專(zhuān)利名稱(chēng)：Hiv蛋白酶抑制劑奈非那韋的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗艾滋病藥物奈非那韋(Nelfinavir)的生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
奈非那韋是一種有效的人體免疫缺乏(HIV)病毒的蛋白酶抑制劑，1997年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。具有廣闊的市場(chǎng)前景，但由于它的結(jié)構(gòu)復(fù)雜，價(jià)格昂貴，因此創(chuàng)造新的生產(chǎn)工藝，簡(jiǎn)化生產(chǎn)方法引起人們廣泛的關(guān)注。
文獻(xiàn)已經(jīng)報(bào)道的合成方法中，USP5484926，CN104411C及CN1262272，CN1390831A報(bào)道的合成工藝每一步反應(yīng)后，均需要進(jìn)行精細(xì)的加以分離，甚至采用層析分離法，步驟多、路線長(zhǎng)、收率低，工業(yè)生產(chǎn)中若要采用這些方法是相當(dāng)困難的。CN1232455A提出的奈非那韋的制備分為二步進(jìn)行第一部步 反應(yīng)結(jié)束后通過(guò)真空濃縮，脫溶劑，再換成丙酮溶劑溶解反應(yīng)物，然后加反溶劑水，加熱后、再經(jīng)冷卻、過(guò)濾、洗滌、干燥方可得到可供下一步反應(yīng)的產(chǎn)物。
第二步
其中(1)反應(yīng)后需再60℃下除去下面水層，上層清澈的黃色液體進(jìn)行下一步(2)的反應(yīng)。全部反應(yīng)結(jié)束后通過(guò)真空濃縮脫部分溶劑，再用甲醇溶解后，加到酸性水溶液中成漿液，過(guò)濾漿液，并水洗濾餅，方可得粗產(chǎn)物奈非那韋游離堿。這種方法雖然能用于工業(yè)生產(chǎn)，但仍顯得繁雜。
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問(wèn)題是公開(kāi)一種HIV蛋白酶抑制劑奈非那韋的制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷。
本發(fā)明的方法包括如下步驟(1)將堿性物質(zhì)的水溶液加入含有如式(1)所示的(2S，3R)-N-芐氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇的有機(jī)溶劑進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為37～43℃，反應(yīng)時(shí)間為2～3小時(shí)，獲得式(2)所示的化合物式(1)化合物可采用市售產(chǎn)品或采用申請(qǐng)人的在先中國(guó)專(zhuān)利，申請(qǐng)?zhí)?00310109278.4中所公開(kāi)的方法進(jìn)行制備；所說(shuō)的堿性物質(zhì)為堿金屬的氫氧化物，優(yōu)選氫氧化鈉；所說(shuō)的有機(jī)溶劑選自C1～C3的單元醇；堿性物質(zhì)的水溶液的摩爾濃度為1～1.1％；有機(jī)溶劑中式(1)化合物的摩爾濃度為1～1.2％；
堿性物質(zhì)與式(1)化合物的摩爾比為1∶1～1.3；堿性物質(zhì)∶式(1)化合物＝1∶1～1.3；(2)往上述反應(yīng)液中加入式(3)化合物(3s，4as，8as，)-3-N-叔丁基甲酰氨基-十氫異喹啉，在45～75℃下反應(yīng)3～5小時(shí)，獲得式(4)化合物；式(3)化合物可采用市售產(chǎn)品或采用化學(xué)文獻(xiàn)公開(kāi)的方法進(jìn)行制備；式(3)化合物與式(2)化合物的摩爾比為式(3)化合物∶式(2)化合物＝1∶1～1.7；(3)加入堿性物質(zhì)的水溶液，回流反應(yīng)2～6小時(shí)，然后降溫到45～65℃，用酸性物質(zhì)將溶液pH值調(diào)節(jié)至9～11，優(yōu)選10～10.5，加入有機(jī)胺，獲得式(5)化合物；堿性物質(zhì)為堿金屬的氫氧化物，優(yōu)