用于治療癌癥的化合物和方法
【專利摘要】本發(fā)明總體上涉及抗癌治療領(lǐng)域。更具體地說，在此提供了有機(jī)砷化合物的新穎的結(jié)晶形式以及在治療癌癥如白血病以及實(shí)體腫瘤中使用它們的方法。確切地說，一種達(dá)雷納帕辛的結(jié)晶形式，其中該結(jié)晶形式具有在約190℃?200℃的范圍內(nèi)的熔點(diǎn)。
【專利說明】用于治療癌癥的化合物和方法 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明總體上涉及抗癌治療領(lǐng)域。更具體地說，在此提供了有機(jī)砷化合物的新穎 的結(jié)晶形式以及在治療癌癥如白血病以及實(shí)體腫瘤中使用它們的方法。 發(fā)明背景
[0002] 盡管在白血病治療方面有所進(jìn)展，大多數(shù)患有白血病的成年患者仍然死于疾病進(jìn) 展。三氧化二砷(一種無機(jī)化合物)已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療患有復(fù)發(fā)性或難治性急性早幼粒細(xì) 胞白血病(APL)的患者并且作為用于其他白血病類型的療法正被評估。然而，來自中國的初 步數(shù)據(jù)以及最近美國的經(jīng)驗(yàn)還表明三氧化二砷在其他血液癌中的作用。因此，目前正在多 種白血病類型中研究三氧化二砷作為一種抗白血病藥劑的有效性。盡管一些白血病類型對 三氧化二砷有響應(yīng)，已報(bào)道具有全身性毒性的問題(索格奈特(Soignet)等人，1999;維爾尼 克(Wiernik)等人，1999;蓋斯勒(Geissler)等人，1999;魯斯洛(Rousselot)等人，1999)。
[0003] 已經(jīng)對一種制造為供人類使用的有機(jī)砷化合物(0A)美拉胂醇的抗白血病活性進(jìn) 行了評估(WO 9924029，EP 1002537)。不幸的是，這種化合物在用于治療錐蟲病的濃度下對 患者極度有毒。另一種0A，達(dá)雷納帕辛(darinaparsin)，已經(jīng)顯示出作為用于白血病及其他 過度增生性障礙的潛在新型療法的希望。
[0004]固態(tài)的特性是決定選擇藥物分子的合適鹽形式的關(guān)鍵因素。一種給定的鹽形式可 以作為不同的固相存在，這些固相可在結(jié)晶或制藥加工期間出現(xiàn)。例如，這類固體形式包括 多晶型物。多晶型現(xiàn)象是一種物質(zhì)作為兩種或更多種具有不同晶格的結(jié)晶相存在的能力。 多晶型物具有不同的物理化學(xué)特性，如晶體堆積、堆熱力學(xué)、光譜學(xué)、動力學(xué)、表面和機(jī)械特 性；參見D.J.W.格蘭特（Grant)，"多晶型現(xiàn)象的理論和起源（Theory and origin of polymorphism)"在藥用固體的多晶型現(xiàn)象（Polymorphism in Pharmaceutical Solids)中 的第1_33頁，H.G.布里泰恩(Brittain)編，馬塞爾德克爾(Marcel Dekker)，紐約，1999,將 其通過引用以其全文結(jié)合在此。不同的固相可以賦予藥物分子不同的特性和特征，如加工 性、穩(wěn)定性、熔點(diǎn)、溶解度、以及保質(zhì)期，這反過來可以影響體內(nèi)藥理學(xué)，如治療效果、毒性和 生物利用度。鑒于這些特性差異，達(dá)雷納帕辛的新晶形在制備藥物配制品中具有潛在用途。 發(fā)明既述
[0005]本發(fā)明提供了具有抗癌特性的有機(jī)砷化合物的新穎的結(jié)晶形式。在某些實(shí)施例 中，本發(fā)明提供了一種具有化學(xué)式(I)的結(jié)構(gòu)的化合物(達(dá)雷納帕辛）的結(jié)晶形式
[0006] 其中該結(jié)晶形式具有大于或等于185°C的熔點(diǎn)。在一些實(shí)施例中，該結(jié)晶形式具有 在約185 °C -200 °C的范圍內(nèi)的熔點(diǎn)。在一些實(shí)施例中，該結(jié)晶形式具有在約187 °C -200 °C的 范圍內(nèi)（例如，187 °C -197 °C)的熔點(diǎn)。在一些實(shí)施例中，該結(jié)晶形式具有在約190 °C -200 °C的 范圍內(nèi)的熔點(diǎn)。在其他實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種具有化學(xué)式（I)的結(jié)構(gòu)的化合物(達(dá)雷 納帕辛）的結(jié)晶形式，其中該晶形具有包括以2Θ表示的在以下角度中的一個(gè)或多個(gè)：約 16.6°、約17.4°、約21.4°以及約25.2°處的特征峰的X射線粉末衍射圖。
[0007] 在一些實(shí)施例中，該具有化學(xué)式（I)的結(jié)構(gòu)的化合物(達(dá)雷納帕辛）的結(jié)晶形式的X 射線粉末衍射圖還具有以2Θ表示的在以下角度中的一個(gè)或多個(gè)：約14.4°、約19.3°、約 22.0°、約23.3°以及約25.0°處的特征峰。在一些實(shí)施例中，該具有化學(xué)式(I)的結(jié)構(gòu)的化合 物(達(dá)雷納帕辛）的結(jié)晶形式的X射線粉末衍射圖具有基本上如圖2所示的特征峰。在一些實(shí) 施例中，該具有化學(xué)式(I)的結(jié)構(gòu)的化合物(達(dá)雷納帕辛）的結(jié)晶形式還具有基本上如圖1所 示的差示掃描量熱法跡線。
[0008] 在一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種具有化學(xué)式（I)的結(jié)構(gòu)的化合物(達(dá)雷納帕 辛）的結(jié)晶形式，其中該晶形具有(a)大于或等于185°C的熔點(diǎn)以及(b)包括以2Θ表示的在以 下角度中的一個(gè)或多個(gè):約16.6°、約17.4°、約21.4°以及約25.2°處的特征峰的X射線粉末 衍射圖。
[0009] 在一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種具有化學(xué)式（I)的結(jié)構(gòu)的化合物(達(dá)雷納帕 辛）的結(jié)晶形式，其中該晶形具有(a)在約185°C-200 °C的范圍內(nèi)的熔點(diǎn)以及(b)包括以2Θ表 示的在以下角度中的一個(gè)或多個(gè):約16.6°、約17.4°、約21.4°以及約25.2°處的特征峰的X 射線粉末衍射圖。
[0010] 在一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種具有化學(xué)式（I)的結(jié)構(gòu)的化合物(達(dá)雷納帕 辛）的結(jié)晶形式，其中該晶形具有(a)在約190°C-200 °C的范圍內(nèi)的熔點(diǎn)以及(b)包括以2Θ表 示的在以下角度中的一個(gè)或多個(gè):約16.6°、約17.4°、約21.4°以及約25.2°處的特征峰的X 射線粉末衍射圖。
