5-羥基哌啶-2-甲酸的制造方法
【專利摘要】一種下述式(10)所示的(2S,5S)/(2R,5R)?5?羥基哌啶?2?甲酸的制造方法，其特征在于，包括將下述式(7)所示的化合物中的羥基脫保護而合成下述式(8)所示的化合物的工序(式(7)中，P表示保護基，R3表示碳原子數(shù)1～4的烷基，A表示碳原子數(shù)1～10的烷基、碳原子數(shù)6～12的芳基、碳原子數(shù)1～4的烷氧基或碳原子數(shù)7～20的芳烷氧基)(式(8)中，R3表示碳原子數(shù)1～4的烷基，A表示碳原子數(shù)1～10的烷基、碳原子數(shù)6～12的芳基、碳原子數(shù)1～4的烷氧基或碳原子數(shù)7～20的芳烷氧基)。
【專利說明】
5-羥基哌啶-2-甲酸的制造方法
技術領域
[0001 ]本發(fā)明涉及(2S，5S) / (2R，5R) -5-羥基哌啶-2-甲酸及其合成中間體的制造方法。 通過本發(fā)明的方法制造的（2S，5S)/(2R，5R)-5-羥基哌啶-2-羧酸作為抑制β內酰胺酶的藥 劑等的合成中間體有用。
【背景技術】
[0002] (2S，5S)/(2R，5R)-5-羥基哌啶-2-甲酸是對下述藥劑等的合成有用的中間體，該 藥劑針對顯示出耐β內酰胺類抗生素的耐藥性的細菌、抑制作為其耐藥性的主要原因的β內 酰胺酶。
[0003] 作為（2S，5S)/(2R，5R)-5-羥基哌啶-2-甲酸的制造方法，已知以谷氨酸或焦谷氨 酸作為起始原料的制造方法。具體而言，在專利文獻1中記載了：以焦谷氨酸作為起始原料， 形成N-保護的氧代氮雜環(huán)烷基羧酸中間體，經過增碳-環(huán)化工序，制造5-羥基哌啶-2-甲酸 的保護體。
[0004] 另外，在非專利文獻1中記載了 ：以谷氨酰胺作為起始原料，經過增碳-環(huán)化工序， 制造5-羥基哌啶-2-甲酸的保護體。
[0005] 在非專利文獻2中記載了：以保護谷氨酸作為起始原料，經過增碳-環(huán)化工序，以立 體異構體混合物的形式制造5-羥基哌啶-2-甲酸的保護體。
[0006] 在非專利文獻3中記載了：以保護焦谷氨酸作為起始原料，經過增碳-環(huán)化工序，制 造5-羥基哌啶-2-甲酸的保護體。
[0007] 在專利文獻2中記載了：以保護焦谷氨酸作為起始原料，經過以一個工序進行增 碳-環(huán)化的工序，制造5-羥基哌啶-2-甲酸的保護體。
[0008] 現(xiàn)有技術文獻
[0009] 專利文獻
[0010] 專利文獻 1:W02010/126820
[0011] 專利文獻 2:W02006/125974
[0012] 非專利文獻
[0013] 非專利文獻1 :P.D.Bailey et al ·，Chem.Commun. 1996,349.
[0014] 非專利文獻2:P.D.Bailey et al.，Tetrahedron Lett. 1988,29,2231.
[0015] 非專利文獻3:M.A.Letavic et al·，Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,1387.
【發(fā)明內容】
[0016] 發(fā)明所要解決的課題
[0017] 專利文獻1中記載的（2S，5S)/(2R，5R)-5-羥基哌啶-2-甲酸的制造方法必須使用 非常昂貴的銥催化劑，不適合工業(yè)化。
[0018] 非專利文獻1中記載的制造方法也需要使用昂貴的銠催化劑，還具有使用工業(yè)上 難以使用的重氮甲烷的工序，因此難以工業(yè)化。
[0019] 非專利文獻2中記載的制造方法也具有使用工業(yè)上難以使用的重氮甲烷的工序， 因此難以工業(yè)化，還存在所得到的化合物為立體異構體的混合物的問題。
[0020] 非專利文獻3和專利文獻2中記載的制造方法也具有使用工業(yè)上難以使用的昂貴 的TMS重氮甲烷的工序，因此難以工業(yè)化，而且專利文獻2中記載的制造方法中需要使用昂 貴的銠催化劑。非專利文獻3和專利文獻2中記載的制造方法均需要在極低溫下進行反應， 從這一點來看也難以工業(yè)化。
[0021] 鑒于上述問題，本發(fā)明的課題在于，提供工業(yè)上能夠實用化的（2S，5S)/(2R，5R)_ 5-羥基哌啶-2-甲酸及其合成中間體的非手性體和手性體的制造方法。
[0022]用于解決課題的手段
[0023]本發(fā)明人為了解決上述課題進行了深入研究，結果發(fā)現(xiàn)，通過使用特定的合成中 間體，能夠有效地合成(2S，5S) / (2R，5R) -5-羥基哌啶-2-甲酸的光學活性體，從而完成了本 發(fā)明。
[0024] 即，本發(fā)明如下所述。
[0025] <1>
[0026] 一種下述式（10)所示的（2S，5S) / (2R，5R) -5-羥基哌啶-2-甲酸的制造方法，其特 征在于，包括(i)工序4:
[0027]將下述式(7)所示的化合物中的羥基脫保護從而合成下述式(8)所示的化合物的 工序。
[0029](式(7)中，P表示保護基，R3表示碳原子數(shù)1~4的烷基，A表示碳原子數(shù)1~10的烷 基、碳原子數(shù)6~12的芳基、碳原子數(shù)1~4的烷氧基、或碳原子數(shù)7~20的芳烷氧基。）
[0031](式(8)中，R3表示碳原子數(shù)1~4的烷基，A表示碳原子數(shù)1~10的烷基、碳原子數(shù)6 ~12的芳基、碳原子數(shù)1~4的烷氧基、或碳原子數(shù)7~20的芳烷氧基。）
[0033] <2>
[0034] 如〈1>所述的（2S，5S)/(2R，5R)-5-羥基哌啶-2-甲酸的制造方法，其特征在于，還 包括(ii)工序5:
[0035] 通過下述(a)或(b)合成下述式(9)所示的化合物的工序，
[0036] (a)在上述化合物(8)中，將酯基水解，通過使一個羧基與羥基反應而進行內酯化， 然后使羧基脫羧，
[0037] (b)在上述化合物(8)中，將酯基水解，通過將一個羧基脫羧而形成2位單羧酸的立 體異構體混合物，接著使該立體異構體混合物進行異構化內酯化。
[0039](式(9)中，A表示碳原子數(shù)1~10的烷基、碳原子數(shù)6~12的芳基、或碳原子數(shù)1~4 的烷氧基、碳原子數(shù)7~20的芳烷氧基。）
[0040] <3>
[0041] 如〈1>或〈2>所述的（2S，5S)/(2R，5R)-5-羥基哌啶-2-甲酸的制造方法，其特征在 于，還包括(iii)工序6:
[0042] 使上述化合物(9)中的酰胺鍵斷裂，并將上述化合物(9)中的內酯水解，從而合成 (2S，5S)/(2R，5R)-5-羥基哌啶-2-甲酸的工序。
[0043] <4>
[0044] 如〈2>或〈3>所述的（2S，5S)/(2R，5R)-5-羥基哌啶-2-甲酸的制造方法，其特征在 于，在上述工序5(a)或上述工序5(b)中，在有機堿的存在下進行將上述羧基脫羧的反應。
[0045] <5>
[0046] -種下述式(7)所示的化合物的制造方法，其特征在于，包括工序1:
[0047] 將下述式（1)所示的化合物中的羥基利用保護基進行保護從而合成下述式(2)所 示的化合物，接著將化合物(2)中的酯基還原從而合成下述式(3)所示的化合物的工序。
[0049](式(1)中，X表示Cl、Br或LR1表示氫原子或可以被取代的碳原子數(shù)1~4的烷基。）
[0051](式(2)中，X表示Cl、Br或I，妒表示氫原子或可以被取代的碳原子數(shù)1~4的烷基，P 表示保護基。）
[0053](式(3)中，X表示Cl、Br或I，P表示保護基。）
[0055] (式(7)中，P表示保護基，R3表示碳原子數(shù)1~4的烷基，A表示碳原子數(shù)1~10的燒 基、碳原子數(shù)6~12的芳基、碳原子數(shù)1~4的烷氧基、或碳原子數(shù)7~20的芳烷氧基。）
[0056] <6>
[0057] 如〈5>所述的化合物(7)的制造方法，其特征在于，包括(i)工序2和(i i)工序3，
[0058] (i)工序 2:
[0059] 對上述化合物(3)中的羥基進行磺酸酯化從而合成下述式(4)所示的化合物，并使 上述化合物(4)與下述式(5)所示的化合物反應從而合成下述式(6)所示的化合物的工序，
[0061](式(4)中，X表示Cl、Br或I，R2表示碳原子數(shù)6~12的芳基、碳原子數(shù)1~10的烷基、 或碳原子數(shù)7~20的芳烷基。）
[0063](式(5)中，R3表示碳原子數(shù)1~4的烷基，A表示碳原子數(shù)1~10的烷基、碳原子數(shù)6 ~12的芳基、碳原子數(shù)1~4的烷氧基、或碳原子數(shù)7~20的芳烷氧基。）
[0065] (式(6)中，X表示Cl、Br或I，P表示保護基，R3表示碳原子數(shù)1~4的烷基，A表示碳原 子數(shù)1~10的烷基、碳原子數(shù)6~12的芳基、碳原子數(shù)1~4的烷氧基、或碳原子數(shù)7~20的芳 烷氧基。）
[0066] (ii)工序 3:
[0067] 將上述化合物(6)環(huán)化從而合成下述式(7)所示的化合物的工序，
[0069] (式(7)中，P表示保護基，R3表示碳原子數(shù)1~4的烷基，A表示碳原子數(shù)1~10的燒 基、碳原子數(shù)6~12的芳基、碳原子數(shù)1~4的烷氧基、或碳原子數(shù)7~20的芳烷氧基。）
[0070] <7>
[0071] 如〈6>所述的化合物(7)的制造方法，其特征在于，在上述工序2中，在碘鹽的存在 下進行上述化合物(4)與上述化合物(5)的反應。
[0072] <8>
[0073] 如〈6>或〈7>所述的化合物(7)的制造方法，其特征在于，在上述工序3中，在季銨鹽 的存在下進行上述化合物(6)的環(huán)化反應。
[0074] <9>
[0075] 如〈1>~〈4>中任一項所述的（2S，5S)/(2R，5R)-5-羥基哌啶-2-甲酸的制造方法， 其特征在于，通過〈5>~〈8>中任一項所述的方法制造上述化合物(7)。
[0076] <1〇>
[0077] -種式(8)所示的化合物的制造方法，其特征在于，具有(i)工序4:
[0078] 將下述式(7)所示的化合物中的羥基脫保護從而合成下述式(8)所示的化合物的 工序。
[0080](式(7)中，P表示保護基，R3表示碳原子數(shù)1~4的烷基，A表示碳原子數(shù)1~10的燒 基、碳原子數(shù)6~12的芳基、碳原子數(shù)1~4的烷氧基、或碳原子數(shù)7~20的芳烷氧基。）
[0082] (式(8)中，R3表示碳原子數(shù)1~4的烷基，A表示碳原子數(shù)1~10的烷基、碳原子數(shù)6 ~12的芳基、碳原子數(shù)1~4的烷氧基、或碳原子數(shù)7~20的芳烷氧基。）
[0083] <11>
[0084] -種式(9)所示的化合物的制造方法，其特征在于，具有(i)工序4和(ii)工序5，
[0085] (i)工序 4:
[0086] 將下述式(7)所示的化合物中的羥基脫保護從而合成下述式(8)所示的化合物的 工序，
[0088](式(7)中，P表示保護基，R3表示碳原子數(shù)1~4的烷基，A表示碳原子數(shù)1~10的燒 基、碳原子數(shù)6~12的芳基、碳原子數(shù)1~4的烷氧基、或碳原子數(shù)7~20的芳烷氧基。）
[0090] (式(8)中，R3表示碳原子數(shù)1~4的烷基，A表示碳原子數(shù)1~10的烷基、碳原子數(shù)6 ~12的芳基、碳原子數(shù)1~4的烷氧基、或碳原子數(shù)7~20的芳烷氧基。）
[0091] (ii)工序 5:
[0092] 通過下述(a)或(b)合成下述式(9)所示的化合物的工序，
[0093] (a)在上述化合物(8)中，將酯基水解，通過使一個羧基與羥基反應而進行內酯化， 然后使羧基脫羧，
[0094] (b)在上述化合物(8)中，將酯基水解，通過將一個羧基脫羧而得到2位單羧酸的立 體異構體混合物，接著使該立體異構體混合物進行異構化內酯化。
[0096](式(9)中，A表示碳原子數(shù)1~10的烷基、碳原子數(shù)6~12的芳基、或碳原子數(shù)1~4 的烷氧基、碳原子數(shù)7~20的芳烷氧基。）
[0097] <12>
[0098]下述式(9a)所示的化合物。
[0100](式(9a)中，A'表示碳原子數(shù)6~12的芳基或碳原子數(shù)1~10的烷基。）
[0101] <13>
[0102]下述式（11a)或（lib)所示的化合物或其鹽。
[0104](式(11a)中，A'表示碳原子數(shù)6~12的芳基或碳原子數(shù)1~10的烷基。）
[0106] (式(lib)中，A'表示碳原子數(shù)6~12的芳基或碳原子數(shù)1~10的烷基。）
[0107] <14>
[0108] 下述式(8)所示的化合物或其二羧酸的鹽。
[0110](式(8)中，R3表示碳原子數(shù)1~4的烷基，A表示碳原子數(shù)1~10的烷基、碳原子數(shù)6 ~12的芳基、碳原子數(shù)1~4的烷氧基、或碳原子數(shù)7~20的芳烷氧基。）
[0111] <15>
[0112] 下述式(7)所示的化合物。
[0114](式(7)中，P表示保護基，R3表示碳原子數(shù)1~4的烷基，A表示碳原子數(shù)1~10的燒 基、碳原子數(shù)6~12的芳基、碳原子數(shù)1~4的烷氧基、或碳原子數(shù)7~20的芳烷氧基。）
[0115] <16>
[0116] 下述式(6a)所示的化合物。
[0118] (式(6a)中，X表示Cl、Br或I，P'表示四氫吡喃基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、叔丁 基、或叔丁基二甲基甲硅烷基，R 3表示碳原子數(shù)1~4的烷基，A表示碳原子數(shù)1~10的烷基、 碳原子數(shù)6~12的芳基、碳原子數(shù)1~4的烷氧基、或碳原子數(shù)7~20的芳烷氧基。）
[0119] <17>
[0120] 下述式(4a)所示的化合物。
[0122] (式(4a)中，X表示Cl、Br或I，P'表示四氫吡喃基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、叔丁 基、或叔丁基二甲基甲硅烷基，R 2表示碳原子數(shù)6~12的芳基、碳原子數(shù)1~10的烷基、或碳 原子數(shù)7~20的芳烷基。）
[0123] <18>
[0124] 下述式(3a)所示的化合物。
[0126] (式（3a)中，X表示Cl、Br或I，P'表示四氫吡喃基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、叔丁 基、或叔丁基二甲基甲硅烷基。）
[0127] <19>
[0128] 下述式(2a)所示的化合物。
[0130](式中，X表示Cl、Br或LR1表示氫原子或可以被取代的碳原子數(shù)1~4的烷基，P"表 示四氫吡喃基或乙氧基乙基。）
[0131]發(fā)明效果
[0132] 根據(jù)本發(fā)明，可以提供安全性和操作性優(yōu)良的在工業(yè)上能夠實用化的制造（2S， 5S)/(2R，5R)-5-羥基哌啶-2-甲酸的方法。另外，根據(jù)本發(fā)明，可以提供用于制造(2S，5S)/ (2R，5R) -5-羥基哌啶-2-甲酸的新型的合成中間體。利用本發(fā)明的制造方法制造的（2S， 5S)/(2R，5R)-5-羥基哌啶-2-甲酸能夠用作抑制β內酰胺酶的藥劑等的制造中的起始物質。
【附圖說明】
[0133] 圖1是示出（2S，5S)/(2R，5R)-5-羥基哌啶-2-甲酸的合成流程圖的一個方式的圖。 圖中，X表示Cl，Br或KP表示保護基。A表示碳原子數(shù)1~10的烷基、碳原子數(shù)6~12的芳基、 碳原子數(shù)1~4的烷氧基或碳原子數(shù)7~20的芳烷氧基。R 1表示氫原子或可以被取代的碳原 子數(shù)1~4的烷基。R2表示碳原子數(shù)6~12的芳基、碳原子數(shù)1~10的烷基、或碳原子數(shù)7~20 的芳烷基。R3表不碳原子數(shù)1~4的烷基。
【具體實施方式】
[0134] 以下，詳細地對本發(fā)明進行說明。
[0135] 本說明書中，有時將"式（1)所示的化合物"稱為"化合物（1)"。對于其它式所示的 化合物也同樣。
[0136] 本說明書中，C1表示氯原子，Br表示溴原子，I表示碘原子，Et表示乙基。
[0137] [1]制造方法
[0138] 本發(fā)明的特征在于，通過使用下述式（8)或（9)所示的特定的合成中間體，制造 (2S，5S)/(2R，5R)-5-羥基哌啶-2-甲酸的光學活性體。
[0140](式(8)中，R3表示碳原子數(shù)1~4的烷基，A表示碳原子數(shù)1~10的烷基、碳原子數(shù)6 ~12的芳基、碳原子數(shù)1~4的烷氧基、或碳原子數(shù)7~20的芳烷氧基。）
[0142] (式(9)中，A表示碳原子數(shù)1~10的烷基、碳原子數(shù)6~12的芳基、或碳原子數(shù)1~4 的烷氧基、碳原子數(shù)7~20的芳烷氧基。）
[0143] 化合物(8)可以使用通常的有機化學方法來合成，優(yōu)選通過下述工序4來合成。
[0144]工序4為以化合物(7)作為原料制造式(8)所示的化合物(化合物(8))的方法。
[0145] 工序 4:
[0146] 可以將下述式(7)所示的化合物中的羥基脫保護從而合成下述式(8)所示的化合 物。
[0148](式(7)中，P表示保護基，R3表示碳原子數(shù)1~4的烷基，A表示碳原子數(shù)1~10的燒 基、碳原子數(shù)6~12的芳基、碳原子數(shù)1~4的烷氧基或碳原子數(shù)7~20的芳烷氧基。）
[0150] (式(8)中，R3表示碳原子數(shù)1~4的烷基，A表示碳原子數(shù)1~10的烷基、碳原子數(shù)6 ~12的芳基、碳原子數(shù)1~4的烷氧基或碳原子數(shù)7~20的芳烷氧基。）
[0151] 作為脫保護的條件，可以采用通常用于各保護基的脫保護的條件，通常使用酸或 者酸催化劑與醇的組合。
[0152] 作為用于脫保護的酸，通常使用鹽酸、硫酸、磷酸等無機酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、 草酸、三氟乙酸、甲酸、乙酸等有機酸，優(yōu)選使用鹽酸、對甲苯磺酸。
[0153] 作為酸催化劑，通常使用鹽酸、硫酸等無機酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等有機酸，優(yōu)選 使用鹽酸、對甲苯磺酸。