選氫氧化鈉；所說(shuō)的酸性物質(zhì)選自鹽酸、硫酸或硝酸中的一種；所說(shuō)的有機(jī)胺選自三乙胺、二乙胺或單乙胺；有機(jī)胺與式(4)化合物的摩爾比為有機(jī)胺∶式(4)化合物＝1∶1～1.9；(4)加入式(6)化合物3-乙酰氧基-2-甲基-苯甲酰氯的四氫呋喃溶液，2℃～10℃反應(yīng)2～4小時(shí)，獲得式(7)化合物；式(6)化合物的四氫呋喃溶液的摩爾濃度以1～2.5％為適宜；式(6)化合物與式(5)化合物的摩爾比為式(6)化合物∶式(5)化合物的摩爾比＝1∶1～1.5；(5)加入堿性物質(zhì)的水溶液，回流反應(yīng)0.2～1小時(shí)，降溫至40～60℃，然后將反應(yīng)液倒入酸性溶液中，調(diào)節(jié)溶液pH至7-7.5，然后采用常規(guī)的方法從反應(yīng)產(chǎn)物中收集目標(biāo)產(chǎn)物奈非那韋游離堿，以干重計(jì)，產(chǎn)品總收率達(dá)83％，采用FDA標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)，產(chǎn)品質(zhì)量符合臨床藥用要求。
其中所說(shuō)的酸性溶液選自醋酸、鹽酸、硫酸或磷酸水溶液，重量濃度以17～27％為適宜；制備過(guò)程的反應(yīng)式如下
由上述公開(kāi)的技術(shù)方案可見(jiàn)，本發(fā)明的合成奈非那韋的方法，僅使用一種有機(jī)溶劑，而且只使用一只反應(yīng)釜，加入反應(yīng)物進(jìn)行反應(yīng)，中間過(guò)程不需經(jīng)任何濃縮、過(guò)濾等分離過(guò)程，整個(gè)反應(yīng)過(guò)程，不需要更換溶劑。本發(fā)明生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)便，特別適用工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)，產(chǎn)品總收率達(dá)83％，產(chǎn)品質(zhì)量符合FDA標(biāo)準(zhǔn)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1將10.4Kg化合物(1)，104升工業(yè)乙醇放入500升反應(yīng)物中，攪拌下升溫至40℃，使反應(yīng)物完全溶解，然后慢慢加入氫氧化鈉溶液(1.14KgNaOH和2.8升水配制而成的溶液)，反應(yīng)1小時(shí)，加入溶解在50升工業(yè)乙醇中的6.9Kg化合物(3)，升溫至60℃，反應(yīng)10小時(shí)，將氧化鈉溶液(3公斤NaOH溶在3升水中)加入到上述反應(yīng)液中，將反應(yīng)溫度升為81℃回流約4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，溶液降溫到60℃，加入濃鹽酸，調(diào)節(jié)溶液pH值在10，將5.22升三乙胺，加入上述溶液中，并降溶液溫度降至7℃左右，然后慢慢加入6.45Kg化合物6(溶解在6升THF中)，反應(yīng)2小時(shí)，將4KgNaOH和4升水組成的氫氧化鈉溶液加入到上述反應(yīng)液中，然后將溫度升至80℃，回流反應(yīng)0.5小時(shí)，將反應(yīng)液溫度降至50℃，然后將這些反應(yīng)液入稀醋酸溶液中(3Kg冰醋酸加120Kg水)，再用少量醋酸調(diào)節(jié)溶液PH至7-7.5。溶液溫度維持再50℃左右，趁熱過(guò)濾，濾餅用25升35℃的溫水洗滌后烘干，得到粗品奈非那韋。將粗品奈非那韋用300升丙酮水的混合液(丙酮∶水＝5∶1)重結(jié)晶，得到13.4Kg純品奈非那韋游離堿?？偸章?3％。符合FDA標(biāo)準(zhǔn)。
權(quán)利要求
