專利名稱：結(jié)晶肽環(huán)氧酮蛋白酶抑制劑和氨基酸酮-環(huán)氧化物的合成的制作方法
結(jié)晶肽環(huán)氧酮蛋白酶抑制劑和氨基酸酮-環(huán)氧化物的合成相關(guān)申請本申請要求2007年10月4日申請的US臨時專利申請No. 60/997, 613和2007年 12月20日申請的US臨時專利申請No. 61/008987的優(yōu)先權(quán)，其教導全文列為本文參考文 獻。
背景技術(shù)：
在真核細胞中，蛋白質(zhì)降解主要通過遍在蛋白質(zhì)途徑傳遞，其中用于破壞目標的 蛋白質(zhì)連接于76氨基酸多肽遍在蛋白。一旦成為目標，遍在化的蛋白質(zhì)隨后用作26S蛋白 酶體，一種多催化蛋白酶的基質(zhì)，蛋白酶體通過其三種主要蛋白水解活性將蛋白質(zhì)斷裂成 短肽。在細胞內(nèi)蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)中具有常規(guī)功能的同時，蛋白酶體傳遞的降解還在許多過程，例 如主要組織相容性復合物(MHC) I類抗原表達、編程性細胞死亡、細胞生長降解、NF- κ B活 化、抗原處理和促炎信號轉(zhuǎn)換中起關(guān)鍵作用。20S蛋白酶體是由組織成4個環(huán)的28個亞單元組成的700kDa圓柱形多催化蛋白 酶配合物，在酵母和其它真核細胞內(nèi)，7個不同α亞單元形成外環(huán)，7個不同β亞單元形成 內(nèi)環(huán)。α亞單元用作19S(PA700)和11S(PA28)調(diào)節(jié)配位體的結(jié)合位，和由2個β亞單元 環(huán)形成的內(nèi)蛋白水解室的物理屏障，因此，在體內(nèi)，蛋白酶體被認為作為26S微粒(“26S蛋 白酶體”)存在。體內(nèi)實驗顯示蛋白酶體20S形式的抑制能夠容易地與26S蛋白酶體的抑 制相關(guān)聯(lián)，在微粒形成過程中，β亞單元的氨基末端原順序的斷裂，暴露氨基末端蘇氨酸殘 基，它用作催化親核試劑。蛋白酶體中起催化活性的亞單元因而具有氨基末端親核殘基，這 些亞單元屬于N-末端親核試劑(Ntn)水解酶家族(親核N-末端殘基是例如Cys、Ser、Thr 和其它親核部分的地方)。該家族包括，例如青霉素G酰基轉(zhuǎn)移酶(PGA)、青霉素V酰基轉(zhuǎn) 移酶(PVA)、谷氨酸PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶(GAT)和糖基天冬酰胺酶。除無所不在表達的β亞單 元外，高級脊椎動物還具有三種干擾素Y可誘導的β亞單元(LMP7、LMP2和MECL1)，其分 別轉(zhuǎn)換其正常配對物X、Y和Ζ，因而改變蛋白酶體的催化活性。通過使用不同的肽基質(zhì)，真 核細胞20S蛋白酶體的三種主要蛋白水解活性被定義為斷裂大疏水殘基的胰凝乳蛋白酶 類活性(CT-L)、斷裂堿性殘基的胰島素類活性(T-L)和斷裂酸性殘基的肽谷氨酰胺酰肽水 解活性。兩種附加的不太特性化的活性也歸屬于蛋白酶體斷裂支鏈氨基酸的BrAAP活性 和斷裂小中性氨基酸的SNAAP活性。大多數(shù)蛋白酶體蛋白水解活性歸功于不同催化位，β 亞單元的點突變和Y干擾素誘導的β亞單元的交換，抑制劑改變其活性至不同程度。人們需要用于制備和配制蛋白酶體抑制劑的改善組合物和方法。發(fā)明概述本發(fā)明一般涉及蛋白酶體抑制劑的合成和其所用中間體的制備和純化。發(fā)明的一個方面涉及具有式(I )結(jié)構(gòu)的結(jié)晶化合物和其可藥用的鹽， 其中X是0、NH或N-烷基，優(yōu)選0 ；Y 是 NH、N-烷基、0 或 C(R9)2，優(yōu)選 N-烷基、0 或 C(R9)2 ；Z 是 0 或 C(R9)2，優(yōu)選 C(R9)2 ；H R3 和 R4 是氫;每個R5、R6、R7、R8和R9分別選自氫、C^6烷基、Cp6羥基烷基、Cp6烷氧基烷基、芳基 和(V6芳烷基，每個任選被選自烷基、酰胺、胺、羧酸或其可藥用的鹽、羧酸酯、硫醇和硫醚的 基團取代；R5、R6、R7和R8優(yōu)選分別選自CV6烷基、Ch6羥基烷基和Ch6芳烷基，每個R9是氧， 更優(yōu)選R6和R8分別是CV6烷基，R5和R7分別是Cp6芳烷基和每個R9是H ；m是整數(shù)0-2;和η是整數(shù)0-2，優(yōu)選0或1。本發(fā)明的另一方面涉及式(III)的結(jié)晶化合物