[0011] 在一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供了用于制備一種藥用組合物（如一種具有在4至7的 范圍內(nèi)的pH的水溶液)的一種方法，該方法包括將如在此所描述的一種具有化學(xué)式(I)的結(jié) 構(gòu)的化合物的結(jié)晶制劑溶解于水(例如，注射用水)中；并且任選地調(diào)節(jié)pH。
[0012] 在一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種用于制備凍干物的方法，該方法包括制備一 種具有化學(xué)式(I)的結(jié)構(gòu)的化合物的水溶液并且凍干該水溶液。
[0013] 本發(fā)明的其他目標(biāo)、特征和優(yōu)點(diǎn)將從以下詳細(xì)說明中變得清楚。然而，應(yīng)當(dāng)理解， 詳細(xì)說明和具體實(shí)例僅以說明的方式給出，因?yàn)楦鶕?jù)本詳細(xì)說明，在本發(fā)明的精神和范圍 內(nèi)的各種變化和修改對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將變得清楚。 附圖的簡要說明
[0014] 圖1描繪了根據(jù)實(shí)例1的方案的具有化學(xué)式(I)的化合物的結(jié)晶制劑的差示掃描量 熱法(DSC)熱譜圖，其使用TA儀器2920差示掃描量熱器進(jìn)行記錄;25°C_250°C以10°C/min。
[0015] 圖2描繪了根據(jù)實(shí)例1的方案的具有化學(xué)式（I)的化合物的結(jié)晶制劑的粉末X射線 衍射(PXRD)圖，其以2Θ幾何結(jié)構(gòu)；掃描角度2 · 5°-40° 2Θ使用島津（Shimadzu)XRD-6000X射線 粉末衍射儀進(jìn)行記錄。 發(fā)明詳述
[0016] 在本發(fā)明的某些實(shí)施例中，達(dá)雷納帕辛或其藥學(xué)上可接受的鹽的一種結(jié)晶形式具 有大于或等于185°C例如在185°C_200°C的范圍內(nèi)或甚至在187°C_197°C的范圍內(nèi)的熔點(diǎn)。
[0017] 在本發(fā)明的某些實(shí)施例中，達(dá)雷納帕辛或其藥學(xué)上可接受的鹽的一種結(jié)晶形式具 有在190°C_200°C的范圍內(nèi)例如在190°C_198°C的范圍內(nèi)或甚至在191°C_196°C的范圍內(nèi)的 熔點(diǎn)。
[0018] 本發(fā)明進(jìn)一步提供了多種藥用組合物，這些藥用組合物包括使用一種具有化學(xué)式 (I)的結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的結(jié)晶形式，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載 體。在某些實(shí)施例中，該藥用組合物是一種水溶液，該水溶液具有大于約4或甚至大于約5的 pH，在一些實(shí)施例中，該pH在從約4至約8的范圍內(nèi)；在其他實(shí)施例中，是從約5至約8，在一些 實(shí)施例中，是在從約4至約7的范圍內(nèi)，或在一些實(shí)施例中，是約5至約7。
[0019] 在某些實(shí)施例中，提供了用于制備一種藥用組合物的一種方法，其中該組合物是 一種具有上述范圍內(nèi)的pH的水溶液，該組合物包含一種具有化學(xué)式（I)的結(jié)構(gòu)的化合物或 其藥學(xué)上可接受的鹽。這樣一種方法包括將該結(jié)晶形式溶解于注射用水中并且任選地調(diào)節(jié) pH?？梢杂盟帉W(xué)上可接受的堿或酸(如氫氧化鈉或鹽酸)調(diào)節(jié)pH。
[0020] 在某些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及多種藥用組合物，這些藥用組合物包括一種具有化 學(xué)式（I)的結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的結(jié)晶形式，其中該組合物的水分含量小 于約10%、小于約7%、小于約5%、小于約3%、或甚至小于約2%。在某些這類實(shí)施例中，該 藥用組合物是一種凍干物。
[0021] 在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種具有化學(xué)式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽的組合物，在該組合物中按重量計(jì)至少50%的具有化學(xué)式（I)的化合物作為如在此所 描述的結(jié)晶形式存在，在一些實(shí)施例中至少70%，在其他實(shí)施例中至少80%，在其他實(shí)施例 中至少90%，在其他實(shí)施例中至少95%，在其他實(shí)施例中至少97%，在其他實(shí)施例中至少 99%，在其他實(shí)施例中至少99.5%或在其他實(shí)施例中至少99.9%。
[0022] 在某些這類實(shí)施例中，包括一種具有化學(xué)式（I)的結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽的結(jié)晶形式的凍干物是通過一種方法來制備，該方法包括:制備一種具有化學(xué)式(I) 的結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的結(jié)晶形式的水溶液并且凍干該水溶液。在某些實(shí) 施例中，該凍干進(jìn)行少于約72小時(shí)、少于約60小時(shí)、少于約48小時(shí)、或甚至少于約36小時(shí)。
[0023] 在某些實(shí)施例中，該凍干通過將溫度降低至約-30°C、約_35°C、約_40°C、約_45°C、 或約-50 °C進(jìn)行。在一些實(shí)施例中，凍干通過將溫度降低在從約-30 °C至約-50 °C的范圍內(nèi)進(jìn) 行。在某些這類實(shí)施例中，溫度以約1.0、約0.7、約0.5、約0.3或約0. l°C/min的速度降低。在 一些實(shí)施例中，溫度以約1.0至約0. l°C/min的速度降低。在某些這類實(shí)施例中，然后將該組 合物保持在如在此所描述的某一溫度下持續(xù)約100、約200、約250、約300、約350、或約400分 鐘。在一些實(shí)施例中，將該組合物保持在如在此所描述的某一溫度下持續(xù)約100至約400分 鐘。
[0024]在某些實(shí)施例中，然后使該組合物經(jīng)受真空，這樣使得壓力是約200、約100、約75、 約50、或約25托。在一些實(shí)施例中，使該組合物經(jīng)受真空，這樣使得壓力是約25至約200托。 在某些這類實(shí)施例中，將溫度增加至約-l〇°C、約-5°C、約0°C、約5°C或約10°C。在一些實(shí)施 例中，將溫度從約-10°C增加至約10°C。在某些這類實(shí)施例中，溫度以約0.5 °C、約0.3 °C、約 0.1°C、或約0.05 °C/min的速度增加。
