專利名稱：合成砌塊 4－取代基－4－氨基－哌啶衍生物、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種新的合成砌塊4-取代基-4-氨基-哌啶衍生物及其簡便高效廣譜的制備方法，更具體地說是1-氨基適當(dāng)保護(hù)的4-哌啶甲酸酯在堿性條件下通過親核取代反應(yīng)可在4位靈活地引進(jìn)不同結(jié)構(gòu)的取代基，再經(jīng)過Curtius重排反應(yīng)在非常溫和的條件下快速高產(chǎn)率地制備結(jié)構(gòu)多樣的4-取代-4-氨基-哌啶衍生物作為-系列活性分子的合成砌塊。
背景技術(shù)：
4-取代-4-氨基-哌啶是一類重要的合成砌塊，它是一系列活性化合物的重要結(jié)構(gòu)單元。如具有極強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用的芬太尼類化合物(1.Bagley，J.R.；Thomas，S.A.；Rudo，F(xiàn).G.；Spencer，H.K.；Doorley，B.M.；Ossipov，M.H.；Jerussi，T.P.；Benvenga，M.J.；Spaulding，T.J.Med.Chem.1991，34，827-841.2. I.V.； M.D.；Vuckovic，S.M.；Prostran， L.； V.D.Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2011-2014.)、具有治療呼吸道障礙和尿道障礙疾病的覃毒堿M3受體拮抗劑(Ogino，Y.；Ohtake，N.；Kobayashi，K.；Kimura，T.；Fujikawa，T.；Hasegawa，T.；Noguchi，K.；Mase，T.Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，2167-2172.)以及對呼吸道和胃部疾病具有治療效果的神經(jīng)激肽-1和神經(jīng)激肽-2受體的配體(1.Albert，J.S.；Aharony，D.；Andisik，D.；Barthlow，H.；Bernstein，P.R.；Bialecki，R.A.；Dedinas，R.；et.al.J.Med.Chem.2002，45，3972-3983.2.Bleicher，K.H.；Wǖthrich，Y.；De Boni，M.；Kolczewski，S.；Hoffmann，T.；Sleight，A.J.Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12，2519-2522.)都含有4-取代基-4-取代氨基-哌啶藥效單元。最近，一種富有前景的治療艾滋病的新藥CCR5抑制劑也是以這類結(jié)構(gòu)為藥效基團(tuán)(Kazmierski，W.；Bifulco，N.；Yang，H.；Boone，L.；DeAnda，F(xiàn).；Watson，C.；Kenakin，T.Bioorg.Med.Chem.2003，11，2663-2676.)。美國Schering-Plough研究所開發(fā)的兩個(gè)以哌啶-哌啶和哌嗪-哌啶為核心結(jié)構(gòu)的選擇性CCR5抑制劑已作為抗艾滋病藥進(jìn)入臨床I期研究(Borman，S.Promising Drugs.Chemical&Engineering News，May 26，2003，pp29-31.)。Schering-Plough研究所在構(gòu)建哌啶-哌啶或哌嗪-哌啶藥效團(tuán)時(shí)應(yīng)用了改進(jìn)的Strecker反應(yīng)(Tagat，J.R.；Steensma，R.W.；McCombie，S.W.；Nazareno，D.V.；Lin，S.-I.；Neustadt，B.R.；Cox，K.；Xu，S.；Wojcik，L.；Murray，M.G.；Vantuno，N.；Baroudy，B.M.；Strizki，J.M.J.Med.Chem.2001，44，3343-3346)，需要居毒試劑二乙基氰基鋁，而且反應(yīng)步驟長。我們以4-取代基-4-氨基-哌啶作為合成砌塊可在常規(guī)條件下經(jīng)一步反應(yīng)就可構(gòu)建相應(yīng)的藥效基團(tuán)。因此，4-取代-4-氨基-哌啶是構(gòu)建具有重要生物醫(yī)藥用途的活性結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵中間體。