[0154] 作為醇，通常使用甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇等，優(yōu)選使用甲醇。
[0155] 例如，在式(7)的P為四氫吡喃基或乙氧基乙基的情況下，優(yōu)選在甲醇溶劑中使鹽 酸作為催化劑起作用，利用該方法，能夠容易地進行脫保護。
[0156] 式(8)所示的化合物中，下述式(8a)所示的化合物為結晶性的，因此在脫保護后容 易結晶化而分離純化，能夠合成高純度的化合物(8a)。通過使用高純度的化合物(8a)進行 合成，能夠合成高純度的（2S，5S)八2R，5R) -5-羥基哌啶-2-甲酸，因此，特別優(yōu)選化合物 (8a)作為合成中間體。作為結晶化溶劑，可以使用例如甲苯或者甲苯與庚烷的混合溶劑。
[0158] (式(8a)中，Ac表示乙?；?。）
[0159] 需要說明的是，化合物(8)中，R3和A與后述的化合物(5)中的R3和A含義相同。
[0160] 化合物(9)可以使用通常的有機化學方法來合成，優(yōu)選通過下述工序5進行合成。
[0161] 工序5為以化合物(8)作為原料制造式(9)所示的化合物(化合物(9))的方法。作為 工序5,優(yōu)選下述工序5(a)或工序5(b)。
[0162] 工序 5(a):
[0163] 在上述化合物(8)中，將酯基水解，通過使一個羧基與羥基反應而進行內酯化，然 后使羧基脫羧，由此合成下述式(9)所示的化合物。
[0165] (式(9)中，A表示碳原子數(shù)1~10的烷基、碳原子數(shù)6~12的芳基、碳原子數(shù)1~10的 烷基、碳原子數(shù)6~12的芳基、或碳原子數(shù)1~4的烷氧基、碳原子數(shù)7~20的芳烷氧基。）
[0166] 在工序5(a)中，首先，將化合物(8)的酯基水解。酯基的水解中使用堿。
[0167] 反應溶劑使用水、甲醇、乙醇等。
[0168] 作為堿，可以使用氫氧化鈉、氫氧化鉀等，其中，優(yōu)選氫氧化鈉。
[0169] 堿的使用量相對于化合物(8)通常為2倍摩爾~10倍摩爾，優(yōu)選為2倍摩爾~5倍摩 爾。
[0170] 反應溫度沒有特別限制，通常為0°C~50°C，優(yōu)選為0°C~10°C。
[0171] 反應時間沒有特別限制，通常為1小時~24小時，優(yōu)選5小時~10小時。
[0172] 接著，將化合物(8)的酯基水解(酯解)后，使一個羧基與羥基反應，由此進行內酯 化。
[0173] 由于在內酯化后進行脫羧，因此首先使通過酯解得到的二羧酸與脫水劑反應，由 此使5位羥基和順式構型的羧基衍生為內酯。
[0174]作為脫水劑，可以使用例如乙酸酐、乙酰氯、亞硫酰氯等一般的脫水劑。
[0175] 反應溶劑只要不抑制反應就沒有特別限制，優(yōu)選使用乙酸或者乙酸與甲苯的混合 溶劑。
[0176] 脫水劑的使用量相對于將酯基水解而得到的化合物(8)通常為1倍摩爾~20倍摩 爾，優(yōu)選為1倍摩爾~5倍摩爾。
[0177] 反應溫度沒有特別限制，通常為0°C~80°C，優(yōu)選為30°C~60°C。
[0178] 反應時間沒有特別限制，通常為1小時~12小時，優(yōu)選為2小時~5小時。
[0179] 使一個羧基內酯化后，進一步使另一個羧基脫羧。
[0180] 在使另一個剩余的羧基脫羧時，由于內酯化所帶來的立體結構固定，脫羧后的質 子化立體選擇性地進行，從而得到羥基和羧基為順式構型的5-酰基-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán) [2.2.2 ]辛烷-3-酮結構的化合物(9)。
[0181] 脫羧可以僅通過加熱（單純加熱）來進行，但通過添加三乙胺、吡啶等有機堿，反應 加速，并且能夠在較低溫度下反應，因此優(yōu)選。
[0182] 通過單純加熱進行脫羧時的反應溫度通常為100°C~130°C，在添加有機堿的情況 下的反應溫度通常為60 °C~90 °C。
[0183] 反應溶劑只要不抑制反應就沒有特別限制，優(yōu)選使用乙酸或者乙酸與甲苯的混合 溶劑。
[0184] 有機堿的使用量相對于內酯化的化合物(8)通常為0.1倍摩爾~2倍摩爾，優(yōu)選為 0.2倍摩爾~1倍摩爾。
[0185] 反應時間沒有特別限制，通常為1小時~12小時，優(yōu)選為2小時~5小時。
[0186] 工序 5(b):
[0187] 在上述化合物(8)中，將酯基水解，通過將一個羧基脫羧而得到2位單羧酸的立體 異構體混合物，接著使該立體異構體混合物進行異構化內酯化，由此合成下述式(9)所示的 化合物。
[0189] (式(9)中，A表示碳原子數(shù)1~10的烷基、碳原子數(shù)6~12的芳基、或碳原子數(shù)1~4 的烷氧基、碳原子數(shù)7~20的芳烷氧基。）。
[0190] 工序5(b)中，對于化合物(8)的酯基的水解，可以在與工序5(a)同樣的條件下進 行。
[0191] 將化合物(8)的酯基水解后，將一個羧基脫羧，由此得到2位單羧酸的立體異構體 混合物。
[0192] 工序5(b)中，首先進行脫羧，因此，先將通過酯解得到的二羧酸脫羧而得到2位單 羧酸的立體異構體混合物。
[0193] 脫羧可以僅通過加熱（單純加熱）來進行，但通過添加三乙胺、吡啶等有機堿，反應 加速，并且能夠在較低溫度下反應。
[0194] 通過單純加熱進行脫羧時的反應溫度通常為100°C~130°C，在添加有機堿的情況 下的反應溫度通常為60 °C~90 °C。
[0195] 反應溶劑只要不抑制反應就沒有特別限制，優(yōu)選使用乙酸或者乙酸與甲醇的混合 溶劑。
[0196] 有機堿的使用量相對于將酯基水解而得到的化合物(8)通常為0.1倍摩爾~2倍摩 爾，優(yōu)選為〇. 2倍摩爾~1倍摩爾。
[0197] 反應時間沒有特別限制，通常為1小時~12小時，優(yōu)選為2小時~5小時。
[0198] 接著，使立體異構體混合物進行異構化內酯化。使2位單羧酸的立體異構體混合物 進行異構化內酯化時，2位羧基與5位羥基呈順式構型的異構體利用脫水劑直接形成內酯，2 位羧基與5位羥基呈反式構型的異構體一邊異構化為順式構型一邊形成內酯。其結果是，最 終由全部2位單羧酸的立體異構體得到羥基與羧基呈順式構型的5-酰基-2-氧雜-5-氮雜雙 環(huán)[2.2.2]辛烷-3-酮結構的化合物(9)。此時，作為能夠同時進行脫水和異構化的物質(脫 水/異構化內酯化劑），可以列舉乙酸酐、乙酸酐與胺的組合、三氟乙酸酐、三氟乙酸酐與胺 的組合、氯甲酸酯類與胺的組合等，其中優(yōu)選乙酸酐、或者乙酸酐與胺的組合。
[0199] 脫水/異構化內酯化劑的使用量相對于2位單羧酸的立體異構體混合物通常為1倍 摩爾~20倍摩爾，優(yōu)選為1倍摩爾~5倍摩爾。
[0200] 作為組合胺的情況下的胺，可以使用吡啶、三乙胺等，特別優(yōu)選三乙胺。所使用的 胺的使用量相對于2位單羧酸的立體異構體混合物通常為0.1倍摩爾~3倍摩爾，優(yōu)選為0.2 倍摩爾~1倍摩爾。
[0201] 反應溫度沒有特別限制，通常為20°C~130°C，優(yōu)選為60°C~90°C。
[0202] 反應時間沒有特別限制，通常為1小時~12小時，優(yōu)選為2小時~5小時。
[0203] 工序5(a)和工序5(b)中，也可以中途不進行分離純化而進行從通過酯解衍生的二 羧酸至化合物(9)的工序。
[0204]在這種情況下，例如將二羧酸的二鈉鹽溶解于乙酸，添加乙酸酐而形成分子內內 酯，接著通過添加三乙胺并加熱而進行脫羧，從而能夠合成化合物(9)。
[0205]另外，例如將二羧酸的二鈉鹽溶解于乙酸，添加三乙胺并加熱，進行脫羧而得到2 位單羧酸的立體異構體混合物，接著添加乙酸酐并加熱，由此也能夠合成化合物(9)。在這 種情況下，副產物乙酸鈉可以通過添加甲苯等不良溶劑而析出并通過過濾而除去。
[0206]工序5(a)或工序5(b)中，在所合成的化合物(9)的A為芐氧基的情況下，化合物(9) 為結晶性的，因此可通過結晶化進行分離純化，因此能夠合成高純度的化合物(9)。通過使 用高純度的化合物(9)進行合成，能夠合成高純度的（2S，5S)/(2R，5R)-5-羥基哌啶-2-甲 酸，因此，化合物(9)作為合成中間體是特別優(yōu)選的。作為結晶化溶劑，可以使用例如甲苯與 庚烷的混合溶劑。
[0207]需要說明的是，化合物(9)中的A與后述的化合物(5)中的A含義相同。
[0208] 在此，作為原料的化合物(7)可以使用通常的有機化學方法來合成，優(yōu)選通過下述 工序1~3來合成。
[0209] 工序 1:
[0210] 該工序是以式（1)所示的化合物(化合物（1))作為原料制造式（3)所示的化合物 (化合物(3))的工序。
[0211] 將下述式（1)所示的化合物中的羥基利用保護基進行保護從而合成下述式(2)所 示的化合物，接著將化合物(2)中的酯基還原從而合成下述式(3)所示的化合物。
[0213](式(1)中，X表示Cl、Br或LR1表示氫原子或可以被取代的碳原子數(shù)1~4的烷基。）
[0215](式⑵中，X表示Cl、Br或LR 1表示氫原子或可以被取代的碳原子數(shù)1~4的烷基，P 表示保護基。）
[0217](式⑶中，X表示Cl、Br或I，P表示保護基。）
[0218]化合物(1)為工序1的起始原料。
[0219]式⑴中的X為Cl，Br或I，優(yōu)選X為C1』1為氫原子或可以被取代的碳原子數(shù)1~4的 烷基，優(yōu)選R1為可以被取代的碳原子數(shù)1~4的烷基。作為烷基，例如為甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。作為烷基的取代基，為鹵素原子、烷氧基等。 [0220]化合物（1)可以基于公知的方法、例如Tetrahedron : Asymmetry ,12(12),1713 (2001)等中記載的方法容易地進行制造。另外，式（1)中的X為Cl或Br且R1為甲基或乙基的 化合物(1)可以使用市售品。
[0221 ]首先，將化合物(1)中的羥基利用保護基進行保護，從而合成化合物(2)。
[0222]作為保護基，優(yōu)選醚類保護基。作為使用醚類保護基的理由，是因為有利于耐受下 一工序之后的堿性條件。需要說明的是，化合物(2)中，與保護基P鍵合的氧來源于羥基。 [0223]作為保護基，可以列舉四氫吡喃基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、叔丁基或叔丁基二 甲基甲硅烷基。通過分別利用二氫吡喃與酸催化劑、氯甲基甲基醚與二異丙基乙胺、乙基乙 烯基醚與酸催化劑、異丁烯與酸催化劑、叔丁基二甲基氯硅烷與咪唑的反應劑的組合等進 行反應而對羥基進行保護，由此能夠引入保護基。優(yōu)選的保護基為四氫吡喃基、甲氧基甲 基、乙氧基乙基、叔丁基或叔丁基二甲基甲硅烷基。其中，從安全性高的觀點出發(fā)，優(yōu)選四氫 吡喃基作為保護基。
[0224] 在使用四氫吡喃基作為保護基的情況下，例如通過在反應溶劑中使二氫吡喃與甲 磺酸、對甲苯磺酸或對甲苯磺酸吡啶I翁等酸催化劑作用于化合物(1)，能夠得到化合物(2)。
[0225] 作為反應溶劑，只要反應進行就沒有特別限定，可以使用甲苯、庚烷、二氯甲烷、乙 酸乙酯等。另外，也可以在無溶劑條件下進行反應。
[0226] 二氫吡喃的使用量相對于化合物（1)通常為1倍摩爾~10倍摩爾，優(yōu)選為1倍摩爾 ~1.5倍摩爾。
[0227] 酸催化劑的使用量相對于化合物（1)通常為0.001倍摩爾~0.1倍摩爾，優(yōu)選為 0.002倍摩爾~0.02倍摩爾。
[0228] 反應溫度沒有特別限制，通常為0°C~80°C，優(yōu)選為20°C~60°C。
[0229] 反應時間沒有特別限制，通常為0.5小時~10小時，優(yōu)選為1小時~3小時。
[0230]另外，化合物⑵中，X為Cl、Br或I，優(yōu)選X為C1。
[0231] 化合物(2)中，R1為氫原子或可以被取代的碳原子數(shù)1~4的烷基，優(yōu)選R1為可以被 取代的碳原子數(shù)1~4的烷基。作為烷基，例如為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、仲丁基、叔丁基等。作為烷基的取代基，為鹵素原子、烷氧基等。
[0232] 化合物(2)中，P為保護基，優(yōu)選為四氫吡喃基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、叔丁基或 叔丁基二甲基甲硅烷基，特別優(yōu)選為四氫吡喃基。
[0233]接著，將化合物(2)中的酯基還原，從而合成化合物(3)。
[0234] 將化合物(2)的酯基還原為醇時，優(yōu)選使用氫化物類還原劑。可以使用例如氫化鋁 鋰、二異丁基氫化鋁或雙（甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉等鋁系氫化物還原劑;硼氫化鈉、硼氫化 鋰、硼氫化鈣或硼烷等硼系氫化物還原劑。其中，優(yōu)選使用鋁系氫化物還原劑或硼氫化鋰， 因為其酯還原的反應活性高。
[0235] 例如，可以通過在反應溶劑中使鋁系氫化物還原劑作用于化合物(2)等而合成化 合物(3)。
[0236] 作為反應溶劑，只要反應進行就沒有特別限定，可以使用四氫呋喃、甲苯等。另外， 也可以在無溶劑條件下進行反應。
[0237] 氫化物還原劑的使用量以氫化物計相對于化合物(2)通常為2倍摩爾~10倍摩爾， 優(yōu)選為2倍摩爾~3倍摩爾。
[0238] 反應溫度沒有特別限制，通常為0°C~80°C，優(yōu)選為0°C~20°C。
[0239] 反應時間沒有特別限制，通常為0.5小時~10小時，優(yōu)選為1小時~3小時。
[0240] 需要說明的是，化合物(3)中的X和P與上述化合物(2)中的X和P含義相同。
[0241] 工序 2:
[0242] 該工序是以化合物(3)作為原料制造式(6)所示的化合物(化合物(6))的工序。
[0243] 將化合物(3)中的羥基磺酸酯化，從而合成下述式(4)所示的化合物，并使上述化 合物(4)與下述式(5)所示的化合物反應，從而合成下述式(6)所示的化合物。
[0245](式(4)中，X表示Cl、Br或I，R2表示碳原子數(shù)6~12的芳基、碳原子數(shù)1~10的烷基 或碳原子數(shù)7~20的芳烷基。）
[0247](式(5)中，R3表示碳原子數(shù)1~4的烷基、A表示碳原子數(shù)1~10的烷基、碳原子數(shù)6 ~12的芳基、碳原子數(shù)1~4的烷氧基或碳原子數(shù)7~20的芳烷氧基。）
[0249](式(6)中，X表示Cl、Br或I，P表示保護基，R3表示碳原子數(shù)1~4的烷基、A表示碳原 子數(shù)1~10的烷基、碳原子數(shù)6~12的芳基、碳原子數(shù)1~4的烷氧基或碳原子數(shù)7~20的芳烷 氧基。）
[0250] 首先，將化合物(3)中的羥基磺酸酯化，從而合成化合物(4)。
[0251] 化合物(3)的羥基的磺酸酯化時可以采用一般的烷基磺酰氯與堿的組合、芳基磺 酰氯與堿的組合。可以采用例如甲磺酰氯或對甲苯磺酰氯與三乙胺的組合。
[0252] 例如，可以通過在反應溶劑中使烷基磺酰氯或芳基磺酰氯和堿作用于化合物(3) 而合成化合物(4)。
[0253] 作為反應溶劑，只要反應進行就沒有特別限定，可以使用甲苯、二氯甲烷、四氫呋 喃、乙酸乙酯等。另外，也可以在無溶劑條件下進行反應。
[0254]另外，作為堿，可以使用吡啶、三乙胺等有機堿、碳酸氫鈉、氫氧化鈉等無機堿等。
[0255] 烷基磺酰氯或芳基磺酰氯的使用量相對于化合物(3)通常為1倍摩爾~2倍摩爾， 優(yōu)選為1倍摩爾~1.2倍摩爾。
[0256] 堿的使用量相對于化合物(3)通常為1倍摩爾~2倍摩爾，優(yōu)選為1倍摩爾~1.5倍 摩爾。
[0257] 反應溫度沒有特別限制，通常為0°C~50°C，優(yōu)選為0°C~20°C。
[0258] 反應時間沒有特別限制，通常為0.5小時~5小時，優(yōu)選為1小時~2小時。
[0259]需要說明的是，化合物(4)中，X和P與上述化合物(2)中的X和P含義相同。
[0260]另外，化合物(4)中，R2為碳原子數(shù)6~12的芳基、碳原子數(shù)1~10的烷基或碳原子 數(shù)7~20的芳烷基，R2優(yōu)選為碳原子數(shù)6~7的芳基、碳原子數(shù)1~3的烷基或碳原子數(shù)7~11 的芳烷基，更優(yōu)選為甲基。作為芳基，例如為苯基、甲苯基、萘基、聯(lián)苯基等。作為烷基，例如 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。 作為芳烷基，例如為芐基、苯乙基等。
[0261 ]接著，使化合物(4)與化合物(5)反應從而合成化合物(6)。
[0262] 化合物(5)中，R3為碳原子數(shù)1~4的烷基，優(yōu)選為碳原子數(shù)1~2的烷基。作為烷基， 例如為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。
[0263] 另外，化合物(5)中，A為碳原子數(shù)1~10的烷基、碳原子數(shù)6~12的芳基、碳原子數(shù)1 ~4的烷氧基或碳原子數(shù)7~20的芳烷氧基，優(yōu)選為碳原子數(shù)6~10的芳基、碳原子數(shù)1~3的 烷基、碳原子數(shù)1~4的烷氧基或碳原子數(shù)7~11的芳烷氧基，更優(yōu)選為甲基。作為芳基，例如 為苯基、奈基、聯(lián)苯基等。作為烷基，例如為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲 丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。作為烷氧基，為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧 基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基等。作為芳烷氧基，為節(jié)氧基、苯乙基氧基等。
[0264] 化合物(5)可以使用市售品。化合物(5)例如可以從立山化成株式會社獲得。