[0025] 在一些實(shí)施例中，溫度以約0.05°C至約0.5°C/min的速度增加。在某些這類實(shí)施例 中，將該組合物保持在如在此所描述的某一溫度和壓力下持續(xù)約500、約700、約800、約 1000、約1200、或約1400分鐘。在一些實(shí)施例中，將該組合物保持在某一溫度和壓力下持續(xù) 約500至約1400分鐘。
[0026] 在某些實(shí)施例中，然后使該組合物經(jīng)受真空，這樣使得該壓力相對于上述真空壓 力升高或降低并且該壓力是約200、約100、約75、約50、或約25托。在一些實(shí)施例中，使該組 合物經(jīng)受真空，這樣使得壓力升高或降低并且壓力是約25至約200托。在某些這類實(shí)施例 中，將溫度增加至約15°C、約20°C、約25 °C、約30 °C或約35 °C。在一些實(shí)施例中，將溫度從約 15°C增加至約35°C。在某些這類實(shí)施例中，溫度以約0.5°C、約0.3°C、約0.1°C、或約0.05°C/ min的速度增加。在一些實(shí)施例中，溫度以約0.05°C至約0.5°C/min的速度增加。在某些這類 實(shí)施例中，將該組合物保持在給定溫度和壓力下持續(xù)約600、約700、約720、約740、約760、約 780、約800、或約900分鐘。在一些實(shí)施例中，將該組合物保持在某一溫度和壓力下持續(xù)約 600至約900分鐘。
[0027] 本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種用于治療癌癥的方法，該方法包括給予治療有效 量的一種具有化學(xué)式(I)的結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的結(jié)晶形式。
[0028] 本發(fā)明還涉及一種具有化學(xué)式（I)的結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的結(jié)晶 形式在制造用于治療癌癥的一種藥物中的用途。
[0029] 在某些實(shí)施例中，該癌癥選自實(shí)體腫瘤(如腦、肺、肝、脾、腎、淋巴結(jié)、小腸、胰腺、 血細(xì)胞、骨、結(jié)腸、胃、乳腺、子宮內(nèi)膜、前列腺、睪丸、卵巢、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、頭頸、食道、 或骨髓的）、或血液癌(如白血病、急性早幼粒細(xì)胞白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓發(fā)育 不良、骨髓增生性疾病、或難治性白血?。Ｔ谀承┻@類實(shí)施例中，該癌癥是選自急性白血病 和慢性白血病的白血病。
[0030] 在某些實(shí)施例中，該癌癥是選自非何杰金氏淋巴瘤以及何杰金氏淋巴瘤的淋巴 瘤。在某些實(shí)施例中，該非何杰金氏淋巴瘤選自外周T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)、彌散性大B細(xì)胞淋 巴瘤、以及邊緣區(qū)淋巴瘤。在某些實(shí)施例中，該何杰金氏淋巴瘤是何杰金氏結(jié)節(jié)硬化。
[0031 ]因此，在另一個(gè)方面，本發(fā)明包括一種治療患有癌癥的患者的方法，該方法包括向 該患者給予一種包括具有化學(xué)式(I)的結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的結(jié)晶形式的 組合物或一種如以上所描述的藥用組合物。在某些實(shí)施例中，一種化合物的治療有效量可 以是0 · 1 -1000mg/kg、l-500mg/kg、或10-100mg/kg。在具體實(shí)施例中，該方法包括每周、每周 兩次、或甚至每天給予該組合物。進(jìn)一步考慮到的是，在一些實(shí)施例中，這些治療方法涉及 每天多次給藥。在一些實(shí)施例中，該方法包括腸胃外給予該組合物。在某些實(shí)施例中，該方 法包括每天如通過注射或輸注給予該化合物。還可以使用說明書中所描述的替代給藥途徑 和方法，并且給藥方式將主要取決于癌癥的類型和位置。在某些實(shí)施例中，該方法進(jìn)一步包 括向該患者給予一種或多種其他藥劑。示例性的其他藥劑包括全反式視黃酸、9-順式視黃 酸、Am-80、或抗壞血酸。還考慮了其他輔助癌癥療法(如化學(xué)療法、放射療法、基因療法、激 素療法、及其他本領(lǐng)域已知的癌癥療法)與本發(fā)明的方法聯(lián)合使用。
[0032]考慮了不同的給藥方法，包括局部、全身、直接給藥以及通過灌注。此類方法包括 通過注射、口服途徑、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、瘤內(nèi)、給藥至腫瘤脈管系統(tǒng)、腹膜內(nèi)、氣管內(nèi)、肌內(nèi)、內(nèi) 窺鏡、病灶內(nèi)、經(jīng)皮、皮下、局部、鼻、頰、粘膜、肛門與生殖器、直腸等給藥。 定義
[0033] 在此使用的短語"藥學(xué)上可接受的"是指在合理醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)的那些鹽、賦形 劑、載體、配體、材料、組合物和/或劑型，這些是適合用于與人類和動物組織接觸使用而沒 有過多的毒性、刺激、過敏反應(yīng)或其他問題或并發(fā)癥，與合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比相稱。
[0034] 術(shù)語"預(yù)防"是本領(lǐng)域公認(rèn)的，并且當(dāng)相對于一種病癥(如局部復(fù)發(fā)(例如，疼痛））、 一種疾病（如癌癥）、一種征候（syndrome complex)(如心衰竭)或任何其他醫(yī)學(xué)病癥使用 時(shí)，在本領(lǐng)域中是得到充分理解的，并且包括給予一種組合物，相對于未接受該組合物的受 試者，該組合物降低受試者中醫(yī)學(xué)病癥的癥狀的頻率、或延遲其發(fā)作。因此，癌癥預(yù)防包括， 例如，以統(tǒng)計(jì)上和/或臨床上顯著的數(shù)量，相對于未治療的對照群體，在一個(gè)接受預(yù)防性治 療的患者群體中減少可檢測的癌性生長(cancerous growths)的數(shù)量;和/或?qū)Ρ任粗委煹?對照群體，在一個(gè)經(jīng)治療的群體中延遲可檢測的癌性生長的出現(xiàn)。感染的預(yù)防包括:例如， 對比未治療的對照群體，在一個(gè)經(jīng)治療的群體中降低感染的診斷數(shù)目，和/或?qū)Ρ任粗委煹?對照群體，在一個(gè)經(jīng)治療的群體中延遲感染癥狀的發(fā)作。疼痛的預(yù)防包括:例如，對比未治 療的對照群體，在一個(gè)經(jīng)治療的群體中降低或可替代地延遲受試者所經(jīng)歷的痛覺的強(qiáng)度。