文獻(xiàn)中還沒有出現(xiàn)與本發(fā)明所設(shè)計(jì)的這類合成砌塊結(jié)構(gòu)相同的化合物的報(bào)道。但對于類似結(jié)構(gòu)的合成，文獻(xiàn)報(bào)道的方法主要從氨基保護(hù)的4-哌啶酮出發(fā)，首先與胺反應(yīng)生成亞胺中間體，再用鋰試劑或格氏試劑進(jìn)行親核加成便可得到4-取代基-4-取代氨基的哌啶，但產(chǎn)率較低，而且4位取代基的結(jié)構(gòu)種類很有限(1.Cossy，J.；Poitevin，C.；Pardo，D.G.；Pegion，J.-L.；Dessinges，A.Tetrahedron Lett.1998，39，2965-2968.2.Cossy.J.；Poitevin，C.；Pardo，D.G.；Peglion，J.-L.；Dessinges，A.J.Org.Chem.1998，63，4554-4557.)。另一種合成途徑也是從氨基保護(hù)的4-哌啶酮出發(fā)，但要用到劇毒試劑氰化鈉，不具有實(shí)用價(jià)值(1.Wysong，C.L.；Yokum，T.S.；Morales，G.A.；Gundry，R.L.；McLaughlin，M.L.and Hammer，R.P.J.Org.Chem.1996，61，7650-7651.2.Albert，J.S.；Aharony，D.；Andisik，D.；Barthlow，H.；Bernstein，P.R.；Bialecki，R.A.；Dedinas，R.；et.al.J.Med.Chem.2002，45，3972-3983.)。文獻(xiàn)中還提到以4-哌啶酮為原料，通過格氏反應(yīng)和Ritter反應(yīng)生成4-取代基-4-乙酰胺-哌啶衍生物(Taylor，G.M.；Baker，S.J.；Gedney，A.；Pearson，D.J.and Sibley，E.M.Tetrahedron Lett.1996，37，1297-1300.)，后者再水解為我們的目標(biāo)化合物。但這種方法需要使用大量強(qiáng)酸(Ritter反應(yīng)所用的濃硫酸和酰胺水解所用的濃鹽酸)，使得哌啶1位的氨基只能選用對酸高度穩(wěn)定的保護(hù)基，從而限制了4-取代基-4-氨基-哌啶衍生物作為合成砌塊制備結(jié)構(gòu)多樣的生物活性分子的應(yīng)用范圍。
本發(fā)明以價(jià)廉易得的4-哌啶甲酸酯為原料，通過親核取代反應(yīng)可在哌啶的4位靈活地引進(jìn)不同的取代基，再經(jīng)過Curtius重排反應(yīng)將4-哌啶甲酸轉(zhuǎn)化為4-哌啶胺，從而在非常溫和的條件下快速高產(chǎn)率地制備結(jié)構(gòu)多樣的4-取代-4-氨基-哌啶衍生物。而且Curtius重排反應(yīng)產(chǎn)生的異氰酸酯可在酸性或堿性條件下水解為游離氨基，因此這一方法可制備具有不同1-位氨基保護(hù)基的4-取代-4-氨基-哌啶衍生物，以適用于不同活性分子的合成策略。這一重要合成砌塊的高效方便的制備方法將大大有助于不同結(jié)構(gòu)的CCR5抑制劑、覃毒堿M3受體拮抗劑、芬太尼類-阿片受體激動(dòng)劑，以及神經(jīng)激肽-1/神經(jīng)激肽-2受體的配體的獲得及構(gòu)效關(guān)系研究，具有非常廣泛的應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種用于合成所有含4位-取代基-4-取代氨基-哌啶單元或4-取代基-哌啶-哌嗪核心結(jié)構(gòu)的生物活性分子。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述合成砌塊的制備方法。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供該類化合物合成砌塊在制藥和化學(xué)工業(yè)中的用途。
本發(fā)明提供具有如下式(1)結(jié)構(gòu)的4-取代-4-氨基-哌啶類化合物 式中R＝氫，烷基，芳基，取代烷基，取代芳基，雜環(huán)；R’＝叔丁氧羰基，芐氧羰基，三氟乙酰氧基，乙酰氧基，芐基，芴甲氧羰基。
本發(fā)明還提供具有式(1)結(jié)構(gòu)4-取代-4-氨基-哌啶類化合物的如下制備方法1.以4-哌啶甲酸酯為原料，在堿性條件下通過親核取代反應(yīng)在哌啶的4位靈活地引進(jìn)不同的取代基；2.水解取得相應(yīng)的4-取代-4-哌啶甲酸；3.經(jīng)過一鍋煮的4步反應(yīng)(氯甲酸異丁酯活化、疊氮化鈉親核取代、Curtius重排為異氰酸酯、酸或堿水解)得到目標(biāo)化合物。