[0265] 進行化合物(4)與化合物（5)的反應時，為了使化合物（5)產生α位陰離子而需要 堿。因此，優(yōu)選在例如氫化鈉、六甲基二硅基氨基鈉、六甲基二硅基氨基鋰、二異丙基氨基 鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、乙醇鈉、甲醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等強堿、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸 鈉等弱堿的存在下進行反應。其中，優(yōu)選在氫化鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、乙醇鈉、碳酸銫、碳 酸鉀等堿的存在下進行反應。
[0266] 作為所使用的堿的量，通常相對于底物(化合物(5))為0.8倍摩爾以上，在強堿的 情況下優(yōu)選為〇. 8倍摩爾~1.2倍摩爾，在弱堿的情況下優(yōu)選為0.8倍摩爾~3倍摩爾。
[0267] 作為反應溶劑，只要可溶解底物就沒有特別限制，優(yōu)選使用二甲基亞砜、N，N_二甲 基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等非質子極性溶劑；甲醇、乙醇、丙醇、丁醇 等醇溶劑；四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲基環(huán)丙基醚等醚類溶劑；以及它們與甲苯、己 烷、庚烷等烴溶劑、二氯甲烷、氯仿、1，2_二氯乙烷等鹵代烴溶劑的混合溶劑。更優(yōu)選使用二 甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃、以及它們與甲苯的混合溶劑、乙 醇與甲苯的混合溶劑。
[0268] 反應溫度沒有特別限制，通常為0°C~130°C，優(yōu)選為20°C~80°C。
[0269] 反應時間沒有特別限制，通常為1小時~24小時，優(yōu)選為1小時~5小時。
[0270] 本工序中，出于使反應加速、提高選擇性的目的，優(yōu)選添加碘鹽。作為碘鹽，優(yōu)選MI (M表示堿金屬)所示的碘鹽，其中優(yōu)選碘化鉀、碘化鈉等。它們的添加量相對于底物(化合物 (4))為0.02倍摩爾~1倍摩爾，優(yōu)選為0.2倍摩爾~0.4倍摩爾。
[0271] 相對于化合物(4)的化合物(5)的使用量相對于化合物(4)為1倍摩爾~2倍摩爾， 優(yōu)選為1倍摩爾~1.2倍摩爾。
[0272] 需要說明的是，化合物(6)中的X和P與上述化合物(2)中的X和P含義相同，化合物 (6)中的R3和A與上述化合物(5)中的R 3和A含義相同。
[0273] 工序 3:
[0274] 該工序是以化合物(6)作為原料制造式(7)所示的化合物(化合物(7))的工序。
[0275] 將上述化合物(6)環(huán)化，從而合成下述式(7)所示的化合物。
[0277](式(7)中，P表示保護基，R3表示碳原子數(shù)1~4的烷基，A表示碳原子數(shù)1~10的燒 基、碳原子數(shù)6~12的芳基、碳原子數(shù)1~4的烷氧基或碳原子數(shù)7~20的芳烷氧基。）
[0278] 該工序3中需要堿。作為堿，例如使用氫化鈉、六甲基二娃基氨基鈉、六甲基二娃基 氨基鋰、二異丙基氨基鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、乙醇鈉、甲醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等強 堿、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉等弱堿，優(yōu)選使用氫化鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸銫、碳酸鉀。
[0279] 所使用的堿的量通常相對于底物(化合物(6))為1倍摩爾以上，在強堿的情況下優(yōu) 選為1倍摩爾~2倍摩爾，在弱堿的情況下優(yōu)選為1倍摩爾~3倍摩爾。
[0280]反應溶劑只要可溶解底物(化合物(6))就沒有特別限制，優(yōu)選使用二甲基亞砜、N， N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等非質子極性溶劑；四氫呋喃、乙醚、 甲基叔丁基醚、甲基環(huán)丙基醚等醚類溶劑；以及它們與甲苯、己烷、庚烷等烴溶劑或二氯甲 烷、氯仿、1，2_二氯乙烷等鹵代烴溶劑的混合溶劑，更優(yōu)選使用N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基 吡咯烷酮、四氫呋喃、以及它們與甲苯的混合溶劑。
[0281] 反應溫度沒有特別限制，通常為0°C~130°C，在強堿的情況下優(yōu)選為10°C~50°C， 在弱堿的情況下優(yōu)選為80°C~130°C。
[0282] 反應時間沒有特別限制，通常為1小時~24小時，優(yōu)選為1小時~6小時。
[0283] 出于使反應加速、提高選擇性的目的，優(yōu)選在四丁基溴化銨等季銨鹽的存在下進 行該工序。它們的使用量相對于底物(化合物(6))為0.02倍摩爾~1倍摩爾，優(yōu)選為0.2倍摩 爾~0.4倍摩爾。
[0284] 另外，也可以中途不對化合物(6)進行分離純化而連續(xù)地實施工序2和工序3,在該 情況下，可以通過在工序2的反應結束后追加堿來實施。
[0285] 需要說明的是，化合物(7)中的P與上述化合物(2)中的P含義相同，化合物(7)中的 R3和A與上述化合物(5)中的R3和A含義相同。
[0286] 本發(fā)明中，（2S，5S)/(2R，5R)-5-羥基哌啶-2-甲酸優(yōu)選通過下述工序6來合成。
[0287] 工序6是以化合物(9)作為原料制造式(10)所示的化合物(化合物(10))的工序。
[0288] 將上述化合物(9)中的內酯水解，并使上述化合物(9)中的酰胺鍵斷裂，從而合成 下述式（10)所示的（2S，5S)/(2R，5R)-5-羥基哌啶-2-甲酸。
[0290] 化合物(9)中的內酯的水解與化合物(9)中的酰胺鍵的斷裂可以同時進行。
[0291] 酰胺鍵的斷裂可以采用通常使用的條件。例如在A為烷基或芳基的情況下，可以通 過在反應溶劑中使鹽酸、氫溴酸等強酸作為催化劑起作用而容易地斷裂。
[0292] 使用水、或含水二氧雜環(huán)己烷、含水二甲氧基乙烷、含水丙酮等水性溶劑作為反應 溶劑。
[0293] 強酸的使用量相對于化合物(9)通常為1倍摩爾~10倍摩爾，優(yōu)選為1倍摩爾~2倍 摩爾。
[0294] 反應溫度沒有特別限制，通常為0°C~100°C，優(yōu)選為80°C~100°C。
[0295] 反應時間沒有特別限制，通常為1小時~12小時，優(yōu)選為3小時~6小時。
[0296] 內酯的水解時，基于水解中通常采用的方法，使用酸或堿，例如使用鹽酸或氫氧化 鈉。
[0297] 使用水、甲醇、乙醇等作為反應溶劑。
[0298] 酸或堿的使用量相對于使酰胺鍵斷裂后的化合物(9)通常為1倍摩爾~10倍摩爾， 優(yōu)選為1倍摩爾~2倍摩爾。
[0299] 反應溫度沒有特別限制，通常為0°C~100°C，優(yōu)選為60°C~100°C。
[0300] 反應時間沒有特別限制，通常為1小時~12小時，優(yōu)選為8小時~12小時。
[0301] 工序6中，在化合物(9)為式(9a)所示的化合物的情況下，例如可以通過添加鹽酸 并加熱來同時進行內酯的水解和乙?；乃?。
[0303](式(9a)中，A'表示碳原子數(shù)1~10的烷基或碳原子數(shù)6~12的芳基。）
[0304] 在這種情況下，所得到的（25,55)/(21?，51〇-5-羥基哌啶-2-甲酸為鹽酸鹽，因此， 可以基于氨基酸的純化中通常采用的方法，利用離子交換樹脂進行脫鹽酸等。另外，可以在 鹽酸的中和時使用氫氧化鋰、碳酸鋰而形成氯化鋰，或者使用三乙胺而形成三乙胺鹽酸鹽， 濃縮后添加醇類或丙酮等，由此將氯化鋰或三乙胺鹽酸鹽除去。
[0305]需要說明的是，化合物(9a)中，A'為碳原子數(shù)1~10的烷基或碳原子數(shù)6~10的芳 基，優(yōu)選為碳原子數(shù)1~3的烷基或碳原子數(shù)6的芳基。作為芳基，例如為苯基。作為烷基，例 如為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基 等。
[0306]另外，（2S，5S)/(2R，5R)-5-羥基哌啶-2-甲酸為結晶性的，因此，可以通過進行重 結晶來純化。作為重結晶溶劑，可以使用例如水-乙醇混合體系、甲醇-丙酮混合體系等。 [0307]本發(fā)明中，工序1~5中，優(yōu)選化合物（1)~（9)中的X為CIR1和R3為乙基，R 2為甲基 或對甲苯基，A為甲基或苯基，P為四氫吡喃基、或甲氧基甲基、乙氧基乙基、叔丁基二甲基甲 娃烷基、或叔丁基。
[0308] 本發(fā)明中，優(yōu)選通過下述方法制造(2S，5S)/(2R，5R)-5-羥基哌啶-2-甲酸:使由光 學活性的4-鹵代-3-羥基丁酸酯(化合物（1))衍生的光學活性的4-鹵代-3-保護羥基丁醇的 磺酸酯(化合物(4))與酰基氨基丙二酸二酯(化合物(5))偶聯(lián)而得到光學活性的2-?；?基-2-[4-鹵代-3-保護羥基丁基]-丙二酸二酯(化合物(6))，將其環(huán)化、脫保護而得到光學 活性的1-?；?5-羥基哌啶-2，2-二甲酸二酯(化合物(8))，接著將酯水解，然后，（a)使5位 羥基與2位二羧酸中的一個羧酸形成內酯并使剩余的羧酸脫羧、或者(b)進行脫羧而形成2 位單羧酸的立體異構體混合物并進行異構化內酯化，從而得到5-?；?2-氧雜-5-氮雜雙環(huán) [2.2.2]辛烷-3-酮(化合物(7))，最后，進行脫保護和水解。由此，能夠效率良好地合成光學 活性體。
[0309] [2]新型化合物
[0310] 本發(fā)明涉及以下所示的新型化合物。這些新型化合物作為抑制β內酰胺酶的藥劑 等的合成中間體有用。
[0311] 本發(fā)明的新型化合物可以通過本發(fā)明的制造方法進行制造。另外，根據(jù)本說明書 明確了其結構，因此，也可以使用通常的有機化學方法進行合成。
[0312] (Α)下述式(2a)所示的化合物。
[0314](式(2a)中，X表示Cl、Br或LR1表示氫原子或可以被取代的碳原子數(shù)1~4的烷基， P表不四氣吡喃基或乙氧基乙基。）
[0315] X 為 Cl、Br或 I，X優(yōu)選為 C1。
[0316] R1為氫原子或可以被取代的碳原子數(shù)1~4的烷基，R1優(yōu)選為可以被取代的碳原子 數(shù)1~4的烷基。作為烷基，例如為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁 基等。作為烷基的取代基，為鹵素原子、烷氧基等。
[0317] p"為四氫吡喃基或乙氧基乙基。
[0318]化合物(2a)中，特別優(yōu)選的化合物為下式所示的化合物。
[0320] (B)下述式(3a)所示的化合物。
[0322](式(3a)中，X表示Cl、Br或I，P'表示四氫吡喃基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、叔丁基 或叔丁基二甲基甲硅烷基。）
[0323] P'為四氫吡喃基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、叔丁基、或叔丁基二甲基甲硅烷基。
[0324] 需要說明的是，化合物(3a)中的X與上述化合物(2a)中的X含義相同。
[0325] 化合物(3a)中，特別優(yōu)選的化合物為下式所示的化合物。
[0327] (C)下述式(4a)所示的化合物。
[0329](式(4a)中，X表示Cl、Br或I，P'表示四氫吡喃基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、叔丁基 或叔丁基二甲基甲硅烷基，R2表示碳原子數(shù)6~12的芳基、碳原子數(shù)1~10的烷基或碳原子 數(shù)7~20的芳烷基。）
[0330] R2為碳原子數(shù)6~12的芳基、碳原子數(shù)1~10的烷基或碳原子數(shù)7~20的芳烷基，R2 優(yōu)選為碳原子數(shù)6~7的芳基、碳原子數(shù)1~3的烷基或碳原子數(shù)7~11的芳烷基，更優(yōu)選為甲 基。作為芳基，例如為苯基、甲苯基、奈基、聯(lián)苯基等。作為烷基，例如為甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。作為芳烷基，例如為芐 基、苯乙基等。
[0331] 需要說明的是，化合物(4a)中的X與上述化合物(2a)中的X含義相同，化合物(4a) 中的P'與上述化合物(3a)中的P'含義相同。
[0332] 化合物(4a)中，特別優(yōu)選的化合物為下式所示的化合物。
[0334] (D)下述式(6a)所示的化合物。
[0336] (式(6a)中，X表示Cl、Br或I，P'表示四氫吡喃基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、叔丁基 或叔丁基二甲基甲硅烷基，R 3表示碳原子數(shù)1~4的烷基，A表示碳原子數(shù)1~10的烷基、碳原 子數(shù)6~12的芳基、碳原子數(shù)1~4的烷氧基或碳原子數(shù)7~20的芳烷氧基。）
[0337] R3為碳原子數(shù)1~4的烷基，R3優(yōu)選為碳原子|^1~2的烷基。作為烷基，例如為甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。
[0338] A為碳原子數(shù)1~10的烷基、碳原子數(shù)6~12的芳基、碳原子數(shù)1~4的烷氧基或碳原 子數(shù)7~20的芳烷氧基，A優(yōu)選為碳原子數(shù)1~3的烷基、碳原子數(shù)6~10的芳基、碳原子數(shù)1~ 4的烷氧基或碳原子數(shù)7~11的芳烷氧基，更優(yōu)選為甲基和苯基。作為芳基，例如為苯基、萘 基、聯(lián)苯基等。作為烷基，例如為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁 基、戊基、己基、庚基、辛基等。作為烷氧基，為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧 基、異丁氧基、叔丁氧基等。作為芳烷氧基，為節(jié)氧基、苯乙基氧基等。
[0339]需要說明的是，化合物(6a)中的X與上述化合物(2a)中的X含義相同，化合物(6a) 中的P'與上述化合物(3a)中的P'含義相同。
[0340]化合物(6a)中，特別優(yōu)選的化合物為下式所示的化合物。
[0342](式中，Ac表示乙?；?，Bz表示苯甲?；?。）
[0343] (E)下述式(7)所示的化合物。
[0345] (式(7)中，P表示保護基，R3表示碳原子數(shù)1~4的烷基，A表示碳原子數(shù)1~10的燒 基、碳原子數(shù)6~12的芳基、碳原子數(shù)1~4的烷氧基或碳原子數(shù)7~20的芳烷氧基。）
[0346] P為保護基，P優(yōu)選為四氫吡喃基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、叔丁基、或叔丁基二甲 基甲娃烷基。
[0347] 需要說明的是，化合物⑴中的R3和A與上述化合物(6a)中的R3和A含義相同。
[0348] 化合物(7)中，特別優(yōu)選的化合物為下式所示的化合物。
[0350] (式中，Ac表示乙酰基，Bz表示苯甲?；?。）
[0351] (F)下述式(8)所示的化合物或其二羧酸的鹽。
[0353](式(8)中，R3表示碳原子數(shù)1~4的烷基，A表示碳原子數(shù)1~10的烷基、碳原子數(shù)6 ~12的芳基、碳原子數(shù)1~4的烷氧基或碳原子數(shù)7~20的芳烷氧基。）
[0354] 需要說明的是，化合物(8)中的R3和A與上述化合物(6a)中的R3和A含義相同。
[0355] 化合物(8)中，特別優(yōu)選的化合物為下式所示的化合物。
[0357] (式中，Ac表示乙酰基，Bz表示苯甲?；＃?br>[0358] 這些化合物之中，化合物(8a)為結晶性的，因而可以通過結晶化進行分離純化，作 為合成中間體是優(yōu)選的。
[0359] (G)下述式(9a)所示的化合物。
[0361](式(9a)中，A'表示碳原子數(shù)1~10的烷基或碳原子數(shù)6~12的芳基。）
[0362] A'為碳原子數(shù)1~10的烷基或碳原子數(shù)6~12的芳基，A'優(yōu)選為碳原子數(shù)1~3的烷 基或碳原子數(shù)6的芳基。作為烷基，例如為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁 基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。作為芳基，為苯基、萘基等。
[0363]化合物(9a)中，特別優(yōu)選的化合物為下式所示的化合物。
[0365] (式中，Ac表示乙?；?，Bz表示苯甲?；?。）
[0366] (H)下述式（11a)或（lib)所示的化合物或其鹽。
[0368](式(11a)中，A'表示碳原子數(shù)1~10的烷基或碳原子數(shù)6~12的芳基。）
[0370](式(lib)中，A'表示碳原子數(shù)1~10的烷基或碳原子數(shù)6~12的芳基。）
[0371]需要說明的是，化合物(11a)和(lib)中的A'與上述化合物(9a)中的A'含義相同。 [0372]化合物(11a)或（lib)中，特別優(yōu)選的化合物為下式所示的化合物。
[0374] 實施例
[0375] 以下，通過實施例更詳細地對本發(fā)明進行說明，但本發(fā)明不受這些實施例限定。
[0376] [實施氯-3-(四氫吡喃-2-基氧基)-丁烷-1-醇(式(3)中X = C1、P=四 氫吡喃基的化合物)的制造
[0377] 在50mL反應器中投入(3S)-4_氯-3-羥基丁酸乙酯（式（1)中XzCKfz乙基的化 合物）1.50g(9mmol)、二氫吡喃 1.51g(18mmol)、甲磺酸29yL(0.45mmol)、甲苯15mL，在室溫 下攪拌0.5小時，然后添加三乙胺250yL( 1.8mmol)使反應停止。將該混合物水洗、干燥，然后 進行濃縮，從而得到油狀的粗(3S)-4-氯-3-(四氫吡喃-2-基氧基)-丁酸乙酯(式(2)中X = Cl、P=四氫吡喃基、1^=乙基的化合物)3.14g。
[0378] ,3.47- 3.95(4H，m)，4.17(2H，m),4.20-4.37(lH，m),4.73-4.80(lH，m).