[0035] 術(shù)語"預(yù)防性"或"治療性"治療是本領(lǐng)域公認(rèn)的，并且包括將一個(gè)或多個(gè)以下主題 組合物給予宿主。如果在不希望的病癥(unwanted condition)(例如，疾病或宿主動物的其 他不希望的病癥）的臨床表現(xiàn)之前給藥，則治療是預(yù)防性的（即，它保護(hù)宿主對抗不希望的 病癥的發(fā)展），而如果在不希望的病癥的表現(xiàn)之后給藥，則治療是治療性的（即，它旨在減 小、改善、或穩(wěn)定存在的不希望的病癥或其副作用）。
[0036]如在此所用，術(shù)語"基本上不含"是指按重量計(jì)小于5%，優(yōu)選按重量計(jì)小于2%，更 優(yōu)選按重量計(jì)小于1 %。
[0037] -種化合物或組合物的"治療有效量"是指當(dāng)該一種或多種化合物或組合物作為 所希望的給藥方案(例如，給予至哺乳動物，在一些實(shí)施例中為人類）的一部分給予時(shí)例如 以可應(yīng)用于任何醫(yī)學(xué)治療的合理益處/風(fēng)險(xiǎn)比預(yù)防疾病的量，例如，針對有待治療的障礙或 病癥或美容目的，根據(jù)臨床上可接受的標(biāo)準(zhǔn)，使一個(gè)可能易于患病的個(gè)體減緩癥狀、改善病 癥、和/或減慢疾病病癥的發(fā)作的量。
[0038] 如在此所用，術(shù)語"治療（treating或treatment)"包括逆轉(zhuǎn)、減少、或抑制病癥的 癥狀、臨床征象、和潛在病理，以此改善或穩(wěn)定受試者的病癥。 癌癥治療
[0039] 本發(fā)明的有機(jī)砷化合物可以用于治療多種癌癥，包括所有實(shí)體腫瘤和所有血液癌 (包括白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓發(fā)育不良、或骨髓增生性障礙hOA也可用于治療 已變得難以被其他治療形式所醫(yī)治的血液癌。
[0040] 白血病是造血組織的惡性腫瘤，其特征在于白細(xì)胞的異常增殖，并且它是四種主 要癌癥類型之一。根據(jù)最主要涉及的白細(xì)胞類型對白血病進(jìn)行分類。急性白血病主要是未 分化細(xì)胞群體，而慢性白血病具有更多成熟細(xì)胞形式(W0 9924029)。
[00411急性白血病分為成淋巴細(xì)胞性(ALL)和非成淋巴細(xì)胞性(ANLL)類型并且可以進(jìn)一 步根據(jù)法國-美國-英國分類(French-American-British classification)或根據(jù)它們的 類型和分化程度通過形態(tài)學(xué)以及細(xì)胞化學(xué)外觀而細(xì)分。特異性B細(xì)胞和T細(xì)胞，連同骨髓細(xì) 胞表面標(biāo)記物/抗原也用于分類中。ALL主要是兒童疾病，而ANLL，又稱為急性髓細(xì)胞性白血 病，是成人中更為常見的急性白血病。
[0042]慢性白血病分為淋巴細(xì)胞(CLL)和髓細(xì)胞(CML)類型。CLL的特征在于血液、骨髓、 以及淋巴器官中成熟淋巴細(xì)胞的數(shù)量增加。大多數(shù)CLL患者患有具有B細(xì)胞特征的淋巴細(xì)胞 的克隆擴(kuò)增。CLL是老年人的疾病。在CML中，粒細(xì)胞性細(xì)胞在血液和骨髓中分化的所有階段 均占優(yōu)勢，但還可以影響肝、脾、及其他器官?？梢杂帽景l(fā)明的0A進(jìn)行治療的其他惡性血液 病包括但不限于:骨髓發(fā)育不良、骨髓增生性疾病、淋巴瘤、以及多發(fā)性骨髓瘤。
[0043]淋巴瘤是造血和淋巴樣組織的惡性腫瘤，其從淋巴細(xì)胞的異常生長和增殖發(fā)展而 來。淋巴瘤分為兩個(gè)主要種類，何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤。
[0044]何杰金氏淋巴瘤(HL)的特征在于腫瘤細(xì)胞異常擴(kuò)散至全身的淋巴結(jié)，并且通常經(jīng) 由多核的里-施細(xì)胞的外觀通過組織病理學(xué)檢查進(jìn)行診斷。可以用本發(fā)明的0A進(jìn)行治療的 HL的亞型的實(shí)例包括何杰金氏結(jié)節(jié)硬化等等。淋巴瘤的另一種主要形式，非何杰金氏淋巴 瘤(NHL)，描述了廣泛類別的癌癥，其嚴(yán)重程度顯著不同?？梢杂?A進(jìn)行治療的NHL的亞類包 括但不限于：外周T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)、彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤、以及邊緣區(qū)淋巴瘤。藥用組 合物
[0045] 藥用組合物通過任何適合的方法來制備，典型地是通過將一種或多種活性化合物 與液體或精細(xì)分散的固體載體或兩者以所希望的比例均勻混合，并且任選地將所得混合物 形成所希望的形狀。
[0046] 根據(jù)本披露，包含至少一種有機(jī)砷化合物或另外的活性成分的藥用組合物的制備 將是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的，如通過雷明頓藥物科學(xué)（Remington ' s Pharmaceutical Sciences)，第18版，馬克出版公司（Mack Printing Company)，1990所不 例的，將其通過引用結(jié)合在此。此外，對于動物(例如，人類)給藥，應(yīng)當(dāng)理解，制劑應(yīng)該滿足 FDA指南所要求的無菌性、致熱原性、一般安全性以及純度標(biāo)準(zhǔn)(必要時(shí)）。
[0047] 如在此所用，"藥學(xué)上可接受的載體"包括任何和所有溶劑、分散介質(zhì)、包衣、表面 活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如，抗細(xì)菌劑、抗真菌劑）、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥 物、藥物穩(wěn)定劑、凝膠、粘合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調(diào)味劑、染料、類似材料及 其組合，如本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)已知的（參見，例如，雷明頓藥物科學(xué)(Remington's Pharmaceutical Sciences)，第18版，馬克出版公司（Mack Printing Company)，1990,第 1289-1329頁，將其通過引用結(jié)合在此）。除了與活性成分不相容的常規(guī)載體外，其他常規(guī)載 體均可以用于治療或藥用組合物中。