本發(fā)明還提供式(1)所示4-取代-4-氨基-哌啶類衍生物合成砌塊在制藥和化學(xué)工業(yè)中的應(yīng)用。
應(yīng)用4-取代基-4-氨基-哌啶衍生物作為合成砌塊制備含有4-取代基-4-氨基哌啶-哌嗪核心的生物活性分子具有反應(yīng)效率高、原子經(jīng)濟(jì)性強(qiáng)及對環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)，避免了文獻(xiàn)報(bào)道方法中劇毒試劑二乙基氰基鋁的使用。
下面對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述。
本發(fā)明的式(1)所示4-取代-4-氨基-哌啶類衍生物合成砌塊按如下流程制備 R＝氫，烷基，芳基，取代烷基，取代芳基，雜環(huán)R’＝叔丁氧羰基，芐氧羰基，三氟乙酰氧基，乙酰氧基，芐基，芴甲氧羰基R”＝C1～c6的烷基，芳基或雜原子取代的烷基，芳基上述流程的實(shí)施方式列舉如下1、4-哌啶甲酸酯在1.5當(dāng)量的二異丙胺基鋰存在下與2.0當(dāng)量不同結(jié)構(gòu)的鹵代烴發(fā)生親核取代反應(yīng)，在其4-位引入相應(yīng)取代基；2、在2摩爾/升氫氧化鋰或氫氧化鈉的甲醇溶液中水解得相應(yīng)的4-取代-4-哌啶甲酸；3、4-取代-4-哌啶甲酸經(jīng)一鍋煮的4步反應(yīng)(氯甲酸異丁酯活化、疊氮化鈉親核取代、Curtius重排為異氰酸酯、酸或堿水解)得到目標(biāo)產(chǎn)物。
以下介紹4-取代基-4-氨基-哌啶衍生物作為合成砌塊用于制備含有哌嗪-哌啶核心的生物活性分子的方法。
強(qiáng)效、口服可吸收的芳基哌嗪-哌啶酰胺類化合物作為CCR5拮抗劑的合成，如下所示
試劑及反應(yīng)條件(a)氯乙酰氯，1,2-二氯乙烷，回流；(b)1，二異丙基乙基胺，甲醇，回流；(c)(i)三氟乙酸，二氯甲烷，室溫；(ii)硼氫化鈉，三氟化硼乙醚，乙二醇二甲醚，回流；(d)苯甲酸，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，1-羥基苯并三唑，二異丙基乙基胺，二氯甲烷，室溫。
化合物5的氨基經(jīng)氯乙酰氯高產(chǎn)率地乙酰化得到化合物6，這是我們應(yīng)用合成砌塊進(jìn)行匯集型合成的另一片段?；衔?與合成砌塊1混合，在有機(jī)堿如二異丙基乙基胺的存在下，加入催化量的2-羥基吡啶，以甲醇或乙腈或甲苯為溶劑，加熱回流就可高產(chǎn)率地生成藥效團(tuán)的核心骨架。由此可見，上述反應(yīng)以4-甲基-4-氨基哌啶為關(guān)鍵中間體，利用親核取代反應(yīng)和分子內(nèi)酰胺化反應(yīng)一步構(gòu)建哌嗪-哌啶核心骨架，高效而簡潔，不使用任何劇毒試劑，在產(chǎn)率、步驟、操作等方面具有以前方法所不能比擬的優(yōu)越性。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但這些實(shí)施例絕不是對本發(fā)明的任何限制。
實(shí)施例1 4-氨基-4-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯1a的制備步驟1 N-叔丁氧羰基-4-哌啶甲酸甲酯(化合物2) 將4-哌啶酸甲酯鹽酸鹽(8.85g，49.3mmol)溶于1，4-二氧六環(huán)(70.0mL)/水(24.0mL)，0℃時(shí)加入三乙胺(13.76mL，96.8mmol)，攪拌15分鐘，分批加入(Boc)2O(11.3g，51.77mmol)，升溫至室溫繼續(xù)攪拌6小時(shí)，減壓濃縮，除去1，4-二氧六環(huán)，殘余物用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，飽和碳酸氫鈉溶液洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得無色油狀產(chǎn)物2(11.98g，100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.03(dt，2H，J＝13.6，3.6Hz)；3.70(s，3H)；2.84(ddd，2H，J＝13.6，11.6，3.2Hz)；2.46(tt，1H，J＝11.2，4.0Hz)；1.91-1.86(m，2H)；1.68-1.58(m，2H)；1.48(s，9H).