[0379] 接著，將所得到的粗(3S)-4_氯-3-(四氫吡喃-2-基氧基)_丁酸乙酯(式(2)中X = Cl、P =四氫吡喃基、R1 =乙基的化合物)溶解于干燥四氫呋喃（以下稱為"THF"）15mL，添加 氫化錯鋰〇.34g(9mmol)，在5°C下攪拌2小時，然后添加乙酸乙酯lmL，接著添加水lmL，將過 量還原劑分解而使反應停止。將該混合物進行硅藻土過濾，利用硅膠柱層析進行純化，從而 得到油狀的（3S)_4_氣_3_(四氛P比喃_2_基氧基)-丁燒-1-醇(式(3)中X = C1、P=四氛P比喃 基的化合物）1.43g(兩工序總收率73%)。
[0380] 4-^^(4001^,0)(:13)31.45-2.08(811,111),3.35-4.13(811,111),4.68-4.76(111,111).
[0381] [實施例2](3S)_甲磺酸4-氯-3-(四氫吡喃-2-基氧基)-丁酯(式(4)中X = C1、P = 四氫吡喃基、R2=甲基的化合物)的制造
[0382] 在50mL反應器中投入實施例1中得到的（3S)-4-氯-3-(四氫吡喃-2-基氧基）-丁 烷-1-醇（式（3)中X = C1、P=四氫吡喃基的化合物）1.43g(6.8mm〇l)、SZKl.05mL (7 · 5mmol)、甲苯14mL，在5°C下添加甲磺酰氯0 · 56mL(7 · 18mmol)，并在5°C下攪拌1小時。將 該反應液水洗、干燥，然后進行濃縮，從而得到油狀的粗(3S)-甲磺酸4-氯-3-(四氫吡喃-2-基氧基)_ 丁酯(式⑷中X = C1、P=四氫吡喃基、R2=甲基的化合物)2.13g(收率97%)。
[0383] ，1.97-2.20(2H，m)， 3.02(3H,s),3.50-4.12(5H,m),4.30-4.45(2H,m),4.68(lH,m).
[0384] [實施例3] (3S)甲磺酸4-氯-3-(四氫吡喃-2-基氧基)_丁酯(式(4)中X = C1、P=四 氫吡喃基、R2=甲基的化合物)的制造
[0385] 在1L反應器中投入(3S)-4_氯-3-羥基丁酸乙酯（式（1)中X = C1、1^ =乙基的化合 物）30g(180. 18mmol)、二氫吡喃 18. 16g(216.22mmol)、對甲苯磺酸吡啶健0.44g (1.80mmol)、甲苯240mL，在45°C下攪拌10小時，從而得到（3S)-4-氯-3-(四氫吡喃-2-基氧 基)-丁酸乙酯(式⑵中X = C1、P=四氫吡喃基、R1:乙基的化合物)的甲苯溶液。
[0386] 接著在5°C~10°C下向該反應液中添加雙（甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉(70%甲苯溶 液)70mL(252.25mmo 1)，并在5°C~10°C下攪拌7小時。在5°C~10°C下向該反應液中依次添 加水22.7mL、硫酸鎂31.59g、水22.7mL，在5 °C~10 °C下攪拌1小時，在5 °C下靜置一夜，然后 過濾出固體成分。接著，將濾液用飽和食鹽水清洗、干燥，然后進行濃縮，從而得到(3S)-4-氯-3-(四氫吡喃-2-基氧基)-丁烷-1-醇(式(3)中X = C1、P=四氫吡喃基的化合物）的甲苯 溶液247.39g(兩工序總收率91 % )。
[0387] 接著，在該溶液(含有(3S)-4_氯-3-(四氫吡喃-2-基氧基)_ 丁烷-1-醇(式(3)中X =C1、P=四氫吡喃基的化合物）32.59g( 156.33mmol ))237.3g中添加三乙胺17.37g (171.961111]1〇1)，在5°〇~12°〇下添加甲橫酰氯18.798(164.151111]1〇1)，并在5°〇~10°〇下攬摔1 小時。將該反應液水洗、干燥，然后進行濃縮，從而得到粗(3S)_甲磺酸4-氯-3-(四氫吡喃- 2-基氧基）_丁酯（式（4)中X = C1、P=四氫吡喃基、R2=甲基的化合物）51.72g(純成分 43.92g) (3工序總收率89%)。
[0388] [實施例4-1] (3S)-甲磺酸4-氯-3-甲氧基甲基氧基-丁酯(式(4)中X = C1、P=甲氧 基甲基、r2=甲基的化合物)的制造
[0389] 在50mL反應器中投入(3S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯（式（1)中1 = (:11 =乙基的化 合物）1.50g(9 .Olmmol)、二異丙基乙胺2.02mL( 11.71mmol)、甲苯15mL，在室溫下添加氯甲 基甲基醚1.18g(11.7lmmo 1)，并在室溫下攪拌。反應結束后，將反應液水洗、干燥，然后進行 濃縮，從而得到粗(3S)-4-氯-3-甲氧基甲基氧基-丁酸乙酯(化合物（2)(X = C1、P=甲氧基 甲基、R1=乙基的化合物)2.54g。
[0390] 匪R(400MHz，CDCl3)Sl.26(3H，t，J = 7.6Hz)，2.60-2.75(2H，m)，3.38(3H，s)， 3.67(2H，d，J = 5.2Hz)，4.15(2H，q，J = 7.3Hz)，4.23(lH，m)，4.71(2H，dd，J = 6.8,22Hz).
[0391] 接著，將該粗(3S)-4-氯-3-甲氧基甲基氧基-丁酸乙酯(式(2)中X = C1、P=甲氧基 甲基、Ri =乙基的化合物)2.54g溶解于甲苯14mL，在5°C~10°C下添加雙（甲氧基乙氧基)氫 化鋁鈉(70%甲苯溶液)2.75111以9.91臟〇1)，并在5°(：~10°(：下攪拌1小時。在5°(：~10°(：下向 該反應液中依次添加水1.8mL、硫酸鈉0.56g、硫酸鎂0.68g，在5 °C~10 °C下攪拌1小時，并過 濾出固體成分。接著，將濾液用飽和食鹽水清洗、干燥，然后進行濃縮，從而得到(35)-4-氯_ 3-甲氧基甲基氧基-丁烷-1-醇(式(3)中X = C1、P =甲氧基甲基的化合物）的甲苯溶液。
[0392] iH-NMRHOOMHz.CDChWi.TS-l.gSdm)，3.43(3H，s)，3.58-3.67(2H，m)，3.98 (lH，m)，4.74(2H，dd，J = 7.2,24Hz).
[0393] 接著，在該溶液中添加三乙胺1.57mL(11.29mmo 1)，在5°C~10 °C下添加甲磺酰氯 0.83mL(10.72mmo 1)，并在5°C~10°C下攪拌1小時。將該反應液水洗、干燥，然后進行濃縮， 從而得到（3S)-甲磺酸4-氯-3-甲氧基甲基氧基-丁酯(式(4)中X = C1、P=甲氧基甲基、R2 = 甲基的化合物）1.39g(3工序總收率62%)。
[0394] 匪R(400MHz，CDC13)S1.98-2.15(2H，m)，3.01(3H，s)，3.40(3H，s),3.59-3.68 (2H，m)，3.92(lH，m)，4.36(lH，m)，4.71(2H，dd，J = 8，13.6Hz).
[0395] [實施例4-2] (3S)甲磺酸4-氯-3-(1-乙氧基乙基氧基)-丁酯（式(4)中X = C1、P = 乙氧基乙基、R2=甲基的化合物)的制造
[0396] 在1L反應器中投入(3S)-4_氯-3-羥基丁酸乙酯（式（1)中X = C1、1^ =乙基的化合 物）5.02g(30.13mmol)、乙基乙烯基醚2.39g(33. 14mmol)、對甲苯磺酸吡啶輸0.08g (0.30mmol)、甲苯25mL，在40°C下攬摔3小時，從而得到（3S)_4_氣_3_( 1_乙氧基乙基氧基)-丁酸乙酯(式(2)中X = C1、P =乙氧基乙基、1^=乙基的化合物)的甲苯溶液。
[0397] ,3.23-3.75(4H，m)， 4.10-4.35(3H,m),4.82(lH,m).
[0398] 接著，在5°C~10°C下向該反應液中添加雙（甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉 (70 %甲苯溶 液)70mL(252.25mmo 1)，并在5°C~10°C下攪拌1小時。在5°C~10°C下向該反應液中依次添 加水3.25mL、硫酸鎂9.53g、水3.25mL，在5 °C~10 °C下攪拌4小時，并過濾出固體成分。接著， 將濾液用飽和食鹽水清洗、干燥，然后進行濃縮，從而得到（3S) _4_氯_3_( 1-乙氧基乙基氧 基)_丁烷-1-醇(式(3)中X = C1、P =乙氧基乙基的化合物）的甲苯溶液5.81g(純成分5.44g) (兩工序總收率92%)。
[0399] 匪R(400MHz，CDC13)S1 · 17-1·29(3H，m)，1.30-1.37(3H，m)，1.61-1·72(0 ·6Η, m),1.80-2.00(2H,m),3.02(0.4H,m),3.50-3.90(6H,m),3.92-4.08(lH,m),4.79-4.86(lH, m).
[0400] 接著，在該溶液(含有(3S)-4-氯-3-(1-乙氧基乙基氧基)-丁烷-1-醇(式(3)中X = C1、P=乙氧基乙基的化合物）4.168(21.17謹〇1))4.448中添加甲苯2〇11^、三乙胺2.358 (23.29111111〇1)，在5°(：~15°(：下添加甲磺酰氯2.558(22.23111111〇1)，并在5°(：~10°(：下攪拌0.5 小時。將該反應液水洗、干燥，然后進行濃縮，從而得到粗(3S)-甲磺酸4-氯-3-(1-乙氧基乙 基氧基)_ 丁酯（式(4)中X = C1、P =乙氧基乙基、R2=甲基的化合物）的甲苯溶液10.83g(純 成分5.33g)(收率92%)。
[0401 ] 4-匪1?(4001!^，0)(：13)31.20(3!1，^ = 5.9抱），1.32(3!1，(1，了 = 7.4抱），1.92-2.19 (2H，m)，2.99(3H，s),3.43-3.71(4H，m),3.88(0.5H，m),4.02(0.5H，m)，4.26-4.40(2H，m)， 4.78(lH，m).
[0402][實施例4-3 ] (3S)-甲磺酸4-氯-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-丁酯(式(4)中X = C1、P =叔丁基二甲基甲硅烷基、R2 =甲基的化合物)的制造
[0403] 在50mL反應器中投入(3S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯（式（1)中乙基的化 合物)5.00g(30.0 lmmol)、咪唑3.06g(45.02mmol)、二氯甲燒25mL，在冰冷卻下添加叔丁基 二甲基氯硅烷5.88g(39.01mmol)、氯甲基甲基醚1.18g(ll .71mmol)，并在室溫下攪拌。反應 結束后，將反應液水洗、飽和碳酸氫鈉水溶液清洗、干燥，然后進行濃縮，從而得到粗(3S)- 4-氯-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-丁酸乙酯(化合物（2) (X = C1、P =叔丁基二甲基甲硅 烷基、R1=乙基的化合物)8.01g(收率95%)。
[0404] 匪R(400MHz，CDC13)S0.05(3H，s)，0.11(3H，s)，0.88(9H，s)，1.26(3H，t，J = 7.4Hz),2.49-2.73(2H，m)，3.52(2H，s)，4.14(2H，m)，4.31(lH，m).
[0405] 接著，將該粗（3S)-4-氯-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-丁酸乙酯（式（2)中X = C1、P =叔丁基二甲基甲硅烷基、1^ =乙基的化合物)8.01g溶解于甲苯25mL，在5°C~15°C下 添加雙（甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉(70%甲苯溶液)9.5111以34.24111111 〇1)，并在5°(：~10°(：下攪 拌2.5小時。在5°C~10°C下向反應液中依次添加乙酸2.05mL、水5.55mL，在室溫下攪拌0.5 小時，并過濾出固體成分。接著，將濾液用飽和食鹽水清洗、干燥，然后進行濃縮，從而得到 (3S) -4-氯-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-丁烷-1 -醇(式(3)中X = C1、P =叔丁基二甲基甲 硅烷基的化合物）的甲苯溶液4.66g(純成分4.28g)(收率63 % )。
[0406] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)50.14(6H,s),0.92(9H,s),1.80-2.01(3H,m),3.52(2H,m), 3.81(2H,m),4.10(lH,m).
[0407] 接著，在該溶液中添加甲苯23mL、三乙胺2.17mL(21.46mmo 1)，在5°C~10°C下添加 甲磺酰氯2.35g(20.49mmo 1)，并在5°C~10°C下攪拌1小時。將該反應液水洗、干燥，然后進 行濃縮，從而得到(3S)-甲磺酸4-氯-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-丁酯(式(4)中X = C1、P =叔丁基二甲基甲硅烷基、R2 =甲基的化合物）的甲苯溶液6.09g(純成分5.46g)(收率 96%)〇
[0408] iH-NMRHOOMHz.CDChWO.HKeH.s)，0.89(9H，s) ,1.90-1.99(lH，m) ,2.06-2· 17 (lH，m)，3.02(3H，s)，3.47(2H，m)，4.03(lH，m)，4.28-4.40(2H，m).
[0409] [實施例4-4] (3S)_甲磺酸4-氯-3-叔丁基氧基-丁酯(式(4)中X = C1、P =叔丁基、 R2=甲基的化合物)的制造
[0410] 在100mL反應器中投入(3S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯(式（1)中乙基的化 合物）7 · 51 g(45 · 1 lmmo 1)、正己燒18mL，在冰冷卻下添加濃硫酸0 · 47g(4 · 5lmmo 1)、異丁稀 6.17g(l 10.07mmol)，在30°C~35°C下攪拌18小時。接著，將反應液進行飽和碳酸氫鈉水溶 液清洗、干燥，然后進行濃縮，利用硅膠柱層析進行純化，從而得到（3S)-4-氯-3-叔丁基氧 基-丁酸乙酯(化合物(2)(X = C1、P =叔丁基、1^=乙基的化合物)4.92g(收率49%)。
[0411] 4-^^(4001^,00(:13)31.20(911,8),1.28(311,^ = 8^),2.5^2.76(211,111), 3.48-3.60(2H,m),4.15(3H,m).