(III)其中X是任何合適的抗衡離子。本發(fā)明的另一方面還涉及根據(jù)方案(I )合成氨基酸酮-環(huán)氧化物的方法
(I)其中R1選自保護基團或氨基酸的其它鏈，其本身可以是任選取代的，優(yōu)選保護基團，最 優(yōu)選吸電子保護基團；R2選自氫和Cp6烷基；R3選自氫、CV6烷基、Cp6烷氧基烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、Cp6雜芳烷基和Cp6芳 烷基；和其中方法包括在環(huán)氧化條件下，優(yōu)選在選自吡啶、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲 基亞砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷(NMP)、二甲基乙酰胺(DMA)、四氫呋喃(DHF)和硝基甲烷的助溶劑存在下的含水次氯酸鈉(漂白劑)或次氯酸鈣溶液，進行立體選擇性環(huán)氧化。附圖簡述附

圖1顯示結(jié)晶化合物1的DSC(差示掃描量熱法)熱分析圖。附圖2顯示結(jié)晶化合物1的XRPD(X射線粉末衍射)圖。附圖3顯示結(jié)晶化合物1的TG熱分析圖。附圖4顯示與結(jié)晶化合物1的DSC熱分析圖相比較的無定形化合物1的DSC熱分 析圖。附圖5顯示與結(jié)晶化合物1的XRPD圖相比較的無定形化合物1的XRPD圖。附圖6顯示與結(jié)晶化合物1的TG熱分析圖相比較的無定形化合物1的TG熱分析圖。附圖7顯示化合物1無定形樣品的DSC曲線。附圖8顯示無定形化合物1的XRPD圖。附圖9顯示結(jié)晶化合物F的DSC曲線。附圖10顯示結(jié)晶化合物F的XRPD圖。附圖11顯示化合物1的結(jié)晶檸檬酸鹽的DSC曲線。附圖12顯示化合物1的結(jié)晶檸檬酸鹽的XRPD圖。發(fā)明詳述在某些實施方案中，本發(fā)明涉及具有結(jié)構(gòu)式(I )的結(jié)晶化合物或其可藥用的鹽。 其中X是0、NH或N-烷基，優(yōu)選0 ；Y 是 NH、N-烷基、0 或 C (R9)2,優(yōu)選 N-烷基、0 或 C (R9) 2 ；Z 是 0 或 C (R9) 2，優(yōu)選 C (R9) 2 ；R1、R2、R3 和 R4 是氫;每個R5、R6、R7、R8和R9分別選自氫、C^6烷基、C^6羥基烷基、C^6烷氧基烷基、芳基 和(V6芳烷基，每個任選被選自烷基、酰胺、胺、羧酸或其可藥用的鹽、羧酸酯、硫醇和硫醚的 基團取代；R5、R6、R7和R8優(yōu)選分別選自CV6烷基、Ch6羥基烷基和Ch6芳烷基，每個R9是氧， 更優(yōu)選R6和R8分別是CV6烷基，R5和R7分別是Cp6芳烷基和每個R9是H ；m是整數(shù)0-2;和η是整數(shù)0-2，優(yōu)選0或1。在某些實施方案中，X是0和R1、R2、R3和R4均是相同的，優(yōu)選R1、R2、R3和R4都是 氫。在某些如此的實施方案中，R5、R6、R7和R8分別選自Cp6烷基、Ch6羥基烷基和Ch6芳烷 基，更優(yōu)選R6和R8分別是CV6烷基，R5和R7分別是。芳烷基。在某些優(yōu)選實施方案中，X是0，R1、R2、R3和R4均是氧，R6和R8分別都是異丁基，R5是苯基乙基，R7是苯基甲基。在某些實施方案中，R5、R6、R7和R8分別選自氫、C1^6烷基、C^6羥基烷基、C1^6烷氧 基烷基、芳基和Cp6芳烷基，每個任選被選自烷基、酰胺、胺、羧酸或其可藥用的鹽、羧酸酯、 硫醇和硫醚的基團取代。在某些實施方案中，R5和R7的至少一個是烷基取代的CV6芳烷基， 更優(yōu)選被全鹵代烷基取代。在某些如此的實施方案中，R7是三氟甲基取代的Cp6芳烷基。在某些實施方案中，Y選自N-烷基、0和CH2。在某些如此的實施方案中，Z是CH2， m和η都是0。在某些供選擇的如此實施方案中，Z是CH2, m是0，η是2或3。在另一可供 選擇的實施方案中，Z是0，m是1，η是2。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及式(II )的結(jié)晶化合物