[0048] 該有機(jī)砷化合物可以與不同類型的載體組合，這取決于其是否以固體、液體或氣 霧劑形式給藥，以及其對于如注射的給藥途徑是否需要是無菌的。本發(fā)明可以按下方式給 予:靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、病灶內(nèi)、顱內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、前列腺內(nèi)、胸腔內(nèi)、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、 玻璃體內(nèi)、陰道內(nèi)、直腸內(nèi)、局部、瘤內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、結(jié)膜下、囊內(nèi)、粘膜、心包內(nèi)、臍 內(nèi)、眼內(nèi)、口服、外用、局部、注射、輸注、連續(xù)輸注、直接局部灌注浸浴靶細(xì)胞、經(jīng)由導(dǎo)管、經(jīng) 由灌洗、以脂質(zhì)組合物(例如，脂質(zhì)體）、或通過如本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)已知的其他方法 或任何前述項(xiàng)的組合（參見，例如，雷明頓藥物科學(xué)（Remington ' s Pharmaceutical Sciences)，第18版，馬克出版公司（Mack Printing Company)，1990,將其通過引用結(jié)合在 此)。
[0049]向患者給予的本發(fā)明的組合物的實(shí)際劑量可以通過物理及生理因素，如體重、病 癥的嚴(yán)重性、正在治療的疾病的類型、先前或并發(fā)的治療性干預(yù)、患者的自發(fā)病以及給藥途 徑來確定。在任何情況下，負(fù)責(zé)給藥的執(zhí)業(yè)醫(yī)師都將確定組合物中一種或多種活性成分的 濃度以及對于個(gè)體受試者的一種或多種合適劑量。
[0050] 在某些實(shí)施例中，藥用組合物可以包括例如按重量計(jì)至少約0.1 %的有機(jī)砷化合 物。在其他實(shí)施例中，該0A化合物包括該組合物的重量的約2%至約75%之間，或例如約 25 %至約60%之間，以及其中可衍生的任何范圍。在其他非限制性實(shí)例中，劑量還包括每次 給予從約0 · lmg/kg/體重、0 · 5mg/kg/體重、lmg/kg/體重、約5mg/kg/體重、約10mg/kg/體重、 約20mg/kg/體重、約30mg/kg/體重、約40mg/kg/體重、約50mg/kg/體重、約75mg/kg/體重、約 100mg/kg/體重、約200mg/kg/體重、約350mg/kg/體重、約500mg/kg/體重、約750mg/kg/體 重、至約1000mg/kg/體重或更多，以及其中可衍生的任何范圍。在從此處所列舉的數(shù)字中衍 生的范圍的非限制性實(shí)例中，基于以上所描述的數(shù)字，給予約1 〇mg/kg/體重至約100mg/kg/ 體重等的范圍。
[0051] 所希望的劑量是以單次劑量給予或以適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔作為分開劑量給予。
[0052]在任何情況下，在一些實(shí)施例中，該組合物包含一種或多種抗氧化劑以延緩一種 或多種組分的氧化。另外，在一些實(shí)施例中，通過防腐劑，如各種抗細(xì)菌劑和抗真菌劑，包括 但不限于對羥苯甲酸酯(例如，對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯）、三氯叔丁醇、苯酚、山梨 酸、硫柳汞或其組合來防止微生物的作用。
[0053]可以將該有機(jī)砷化合物配制成一種呈游離的堿、中性或鹽形式的組合物。藥學(xué)上 可接受的鹽包括與游離羧基基團(tuán)形成的鹽，這些游離羧基基團(tuán)衍生自無機(jī)堿，例如鈉 、鉀、 銨、鈣或氫氧化鐵;或如異丙胺、三甲胺、組氨酸或普魯卡因的有機(jī)堿。
[0054] 在當(dāng)該組合物呈液體形式時(shí)的實(shí)施例中，載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，包括但不 限于，水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等）、脂類(例如，甘油三酸酯、植 物油、脂質(zhì)體)及其組合。在一些實(shí)施例中，例如通過使用一種包衣(如卵磷脂）;通過維持所 需顆粒大小、通過在載體(例如，液體多元醇或脂類）中分散；以及通過使用表面活性劑(例 如，像羥丙基纖維素）；或此類方法的組合來維持適當(dāng)?shù)牧鲃有?。在許多情況下，這些組合物 包括等滲劑，例如像糖、氯化鈉或其組合。
[0055] 通過以下方式制備無菌可注射溶液:將活性化合物以所需的量根據(jù)需要與以上枚 舉的各種其他示例性成分摻入適當(dāng)?shù)娜軇┲校缓筮^濾滅菌?？傮w上，通過將各種滅菌的活 性成分摻入無菌載體中來制備分散體，該無菌載體含有基礎(chǔ)分散介質(zhì)和/或其他成分。就用 于制備無菌可注射溶液、懸浮液或乳液的無菌粉末而言，優(yōu)選制備方法為真空干燥或冷凍 干燥技術(shù)，這些技術(shù)產(chǎn)生活性成分的粉末以及來自其以前的無菌過濾液體介質(zhì)的任何另外 的所需成分。必要時(shí)該液體介質(zhì)應(yīng)該適合地緩沖，并且在注入充分鹽水或葡萄糖之前，液體 稀釋劑首先使得等滲。還考慮了用于直接注射的高濃度組合物的制備，其中將DMS0用作溶 劑被設(shè)想為導(dǎo)致極其迅速的穿透，由此將高濃度的活化劑遞送至小區(qū)域。
[0056] 該組合物在制造和儲存的條件下應(yīng)是穩(wěn)定的，并且抵抗微生物如細(xì)菌和真菌的污 染作用進(jìn)行保存。因此，優(yōu)選的組合物具有大于約、優(yōu)選從約5至約8、更優(yōu)選從約5至約7的 pH。應(yīng)當(dāng)理解的是，內(nèi)毒素污染應(yīng)被最低限度地保持在安全水平，例如小于0.5ng/mg蛋白。 [0057]在具體實(shí)施例中，可通過使用延遲吸收的試劑（例如單硬脂酸鋁、明膠或其組合） 的組合物來實(shí)現(xiàn)可注射組合物的延長的吸收。 組合療法