步驟24-甲基-1-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯-4-乙酯(化合物3a) 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將二異丙基胺(11.06mL，78.88mmol)溶于四氫呋喃(40.0mL)，冰鹽浴冷至-15℃，將1.6摩爾/升的正丁基鋰(46.0mL，73.6mmol)緩慢滴加至體系中，-15℃攪拌1小時(shí)，制得二異丙基胺基鋰。
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物N-叔丁氧羰基-4-哌啶甲酸乙酯(12.59g，49.0mmol)溶于四氫呋喃(75.0mL)，冷卻至-50℃，將上述制備的二異丙基胺基鋰緩慢滴加至體系中，-50℃--40℃攪拌1小時(shí)后，冷卻至-78℃，將碘甲烷(6.10mL，98.0mmol)的四氫呋喃(50.0mL)溶液緩慢滴加至體系中，-78℃攪拌1小時(shí)，自然升溫至室溫，薄層層析點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)至原料全部消失，用1摩爾/升的鹽酸將反應(yīng)淬滅，減壓濃縮，除去四氫呋喃，殘余物用乙醚萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)，得無色油狀物3a(11.42g)，產(chǎn)率86.0％。
步驟34-甲基-1-哌啶-1，4-二羧酸單叔丁酯(化合物4a) 將化合物3a(5.77g，22.4mmol)溶于甲醇(20.0mL)，室溫條件下，將2摩爾/升的氫氧化鋰溶液(28.0mL)滴加至體系中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓濃縮，除去甲醇，殘余物用乙醚萃取，有機(jī)相棄之，水相用1摩爾/升的鹽酸調(diào)pH至3，二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得白色固體化合物4a(4.79g)，產(chǎn)率88.0％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.84-3.76(m，2H)；3.08-2.98(m，2H)；2.07(m，2H)；1.49(s，9H)；1.42-1.35(m，2H)；1.27(s，3H).EI-MS(M/Z，％)243(M+)；186(9.0)；170(13.0)；142(16.0)；57(100.0).IR(KBr)3427，2976，1653，1443，1282，1173，1088，874，764cm-1.
步驟44-氨基-4-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物1a) 化合物4a(1.215g，5.0mmol)溶于四氫呋喃(25.0mL)，冷卻至-15℃，向體系中滴加N-甲基嗎啡啉(0.58mL，5.25mmol)，-15℃攪拌15分鐘，滴加氯甲酸異丁酯(0.69mL，5.25mmol)，-15℃攪拌1小時(shí)，0℃滴加疊氮化鈉(0.488g，7.5mmol)的水(4.0mL)溶液，0℃攪拌1.5小時(shí)后，將反應(yīng)物倒入冰水中，乙醚萃取，合并有機(jī)相，飽和碳酸氫鈉溶液洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，室溫條件下，減壓濃縮得到油狀疊氮化物。粗品疊氮化物溶于無水甲苯(25.0mL)，90℃攪拌1小時(shí)，減壓濃縮，除去甲苯，得到油狀異氰酸酯。將異氰酸酯溶于冰的四氫呋喃/水(10mL/10mL)中，0℃時(shí)將冰冷的10摩爾/升的氫氧化鉀溶液滴加至體系中，0℃攪拌0.5小時(shí)，反應(yīng)液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，殘余物用甲醇和二氯甲烷洗滌，有機(jī)相濃縮，柱層析(二氯甲烷/甲醇＝30∶1)，得到白色固體化合物1a(1.899g，89.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.42(m，4H)；2.25(s，2H)；1.54-1.41(m，4H)；1.44(s，9H)；1.23(s，3H).EI-MS(m/z，％)214(M+，1.0)；197(6.0)；157(18.0)；141(56.0)；126(30.0)；57(100).HR-MS(EI)calcd for C11H22N2O2214.1681，found 214.1686.