[0412]接著，將該粗(3S)-4-氯-3-叔丁基氧基-丁酸乙酯（式（2)中X = C1、P =叔丁基、R1 =乙基的化合物)4.928(22.11臟〇1)溶解于甲苯2511^，在5°(：~15°(：下添加雙（甲氧基乙氧 基)氫化鋁鈉(70 %甲苯溶液)8mL(28 · 74mmo 1)，并在5 °C~10 °C下攪拌2小時。在5 °C~10 °C 下向該反應液中依次添加乙醇0.77mL、檸檬酸3.41 g、水20mL，在5 °C~10 °C下攪拌0.5小時， 將分液得到的有機相用飽和食鹽水清洗、干燥，然后進行濃縮，然后利用硅膠柱層析進行純 化，從而得到（3S)-4-氯-3-叔丁基氧基-丁烷-1-醇(式(3)中X = C1、P =叔丁基的化合物） 3.29g(收率 82%)。
[0413] 匪R(400MHz，CDC13)S1.25(9H，s)，1.80-1.88(lH，m)，1.94-2.03(lH，m)，2.58 (lH，brm),3.44-3.56(2H，m)，3.75(lH，m)，3.83(lH，m)，3.96(lH，m).
[0414] 接著，在所得到的（3S)-4-氯-3-叔丁基氧基-丁烷-1-醇(式(3)中X = C1、P =叔丁 基的化合物）2.258(12.47111111〇1)添加甲苯2311^、三乙胺2.2411^(16.21111111〇1)，在5°(：~10°(：下 添加甲磺酰氯1.0lmL( 13.09mmo 1)，并在5°C~10°C下攪拌2小時。將該反應液水洗、干燥，然 后進行濃縮，從而得到（3S)-甲磺酸4-氯-3-叔丁基氧基-丁酯（式(4)中X = C1、P =叔丁基、 R2 =甲基的化合物)的甲苯溶液4.23g(純成分3.19g)(收率99% )。
[0415] 匪R(400MHz，CDC13)S1.23(9H，s),1.88-1.96(lH，m),2.12-2.21(lH，m)，3.02 (3H,s),3.39-3.57(2H,m),3.86(lH,m),4.35(2H,m).
[0416] [實施例4-5](3S)_對甲苯磺酸4-氯-3-甲氧基甲基氧基-丁酯(式⑷中X = C1、P = 甲氧基甲基、R2 =對甲苯基的化合物)的制造
[0417] 在按照實施例4得到的（3S)-4_氯-3-甲氧基甲基氧基-丁烷-1-醇(式(3)中X = C1、 P =甲氧基甲基的化合物）2.22g(純成分2.00g、11.86mmol)中添加甲苯9mL、吡啶1.00g (13 · lOmmol)，在室溫下添加對甲苯磺酰氯2 · 40g( 12 · 50mmol)、4_二甲基氨基吡啶29mg (0.24mmo 1 )，并在40 °C下攪拌16小時。將該反應液水洗、干燥，然后進行濃縮，并利用硅膠柱 層析進行純化，從而得至lj(3S)_對甲苯磺酸4-氯-3-甲氧基甲基氧基-丁酯(式(4)中X = C1、P =甲氧基甲基、R2 =對甲苯基的化合物）1.75g(收率46%)。
[0418] 匪R(400MHz，CDCl3)Sl.88-2.03(2H，m)，2.46(3H，s)，3.35(3H，s),3.53-3.66 (2H，m)，3.87(lH，m),4.09-4.20(4H，m)，4.61(2H，m)，7.35(2H，d，J=8.4Hz)，7.79(2H，d，J =8.4Hz).
[0419] [實施例4-6] (3S)_對甲苯磺酸4-氯-3-(1-乙氧基乙基氧基）-丁酯（式（4)中X = C1、P =乙氧基乙基、R2 =對甲苯基的化合物)的制造
[0420] 在按照實施例4-2得到的（3S)-4-氯-3-(1-乙氧基乙基氧基)-丁烷-1-醇(式(3)中 X = C1、P=乙氧基乙基的化合物）1.31g(純成分6.23mmol)中添加甲苯6.1mL、三乙胺0.69g (6 · 85mmol)、對甲苯橫酰氯1 · 19g(6 · 23mmol)、4_二甲基氨基P比啶0 · 76g(6 · 23mmol)，在40°C 下攪拌33小時。將該反應液水洗、干燥，然后進行濃縮，并利用硅膠柱層析進行純化，從而得 到(3S)_對甲苯磺酸4-氯-3-(1-乙氧基乙基氧基)-丁酯(式(4)中X = C1、P=乙氧基乙基、R2 =對甲苯基的化合物)0.95g(純成分0.44g)(收率20 % )。
[0421] 4-^^(40011^,0)(:13)31.12-1.38(611,111),1.80-2.10(211,111),2.43(311,8),3.40-3.85(4H，m)，3.93-4.23(3H，m)，4.80(lH，m)，7.36(2H，m)，7.80(2H，m).
[0422] [實施例5] (3S)-2-乙?；被?2-[4-氯-3-(四氫吡喃-2-基氧基)_丁基]丙二酸 二乙酯(式(6)中X = C1、P=四氫吡喃基、R3=乙基、A=甲基的化合物)的制造
[0423] 在20mL反應器中投入乙酰基氨基丙二酸二乙酯（式（5)中R3=乙基、A=甲基的化 合物）〇 · l〇g(〇 · 46mmol)、甲苯11111^，添加20%乙醇納18(^]^(0· 46mmol)，并在25°C下攬摔1 · 5 小時。在25°C下向其中添加實施例2中得到的粗（3S)_甲磺酸4-氯-3-(四氫吡喃-2-基氧 基）_丁酯（式（4)中X = C1、P=四氫吡喃基、R2=甲基的化合物）0.15g(純成分0.13g、 0.46mmol)的甲苯0.5mL溶液和碘化鉀0.08g(0.46mmol)、乙醇lmL，并加熱回流一夜。在該反 應液中添加乙酸乙酯，水洗、干燥，然后進行濃縮，并利用硅膠柱層析進行純化，從而得到 (3S)-2-乙?；被?2-[4-氯-3-(四氫吡喃-2-基氧基)-丁基]丙二酸二乙酯（式(6)中X = C1、P=四氫吡喃基、R3=乙基、A=甲基的化合物)0.12g(收率63%)。
[0424] [實施例6](3S)-2-乙?；被?2-[4-氯-3-(四氫吡喃-2-基氧基)_ 丁基]丙二酸 二乙酯(式(6)中X = C1、P=四氫吡喃基、R3=乙基、A=甲基的化合物)的制造
[0425] 在50mL反應器中投入乙?；被岫阴ィㄊ剑?)中R3=乙基、A=甲基的化 合物)0.688(3.15謹〇1)、叱1二甲基甲酰胺3.41^，添加叔丁醇鈉0.298(3.00臟〇1)，并在30 °C下攪拌1小時。在30 °C下向其中添加實施例3中得到的粗(3S)-甲磺酸4-氯-3-(四氫吡喃-2-基氧基)_丁酯(式(4)中X = C1、P=四氫吡喃基、R2=甲基的化合物）1.01g(純成分0.86g、 3. OOmmol)的甲苯4mL溶液和碘化鉀0.10g(0.6mmol)，并在60°C下攪拌7.5小時。將該反應液 水洗、干燥，然后進行濃縮，從而得到粗(3S) _2_乙?；被鵢2_ [4-氯_3_(四氫P比喃_2_基氧 基丁基]丙二酸二乙酯（式（6)中X = C1、P =四氫吡喃基、R3 =乙基、A =甲基的化合物） 1.228(純成分1.018)(收率83%)。
[0426] 匪 R(400MHz，CDC13)S1· 25(6H，m) ,1.15-1.83(8H，m)，2.03(3H，s) ,2.30-2.50 (2H，m)，3.47-3.95(5H，m),4.20-4.30(4H，m),4.61和4.72(lH，m)，6.80(lH，brs).
[0427] [實施例7-1] (3S)-2_乙?；被?2-(4-氯-3-甲氧基甲基氧基-丁基)丙二酸二乙 酯(式(6)中X = C1、P=甲氧基甲基、R3=乙基、A=甲基的化合物)的制造
[0428] 在30mL反應器中投入乙?；被岫阴ィㄊ剑?)中R3=乙基、A=甲基的化 合物)0.498(2.27_〇1)、二甲基亞砜2.51111^，添加叔丁醇鈉0.238(2.38_31)，并在30°〇下攪 拌2小時。在30°C下向其中添加實施例4中得到的粗(3S)-甲磺酸4-氯-3-甲氧基甲基氧基-丁酯(式(4)中X = C1、P=甲氧基甲基、R2=甲基的化合物)0.56g(2.27mmol)的甲苯2.5mL溶 液和碘化鉀0.08g(0.45mmol)，并在80°C下攪拌5小時。取出該反應液200yL，添加乙酸乙酯 進行水洗、干燥，然后進行濃縮，從而得到（3S) _2_乙酰基氨基_2_ (4-氯_3_甲氧基甲基氧 基-丁基)丙二酸二乙酯(式(6)中X = C1、P=甲氧基甲基、R3 =乙基、A=甲基的化合物)25mg (收率94%)。
[0429] 匪R(400MHz，CDCl3)Sl.23(6H，t，J = 5.2Hz)，1.33-1.50(2H，m)，2.01(3H，s)， 2.30-2.46(2H，m)，3.36(3H，s)，3.55(2H，d，J = 5.2Hz) ,3.67( lH，m) ,4.21 (4H，q，J = 7.3Hz)，4.64(2H，dd，J = 7.2，18Hz)、6.77(lH，brs).
[0430] [實施例7-2] (3S)-2-乙?；被?2-(4-氯-3-(1-乙氧基乙基氧基)-丁基)丙二酸 二乙酯(式(6)中X = C1、P =乙氧基乙基、R3=乙基、A=甲基的化合物)的制造
[0431] 在50mL反應器中投入乙?；被岫阴ィㄊ剑?)中R3=乙基、A=甲基的化 合物)4.95 8(22.82!11111〇1)、叱^二甲基甲酰胺221^，添加叔丁醇鈉2.158(22.40111111〇1)，并在 40 °C下攪拌1.5小時。在40 °C下向其中添加實施例4-2中得到的粗(3S)-甲磺酸4-氯-3-(1 -乙氧基乙基氧基）-丁酯（式（4)中X = C1、P=乙氧基乙基、R2=甲基的化合物）的甲苯溶液 10 · 83g(純成分5 · 33g、19.41 mmol )、甲苯4mL和鵬化鐘0 · 69g(4 · 16mmo 1)，并在80°C下攬摔2 小時。向該反應液中追加甲苯，水洗、干燥，然后進行濃縮，從而得到(3S) _2_乙酰基氨基-2-(4-氯-3-(1-乙氧基乙基氧基)-丁基）丙二酸二乙酯（式(6)中X = C1、P =乙氧基乙基、R3 = 乙基、A =甲基的化合物)7.64g(純成分7.14g、收率93 % )。
[0432] 4-匪1?(4001抱，〇)(：13)31.15-1.32(12!1，111)，1.30-1.60(2!1，111)，2.03(3!1，8)，2.30-2.52(2H,m),3.47-3.83(5H,m),4.23(4H,q J = 7.0Hz),4.73^P4.81(lH,m),6.78(lH,brs).
[0433] [實施例7-3] (3S)-2-乙?；被?2-(4-氯-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-丁基） 丙二酸二乙酯(式(6)中X = C1、P =叔丁基二甲基甲硅烷基、R3 =乙基、A=甲基的化合物）的 制造
[0434] 在50mL反應器中投入乙?；被岫阴ィㄊ剑?)中R3=乙基、A=甲基的化 合物）1 · 15g(5.29mmol)、N,N-二甲基甲酰胺6.8mL，添加叔丁醇鈉0.50g(5 · 19mmol)，并在40 °C下攪拌1小時。在40 °C下向其中添加實施例4-3中得到的粗(3S)-甲磺酸4-氯-3-叔丁基二 甲基甲硅烷基氧基-丁酯（式(4)中X = C1、P =叔丁基二甲基甲硅烷基、R2 =甲基的化合物） 的甲苯溶液1 · 70g(純成分1 · 52g、4.81mmol)、甲苯lmL和鵬化鉀0· 16g(0· 96mmol)，并在80°C 下攪拌4小時。向該反應液中追加甲苯，水洗、干燥，然后進行濃縮，從而得到(3S)-2-乙酰基 氨基-2-(4-氯-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-丁基）丙二酸二乙酯（式(6)中X = C1、P =叔 丁基二甲基甲硅烷基、R3=乙基、A=甲基的化合物)2.10g(純成分1.77g、收率84%)。
[0435] Mffi(400MHz，CDCl3)S0.09(6H，s)，0.90(9H，s)，1.24(6H，t，J = 7.5Hz)，1.29-1.55(2H,m),2.02(3H,s),2.30-2.50(2H,m),3.42(2H,m),3.83(lH,m),4.25(4H,m),6.75 (lH,brs).
[0436] [實施例7-4] (3S)-2_乙?；被?2-(4-氯-3-叔丁基氧基-丁基）丙二酸二乙酯 (式(6)中X = C1、P =叔丁基、R3=乙基、A=甲基的化合物)的制造
[0437] 在50mL反應器中投入乙?；被岫阴ィㄊ剑?)中R3=乙基、A=甲基的化 合物)0.878(4.00_〇1)、叱1二甲基甲酰胺4.311^，添加叔丁醇鈉0.388(3.92臟〇1)，并在40 °C下攪拌1小時。在40 °C下向其中添加實施例4-4中得到的粗(3S)-甲磺酸4-氯-3-叔丁基氧 基-丁酯（式(4)中X = C1、P =叔丁基、R2 =甲基的化合物）的甲苯溶液1.25g(純成分0.94g、 3.64mmol)、甲苯2mL和碘化鉀0.12g(0.73mmol)，并在80°C下攪拌2小時。向該反應液中追加 甲苯，水洗、干燥，然后進行濃縮，并利用硅膠柱層析進行純化，從而得到（3S)-2-乙?；?基-2-(4-氯-3-叔丁基氧基-丁基)丙二酸二乙酯(式(6)中X = C1、P =叔丁基、R3 =乙基、A = 甲基的化合物）1. 〇6g(純成分0.95g、收率69 % )。
[0438] 4-^^(40010^,00(:13)31.19(911,8),1.25(611,^ = 7.2^),1.30-1.38(111,111), 1.49-1.59(lH,m),2.03(3H,s),2.30-2.47(2H,m),3.33-3.49(2H,m),3.65(lH,m),4.27 (4H,q ,J = 7.2Hz), 6.78( lH,brs).
[0439] [實施例7-5] (3S)-2_乙?；被?2-(4-氯-3-甲氧基甲基氧基-丁基)丙二酸二乙 酯(式(6)中X = C1、P=甲氧基甲基、R3=乙基、A=甲基的化合物)的制造
[0440] 在50mL反應器中投入乙酰基氨基丙二酸二乙酯（式（5)中R3=乙基、A=甲基的化 合物）1.04g(4.81mmol)、N,N-二甲基甲酰胺5.4mL，添加叔丁醇鈉0.45g(4.72mmol)，并在40 °C下攪拌1小時。在40 °C下向其中添加實施例4-5中得到的粗(3S)-對甲苯磺酸4-氯-3-甲氧 基甲基氧基-丁酯（式(4)中X = C1、P =甲氧基甲基、R2 =對甲苯基的化合物）1.80g(純成分 1.41g、4.37mmol)的甲苯5. lmL溶液和鵬化鉀0.15g(0.87mmol)，并在80°C下攬摔2小時。向 該反應液中添加甲苯，水洗、干燥，然后進行濃縮，從而得到（3S )_2_乙?；被鵢2_( 4-氯_ 3-甲氧基甲基氧基-丁基）丙二酸二乙酯（式(6)中X = C1、P=甲氧基甲基、R3 =乙基、A=甲 基的化合物)2.08g(純成分1.45g、收率90%)。
[0441] [實施例苯甲?；被?2-[4-氯-3-(四氫吡喃-2-基氧基)_ 丁基]丙 二酸二乙酯(式(6)中X = C1、P=四氫吡喃基、R3=乙基、A=苯基的化合物)的制造
[0442] 在30mL反應器中投入苯甲?；被岫阴ィㄊ剑?)中R3 =乙基、A =苯基的 化合物)0.388(1.37!11111〇1)、11二甲基甲酰胺1.91^，添加叔丁醇鈉0.138(1.37111111〇1)，并在 室溫下攪拌1小時。在室溫下向其中添加實施例3中得到的粗(3S)-甲磺酸4-氯-3-(四氫吡 喃-2-基氧基）-丁酯（式（4)中X = C1、P=四氫吡喃基、R2=甲基的化合物）0.51g(純成分 0.39g、1.37mmo 1)的甲苯1.9mL溶液和碘化鉀0.09g(0.55mmo 1)，并在80 °C下攪拌1小時。取 出少量該反應液，添加甲苯，水洗、干燥，然后進行濃縮，從而得到粗(3S)-2-苯甲酰基氨基-2_[4_氯-3-(四氫吡喃-2-基氧基)-丁基]丙二酸二乙酯(式(6)中X = C1、P=四氫吡喃基、R3 =乙基、A =苯基的化合物)27mg。
[0443] 4-^^(40011^,0)(:13)31.20(611,111),1.32-1.80(811,111),1.97-2.20(111,111),2.40-2.57(1!1，111)，3.16-3.92(5!1，111)，4.20(4!1，111)，4.52和4.65(1!1，111)，7.30(3!1，111)，7.80(2!1，111)·
[0444] [實施例8-2] (3S)-2-苯甲?；被?2-[4-氯-3-(甲氧基甲基氧基-丁基]丙二酸 二乙酯(式(6)中X = C1、P=甲氧基甲基、R3=乙基、A=苯基的化合物)的制造
[0445] 在50mL反應器中投入苯甲?；被岫阴ィㄊ剑?)中R3 =乙基、A =苯基的 化合物）1.878(6.691111]1〇1)、1'1，1'1-二甲基甲酰胺5.71111^，添加叔丁醇鈉0.638(6.57_31)，并在 40 °C下攪拌1小時。在40 °C下向其中添加實施例3中得到的粗(3S)-甲磺酸4-氯-3-(四氫吡 喃-2-基氧基)-丁酯(式(4)中X = C1、P =甲氧基甲基、R2 =甲基的化合物）1.50g(6.08mmol) 的甲苯6mL溶液和碘化鉀0.20g( 1.22mmol)，并在80°C下攪拌2小時。向該反應液中添加甲 苯，水洗、干燥，然后進行濃縮，從而得到粗(3S) _2_苯甲?；被鵢2_ [4-氯_3_甲氧基甲基 氧基-丁基]丙二酸二乙酯（式（6)中X = C1、P =甲氧基甲基、R3 =乙基、A =苯基的化合物） 2.838(純成分2.2(^、收率84%)。
[0446] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)5l.26(6H,t ,J = 7.5Hz), 1.20-1.85(8H,m), 2.45-2.65(2H, m)，3.40-3.92(5H，m),4.29(4H，m),4.60和4.71(lH，m),7.42-7.55(4H，m)，7.82(2H，m).