(II)在某些實施方案中，本發(fā)明涉及制備式(I )或(II )的結(jié)晶化合物的方法，其包 括一步或多步(i)制備無定形化合物，例如根據(jù)US專利No. 7，232，818; (ii)將無定形化 合物溶解在有機溶劑中；(iii)使溶液達到過度飽和導致結(jié)晶形成；和(iv)分離結(jié)晶，例如 通過過濾結(jié)晶、通過由結(jié)晶潷析液體或通過任何其它合適的分離技術(shù)。在某些實施方案中， 制備方法還包括洗滌過濾的結(jié)晶，例如用溶劑或非溶劑液體。在某些實施方案中，制備方法 還包括干燥，優(yōu)選在減壓下，例如在真空壓力下。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及制備式(I )或(II )結(jié)晶化合物的方法，其包 括一步或多步(i)制備無定形化合物的溶液，化合物可以在有機溶劑中根據(jù)，例如US專利 No. 7，232，818制備；(ii)使溶液達到過度飽和導致結(jié)晶形成；(iii)分離結(jié)晶，例如通過過 濾結(jié)晶、通過由結(jié)晶潷析液體或通過任何其它合適的分離技術(shù)。在某些實施方案中，制備方 法還包括誘導結(jié)晶。在某些實施方案中，制備方法還包括洗滌過濾的結(jié)晶，例如用溶劑或非 溶劑液體。在某些實施方案中，制備方法還包括干燥，優(yōu)選在減壓下，例如在真空壓力下。在某些實施方案中，無定形化合物可溶解在有機溶劑中，其選自乙腈、甲醇、乙醇、 乙酸乙酯、異丙醇、異丙基乙酸酯、異丁基乙酸酯、丁基乙酸酯、丙基乙酸酯、甲乙酮、甲基異 丁基酮和丙酮，或其任何組合。在某些實施方案中，無定形化合物可溶解在有機溶劑中，其 選自乙腈、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、異丙基乙酸酯、甲乙酮和丙酮，或其任何組合。在某些實施 方案中，無定形化合物可溶解在有機溶劑中，其選自乙腈、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、異丙基乙 酸酯，或其任何組合。在某些實施方案中，有機溶劑可與水組合。在某些實施方案中，使溶液達到過度飽和包括加入抗溶劑，例如水或與有機溶劑 可溶混的另一種極性液體；使溶液冷卻；減少溶液體積或其任何組合。在某些實施方案中， 使溶液達到過度飽和包括加入抗溶劑；使溶液冷卻至室溫或更低；和減少溶液體積，例如通過由溶液蒸發(fā)溶劑。在某些實施方案中，使溶液冷卻可以是被動的(例如使溶液在室溫 下靜置)或主動的(例如在冰浴或制冷器中冷卻溶液)。在某些實施方案中，方法還包括誘導沉淀或結(jié)晶。在某些實施方案中，誘導沉淀或 結(jié)晶包括二次晶核形成，其中晶核形成在種晶存在下或與環(huán)境(結(jié)晶器壁、攪拌槳、超聲波 等)作用發(fā)生。在某些實施方案中，洗滌結(jié)晶包括用液體洗滌，其選自抗溶劑、乙腈、甲醇、乙醇、 乙酸乙酯、甲基乙基酮、丙酮或其組合。優(yōu)選結(jié)晶用抗溶劑和有機溶劑的組合洗滌。在某些 實施方案中，抗溶劑是水。在某些實施方案中，洗滌結(jié)晶包括用甲醇和水洗滌式(II )結(jié)晶化合物。在某些實施方案中，式(II )結(jié)晶化合物基本上是純的。在某些實施方案中，式 (II )結(jié)晶化合物的熔點在約200-約220°C，約205-約215°C，約211-約213°C，或者在約 212°C。在某些實施方案中，式(II )結(jié)晶化合物的DSC在約212°C具有急劇的吸熱最高值， 例如由結(jié)晶形式的熔融和分解產(chǎn)生，如附圖1所示。在某些實施方案中，式(II )結(jié)晶化合物的X射線粉末圖是(Θ-2Θ ° ) 6. 10 ； 8. 10 ；9. 32 ；10. 10 ；11. 00 ；12. 14 ；122. 50 ；13. 64 ；13. 94 ；17. 14 ；17. 52 ；18. 44 ；20. 38 ； 21. 00 ；22. 26 ；23. 30 ；24. 66 ；25. 98 ；26. 02 ；27. 84 ；28. 00 ；28. 16 ；29. 98 ；30. 46 ；32. 98 ； 33. 22 ；34. 52 ；39. 46，如附圖 2 所示。