纖維膜側(cè)加料并分散在密實層下方以引發(fā)聚合反應。該方法可確實地將肝素固定在密實層的下面。
通過相同的方式的過濾，肝素糖鏈5元環(huán)上的二醇基團通過用偏高碘酸鈉氧化而轉(zhuǎn)化成醛基團和不同分子的多糖鏈通過具有兩個氨基基團的賴氨酸分子而交聯(lián)，這樣聚合物分子盤繞在聚砜聚合物的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中并被固定在密實層的下面。因為偏高碘酸鈉還將聚醚砜聚合物的雙酚醚鍵氧化成醛，該醛基團通過賴氨酸橋形成與氧化肝素的醛基團的鍵接。一部分類肝素硫酸鹽分子通過化學鍵直接固定到膜上。最終過量固定溶液通過用水充分洗滌而去除。
如此制備的帶電膜是一種具有的非對稱多孔膜，具有截斷分子量20-40kD和厚度1μm的密實層作為內(nèi)最層且在位于密實層的下面和孔直徑(截斷分子量40kD或更多)大于密實層的承載層中包含負電荷。該帶電膜滿足圖1所示的基本特點。
如果尿，例如使用如此制備的非對稱多孔膜過濾，α1-微球蛋白(一種大量包含在尿中的具有分子量33 kD的蛋白質(zhì))，和β2-微球蛋白(一種具有分子量11.7kD的酸性蛋白質(zhì))可同時被阻斷，且肽和尿中非常少量的具有分子量20kD或更低的蛋白質(zhì)可在濾液中在高產(chǎn)率下分離。
以下顯示具有密實層(具有截斷分子量約60-80kD和厚度1μm)和在密實層下面具有截斷分子量約80至幾百個kD的帶負電荷的層的膜在血液中用于治療疾病如腎衰竭或肝衰竭的作用。血液過濾，血液滲濾，和血液透析可選擇作為血液純化治療。血液過濾和血液透析過濾是更有效的。
因為本發(fā)明分離膜與常規(guī)血液純化膜相比在密實層中具有大孔尺寸，使用常規(guī)處理難以去除的具有分子量20 kD或更多的大毒性分子的去除性能在本發(fā)明中得到明顯提高。
圖3A給出了在過濾人血漿時確定具有分子量33kD的α1-微球蛋白的篩分系數(shù)(通過將溶質(zhì)在濾液中的濃度除以溶質(zhì)在負荷液體中的濃度而確定的膜滲透指數(shù))的實驗的結(jié)果。使用以下三種過濾樣品。
(1)在市售常規(guī)血液過濾膜(普通血液過濾膜)中具有最高性能的血液過濾膜。材料是具有截斷分子量10-20kD的聚砜膜。
(2)具有非對稱多孔結(jié)構(gòu)的大孔尺寸超過濾膜，不用于血液過濾。材料是具有截斷分子量60-80kD的聚醚砜膜。和(3)具有非對稱多孔結(jié)構(gòu)，引入有帶負電荷的層的大孔尺寸超過濾膜(大孔尺寸帶電膜)。
α1-微球蛋白篩分系數(shù)在后兩種大孔尺寸膜中自然地高。這些兩種膜具有幾乎相同的篩分系數(shù)值，表明篩分功能不因為引入帶負電荷的物質(zhì)而受影響。
另一方面，盡管具有非對稱多孔結(jié)構(gòu)的大孔尺寸超過濾膜的密實層能夠讓白蛋白分子從中透過，但白蛋白阻斷性能可通過密實層下面的帶負電荷的層利用白蛋白分子的電排斥而優(yōu)化控制。圖3B給出了以上三種膜的白蛋白篩分系數(shù)測定的結(jié)果。從該圖可以看出，具有與大孔尺寸膜(2)相同的大孔尺寸結(jié)構(gòu)的大孔尺寸帶電膜(3)由于引入負電荷而抑制白蛋白滲透至相當于或低于普通血液過濾膜的水平。結(jié)果，被去除但僅利用與被阻斷的白蛋白的分子尺寸差異難以去除的大分子毒素(例如，A1-微球蛋白)的分離性能得到明顯增加。
工業(yè)實用性本發(fā)明非對稱多孔膜可從多組分溶液中分離特定溶質(zhì)和/或分散質(zhì)。膜具有雙隔絕層結(jié)構(gòu)，一種是膠隔絕層和另一是負電荷的電荷隔絕層。另外，負電荷存在于膜的內(nèi)部，其中至少密實層的最外表面實質(zhì)上沒有電荷。
結(jié)果，本發(fā)明的非對稱多孔膜具有明顯改進的從多組分溶液中分離溶質(zhì)和/或分散質(zhì)的性能，同時防止所要處理的溶液由于電荷而化學或生物地反應。
本發(fā)明非對稱多孔膜可尤其優(yōu)選在所要處理的液體是血液和可優(yōu)異地分離和去除低分子量血漿蛋白質(zhì)和造成淀粉樣變性的后階糖基化蛋白，而沒有導致生物體所不受歡迎的生物反應如血液凝固，補體活性，和血管舒緩激肽生產(chǎn)，同時抑制血漿白蛋白泄漏至最低。
權(quán)利要求
1.一種主要由合成聚合物形成的非對稱多孔膜，其橫截面結(jié)構(gòu)中，實質(zhì)上沒有電荷的密實層至少存在于其上加載所要處理的液體的那側(cè)的最外表面上且非最外表面的膜至少有一部分是帶負電荷的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的非對稱多孔膜，其中密實層整體上實質(zhì)上沒有電荷。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的非對稱多孔膜，其中負電荷密實地就在密實層下面。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的非對稱多孔膜，其中負電荷存在于除密實層之外的整個膜上。
5.根據(jù)任何一項權(quán)利要求1-4的非對稱多孔膜，其中負電荷源自不同于形成多孔膜的合成聚合物的帶電聚合物。