目標(biāo)化合物1b-1d用類似方法制得。
實(shí)施例24-氨基-4-乙基-哌啶-1-羧酸叔丁酯1b的制備 化合物3b，白色固體，產(chǎn)率83.0％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.85(m，2H)；3.70(s，3H)；2.83(m，2H)；2.07(m，2H)；1.52(q，2H，J＝7.6Hz)；1.42(s，9H)；1.34-1.26(dt，2H，J1＝13.6，2.4Hz)；0.78(t，3H，J＝7.6Hz).EI-MS(m/z，％)228(M+)；214(31.0)；198(9.0)；170(23.0)；156(20.0)；140(3.0)；112(18.0)；57(100.0).IR(KBr)3432，2964，1726，1682，1421，1367，1144，1020，866，771cm-1.
化合物4b，白色固體，產(chǎn)率85.0％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.90-3.86(m，2H)；2.97-2.90(m，2H)；2.1(m，2H)；1.60(q，2H，J＝7.6Hz)；1.44(s，9H)；1.38-1.32(m，2H)；0.9(t，3H，J＝7.6Hz).EI-MS(m/z，％)257(M+)；200(13.0)；184(15.0)；156(18.0)；112(11.0)；57(100.0).IR(KBr)3432，2963，1686，1481，1279，1147，1014，860，731cm-1.
化合物1b，無色油狀物，產(chǎn)率79％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.59(br，2H)；3.2(m，2H)；1.47-1.44(m，2H)；1.41(s，9H)；1.36(q，2H，J＝7.6Hz)；1.31-1.25(m，2H)；1.12(br，2H)；0.87(t，3H，J＝7.6Hz).EI-MS(m/z，％)228(M+)；171(27.0)；155(72.0)；126(53.0)；110(12.0)；82(76.0)；57(100.0).IR(film)3369，2966，2931，1689，1423，1245，1022，865，769cm-1.Anal.calcd fbr C12H24N2O2·0.1H2OC62.63，H10.60，N 12.17；Found C 62.75，H 0.48，N 11.91.
實(shí)施例34-氨基-4-烯丙基-哌啶-1-羧酸叔丁酯1c的制備 化合物3c，無色油狀物，產(chǎn)率91.0％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.74-5.64(m，1H)；5.11-5.04(m，2H)；3.89(dt，2H，J＝14.0，3.2Hz)；3.72(s，3H)；2.95-2.88(m，2H)；2.29(d，2H，J＝7.2Hz)；2.12-2.09(m，2H)；1.47(s，9H)；1.46-1.38(m，2H).EI-MS(m/z，％)283(M+，3.0)；227(17.0)；226(16.0)；210(12.0)；182(18.0)；168(100)；124(61.0)；57(84.0).IR(KBr)2976，2868，1732，1693，1421，1217，918cm-1.
化合物4c，白色固體，產(chǎn)率91.0％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.71(ddt，1H，J＝17.2，10.0，7.6Hz)；5.10-5.05(m，2H)；3.89-3.85(m，2H)；2.99-2.92(m，2H)；2.31(d，2H，J＝7.6Hz)；2.08-2.04(m，2H)；1.44(s，9H)；1.42-1.35(m，2H).EI-MS(m/z，％)269(M+，10.0)；213(19.0)；226(16.0)；168(67.0)；124(45.0)；57(100.0).IR(KBr)3421，2980，1718，1639，1448，1367，1170，865，740cm-1.