[0058] 本發(fā)明的一個(gè)方面是達(dá)雷納帕辛可以與另一種藥劑或治療方法優(yōu)選另一種癌癥 治療組合使用。達(dá)雷納帕辛可以在另一種藥劑治療之前或之后的范圍為從數(shù)分鐘至數(shù)周的 間隔時(shí)間使用。在當(dāng)其他藥劑及表達(dá)構(gòu)建體分開施用至細(xì)胞時(shí)的實(shí)施例中，人們通常可以 保證每次遞送之間不會消逝很長時(shí)間，這樣使得該藥劑及表達(dá)構(gòu)建體仍然能夠?qū)?xì)胞發(fā)揮 有利的組合作用。例如，在這類情況下，在此考慮了可以將細(xì)胞、組織或具有兩個(gè)、三個(gè)、四 個(gè)或更多個(gè)形態(tài)的生物與達(dá)雷納帕辛基本上同時(shí)（即在小于約1分鐘之內(nèi)）接觸。在其他方 面，可以在給予該有機(jī)砷化合物之前和/或之后約1分鐘、約5分鐘、約10分鐘、約20分鐘、約 30分鐘、約45分鐘、約60分鐘、約2小時(shí)、約3小時(shí)、約4小時(shí)、約5小時(shí)、約6小時(shí)、約7小時(shí)、約8 小時(shí)、約9小時(shí)、約10小時(shí)、約11小時(shí)、約12小時(shí)、約13小時(shí)、約14小時(shí)、約15小時(shí)、約16小時(shí)、 約17小時(shí)、約18小時(shí)、約19小時(shí)、約20小時(shí)、約21小時(shí)、約22小時(shí)、約23小時(shí)、約24小時(shí)、約25 小時(shí)、約26小時(shí)、約27小時(shí)、約28小時(shí)、約29小時(shí)、約30小時(shí)、約31小時(shí)、約32小時(shí)、約33小時(shí)、 約34小時(shí)、約35小時(shí)、約36小時(shí)、約37小時(shí)、約38小時(shí)、約39小時(shí)、約40小時(shí)、約41小時(shí)、約42 小時(shí)、約43小時(shí)、約44小時(shí)、約45小時(shí)、約46小時(shí)、約47小時(shí)、至約48小時(shí)或更長時(shí)間之內(nèi)給 予一種或多種藥劑。在某些其他實(shí)施例中，在給予該有機(jī)砷化合物之前和/或之后約1天、約 2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天、約 14天、約15天、約16天、約17天、約18天、約19天、約20、至約21天之內(nèi)給予一種藥劑。然而，當(dāng) 在各次給予之間消逝若干周（例如，約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7或約8周或更多周）時(shí)， 在一些情況下，可能希望顯著地延長用于治療的時(shí)間段。
[0059] 在一些實(shí)施例中，采用了不同組合，該有機(jī)砷化合物為"A"而第二試劑(其可以是 一種或多種其他治療劑)為"B"： A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A
[0060] 考慮到毒性(如果有的話），向患者給予本發(fā)明的治療性組合物將遵從用于給予化 學(xué)治療劑的一般方案。預(yù)期必要時(shí)重復(fù)治療周期。還考慮的是，在一些實(shí)施例中，各種標(biāo)準(zhǔn) 療法或輔助癌癥療法，連同手術(shù)介入與所描述的含砷試劑組合應(yīng)用。這些療法包括但不限 于:化學(xué)療法、放射療法、免疫療法、基因療法以及外科手術(shù)。以下部分描述了一些輔助癌癥 療法： 化學(xué)療法
[0061 ]癌癥療法還包括與基于化學(xué)和放射二者的治療相組合的多種療法。組合化學(xué)療法 包括例如，順鉬(CDDP)、卡鉑、丙卡巴胼、氮芥、環(huán)磷酰胺、喜樹堿、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁 酸氮芥、白消安、亞硝基脲、更生霉素、柔紅霉素、多柔比星、博來霉素、普卡霉素、絲裂霉素、 依托泊苷(VP16)、它莫西芬、雷洛昔芬、雌激素受體結(jié)合劑、紫杉酚、吉西他濱、諾維本、法尼 基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、反鉑、5-氟尿嘧啶、長春新堿、長春堿和甲氨喋呤、或前述物質(zhì)的任何 類似物或衍生變體。
[0062]在某些實(shí)施例中，達(dá)雷納帕辛與一種或多種選自硼替佐米、美法侖、地塞米松、伊 立替康、奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、多柔比星、以及索拉非尼的其他治療劑組合給予。在某些實(shí) 施例中，該其他治療劑選自硼替佐米、地塞米松、伊立替康、奧沙利鉑、以及索拉非尼，優(yōu)選 硼替佐米。在某些實(shí)施例中，該其他治療劑選自硼替佐米、地塞米松、伊立替康、奧沙利鉑、 5-氟尿嘧啶、索拉非尼、全反式視黃酸、9-順式視黃酸、Am-80、以及抗壞血酸。在某些實(shí)施例 中，該其他治療劑選自順鉬(CDDP)、卡鉑、丙卡巴肼、氮芥、環(huán)磷酰胺、喜樹堿、異環(huán)磷酰胺、 美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、亞硝基脲、更生霉素、柔紅霉素、多柔比星、博萊霉素、普卡霉 素、絲裂霉素、依托泊苷(VP16)、它莫西芬、雷洛昔芬、雌激素受體結(jié)合劑、多西他賽、紫杉 醇、吉西他濱、諾維本、法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、反鉑、5-氟尿嘧啶、長春新堿、長春堿和甲 氨喋呤、或其任何類似物或衍生變體。在某些這類實(shí)施例中，該組合是協(xié)同性的。在某些替 代性實(shí)施例中，該組合是加和性的。
[0063] 在某些實(shí)施例中，達(dá)雷納帕辛與一種或多種其他治療劑組合給予，這樣使得該組 合是協(xié)同性的。在某些這類實(shí)施例中，該其他治療劑是硼替佐米和/或奧沙利鉑。
[0064] 在某些實(shí)施例中，達(dá)雷納帕辛與一種或多種其他治療劑組合給予，這樣使得該組 合是加和性的。在某些這類實(shí)施例中，該其他治療劑是地塞米松、伊立替康、和/或索拉非 尼。 放射療法
[0065]導(dǎo)致DNA損傷并且已經(jīng)被廣泛使用的其他因素包括通常所稱的γ射線、X射線、和/ 或放射性同位素向腫瘤細(xì)胞的定向傳遞。還考慮了 DNA損傷因素的其他形式，如微波以及UV 輻射。最有可能的是，所有這些因素對DNA、對DNA的前體、對DNA復(fù)制和修復(fù)、以及對染色體 的組裝和維持產(chǎn)生寬范圍的損傷。X射線的劑量范圍在從每日用量為50至200倫琴持續(xù)長時(shí) 間時(shí)段(3至4wk)至單次劑量為2000至6000倫琴的范圍內(nèi)。放射性同位素的劑量范圍廣泛地 變化，并且取決于同位素的半衰期、所發(fā)射的輻射的強(qiáng)度和類型、以及贅生性細(xì)胞的攝取。 當(dāng)術(shù)語"接觸"和"暴露"應(yīng)用至細(xì)胞時(shí)，在此用以描述一種過程，通過該過程將一種治療性 構(gòu)建體以及一種化學(xué)治療劑或放射治療劑遞送至靶細(xì)胞或置于與靶細(xì)胞直接毗鄰。為了實(shí) 現(xiàn)細(xì)胞殺死或停滯，將兩種試劑以有效殺死細(xì)胞或防止其分裂的組合量遞送至細(xì)胞。 免疫療法
[0066] 通常，免疫治療劑依賴于使用免疫效應(yīng)細(xì)胞和分子以靶向和破壞癌細(xì)胞。免疫效 應(yīng)物可以是例如對腫瘤細(xì)胞表面上的某種標(biāo)記物有特異性的抗體?？贵w可單獨(dú)地作為治療 的效應(yīng)物或者它可以募集其他細(xì)胞以實(shí)際實(shí)施細(xì)胞殺死?？贵w還可以綴合至一種藥物或毒 素(化學(xué)治療劑、放射性核甘酸、蓖麻毒蛋白A鏈、霍亂毒素、百日咳毒素等)并且僅充當(dāng)一種 靶向劑?？商娲?，效應(yīng)物可以是攜帶與腫瘤細(xì)胞靶標(biāo)直接或間接相互作用的表面分子的 淋巴細(xì)胞。各種效應(yīng)細(xì)胞包括細(xì)胞毒性T細(xì)胞和NK細(xì)胞。