[0447] [實施例8-3](3S)-2-苯甲?；被?2-[4-氯-3-(1-乙氧基乙基氧基)_ 丁基]丙二 酸二乙酯(式(6)中X = C1、P =乙氧基乙基、R3=乙基、A=苯基的化合物)的制造
[0448] 在30mL反應器中投入苯甲?；被岫阴ィㄊ剑?)中R3 =乙基、A =苯基的 化合物)2.318(8.27!11111〇1)、11二甲基甲酰胺81^，添加叔丁醇鈉0.788(8.12臟〇1)，并在40 °C下攪拌2小時。在40 °C下向其中添加按照實施例4-2得到的粗(3S)-甲磺酸4-氯-3-(1-乙 氧基乙基氧基）-丁酯（式(4)中X = C1、P =乙氧基乙基、R2 =甲基的化合物）2.06g(純成分 1.99g、7.52mmol)的甲苯4mL溶液和鵬化鉀0.25g( 1.50mmol)，并在80°C下攬摔4.5小時。向 該反應液中追加甲苯，水洗、干燥，然后進行濃縮，并利用硅膠柱層析進行純化，從而得到 (3S)-2-苯甲酰基氨基-2-[4-氯-3-(1-乙氧基乙基氧基)-丁基]丙二酸二乙酯(式(6)中X = C1、P =乙氧基乙基、R3=乙基、A=苯基的化合物)2.31g(收率67%)。
[0449] iH-NMRHOOMHz.CDChWl. 13-1.35(12H，m)，1.40-1.63(2H，m)，2.45-2.65(2H，m)， 3.43-3.83(5H，m)，4.30(4H，m),4.72和4.80(lH，m),7.43-7.58(4H，m)，7.83(2H，m).
[0450] [實施例8-4] (3S)-2_苯甲酰基氨基-2_[4-氯-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-丁 基]丙二酸二乙酯（式(6)中X = C1、P =叔丁基二甲基甲娃烷基、R3 =乙基、A =苯基的化合 物)的制造
[0451] 在30mL反應器中投入苯甲?；被岫阴ィㄊ剑?)中R3 =乙基、A =苯基的 化合物）1.48g(5.29mmol)、N，N-二甲基甲酰胺6.8mL，添加叔丁醇鈉0.50g(5.19mmol)，并在 40 °C下攪拌1小時。在40 °C下向其中添加實施例4-3中得到的粗(3S)-甲磺酸4-氯-3-叔丁基 二甲基甲硅烷基氧基-丁酯（式（4)中X = C1、P =叔丁基二甲基甲硅烷基、R2=甲基的化合 物）1.70g(純成分1.52g、4.81mmol)的甲苯lmL溶液和鵬化鉀0· 16g(0.96mmol)，并在80°C下 攪拌4.5小時。向該反應液中追加甲苯，水洗、干燥，然后進行濃縮，從而得到粗(3S)-2-苯甲 ?；被?2-[4-氯-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-丁基]丙二酸二乙酯(式(6)中X = C1、P =叔丁基二甲基甲硅烷基、R3 =乙基、A=苯基的化合物)2.68g(純成分1.95g、收率81 % )。
[0452] Mffi(400MHz，CDCl3)S0.10(6H，s)，0.90(9H，s)，1.30(6H，t，J = 8.3Hz)，1.35-1.65(2H，m)，2.48-2.65(2H，m)，3.43(2H，m)，3.85(lH，m)，4.33(4H，m)，7.45-7.60(4H，m)， 7.84(2H,m).
[0453] [實施例8-5] (3S)-2_苯甲?；被?2_[4-氯-3-叔丁基氧基-丁基]丙二酸二乙酯 (式(6)中X = C1、P =叔丁基、R3=乙基、A=苯基的化合物)的制造
[0454] 在50mL反應器中投入苯甲酰基氨基丙二酸二乙酯（式（5)中R3 =乙基、A =苯基的 化合物）1.12g(4.00mmol)、N,N-二甲基甲酰胺4.4mL，添加叔丁醇鈉0.38g(3.92mmol)，并在 40°C下攪拌1小時。在40 °C下向其中添加實施例4-4中得到的粗(3S)甲磺酸4-氯-3-叔丁基 氧基-丁酯(式(4)中X = C1、P =叔丁基、R2=甲基的化合物）1.25g(純成分0.94g、3.64mmol) 的甲苯2mL溶液和碘化鉀0.12g(0.73mmol)，并在80°C下攪拌2小時。向該反應液中追加甲 苯，水洗、干燥，然后進行濃縮，并利用硅膠柱層析進行純化，從而得到（3S)-2-苯甲酰基氨 基-2-[4-氯-3-叔丁基氧基-丁基]丙二酸二乙酯(式(6)中X = C1、P =叔丁基、R3 =乙基、A = 苯基的化合物）1.24g(純成分1.10g、收率69% )。
[0455] 4-^^(40011^,0)(:13)31.16(911,8),1.25-1.29(711,111),1.31-1.42(111,111),2.48-2.57(2H，m),3.34-3.49(2H，m)，3.65(lH，m)，4.28(4H，q，J=6.8Hz),7.44-7.53(4H，m)， 7.81(2H,m).
[0456] [實施例9] (5S)-1_乙?；?5-(四氫吡喃-2-基氧基)_哌啶-2,2-二甲酸二乙酯(式 (7)中P=四氫吡喃基、R3=乙基、A=甲基的化合物)的制造
[0457] 在100mL反應器中投入實施例5中得到的粗(3S)-2_乙?；被?2-[4_氯-3-(四氫 吡喃-2-基氧基)-丁基]丙二酸二乙酯（式(6)中X = C1、P=四氫吡喃基、R3 =乙基、A=甲基 的化合物）5.08g(純成分4.35g、10.68mmo 1)、二甲基甲酰胺40mL、碳酸銫10.44g (32.04mmo 1，并在100 °C下攪拌7小時。向該反應液中加入甲苯，水洗、干燥，然后進行濃縮， 從而得到粗(5S)-1-乙酰基-5-(四氫吡喃-2-基氧基)-哌啶-2,2-二甲酸二乙酯(式(7)中P =四氫吡喃基、R3=乙基、A=甲基的化合物)4.18g(收率94% )。
[0458] iH-NMRGOOMHz，CDCl3)Sl · 15-1 · 25(6H，m)，1 · 32-1 · 95(8H，m)，1.95-2 · 10(lH，m)， 2.10(3H，s) ,2.40-2.50(lH，m) ,3.02和3.22(1!1，111)，3.43(1!1，111)，3.55-3.70(1!1，111)，3.72-3.88(2H，m),4.10-4.25(4H，m),4.65(lH，m).
[0459] [實施例10] (5S)-1_乙?；?5-(四氫吡喃-2-基氧基）_哌啶-2,2-二甲酸二乙酯 (式⑴中P=四氫吡喃基、R3=乙基、A=甲基的化合物)的制造
[0460] 在100mL反應器中投入實施例5中得到的粗(3S)-2_乙?；被?2-[4_氯-3-(四氫 吡喃-2-基氧基)-丁基]丙二酸二乙酯（式(6)中X = C1、P=四氫吡喃基、R3 =乙基、A=甲基 的化合物)5.77g(純成分4.95g、12.14mmol)、二甲基甲酰胺58mL，在15°C下用3小時分3份投 入叔丁醇鈉1.52g(15.78mmo 1)，并在15°C下攪拌2小時。向該反應液中添加乙酸0.22mL以中 和過量喊，添加甲苯，水洗、干燥，然后進行濃縮，從而得到粗(5S)_1_乙?；鵢5_(四氫啦喃-2-基氧基）_哌啶-2,2-二甲酸二乙酯（式（7)中P=四氫吡喃基、R 3 =乙基、A=甲基的化合 物)3 · 85g(純成分2 · 77g、收率62 % )。
[0461 ][實施例11-1] (5S)-1-乙?；?5-(四氫吡喃-2-基氧基)-哌啶-2，2_二甲酸二乙酯 (式⑴中P=四氫吡喃基、R3=乙基、A=甲基的化合物)的制造
[0462] 在10mL反應器中投入實施例5中得到的粗(3S)-2-乙?；被?2-[4-氯-3-(四氫 吡喃-2-基氧基)-丁基]丙二酸二乙酯（式(6)中X = C1、P=四氫吡喃基、R3 =乙基、A=甲基 的化合物)0.53g(純成分0.5g、1.23mmol)、二甲基甲酰胺2.7mL，投入碳酸鉀（1.23mmol)、四 丁基溴化銨（以下稱為"TBAB"）（1.227mmol)，并在100°C下攪拌15小時。
[0463] 添加甲苯，用食鹽水清洗，干燥，然后進行濃縮，從而得到（5S)-1_乙?；?5-(四氫 吡喃-2-基氧基)-哌啶-2,2-二甲酸二乙酯（式（7)中？=四氫吡喃基、妒=乙基）=甲基的 化合物)〇.61g(純成分0.37g、收率80%)。
[0464] [實施例11-2] (5S)-1_乙?；?5-甲氧基甲基氧基-哌啶-2,2-二甲酸二乙酯（式 (7)中P=甲氧基甲基、R3=乙基、A=甲基的化合物)的制造
[0465] 在50mL反應器中投入按照實施例7得到的粗(3S)-2-乙?；被?2-[4-氯-3-甲氧 基甲基氧基-丁基]丙二酸二乙酯（式(6)中X = C1、P=甲氧基甲基、R3 =乙基、A=甲基的化 合物）1.41g(純成分1.12g、3.04mmol)、二甲基甲酰胺5.3mL、碳酸銫2.97g(9.12mmol)，并在 100 °C下攪拌3小時。向該反應液中添加甲苯，水洗、干燥，然后進行濃縮，從而得到粗(5S)-1-乙?；?5-甲氧基甲基氧基-哌啶-2，2_二甲酸二乙酯（式（7)中P=甲氧基甲基、R 3 =乙 基、A=甲基的化合物)0.95g(純成分0.87g、收率87% )。
[0466] ,1.80-1.90(lH，m)， 2.08-2.17(lH,m),2.17(3H,s),2.48-2.55(lH,m),3.28-3.40(lH,m),3.40(3H,s),3.63 (lH,m),3.76(lH,m),4.18-4.30(4H,m),4.71(2H,m).
[0467] [實施例丨^] (55)4-乙酰基-5-(丨-乙氧基乙基氧基)-哌啶-2,2-二甲酸二乙酯 (式(7)中P =乙氧基乙基、R3=乙基、A=甲基的化合物)的制造
[0468] 在100mL反應器中投入實施例7-2中得到的粗(3S)-2-乙?；被?2-[4-氯-3-(1-乙氧基乙基氧基)-丁基]丙二酸二乙酯(式(6)中X = C1、P=乙氧基乙基、R3 =乙基、A=甲基 的化合物)7.64g(純成分7.14g、18.06mmo 1)、二甲基甲酰胺17. lmL，在40°C下用5小時分批 添加60%氫化鈉85311^(21.4〇111111〇1)。向該反應液中添加乙酸0.431^和甲苯，進行水洗、2% 碳酸鉀水溶液清洗，干燥，然后進行濃縮，從而得到粗(5S)-1-乙?；?5-(1-乙氧基乙基氧 基)-哌啶-2,2-二甲酸二乙酯(式(7)中？=乙氧基乙基、妒=乙基）=甲基的化合物)5.64 8 (純成分5.31g、收率77%)。
[0469] 4-匪1?(4001抱，〇)(：13)31.20-1.35(12!1，111)，1.35-1.50(1!1，111)，1.90(1!1，111)，2.03-2.12(lH，m)，2.14(3H，s),2.47-2.55(lH，m),3.02-3.15和3.44-3.86(5H，m),4.20-4.35 (4H，m)，4.81(lH，m).
[0470] [實施例11-4] (5S)-1-乙?；?5-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-哌啶-2，2-二甲酸 二乙酯(式⑴中P =叔丁基二甲基甲硅烷基、R3=乙基、A=甲基的化合物)的制造
[0471 ] 在50mL反應器中投入實施例7-3中得到的粗(3S)-2-乙?；被?2-[4-氯-3-叔丁 基二甲基甲硅烷基氧基-丁基]丙二酸二乙酯（式(6)中X = C1、P =叔丁基二甲基甲硅烷基、 R3 =乙基、A=甲基的化合物)2.10g(純成分1.77g、4.05mmol)、二甲基甲酰胺8.4mL、碳酸銫 3.96g (12.15mmo 1)，并在100 °C下攪拌3小時。向該反應液中添加甲苯，水洗、干燥，然后進行 濃縮，并利用硅膠柱層析進行純化，從而得到（5S)-1-乙?；?5-叔丁基二甲基甲硅烷基氧 基-哌啶-2,2-二甲酸二乙酯（式（7)中P =叔丁基二甲基甲硅烷基、R3 =乙基、A=甲基的化 合物）1 · 18g(純成分1 · 13g、收率70% )。
[0472] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)50.09(3H,s),0.10(3H,s),0.90(9H,s),1.25-1.30(6H,m), 1.30-1.40(lH,m),1.75-1.85(lH,m),2.03-2.10(lH,m),2.15(3H,s),2.49-2.58(lH,m), 3.02(lH,dd ,J = 10.6,12.1Hz), 3.58( lH,dd,J = 3.0,12.1Hz), 3.83( lH,m), 4.17-4.31 (4H, m).
[0473] [實施例11-5] (5S)-1_乙酰基-5-叔丁基氧基-哌啶-2,2-二甲酸二乙酯(式(7)中P =叔丁基、R3=乙基、A=甲基的化合物)的制造
[0474] 在50mL反應器中投入實施例7-4中得到的粗( 3S)-2-乙?；被?2-[4_氯-3-叔丁 基氧基-丁基]丙二酸二乙酯（式（6)中X = C1、P =叔丁基、R3 =乙基、A =甲基的化合物） 1.068(純成分0.958、2.50_31)、二甲基甲酰胺41111^、碳酸銫2.448(7.50_31)，并在100°〇下 攪拌4小時。向該反應液中添加甲苯，水洗、干燥，然后進行濃縮，從而得到(5S)-1-乙酰基-5_叔丁基氧基-哌啶-2,2-二甲酸二乙酯(式(7)中P =叔丁基、R3 =乙基、A=甲基的化合物） 〇 · 73g(純成分0 · 64g、收率75 % )。
[0475] 匪R(400MHz，CDC13)S1.22(9H，s),1.25-1.32(6H，m),1.35(lH，m),1.83-1.87 (lH,m),2.00-2.07(lH,m),2.15(3H,s),2.50-2.56(lH,m),2.85-2.91(lH,m),3.63-3.66 (2H,m),4.20-4.27(4H,m).
[0476] [實施例11-6] (5S)-1_苯甲?；?5-(四氫吡喃-2-基氧基)_哌啶-2,2-二甲酸二乙 酯(式⑴中P=四氫吡喃基、R3=乙基、A=苯基的化合物)的制造
[0477] 在50mL反應器中投入按照實施例8得到的粗(3S)2_苯甲酰基氨基-2-[4_氯-3-(四 氫吡喃-2-基氧基)-丁基]丙二酸二乙酯（式(6)中X = C1、P=四氫吡喃基、R3 =乙基、A =苯 基的化合物）3.098(6.57臟〇1)、二甲基甲酰胺121^、碳酸銫6.428(19.71111111〇1)，并在100 1€ 下攪拌4.5小時。向該反應液中添加甲苯，水洗、干燥，然后進行濃縮，并利用硅膠柱層析進 行純化，從而得到（5S)-1-苯甲?；?5-(四氫吡喃-2-基氧基)-哌啶-2,2-二甲酸二乙酯(式 (7)中P=四氫吡喃基、R 3=乙基、A=苯基的化合物)2.08g(純成分1.88g、收率66%)。
[0478] ,2.20-2.31 (lH，m)， 2.57-2.69(lH，m),3.22-3.89(5H，m),4.22-4.32(4H，m),4.50和4.69(lH，m)，7.40(3H，m)， 7.53-7.61(2H,m).