化合物1c，無色油狀物，產(chǎn)率65.0％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.82(ddt，1H，J＝16.8，10.0，7.6Hz)；5.16-5.07(m，2H)；5.63(br，2H)；3.26(ddd，2H，J＝13.6，10.0，3.6Hz)；2.12(d，2H，J＝7.6Hz)；1.47(s，9H)；1.55-1.33(m，6H).EI-MS(m/z，％)241(M+，2.0)；199(45.0)；167(15.0)；143(100.0)；126(13.0)；57(67.0).IR(film)3365，3074，2976，2929，1689，1425，1365，1277，1247，1161，916，864，769cm-1.Anal.calcd for C13H24N2O2·0.2H2OC 64.01，H 10.08，N 11.48；Found C 63.95，H9.97.N11.32.
實(shí)施例44-氨基-4-芐基-哌啶-1-羧酸叔丁酯1d的制備 化合物3d，無色油狀物，產(chǎn)率97.0％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28-7.19(m，3H)；7.03-7.00(m，2H)；3.92(dt，2H，J＝13.6，3.6Hz)；3.63(s，3H)；2.83-2.76(m，2H)；2.81(s，2H)；2.09-2.06(m，2H)；1.48-1.39(m，2H)；1.4(s，9H).EI-MS(M/Z，％)333(M+，1.0)；276(33.0)；233(37.0)；174(22.0)；91(24.0)；57(100).IR(KBr)2974，1732，1693，1425，1172，743，702cm-1.
化合物4d，白色固體，產(chǎn)率84.0％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28-7.24(m，3H)；7.12-7.10(m，2H)；3.97-3.94(m，2H)；2.91-2.85(m，4H)；2.08-2.05(m，2H)；1.50-1.41(m，2H)；1.46(s，9H).EI-MS(m/z，％)319(M+，2.0)；263(12.0)；262(6.0)；219(21.0)；218(13.0)；199(29.0)；143(58.0)；91(34.0)；57(100).IR(KBr)3427，2978，1722，1635，1448，1167，860，704cm-1.
化合物1d，無色油狀物，產(chǎn)率85.0％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.23(m，3H)；7.17-7.15(m，2H)；3.75(br，2H)；3.20(m，2H)；2.67(s，2H)；1.61-1.48(m，2H)；1.45(s，9H)；1.16-1.13(m，2H)；1.12(br，2H).EI-MS(m/z，％)291(M++1，2.0)；233(1.0)；217(10.0)；199(100.0)；173(38.0)；106(82.0).IR(film)3367，2976，2931，1682，1423，1246，766，704cm-1.Anal.calcd for C17H26N2O2C 70.31，H 9.02，N 9.65；Found C 70.01，H 9.09，N 9.46.
實(shí)施例54-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯1e的制備 向干燥的50mL單頸瓶中加入4-哌啶酮-1-羧酸叔丁酯(1.99g，10.0mmol)及10％的鈀/碳(0.2g)，加入飽和的氨/甲醇(20.0mL)，常壓氫化，得到目標(biāo)化合物1e(1.671g，84.0％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ4.04(br，2H)；2.84-2.74(m，3H)；1.46(s，9H)；1.45-1.38(s，3H)；1.30-1.21(m，2H).EI-MS(m/z，％)200(M+，4.0)；183(12.0)；143(34.0)；127(75.0)；57(100).HR-MS(EI)calcd for C10H20N2O2200.1525.found 200.1520.