6.根據(jù)任何一項權(quán)利要求1-4的非對稱多孔膜，其中負電荷源自主要構(gòu)成除密實層外的那部分多孔膜的合成聚合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的非對稱多孔膜，其中僅密實層的最外表面實質(zhì)上沒有電荷。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的非對稱多孔膜，其中負電荷密實地就在最外表面層下面。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的非對稱多孔膜，其中負電荷存在于除密實層最外表面之外的整個膜上。
10.根據(jù)任何一項權(quán)利要求7-9的非對稱多孔膜，其中負電荷源自不同于形成多孔膜的合成聚合物的帶電聚合物。
11.根據(jù)任何一項權(quán)利要求7-9的非對稱多孔膜，其中負電荷源自主要構(gòu)成除密實層最外表面外的那部分多孔膜的合成聚合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求6或11的非對稱多孔膜，其中具有負電荷的合成聚合物在pH 7.4下具有ξ電勢-2mV或更低，針對由該聚合物得到的基材膜測定。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的非對稱多孔膜，其中具有負電荷的合成聚合物是一種包含至少一種選自磺化聚砜-基聚合物和脂族聚砜-基聚合物的聚合物的聚砜-基聚合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的非對稱多孔膜，其中磺化聚砜-基聚合物是至少一種選自以下的聚合物磺化芳族聚砜-基聚合物，磺化脂族聚砜-基聚合物，和親水聚合物和芳族聚砜-基聚合物的共聚物的磺化產(chǎn)物，
15.根據(jù)任何一項權(quán)利要求1-14的非對稱多孔膜，其中實質(zhì)上沒有電荷的層由非帶電親水材料制成。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的非對稱多孔膜，其中非帶電親水材料是至少一種選自以下的聚合物親水聚合物，親水聚合物和芳族聚砜-基聚合物的混合物，和親水聚合物和芳族聚砜-基聚合物的共聚物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的非對稱多孔膜，其中親水聚合物是直鏈或支鏈氧化烯聚合物或聚乙烯基吡咯烷酮。
18.根據(jù)任何一項權(quán)利要求1-17的非對稱多孔膜，其中膜通過過濾和/或擴散分離所要處理的液體中的多種溶質(zhì)和/或分散質(zhì)。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的非對稱多孔膜，其中膜是用于透析血液的膜和/或用于過濾血液的膜。
20.一種用于制造根據(jù)任何一項權(quán)利要求1-15的非對稱多孔膜的方法，包括提供一種主要由實質(zhì)上沒有電荷的合成聚合物制成的在加載液體的那側(cè)具有密實層的具有非對稱結(jié)構(gòu)的多孔基材膜，由與密實層相對的面過濾或擴散可被通過密實層阻斷的帶負電荷的聚合物的溶液，阻止帶負電荷的聚合物透過密實層，將負電荷引入除密實層外的那部分并使帶負電荷的材料固定至除密實層外的部分。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中負電荷通過阻斷就在密實層下面的帶負電荷的聚合物而以高密度下被引入密實層下。
22.一種用于制造根據(jù)任何一項權(quán)利要求1，2，4，和6-19的非對稱多孔膜的方法，包括由包含具有負電荷的合成聚合物作為主要組分的聚合物溶液形成多孔基材膜，使基材膜的表面與實質(zhì)上沒有電荷的合成聚合物的溶液接觸，和凝固該聚合物以形成實質(zhì)上沒有電荷的層。
23.一種用于制造根據(jù)任何一項權(quán)利要求1-19的非對稱多孔膜的方法，包括將包含具有負電荷的合成聚合物作為主要組分的聚合物溶液從雙圓筒狀紡絲頭的外圓筒體擠出并將實質(zhì)上沒有電荷和具有凝固以上合成聚合物的作用的合成聚合物的溶液由雙圓筒狀紡絲頭的內(nèi)圓筒體噴射。
24.一種用于制造根據(jù)任何一項權(quán)利要求1-19的非對稱多孔膜的方法，包括將包含具有負電荷的合成聚合物作為主要組分的聚合物溶液由三圓筒狀紡絲頭的外圓筒體噴射，將實質(zhì)上沒有電荷的合成聚合物由三圓筒狀紡絲頭的中圓筒體噴射，和將具有凝固具有負電荷的合成聚合物和實質(zhì)上沒有電荷的合成聚合物的作用的溶劑從三圓筒狀紡絲頭的內(nèi)圓筒體噴射。
全文摘要
本發(fā)明的一個目的是提供一種具有優(yōu)異的血漿蛋白質(zhì)選擇分離(截斷)性能，幾乎沒有內(nèi)生的凝聚活性，補體活性，和奎寧活性，明顯具有優(yōu)異的生物相容性，并可用于血液透析，血漿分離等的非對稱多孔膜。主要由合成聚合物形成的非對稱多孔膜至少在加載所要處理的液體的那側(cè)的最外表面上具有實質(zhì)上沒有電荷的密實層且至少部分的除最外表面之外的膜是帶負電荷的。在本發(fā)明中，至少存在于最外表面上的沒有電荷的密實層用作膠隔絕層且除最外表面之外的部分的膜用作電荷隔絕層。本發(fā)明涉及一種制造非對稱多孔膜的方法。
文檔編號B01D63/02GK1505541SQ0280920
公開日2004年6月16日 申請日期2002年4月18日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月18日
發(fā)明者金成泰, 山本千惠子, 惠子, 小泉智德, 德, 利, 齋藤政利, 嗣, 真庭俊嗣 申請人:旭醫(yī)學株式會社