[0479][實施例11-7](5S)_1-苯甲酰基-5-甲氧基甲基氧基-哌啶-2,2_二甲酸二乙酯(式 (7)中P=甲氧基甲基、R3=乙基、A=苯基的化合物)的制造
[0480] 在50mL反應器中投入按照實施例8-2得到的粗(3S)2-苯甲?；被?2-[4-氯-3-甲氧基甲基氧基]-丁基]丙二酸二乙酯(式(6)中X = C1、P=甲氧基甲基、R3 =乙基、A =苯基 的化合物）1.42g(純成分1.10g、2.56mmol)、二甲基甲酰胺5.2mL、碳酸銫2.50g(7.68mmol)， 并在100°C下攪拌3小時。向該反應液中添加甲苯，水洗、干燥，然后進行濃縮，從而得到 (5S)-1-苯甲?；?5-甲氧基甲基氧基-哌啶-2,2-二甲酸二乙酯（式(7)中P=甲氧基甲基、 R3=乙基、A=苯基的化合物)0.99g(純成分0.93g、收率92% )。
[0481] ,1.81-1.90(lH，m)， 2.21-2.30(lH,m),2.55-2.65(lH,m),3.20-3.30(lH,m),3.28(3H,s),3.40(lH,m),3.58 (1!1，(1(1，了 = 3.2，14.0抱），3.75(1!1，111)，4.20-4.39(4!1，111)，4.54和4.63(1!1，(1，了 = 7.2!^)， 7.42(3H,m),7.55(2H,m).
[0482] [實施例11-8] (5S)-1_苯甲酰基-5-(1-乙氧基乙基氧基)-哌啶-2,2-二甲酸二乙 酯(式⑴中P =乙氧基乙基、R3=乙基、A=苯基的化合物)的制造
[0483] 在50mL反應器中投入實施例8-3中得到的（3S)-2-苯甲?；被?2-[4-氯-3-(1-乙氧基乙基氧基)-丁基]丙二酸二乙酯(式(6)中X = C1、P=乙氧基乙基、R3 =乙基、A =苯基 的化合物)2.31g(5.04mmol)、二甲基甲酰胺9.2mL、碳酸銫4.93g(15.12mmol)，并在 100°C下 攪拌5小時。向該反應液中添加甲苯，水洗、干燥，然后進行濃縮，從而得到（5S)-1-苯甲酰 基-5-(1-乙氧基乙基氧基)-哌啶-2，2_二甲酸二乙酯(式(7)中P=乙氧基乙基、R 3 =乙基、A =苯基的化合物)〇.92g(收率43%)。
[0484] iH-NMRGOOMHz，αχη3)δ〇 .99-1 · 10(3H，m)，1 · 17-1 · 35(9H，m)，1.45-1.60(lH，m)， 1.83-1.92(lH,m),2.18-2.26(lH,m),2.57-2.65(lH,m),3.11(lH,m),4.20-4.33(4H,m), 4.61和4·73(lH，m)，7·40(3H，m)，7·52(2H，m)·
[0485] [實施例11-9] (5S)-1-苯甲?；?5-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-哌啶-2，2-二甲 酸二乙酯(式(7)中P =叔丁基二甲基甲硅烷基、R3=乙基、A=苯基的化合物)的制造
[0486] 在50mL反應器中投入實施例8-4中得到的（3S)-2-苯甲酰基氨基-2-[4-氯-3-叔丁 基二甲基甲硅烷基氧基-丁基]丙二酸二乙酯（式(6)中X = C1、P =叔丁基二甲基甲硅烷基、 R3 =乙基、A =苯基的化合物)2.68g(純成分1.958、3.911111]1〇1)、二甲基甲酰胺10.71111^、碳酸 銫3.82g(11.73mmol)，并在100°C下攪拌3小時。向該反應液中添加甲苯，水洗、干燥，然后進 行濃縮，并利用硅膠柱層析進行純化，從而得到（5S)-1-苯甲?；?5-叔丁基二甲基甲硅烷 基氧基-哌啶-2,2-二甲酸二乙酯（式（7)中P =叔丁基二甲基甲硅烷基、R3 =乙基、A =苯基 的化合物）1.70g(純成分1.45g、收率80 % )。
[0487] 4-匪1?(4001抱，〇)(：13)30.02(3!1，8)，0.03(3!1，8)，0.90(9!1，8)，1.32(6!1，111)，1.50-1.59(lH，m)，1.77-1.85(lH，m)，2.20-2.30(lH，m)，2.62-2.70(lH，m)，3.16(lH，dd，J=6.9， 12.0Hz),3.50(lH,dd,J=1.7,13.7Hz),3.83(lH,m),4.23-4.37(4H,m) ,4.65(lH,m) ,7.42 (3H,m),7.58(2H,m).
[0488] [實施例11-10](5S)_1-苯甲?；?5-叔丁基氧基-哌啶-2,2_二甲酸二乙酯(式(7) 中P =叔丁基、R3=乙基、A=苯基的化合物)的制造
[0489] 在50mL反應器中投入實施例8-5中得到的（3S)-2-苯甲?；被?2-[4-氯-3-叔丁 基氧基-丁基]丙二酸二乙酯（式（6)中X = C1、P =叔丁基、R3 =乙基、A =苯基的化合物） 1 · 24g(純成分1 · 10g、2.50mmol)、二甲基甲酰胺5mL、碳酸銫2.44g(7 · 50mmol)，并在100°C下 攪拌4小時。向該反應液中添加甲苯，水洗、干燥，然后進行濃縮，從而得到（5S)-1-苯甲酰 基-5-叔丁基氧基-哌啶-2,2-二甲酸二乙酯(式(7)中P =叔丁基、R3 =乙基、A =苯基的化合 物）1 · 06g(純成分0 · 84g、收率83 % )。
[0490] 匪R(400MHz，CDC13)S1.11(9H，s),1.28-1.33(6H，m)，1.42(lH，m),1.80-1.86 (lH，m)，2.17-2.24(lH，m)，2.60-2.66(lH，m)，2.94-2.99(lH，m)，3.56-3.63(2H，m)，4.26-4.31(4H,m),7.38-7.43(3H,m),7.54(2H,m).
[0491 ][實施例12-1] (5S)-1-乙?；?5-羥基-哌啶-2,2-二甲酸二乙酯（式(8)中R3 =乙 基、A=甲基的化合物）的制造
[0492] 在100mL反應器中投入實施例10中得到的粗(5S)-1_乙?；?5-(四氫吡喃-2-基氧 基)-哌啶-2,2-二甲酸二乙酯(式(7)中？=四氫吡喃基、妒=乙基）=甲基的化合物)4.188 (10.68mmol)、甲醇20mL、濃鹽酸19yL，并在室溫下攪拌4小時。向該反應液中添加三乙胺45μ L使反應停止，并將甲醇減壓濃縮，從而得到3.7g的油狀物。接著將該油狀物溶解于甲苯 20mL，在室溫下添加正庚烷10mL使結晶析出，再添加正庚烷10mL，在室溫下熟化后，過濾結 晶，進行正庚燒清洗、干燥，從而得到（5S)_1_乙?；?5-羥基-哌啶-2，2-二甲酸二乙酯（式 (8)中R3=乙基、A=甲基的化合物)2.30g(收率75%)。
[0493] iH-NMRGOOMHz，CDCl3)Sl · 20-1 · 30(6H，m)，1.40-1 · 52( lH，m)，1.80-1.90(lH，m)， 2.09-2.15(lH，m)，2.15(3H，s)，2.40-2.50(lH，m)，3.23(lH，dd，J=7.6，14.4Hz)，3.57(lH， dd ,J = 4.8,12.8Hz), 3.92( lH,m), 4.17-4.32(4H,m).
[0494] [實施例12-2] (5S)-1_乙?；?5-羥基-哌啶-2,2-二甲酸二乙酯（式（8)中R3 =乙 基、A=甲基的化合物）的制造
[0495] 在50mL反應器中投入實施例11-3中得到的粗(5S)-1-乙酰基-5-(1-乙氧基乙基氧 基)-哌啶-2,2-二甲酸二乙酯(式(7)中？=乙氧基乙基、妒=乙基）=甲基的化合物）1.458 (純成分1.28g、3.57mmo 1)、甲醇7.25mL、濃鹽酸10yL，并在室溫下攪拌4小時。將該反應液減 壓濃縮，并利用硅膠柱層析進行純化，從而得到（5S)-1-乙?；?5-羥基-哌啶-2,2-二甲酸 二乙酯(式(8)中R 3=乙基、A=甲基的化合物)0.79g(收率77%)。
[0496] [實施例12-3] (5S)-1_乙?；?5-羥基-哌啶-2，2_二甲酸二乙酯（式(8)中R3 =乙 基、A=甲基的化合物）的制造
[0497] 在10mL反應器中投入實施例11-4中得到的粗(5S)-1_乙?；?5-叔丁基二甲基甲 硅烷基氧基-哌啶-2,2-二甲酸二乙酯（式（7)中P =叔丁基二甲基甲硅烷基、R3 =乙基、A = 甲基的化合物）355mg(純成分342mg、0.85mmol)、甲醇2mL、20%鹽酸20yL，并在室溫下攪拌 28.5小時。將該反應液減壓濃縮，并利用硅膠柱層析進行純化，從而得到（5S)-1-乙?；?5-羥基-哌啶-2,2-二甲酸二乙酯(式(8)中R 3=乙基、A=甲基的化合物）171mg(收率70%)。
[0498] [實施例12-4] (5S)-1_乙?；?5-羥基-哌啶-2，2_二甲酸二乙酯（式(8)中R3 =乙 基、A=甲基的化合物）的制造
[0499] 在10mL反應器中投入實施例11-5中得到的粗(5S)-1_乙?；?5-叔丁基氧基-哌 啶-2,2-二甲酸二乙酯（式（7)中P =叔丁基、R3 =乙基、A=甲基的化合物）0.30mg(純成分 0.268、0.77臟〇1)、甲苯11^、三氟乙酸0.51^，并在室溫下攪拌48.5小時。向該反應液中添加 三乙胺lmL，并利用硅膠柱層析進行純化，從而得到(5S)-1-乙?；?5-羥基-哌啶-2,2-二甲 酸二乙酯(式(8)中R3=乙基、A=甲基的化合物)0.14g(收率64%)。
[0500] [實施例12-5] (5S)-1-苯甲?；?5-羥基-哌啶-2，2_二甲酸二乙酯（式(8)中R3 = 乙基、A =苯基的化合物）的制造
[0501] 在50mL反應器中投入實施例11-6中得到的粗(5S)-1-苯甲?；?5-(四氫吡喃-2-基氧基)_哌啶-2,2-二甲酸二乙酯（式(7)中P=四氫吡喃基、R 3 =乙基、A =苯基的化合物） 2.088(純成分1.888、4.33!11111〇1)、甲醇1〇1^、濃鹽酸2(^1^并在室溫下攪拌6小時。向該反應 液中添加三乙胺l〇〇yL使反應停止，將甲醇減壓濃縮，并利用硅膠柱層析進行純化，從而得 到(5S)-1-苯甲酰基-5-羥基-哌啶-2,2-二甲酸二乙酯（式(8)中護=乙基、六=苯基的化合 物）1.59g(純成分1.46g、收率97 % )。
[0502] ,1.82-1.90(lH，m)， 2.05(lH，brs)，2.25-2.33(lH，m),2.56-2.62(lH，m)，3.30(lH，dd，J=6.8,13·6Ηζ),3.50 (lH，dd，J=3.2,14.0Hz)，3.89(lH，m),4.21-4.38(4H，m)，7.42(3H，m)，7.52(2H，m).
[0503] [實施例12-6] (5S)-1-苯甲?；?5-羥基-哌啶-2,2-二甲酸二乙酯（式(8)中R3 = 乙基、A =苯基的化合物）的制造
[0504] 在50mL反應器中投入實施例11-7中得到的粗(5S)-1-苯甲?；?5-甲氧基甲基氧 基-哌啶-2,2-二甲酸二乙酯（式（7)中？=甲氧基甲基、妒=乙基）=苯基的化合物)0.388 (純成分0.36g、0.92mmo 1)、甲醇5mL、濃鹽酸50yL，并在70 °C下攪拌4.5小時。將該反應液減 壓濃縮，從而得到(5S)-1-苯甲酰基-5-羥基-哌啶-2,2-二甲酸二乙酯(式(8)中R 3 =乙基、A =苯基的化合物)0.30g(純成分0.29g、收率91 % )。
[0505][實施例12-7] (5S)-1-苯甲?；?5-羥基-哌啶-2，2_二甲酸二乙酯（式(8)中R3 = 乙基、A =苯基的化合物）的制造
[0506] 在50mL反應器中投入實施例11-8中得到的粗(5S)-1-苯甲?；?5-(1-乙氧基乙基 氧基）_哌啶-2,2-二甲酸二乙酯（式（7)中P =乙氧基乙基、R3=乙基、A =苯基的化合物） 0.86g(2.03mmo 1)、甲醇4mL、濃鹽酸1 OyL，并在室溫下攪拌4小時。向該反應液中添加三乙胺 l〇〇yL使反應停止，將甲醇減壓濃縮，并利用硅膠柱層析進行純化，從而得到（5S)-1-苯甲酰 基-5-羥基-哌啶-2,2-二甲酸二乙酯（式(8)中護=乙基）=苯基的化合物)0.688(純成分 〇.60g、收率 85%)。
[0507][實施例12-8] (5S)-1-苯甲?；?5-羥基-哌啶-2，2_二甲酸二乙酯（式(8)中R3 = 乙基、A =苯基的化合物）的制造
[0508] 在50mL反應器中投入實施例11-9中得到的粗(5S)1-苯甲?；?5-叔丁基二甲基甲 硅烷基氧基-哌啶-2,2-二甲酸二乙酯（式（7)中P =叔丁基二甲基甲硅烷基、R3 =乙基、A = 苯基的化合物）383mg(純成分327mg、0.71mmol)、甲醇2mL、20%鹽酸50yL，并在室溫下攪拌 28.5小時。接著將甲醇減壓濃縮，并利用硅膠柱層析進行純化，從而得到(5S)-1-苯甲?；?5-羥基-哌啶-2，2-二甲酸二乙酯（式（8)中R 3 =乙基、A =苯基的化合物）269mg(純成分 226mg、收率91%)。
[0509][實施例12-9] (5S)-1-苯甲?；?5-羥基-哌啶-2，2_二甲酸二乙酯（式(8)中R3 = 乙基、A =苯基的化合物）的制造
[0510] 在50mL反應器中投入實施例11-10中得到的粗(5S)-1-苯甲?；?5-叔丁基氧基- 哌啶-2,2-二甲酸二乙酯（式（7)中？=叔丁基、1?3 =乙基、4 =苯基的化合物)0.298(純成分 0.238、0.57!11111〇1)、甲苯111^、三氟乙酸0.51^，并在室溫下攪拌48.5小時。接著添加乙酸乙 酯，進行飽和碳酸氫鈉水溶液清洗、濃縮，并利用硅膠柱層析進行純化，從而得到(5S)-1-苯 甲?；?5-羥基-哌啶-2,2-二甲酸二乙酯（式(8)中護=乙基）=苯基的化合物)0.038(收 率 15%)〇
[0511][實施例13] (2S，5S)-5-乙?；?2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-酮(式(9)中A =甲基的化合物）的制造
[0512] 在200mL的反應器中投入實施例10中得到的粗(5S)-1-乙?；?5-(四氫吡喃-2-基 氧基）_哌啶-2,2-二甲酸二乙酯（式（7)中P=四氫吡喃基、R3=乙基、A=甲基的化合物） 8.7g(23.45mmol)、甲醇44mL、甲苯43.5mL、35 %鹽酸0.24g，并在室溫下攪拌3小時，從而得 到(5S)-1-乙?；?5-羥基哌啶-2,2-二甲酸二乙酯（式(8)中R 3 =乙基、A=甲基的化合物） 的甲醇、甲苯溶液。向該反應液中添加氫氧化鈉3.75g并攪拌3小時，減壓蒸餾出甲醇，從而 得到甲苯溶液。接著，向其中添加乙酸21. lg、乙酸酐12.0g，在50°C下攪拌1小時，再添加三 乙胺0.47g，升溫至70°C，并攪拌5小時。將該反應液冷卻至30度，添加甲苯15mL，通過過濾除 去析出的乙酸鈉，并將濾液濃縮，從而得到(2S，5S )-5-乙?；?2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.2] 辛烷-3-酮(式(9)中A =甲基的化合物)2.83g(收率96 % )。
[0513] 1!1-匪1?(40冊泡，〇0(：13)31.78-2.23(4!1，111)，2.06和2.12(3!1，8)，3.55(1!1，^ = 12.4Hz),3.65-3.77(lH，m)，4.38和5.19(lH，m)，4.83-4.90(lH，m).