實(shí)施例6CCR5抑制劑Sch-350634的合成化合物6 向干燥的50mL單頸瓶中加入化合物5(0.479g，1.74mmol)及無水1，2-二氯乙烷(15mL)，室溫條件下加入氯乙酰氯(2.78mL，34.8mmol)，升溫至90℃，回流1.5小時(shí)，反應(yīng)體系減壓濃縮，殘余物用乙醚稀釋后，加入冰的飽和的碳酸氫鈉溶液，水相用乙醚萃取，合并有機(jī)相，飽和碳酸氫鈉溶液洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉二燥，濃縮，柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝3.5∶1)，得白色固體6(0.589g)，產(chǎn)率96.0％。
D20＝-105(c＝0.55，CHCl3).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(m，4H)；5.28(q，1H，J＝7.2Hz)；4.19(qAB，2H，J＝12.4Hz)；3.57(s，3H)；3.49(q，1H，J＝7.2Hz)；1.77(d，3H，J＝7.2Hz)；1.56(d，3H，J＝7.2Hz).EI-MS(M/Z，％)353(M++2，0.3)；351(M+，1.0)；274(28.0)；266(12.0)；264(36.0)；173(100.0)；153(14.0).IR(KBr)3467，3037，2958，1741，1633，1437，1329，1242，1121，1068，841，613cm-1.
化合物7 向干燥的25mL單頸瓶中加入化合物6(0.261g，0.74mmol)，合成砌塊1a(0.179g，0.84mmol)及無水乙腈(5mL)，室溫條件下，加入二異丙基乙基胺(0.167mL，0.96mmol)，回流過夜，濃縮，將殘余物溶于無水甲苯(1.5mL)，加入二羥基吡啶(0.18g)，90℃反應(yīng)6小時(shí)，體系濃縮，柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)，得白色泡沫固體7(0.244g)，產(chǎn)率67.0％。[α]D20＝-19(c＝0.565，CHCl3).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(d，2H，J＝8.0Hz)；7.36(d，2H，J＝8.0Hz)；5.82(q，1H，J＝7.2Hz)；4.06(d，1H，J＝16.4Hz)；3.91(d，1H，J＝16.4Hz)；3.64(q，1H，J＝7.2Hz)；3.59-3.48(m，2H)；3.26-3.11(m，2H)；2.44-2.39(m，1H)；2.26-2.21(m，1H)；1.79-1.68(m，2H)；1.66-1.62(m，3H)；1.48(d，3H，J＝7.2Hz)；1.47(s，9H)；1.36(s，3H).EI-MS(m/z，％)497(M+)；441(56.0)；424(11.0)；301(23.0)；173(18.0)；96(100).IR(KBr)3400，2980，2862，1684，1653，1414，1327，1140，1173cm-1.
化合物8 將化合物7(0.146g，0.29mmol)溶于二氯甲烷(3.0mL)，室溫時(shí)加入三氟乙酸(3.0mL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，體系濃縮，殘余物用乙酸乙酯稀釋后，加入2摩爾/升的氫氧化鈉，水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，飽和碳酸氫鈉洗，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，未經(jīng)純化，直接下一步反應(yīng)。將粗品哌啶酮(0.117g，0.29mmol)溶于乙二醇二甲醚(5mL)，加入硼氫化鈉(0.111g，2.94mmol)，室溫時(shí)加入三氟化硼乙醚(0.23mL，1.76mmol)，回流3小時(shí)后，冷卻至0℃，向體系中緩慢加入甲醇(3.6mL)及濃鹽酸(2.1mL)，室溫?cái)嚢?5分鐘，然后回流45分鐘，減壓濃縮除去甲醇，殘余物用6摩爾/升的氫氧化鈉調(diào)堿性，水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到化合物8，未經(jīng)純化，直接下一步反應(yīng)。
化合物Sch-350634
粗品化合物8(0.107g，0.29mmol)，2,4-二甲基煙酸-N-氧化物(0.073g，0.44mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.084g，0.44mmol)，1-羥基苯并三唑(0.059g，0.44mmol)及二異丙基乙基胺(0.51mL)加至25mL單頸瓶中，加入無水二氯甲烷(5.0mL)，室溫?cái)嚢柽^夜，濃縮，柱層析(二氯甲烷/甲醇＝30∶1)，得白色泡沫固體Sch-350634(0.085g)，三步收率64％。
D20＝+9.08(c＝0.93，CHCl3).1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(d，1H，J＝6.6Hz)；7.53(m，4H)；7.00(d，1H，J＝6.9Hz)；4.22(brt，1H)；3.98(brs，1H)；3.40(m，2H)；2.99(m，2H)；2.67-2.57(m，1H)；2.46(d，3H，J＝9.9Hz)；2.41-2.27(m，4H)；2.26(d，3H，J＝9.0Hz)；2.01(brt，1H)；1.82-1.72(m，2H)；1.46-1.25(m，2H)；1.29(d，3H，J＝6.9Hz)；1.14(d，3H，J＝6.3Hz)；0.93(s，3H).EI-MS(M/Z，％)518(M+，0.5)；516(2.0)；502(44.0)；501(100.0)；487(12.0)；328(62.0)；271(46.0)；260(38.0)；231(60.0)；173(36.0)；134(68.0).