[0067] 因此，免疫療法可以用作與基因療法聯(lián)合的組合療法的一部分。組合療法的通用 方法如下文所討論。通常，腫瘤細(xì)胞必然攜帶某種適于靶向的標(biāo)記物，即所述標(biāo)記物不存在 于大部分其他細(xì)胞上。存在許多腫瘤標(biāo)記物并且在本發(fā)明的背景下，任何這些標(biāo)記物都可 以適用于靶向。常用的腫瘤標(biāo)記物包括癌胚抗原、前列腺特異抗原、泌尿系腫瘤相關(guān)抗原、 胚胎抗原、酪氨酸酶(p97)、gp68、TAG-72、HMFG、唾液酸化的路易斯抗原、MucA、MucB、PLAP、 雌激素受體、層粘連蛋白受體、erb B、以及pl55。 基因療法
[0068] 在又另一個(gè)實(shí)施例中，該二級治療是一種二級基因療法，其中在一種第一治療劑 之前、之后或與之同時(shí)給予一種治療性多核苷酸。治療劑與編碼基因產(chǎn)物的載體結(jié)合遞送 將對靶組織產(chǎn)生組合的抗增殖過度作用。 外科手術(shù)
[0069] 大約60%患有癌癥的人群將經(jīng)歷某種類型的外科手術(shù)，這包括預(yù)防性、診斷性或 分期、治愈性以及姑息性外科手術(shù)。治愈性外科手術(shù)是可以與其他療法組合使用的癌癥治 療，所述其他療法例如本發(fā)明的治療、化學(xué)療法、放射療法、激素療法、基因療法、免疫療法 和/或替代性療法。治愈性外科手術(shù)包括切除術(shù)，其中全部或部分癌組織被物理地去除、切 除、和/或破壞。腫瘤切除術(shù)是指物理去除至少一部分腫瘤。除了腫瘤切除術(shù)之外，通過外科 手術(shù)治療包括激光外科手術(shù)、冷凍外科手術(shù)、電外科手術(shù)、以及顯微控制外科手術(shù) (microscopically controlled surgery)(莫氏外科手術(shù)(Mohs ' surgery))。進(jìn)一步考慮到 的是，本發(fā)明可以與淺表癌、前期癌、或偶然數(shù)量的正常組織的去除組合使用。 實(shí)例
[0070] 包括以下實(shí)例來證明本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)理解，該實(shí) 例中所披露的技術(shù)代表本發(fā)明人所發(fā)現(xiàn)的技術(shù)以在本發(fā)明的實(shí)踐中良好地發(fā)揮功能。然 而，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本披露應(yīng)理解，可以對披露的具體實(shí)施例做出許多改變并且仍然 獲得相同或相似的結(jié)果而不背離本發(fā)明的精神和范圍。 實(shí)例1 達(dá)雷納帕辛的制備
[0071] 在添加 L-谷胱甘肽（3.10kg)之前，將無菌水（15.5L)和乙醇（200酒度（proof)， 15.5L)裝到反應(yīng)燒瓶中。在攪拌的同時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻至0-5°C，之后添加三乙胺 (1.71L)。繼續(xù)攪拌，直到大部分固體被溶解，并且將溶液過濾。過濾之后，將反應(yīng)混合物冷 卻至0-5°C，之后經(jīng)115分鐘添加氯二甲胂（1.89kg)，同時(shí)將溫度維持在0-5°C。在0-5°C下繼 續(xù)攪拌4小時(shí)，之后經(jīng)54分鐘添加丙酮(30.6L)，同時(shí)將溫度維持在0-5°C。在過濾之前，將懸 浮液在0-5 °C下儲存過夜。將固體收集在過濾漏斗中，相繼用乙醇（200酒度，13.5L)和丙酮 (13.5L)洗滌，并且抽吸干燥23分鐘。進(jìn)行類似的第二輪，并且將從這兩輪中收集的固體合 并。將乙醇（200酒度，124L)和合并的固體（11.08kg)裝到容器中。在過濾之前，將漿液在環(huán) 境溫度下攪拌2小時(shí)，相繼用乙醇（200酒度，27L)和丙酮（27L)洗滌，并且抽吸干燥60分鐘。 將所得固體轉(zhuǎn)移至干燥盤并且在真空烘箱中在環(huán)境溫度下干燥66小時(shí)，以提供呈固體的達(dá) 雷納帕辛，其具有圖1的差示掃描量熱法( DSC)熱譜圖，具有在約191.36°C處的推測起始溫 度以及在約195.65 °C處的峰值溫度。 等效物
[0072] 本領(lǐng)域的技術(shù)人員僅僅使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)將認(rèn)識到或能夠確認(rèn)在此描述的化合物以 及其使用方法的許多等效物。這類等效物被認(rèn)為是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)并且被以下權(quán)利要 求書涵蓋。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員也將認(rèn)識到在此描述的實(shí)施例的所有組合在本發(fā)明的范 圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種達(dá)雷納帕辛的結(jié)晶形式，其中該結(jié)晶形式具有在約I90°c-20(TC的范圍內(nèi)的熔 點(diǎn)。2. 如權(quán)利要求1所述的結(jié)晶形式，其中該熔點(diǎn)是在約190 °C -198 °C的范圍內(nèi)。3. 如權(quán)利要求1所述的結(jié)晶形式，其中該熔點(diǎn)是在約191°C -196 °C的范圍內(nèi)。4. 如權(quán)利要求1所述的結(jié)晶形式，其中該結(jié)晶形式具有包括在以2Θ表示的約16.6°、約 17.4°、約21.4°以及約25.2°處的特征峰的X射線粉末衍射圖。5. 如權(quán)利要求1所述的結(jié)晶形式，其中該結(jié)晶形式具有包括在以2Θ表示的約14.4°、約 16.6°、約 17.4°、約 19.3°、約21.4°、約22.0°、約23.3°、約25.0°、以及約25.2° 處的特征峰的 X射線粉末衍射圖。6. -種達(dá)雷納帕辛的結(jié)晶形式，其中該結(jié)晶形式具有包括在以2Θ表示的約16.6°、約 17.4°、約21.4°以及約25.2°處的特征峰的X射線粉末衍射圖。7. 如權(quán)利要求6所述的結(jié)晶形式，其中該結(jié)晶形式具有包括在以2Θ表示的約14.4°、約 16.6°、約 17.4°、約 19.3°、約21.4°、約22.0°、約23.3°、約25.0°、以及約25.2° 處的峰的X射 線粉末衍射圖。8. -種用于治療癌癥的方法，該方法包括給予治療有效量的如任何前述權(quán)利要求所述 的結(jié)晶形式。9. 如權(quán)利要求8所述的方法，該方法包括口服給予該治療有效量的該結(jié)晶形式。10. 如權(quán)利要求8所述的方法，該方法進(jìn)一步包括給予一種或多種藥劑或療法。