在某些實施方案中，式(II )結(jié)晶化合物的TG熱分析圖顯示在25-200°C的溫度范 圍有0. 0-0. 的重量損失，如附圖3所示。在某些實施方案中，式(II )結(jié)晶化合物不是溶劑化的(即晶格不包含溶劑分 子)。在某些任選的實施方案中，式(II )結(jié)晶化合物是溶劑化的。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及制備式(II )無定形式化合物的方法，包括一步 或多步(i)將結(jié)晶化合物溶解在有機溶劑中；(ii)使溶液達到過度飽和導致形成結(jié)晶；和 (iii)分離結(jié)晶，例如通過過濾結(jié)晶、通過由結(jié)晶潷析液體或通過任何其它合適的分離技 術(shù)。在某些實施方案中，制備方法還包括誘導沉淀。在某些實施方案中，制備方法還包括洗 滌無定形化合物。在某些實施方案中，制備方法還包括干燥，優(yōu)選在減壓下，例如在真空壓 力下。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及式(I )或(II )化合物的結(jié)晶鹽，其中鹽抗衡離子 選自氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、 戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、甲苯磺酸鹽、 丙二酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽等。在某些 實施方案中，鹽抗衡離子選自檸檬酸鹽、酒石酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、鹽 酸鹽和氫溴酸鹽，優(yōu)選檸檬酸鹽。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及制備式(II )化合物結(jié)晶鹽的方法，其包括一步或 多步(i)制備無定形化合物，例如根據(jù)US專利No. 7，232，818 ； (ii)將無定形化合物溶解 在有機溶劑中；(iii)使溶液達到過度飽和導致結(jié)晶形成；和(iv)分離結(jié)晶，例如通過過濾 結(jié)晶、通過由結(jié)晶潷析液體或通過任何其它合適的分離技術(shù)。在某些實施方案中，制備方法 還包括誘導結(jié)晶。在某些實施方案中，制備方法還包括洗滌結(jié)晶，例如用溶劑或非溶劑液 體。在某些實施方案中，制備方法還包括干燥，優(yōu)選在減壓下，例如在真空壓力下。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及制備式(II )化合物結(jié)晶鹽的方法，其包括一步或多步⑴在有機溶劑中制備式(II )化合物的溶液；(ii)加入合適的酸；(iii)使溶液達到 過度飽和導致結(jié)晶形成；和(iv)分離結(jié)晶，例如通過過濾結(jié)晶、通過由結(jié)晶潷析液體或通 過任何其它合適的分離技術(shù)。在某些實施方案中，制備方法還包括誘導結(jié)晶。在某些實施 方案中，制備方法還包括洗滌結(jié)晶，例如用溶劑或非溶劑液體。在某些實施方案中，制備方 法還包括干燥，優(yōu)選在減壓下，例如在真空壓力下。在其中鹽比游離堿不太溶解于溶劑的某 些實施方案中，向溶液中加入酸本身足以使溶液達到過度飽和。在某些實施方案中，鹽抗衡離子選自氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、 乙酸鹽、三氟乙酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、 苯甲酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、甲苯磺酸鹽、丙二酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石 酸鹽、甲磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽等。在某些實施方案中，鹽抗衡離子選自檸檬酸鹽、酒石酸 鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、鹽酸鹽和氫溴酸鹽，優(yōu)選檸檬酸鹽。在某些實施方案中，有機溶劑選自THF、乙腈、乙醚和MTBE，或其任何組合，優(yōu)選 THF或乙腈或其組合。在某些實施方案中，式(II )化合物結(jié)晶檸檬酸鹽基本上是純的。在某些實施方 案中，式(II )化合物結(jié)晶檸檬酸鹽的熔點在約180-約190°C，及至約184-約188°C。