[0514] [實施例14-1] (2S，5S)-5-乙酰基-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-酮(式(9) 中A =甲基的化合物）的制造
[0515]在500此的反應器中投入實施例12中得到的（55)-1-乙?；?5-羥基哌啶-2,2-二 甲酸二乙酯（式(8)中R3 =乙基、A=甲基的化合物）38. lg(132.8mmol)、甲醇190mL、氫氧化 鈉21.2g，并在50 °C下攪拌3小時，從而得到（5S )-1-乙?；?5-羥基哌啶-2，2-二甲酸二鈉鹽 (化合物(8) (R3 = Na、A =甲基的化合物）的甲醇溶液。向該反應液中添加乙酸119.5g、三乙 胺1.3g，并在95°C下攪拌1小時，從而得到（5S)-1-乙酰基-5-羥基哌啶-2-甲酸的非對映異 構體混合物(化合物（11 c、11 d))的乙酸-甲醇混合溶液。
[0516] (2R，5S)-1_乙酰基-5-羥基哌啶-2-甲酸
[0517] 匪以40冊泡，020)31.50-1.70(2!1，111)，1.85-2.10(2!1，111)，2.03和2.10(3!1，8)， 2.81(0.3H,d ,J = 8.9Hz),3.35(0.7H,d ,J = 8.9Hz),3.75(0.7H,d ,J = 8.9Hz),3.98(lH,m), 4·26(0.3H，d，J = 8.9Hz) ,4.66(0.3H，m) ,5.08(0.7H，m)
[0518] (2S，5S)-1_乙?；?5-羥基哌啶-2-甲酸
[0519] ,2.10和 2.19(3H，s) ,2.24-2.36(lH，m) ,2.54(0.4H，t，J= 12.6Hz)，3.03(0.6H，dd，J = 10.7和 13.3Hz)，3.55-3.65(0.6H，m),3.67-3.76(0.8H，m)，3.92(0.6H，dd，J=5.3和13.3Hz),4.44 (0·6H，m)，4.47(0.4H，m)，4.94(0.6H，m)
[0520] 接著，在減壓下蒸餾出甲醇，添加乙酸酐108g，并在100°C下攪拌3小時。將該反應 液冷卻至30度，添加甲苯190mL，通過過濾除去析出的乙酸鈉，并將濾液濃縮，從而得到粗 (2S，5S)-5-乙?；?2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-酮(式（9)中六=甲基的化合物） 2.83g(收率 72%)。
[0521] [實施例14-2] (2S，5S)-5-苯甲?；?2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-酮(式 (9)中A =苯基的化合物)的制造
[0522] 在30mL的反應器中投入按照實施例12-5得到的（5S)1-苯甲酰基-5-羥基哌啶-2， 2-二甲酸二乙酯(式(8)中R 3 =乙基、A =苯基的化合物）1.298(3.68_31)、甲醇6.51111^、氫氧 化鈉0.29g(7.36mmol)，加熱回流2小時，再追加氫氧化鈉0.15g(3.68mmol)，加熱回流14.5 小時，接著在冰冷卻下利用硫酸水溶液調節(jié)pH為1，濾去生成的無機鹽，添加乙酸鈉，調節(jié)pH 為2,然后將甲醇和水濃縮，從而得到（5S)-1-苯甲?；?5-羥基哌啶-2-甲酸的非對映異構 體混合物(化合物（11 e、11 f))的白色固體。
[0523] (2R，5S)-1_苯甲?；?5-羥基哌啶-2-甲酸
[0524] 4-^^(40010^,020)31.33-1.85(211,111)，2.20(2H，m) ,3.12(0.5H，d，J= 15.0Hz)， 3.40(0.5H，m),3.50-3.90(lH，m),4.09(0.5H，brs),4.47(0.5H，m)，4.60(0.5H，d，J= 15.0Hz),5.46(0.5H，m),7.40-7.50(5H，m).
[0525] (2S，5S)-1_苯甲?；?5-羥基哌啶-2-甲酸
[0526] 1H-NMR(400MHz,D20)5l.33-1.46(lH,m),1.65(0.4H,m),1.81(0.6H,m),2.02(lH, m) ,2.30(0.4H,m) ,2.43(0.6H,m),2.72(0.4H,t,J=12.〇Hz) ,3.03(0.6H,t,J=12.〇Hz), 3.58(0.6H,m),3.65(0.4H,m),3.80(0.6H,m),4.40(0.4H,m),4.65(0.4H,m),5.40(0.6H, m),7.40(5H,m).
[0527] 接著，添加乙酸 1.32111以22.08111111〇1)、甲苯5.211^、三乙胺0.048(0.37111111〇1)、乙酸酐 0.57g(6.38mmol)，并在90°C下攪拌2.5小時。將該反應液濃縮，添加甲苯，通過過濾除去析 出的乙酸鈉，將濾液濃縮，并利用硅膠柱層析進行純化，從而得到（2S，5S)-5-苯甲?；?2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-酮(式(9)中4 =苯基的化合物)0.768(純成分0.658、收率 76%)〇
[0528] iH-NMRHOOMHz.CDChMl .88-2.30(4H，m) ,3.70(lH，m) ,3.90(lH，m)，4.45和4.79 (1!1，1^8)，4.98和5.27(1!1，1^8)，7.45(5!1，111)·
[0529] [實施例15 ] (2S，5S) -5-羥基哌啶-2-甲酸(化合物（10))的制造
[0530] 在200mL反應器中投入實施例13中得到的粗(2S，5S)-5-乙?；?2-氧雜-5-氮雜雙 環(huán)[2.2.2]辛烷-3-酮(式(9)中厶=甲基的化合物)6.368(37.59111111〇1)、2111〇1/1鹽酸93.981^ (187.97mmo 1)，并在90°C下攪拌3小時。將該反應液濃縮，然后再次溶解于水(42.9mL)，并吸 附于強酸性陽離子交換樹脂(88.69mL)。將樹脂水洗，然后利用氨水進行洗脫，并將級分濃 縮，由此得到粗(2S，5S)-5-羥基-哌啶-2-甲酸(化合物(10))。
[0531] 將所得到的粗(2S，5S)-5-羥基-哌啶-2-甲酸(化合物（10))溶解于水(10mL)，添加 活性炭0.26g，并在40°C下攪拌2小時。將反應液過濾，然后進行濃縮，向殘渣中添加乙醇而 得到粗結晶，然后利用水-乙醇-丙酮重結晶，由此得到（2S，5S)-5-羥基-哌啶-2-甲酸(化合 物（10))1.61g(96% 純度、收率 28%)。
[0532] 匪R(400MHz，CD30D)δ1· 73-1.90(2H，m) ,2.03-2.10(2H，m) ,3.09( lH，dd，J = 2.4,12.8Hz),3.17-3.23(lH，m)，3.45(lH，m)，4.02(lH，m)·
[0533] [實施例16-1 ] (2S，5S) -5-羥基哌啶-2-甲酸(化合物（10))的制造
[0534] 在lOOOmL反應器中，向含有按照實施例13制備的粗(2S，5S)-5-乙?；?2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-酮(式(9)中六=甲基）11.318(66.9〇111111〇1)的乙酸水溶液188中投 入2mol/L鹽酸121mL，并在90°C下攪拌3小時。向該反應液中添加活性炭1.2g，在45°C下攪拌 1小時，然后過濾活性炭，并將濾液濃縮，從而得到20.5g殘渣。接著將該殘渣溶解于50mL水 中，添加175mL的夕''彳亇彳才^(注冊商標)SAT10L(乙酸陰離子型），在室溫下攪拌30分鐘， 然后過濾，并將濾液濃縮，從而得到16.5g殘渣。接著向該殘渣中添加水2. lmL和乙醇70mL， 在60 °C下使其結晶化，在室溫下過濾結晶并干燥，從而得到（2S，5S)-5-羥基-哌啶-2-甲酸 (化合物（1 〇))的粗結晶8 · 0g(93 %純度、收率77 % )。
[0535] [實施例16-2 ](2S，5S) -5-羥基哌啶-2-甲酸鹽酸鹽(化合物（10)的鹽酸鹽)的制造
[0536] 在10mL反應器中投入實施例14-2中得到的（2S，5S)-5-苯甲?；?2-氧雜-5-氮雜 雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-酮(式(9)中 A =苯基)0.43g(純成分0.36g、1.58mmol)、水 1.5mL、35% 鹽酸0.50g，在100 °C下攪拌15小時。濾出析出的苯甲酸，利用HPLC對所得到的濾液11.38g進 行定量，結果含有(2S，5S)-5-羥基哌啶-2-甲酸鹽酸鹽1.50mmol (收率95 % )。
【主權項】
1. 一種下述式（IO)所示的（2S，5S)/(2R，5R)-5-羥基哌啶-2-甲酸的制造方法，其特征 在于，包括(i)工序4: 將下述式（7)所示的化合物由的?其日??保柏?而合成下械式〈s)聽示的化合物的工序， 式(7)中，P表示保護基，R3表示碳原子數(shù)1~4的烷基，A表示碳原子數(shù)1~10的烷基、碳原 子數(shù)6~12的芳基、碳原子數(shù)1~4的烷氧基或碳原子數(shù)7~20的芳烷氧基，(S) 式(8)中，R3表示碳原子數(shù)1~4的烷基，A表示碳原子數(shù)1~10的烷基、碳原子數(shù)6~12的 芳基、碳原子數(shù)1~4的烷氧基或碳原子數(shù)7~20的芳烷氧基，2. 如權利要求1所述的（2S，5S)/(2R，5R)-5-羥基哌啶-2-甲酸的制造方法，其特征在 于，還包括(ii)工序5: 通過下述(a)或(b)合成下述式(9)所示的化合物的工序， (a) 在所述化合物(8)中，將酯基水解，通過使一個羧基與羥基反應而進行內酯化，然后 使羧基脫羧， (b) 在所述化合物(8)中，將酯基水解，通過將一個羧基脫羧而得到2位單羧酸的立體異 構體混合物，接著使該立體異構體混合物進行異構化內酯化，式(9)中，A表示碳原子數(shù)1~10的烷基、碳原子數(shù)6~12的芳基、或碳原子數(shù)1~4的烷氧 基、碳原子數(shù)7~20的芳烷氧基。3. 如權利要求1或權利要求2所述的（2S，5S)/(2R，5R)-5-羥基哌啶-2-甲酸的制造方 法，其特征在于，還包括(i i i)工序6: 使所述化合物(9)中的酰胺鍵斷裂，并將所述化合物(9)中的內酯水解，從而合成（2S， 5S)/(2R，5R)-5-羥基哌啶-2-甲酸的工序。4. 如權利要求2或權利要求3所述的（2S，5S)/(2R，5R)-5-羥基哌啶-2-甲酸的制造方 法，其特征在于，在所述工序5(a)或所述工序5(b)中，在有機堿的存在下進行將所述羧基脫 羧的反應。5. -種下述式(7)所示的化合物的制造方法，其特征在于，包括工序1: 將下述式（1)所示的化合物中的羥基利用保護基進行保護從而合成下述式（2)所示的 化合物，接著將化合物(2)中的酯基還原從而合成下述式(3)所示的化合物的工序，式(1)中，X表示Cl、Br或LR1表示氫原子或可以被取代的碳原子數(shù)1~4的烷基，式(2)中，X表示Cl、Br或IR1表示氫原子或可以被取代的碳原子數(shù)1~4的烷基，P表示保 護基，式(3)中，X表示Cl、Br或I，P表示保護基，式(7)中，P表示保護基，R3表示碳原子數(shù)1~4的烷基，A表示碳原子數(shù)1~10的烷基、碳原 子數(shù)6~12的芳基、碳原子數(shù)1~4的烷氧基或碳原子數(shù)7~20的芳烷氧基。6.如權利要求5所述的化合物(7)的制造方法，其特征在于，包括（i)工序2和（i i)工序 3， ⑴工序2: 對所述化合物(3)中的羥基進行磺酸酯化從而合成下述式(4)所示的化合物，并使所述 化合物(4)與下述式(5)所示的化合物反應從而合成下述式(6)所示的化合物的工序，式(4)中，X表示CUBr或I，R2表示碳原子數(shù)6~12的芳基、碳原子數(shù)1~10的烷基或碳原 子數(shù)7~20的芳烷基，式(5)中，R3表示碳原子數(shù)1~4的烷基，A表示碳原子數(shù)1~10的烷基、碳原子數(shù)6~12的 芳基、碳原子數(shù)1~4的烷氧基或碳原子數(shù)7~20的芳烷氧基，式(6)中，X表示Cl、Br或I，P表不保護基，IT表不碳原于數(shù)1~4的烷基，A表示碳原子數(shù)1 ~10的烷基、碳原子數(shù)6~12的芳基、碳原子數(shù)1~4的烷氧基或碳原子數(shù)7~20的芳烷氧基； (ii)工序3: 將所述化合物(6)環(huán)化從而合成下述式(7)所示的化合物的工序，式(7)中，P表示保護基，IT表不碳原于數(shù)1~4的烷基，A表不碳原子數(shù)1~IO的烷基、碳原 子數(shù)6~12的芳基、碳原子數(shù)1~4的烷氧基或碳原子數(shù)7~20的芳烷氧基。7. 如權利要求6所述的化合物(7)的制造方法，其特征在于，在所述工序2中，在碘鹽的 存在下進行所述化合物(4)與所述化合物(5)的反應。8. 如權利要求6或權利要求7所述的化合物(7)的制造方法，其特征在于，在所述工序3 中，在季銨鹽的存在下進行所述化合物(6)的環(huán)化反應。9. 如權利要求1~權利要求4中任一項所述的（2S，5S)/(2R，5R)-5-羥基哌啶-2-甲酸的 制造方法，其特征在于，通過權利要求5~權利要求8中任一項所述的方法制造所述化合物 ⑴。10. -種式(8)所示的化合物的制造方法，其特征在于，具有(i)工序4: 將下述式(7)所示的化合物中的羥基脫保護從而合成下述式(8)所示的化合物的工序，式(7)中，P表示保護基，R3表示碳原子數(shù)1~4的烷基，A表示碳原子數(shù)1~10的烷基、碳原 子數(shù)6~12的芳基、碳原子數(shù)1~4的烷氧基或碳原子數(shù)7~20的芳烷氧基，式(8)中，R3表示碳原子數(shù)1~4的烷基，A表不碳原于數(shù)1~10的烷基、碳原子數(shù)6~12的 芳基、碳原子數(shù)1~4的烷氧基或碳原子數(shù)7~20的芳烷氧基。11. 一種式(9)所示的化合物的制造方法，其特征在于，具有(i)工序4和(i i)工序5， ⑴工序4: 將下述式(7)所示的化合物中的羥某脫保護從而合成下沭式(8)所示的化合物的工序，式(7)中，P表示保護基，R3表示碳原子數(shù)1~4的烷基，A表示碳原子數(shù)1~10的烷基、碳原 子數(shù)6~12的芳基、碳原子數(shù)1~4的烷氧基或碳原子數(shù)7~20的芳烷氧基，式(8)中，R3表示碳原子數(shù)1~4的烷基，A表示碳原子數(shù)1~10的烷基、碳原子數(shù)6~12的 芳基、碳原子數(shù)1~4的烷氧基或碳原子數(shù)7~20的芳烷氧基； (ii)工序5: 通過下述(a)或(b)合成下述式(9)所示的化合物的工序， (a) 在所述化合物(8)中，將酯基水解，通過使一個羧基與羥基反應而進行內酯化，然后 使羧基脫羧， (b) 在所述化合物(8)中，將酯基水解，通過將一個羧基脫羧而得到2位單羧酸的立體異 構體混合物，接著使該立體異構體混合物進行異構化內酯化，式(9)中，A表示碳原子數(shù)1~10的烷基、碳原子數(shù)6~12的芳基、或碳原子數(shù)1~4的烷氧 基、碳原子數(shù)7~20的芳烷氧基。12.下述式(9a)所示的化合物， vs， <·? / 式(9a)中，A'表示碳原子數(shù)I~10的烷基或碳原子數(shù)6~12的芳基。13. 下述式（Ila)或（Ilb)所示的化合物或其鹽，式(Ila)中，A'表示碳原子數(shù)1~10的烷基或碳原子數(shù)6~12的芳基，Ulb) 式(Ilb)中，A'表示碳原子數(shù)1~10的烷基或碳原子數(shù)6~12的芳基。14. 下述式(8)所示的化合物或其二羧酸的鹽，式(8)中，R3表示碳原子數(shù)1~4的烷基，A表示碳原子數(shù)1~10的烷基、碳原子數(shù)6~12的 芳基、碳原子數(shù)1~4的烷氧基或碳原子數(shù)7~20的芳烷氧基。15. 下述式(7)所示的化合物，式(7)中，P表示保護基，R3表示碳原子數(shù)1~4的烷基，A表示碳原子數(shù)1~10的烷基、碳原 子數(shù)6~12的芳基、碳原子數(shù)1~4的烷氧基或碳原子數(shù)7~20的芳烷氧基。16. 下述式(6a)所示的化合物，式(6a)中，X表示CUBr或I，P'表示四氫吡喃基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、叔丁基或叔 丁基二甲基甲硅烷基，R3表示碳原子數(shù)1~4的烷基，A表示碳原子數(shù)1~10的烷基、碳原子數(shù) 6~12的芳基、碳原子數(shù)1~4的烷氧基或碳原子數(shù)7~20的芳烷氧基。17. 下述式(4a)所示的化4物I.式(4a)中，X表示CUBr或I，P'表示四氫吡喃基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、叔丁基或叔 丁基二甲基甲硅烷基，R2表示碳原子數(shù)1~10的烷基，碳原子數(shù)6~12的芳基或碳原子數(shù)7~ 20的芳烷基。18. 下述式(3a)所示的化合"式（3a)中，X表示CUBr或I，P'表示四氫吡喃基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、叔丁基或叔 丁基二甲基甲硅烷基。19. 下述式(2a)所示的化合物，式(2a)中，X表示CUBr或LRi表示氫原子或可以被取代的碳原子數(shù)1~4的烷基，P"表示 四氫吡喃基或乙氧基乙基。
【文檔編號】C07C309/66GK105899487SQ201480071310
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2014年12月26日
【發(fā)明人】竹原潤, 村井真人, 大谷鷹士, 前田智子, 日高次彥
【申請人】株式會社Api