11. 如權(quán)利要求10所述的方法，其中該一種或多種藥劑或療法是一種化學(xué)治療劑或療 法。12. 如權(quán)利要求11所述的方法，其中該化學(xué)治療劑選自順鉑(CDDP)、卡鉑、丙卡巴肼、氮 芥、環(huán)磷酰胺、喜樹堿、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、亞硝基脲、更生霉素、柔紅 霉素、多柔比星、博萊霉素、普卡霉素、絲裂霉素、依托泊苷(VP16)、它莫西芬、雷洛昔芬、雌 激素受體結(jié)合劑、多西他賽、紫杉醇、吉西他濱、諾維本、法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、反鉑、5-氟尿嘧啶、長春新堿、長春堿和甲氨喋呤、或其任何類似物或衍生變體。13. 如權(quán)利要求10所述的方法，其中該一種或多種藥劑或療法是一種選自γ射線、X射 線、以及放射性同位素的放射療法。14. 如權(quán)利要求10所述的方法，其中該一種或多種藥劑或療法是一種免疫治療劑或療 法。15. 如權(quán)利要求14所述的方法，其中該免疫治療劑或療法是一種抗體。16. 如權(quán)利要求15所述的方法，其中該抗體綴合至一種藥物或毒素。17. 如權(quán)利要求16所述的方法，其中該藥物或毒素選自全反式視黃酸、9-順式視黃酸、 Am-80、以及抗壞血酸。18. 如權(quán)利要求16所述的方法，其中該藥物或毒素選自一種化學(xué)治療劑、放射性核甘 酸、蓖麻毒蛋白A鏈、霍亂毒素以及百日咳毒素。19. 如權(quán)利要求18所述的方法，其中該藥物或毒素是一種化學(xué)治療劑，該化學(xué)治療劑選 自順鉬(CDDP)、卡鉑、丙卡巴肼、氮芥、環(huán)磷酰胺、喜樹堿、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、 白消安、亞硝基脲、更生霉素、柔紅霉素、多柔比星、博萊霉素、普卡霉素、絲裂霉素、依托泊 苷(VP16)、它莫西芬、雷洛昔芬、雌激素受體結(jié)合劑、多西他賽、紫杉醇、吉西他濱、諾維本、 法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、反鉑、5-氟尿嘧啶、長春新堿、長春堿和甲氨喋呤、或其任何類似 物或衍生變體。20. 如權(quán)利要求15所述的方法，其中該抗體靶向一種選自癌胚抗原、前列腺特異抗原、 泌尿系腫瘤相關(guān)抗原、胚胎抗原、酪氨酸酶化97)4?68、了46-72、圓?6、唾液酸化的路易斯抗 原、]\111〇4、]/[1^8、？1^?、雌激素受體、層粘連蛋白受體、61^8、以及口155的腫瘤標(biāo)記物。21. 如權(quán)利要求10所述的方法，其中該一種或多種藥劑或療法是基因療法。22. 如權(quán)利要求10所述的方法，其中該一種或多種藥劑或療法是外科手術(shù)。23. 如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述癌癥包括一種實(shí)體腫瘤。24. 如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述癌癥是腦癌、肺癌、肝癌、脾癌、腎癌、淋巴結(jié)癌、 小腸癌、胰腺癌、血細(xì)胞癌、骨癌、結(jié)腸癌、胃癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、睪丸癌、卵 巢癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、皮膚癌、頭頸癌、食道癌、或骨髓癌。25. 如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述癌癥是一種血液癌。26. 如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述癌癥是白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓發(fā) 育不良、骨髓增生性疾病、或難治性白血病。27. 如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述癌癥是急性早幼粒細(xì)胞白血病。28. 如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述癌癥是非何杰金氏淋巴瘤。29. 如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述癌癥是何杰金氏淋巴瘤。30. 如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述治療有效量是0. l-1000mg/kg。31. 如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述治療有效量是l-500mg/kg。32. 如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述治療有效量是10-100mg/kg。33. 如權(quán)利要求30所述的方法，其中每日給予所述化合物。34. 如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述化合物是通過注射給予的。35. 如權(quán)利要求10所述的方法，其中該一種或多種藥劑或療法選自硼替佐米、地塞米 松、伊立替康、奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、索拉非尼、全反式視黃酸、9-順式視黃酸、Am-80、以及 抗壞血酸。36. -種藥用組合物，包含如權(quán)利要求1到7中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶形式以及一種藥學(xué)上 可接受的載體或稀釋劑。37. 用于制備一種藥用組合物的一種方法，其中該組合物是一種具有在4至7的范圍內(nèi) 的PH的水溶液，該方法包括將如權(quán)利要求1到7中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶形式溶解于注射用水 中；并且任選地調(diào)節(jié)pH。38. 如權(quán)利要求37所述的方法，其中調(diào)節(jié)pH包括使用氫氧化鈉或鹽酸。39. 如權(quán)利要求36所述的藥用組合物，其中水分含量小于約5 %。40. 如權(quán)利要求36所述的藥用組合物，其中水分含量小于約2 %。41. 一種用于制備凍干物的方法，該方法包括制備一種如權(quán)利要求1到7中任一項(xiàng)所述 的結(jié)晶形式的水溶液;并且凍干該水溶液。
【文檔編號】C07F9/72GK105899486SQ201480072152
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2014年12月5日
【發(fā)明人】J·C·小阿門迪奧
【申請人】日本蘇愛康制藥有限公司