1.一種HIV蛋白酶抑制劑奈非那韋的制備方法，其特征在于，包括如下步驟(1)將堿性物質(zhì)的水溶液加入含有如式(1)所示的(2S，3R)-N-芐氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇的有機(jī)溶劑進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為37～43℃，獲得式(2)所示的化合物；所說(shuō)的堿性物質(zhì)為堿金屬的氫氧化物；所說(shuō)的有機(jī)溶劑選自C1～C3的單元醇；(2)往上述反應(yīng)液中加入式(3)化合物(3s，4as，8as，)-3-N-叔丁基甲酰氨基-十氫異喹啉，在45～75℃下反應(yīng)3～5小時(shí)，獲得式(4)化合物；(3)加入堿性物質(zhì)的水溶液，回流反應(yīng)2～6小時(shí)，然后降溫到45～65℃，用酸性物質(zhì)將溶液pH值調(diào)節(jié)至9～11，加入有機(jī)胺，獲得式(5)化合物；(4)加入式(6)化合物3-乙酰氧基-2-甲基-苯甲酰氯的四氫呋喃溶液，2℃～10℃反應(yīng)2～4小時(shí)，獲得式(7)化合物；(5)加入堿性物質(zhì)的水溶液，回流反應(yīng)0.2～1小時(shí)，降溫至40～60℃，然后將反應(yīng)液倒入酸性溶液中，調(diào)節(jié)溶液pH至7-7.5，然后采用常規(guī)的方法從反應(yīng)產(chǎn)物中收集目標(biāo)產(chǎn)物奈非那韋游離堿；制備過(guò)程的反應(yīng)式如下
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)所說(shuō)的堿性物質(zhì)為氫氧化鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)堿性物質(zhì)的水溶液的摩爾濃度為1～1.1％；有機(jī)溶劑中式(1)化合物的摩爾濃度為1～1.2％；堿性物質(zhì)與式(1)化合物的摩爾比為堿性物質(zhì)∶式(1)化合物＝1∶1～1.3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，式(3)化合物與式(2)化合物的摩爾比為式(3)化合物∶式(2)化合物＝1∶1～1.7。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(3)的堿性物質(zhì)為氫氧化鈉，所說(shuō)的酸性物質(zhì)選自鹽酸、硫酸或硝酸中的一種，所說(shuō)的有機(jī)胺選自三乙胺、二乙胺或單乙胺；有機(jī)胺與式(4)化合物的摩爾比為有機(jī)胺∶式(4)化合物＝1∶1～1.9。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，式(6)化合物的四氫呋喃溶液的摩爾濃度為1～2.5％；式(6)化合物與式(5)化合物的摩爾比為式(6)化合物∶式(5)化合物的摩爾比＝1∶1～1.5。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(5)所說(shuō)的酸性溶液選自醋酸、鹽酸、硫酸或磷酸水溶液，重量濃度為17～27％。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種HIV蛋白酶抑制劑奈非那韋的制備方法。本發(fā)明的合成奈非那韋的方法，僅使用一種有機(jī)溶劑，而且只使用一只反應(yīng)釜，加入反應(yīng)物進(jìn)行反應(yīng)，中間過(guò)程不需經(jīng)任何濃縮、過(guò)濾等分離過(guò)程，整個(gè)反應(yīng)過(guò)程，不需要更換溶劑。本發(fā)明生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)便，特別適用工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)，產(chǎn)品總收率達(dá)83％，產(chǎn)品質(zhì)量符合FDA標(biāo)準(zhǔn)。
文檔編號(hào)C07D211/60GK1693304SQ20041001811
公開(kāi)日2005年11月9日 申請(qǐng)日期2004年5月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月8日
發(fā)明者張關(guān)永, 鄭戈 申請(qǐng)人:上海安基生物科技股份有限公司