權(quán)利要求
1.如下式(1)所示4-取代-4-氨基-哌啶類化合物， 式中R＝氫，烷基，芳基，取代烷基，取代芳基，雜環(huán)；R’＝叔丁氧羰基，芐氧羰基，三氟乙酰氧基，乙酰氧基，芐基，芴甲氧羰基。
2.權(quán)利要求(1)所述4-取代-4-氨基-哌啶類化合物的制備方法，其特征在于以4-哌啶甲酸酯為原料，經(jīng)親核取代反應(yīng)得到4-位不同結(jié)構(gòu)取代基的4-哌啶甲酸衍生物，再經(jīng)過Curtius重排反應(yīng)及水解制得4-取代基-4-氨基-哌啶衍生物合成砌塊。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述4-取代-4-氨基-哌啶類化合物的制備方法，其采用的原料4-哌啶甲酸酯的通式如下式(2)所示 其中R’可以是叔丁氧羰基，芐氧羰基，三氟乙酰氧基，乙酰氧基，芐基，芴甲氧羰基。R”可以是C1～C6的烴基。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述4-取代-4-氨基-哌啶類化合物的制備方法，其中4-哌啶甲酸酯進(jìn)行親核取代反應(yīng)的條件為堿性。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述4-取代-4-氨基-哌啶類化合物的制備方法，在進(jìn)行Curtius反應(yīng)前，經(jīng)過以下處理步驟氯甲酸甲(或乙，丙，異丙，丁，異丁)酯活化、疊氮化金屬鹽親核取代形成?；B氮化物。
6.式(1)所示4-取代基-4-氨基-哌啶衍生物作為合成砌塊在制藥中的應(yīng)用。
7.式(1)所示4-取代基-4-氨基-哌啶衍生物作為合成砌塊在化學(xué)醫(yī)藥工業(yè)中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明揭示了一種新的合成砌塊，即具有不同結(jié)構(gòu)4位取代基的4－氨基－哌啶衍生物以及它的便捷實(shí)用的制備方法和用途。價(jià)廉易得的4－哌啶甲酸經(jīng)氨基和羧基保護(hù)后經(jīng)烷基化反應(yīng)能得到4－位不同結(jié)構(gòu)取代基的4－哌啶甲酸衍生物，再經(jīng)過Curtius重排反應(yīng)高產(chǎn)率地制備4－取代基－4－氨基－哌啶衍生物。這一合成砌塊是制備許多活性化合物的關(guān)鍵中間體。我們發(fā)明的這一高效溫和的制備方法應(yīng)用于范圍廣泛的4－取代基－4－氨基－哌啶，而且哌啶1－位氨基的保護(hù)基可選用與合成途徑相適應(yīng)的任何基團(tuán)，通式中的R代表烷基、烷氧基或含雜原子的取代烷基；取代芳基；雜環(huán)取代基等。這一合成砌塊可用于諸多活性分子，如CCR5抑制劑、覃毒堿M3受體拮抗劑、芬太尼類μ－阿片受體激動(dòng)劑，以及神經(jīng)激肽－1受體的配體的合成。
文檔編號C07D211/00GK1696115SQ200410018230
公開日2005年11月16日 申請日期2004年5月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月11日
發(fā)明者龍亞秋, 姜曉華, 宋艷麗 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所