在某些實施方案中，式(II )化合物結(jié)晶檸檬酸鹽的DSC在約187°C具有急劇的吸 熱最高值，例如由結(jié)晶形式的熔融和分解產(chǎn)生，如附圖11所示。在某些實施方案中，式(II )化合物結(jié)晶檸檬酸鹽的X射線粉末圖是(θ -2 θ ° ) 4. 40 ；7. 22 ；9. 12 ；12. 36 ；13. 35 ；14. 34 ；15. 54 ；16. 14 ；16. 54 ；17. 00 ；18. 24 ；18. 58 ； 19. 70 ；19. 90 ；20. 30 ；20. 42 ；21. 84 ；22. 02 ；23. 34 ；23. 84 ；24. 04 ；24. 08 ；24. 48 ；24. 76 ； 25. 48 ；26. 18 ；28. 14 ；28. 20 ；28. 64 ；29. 64 ；31. 04 ；31. 84 ；33. 00 ；33. 20 ；34. 06 ；34. 30 ； 34. 50 ；35. 18 ；37. 48 ；37. 90 ；39. 48，如附圖 12 中所示。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及式(III )結(jié)晶化合物 其中X是任何合適的抗衡離子。在某些實施方案中，X是抗衡離子，其選自氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝 酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂 酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、甲苯?；躯}、丙二酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、 酒石酸鹽、甲磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽等。(參見例如Berge等.(1977) "Pharmaceutical Salts”，J. Pharrn. Sci. 66 :1_19)。在某些實施方案中，X選自三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯 磺酸鹽、乙酸鹽、鹽酸鹽和氫溴酸鹽，優(yōu)選三氟乙酸鹽。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及制備式(III)結(jié)晶化合物的方法，其包括一步或多 步:(i)制備式(IV)化合物，例如根據(jù) Bioorg. Med. Chem. Letter 1999，9，2283-88 或 US 專 利申請2005-0256324，其中PG是合適的保護基團(例如，Boc或Cbz)

(IV)(ii)將式(IV )化合物溶解在有機溶劑中；(iii)加入合適的酸；(iv)使溶液達 到過度飽和導致結(jié)晶形成；和(V )分離結(jié)晶，例如通過過濾結(jié)晶、通過由結(jié)晶潷析液體或 通過任何其它合適的分離技術(shù)。在某些實施方案中，制備方法還包括誘導結(jié)晶。在某些實 施方案中，制備方法還包括洗滌結(jié)晶，例如用溶劑或非溶劑液體。在某些實施方案中，制備 方法還包括干燥，優(yōu)選在減壓下，例如在真空壓力下。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及制備式(III)結(jié)晶化合物的方法，其包括一步或多 步⑴在有機溶劑中制備式(IV )無定形化合物溶液，例如根據(jù)Bioorg. Med. Chem. Letter 1999，9，2283-88或US專利申請2005-0256324，其中PG是合適的保護基團(例如，Boc或 Cbz) ( )使溶液達到過度飽和導致結(jié)晶形成；和(iii)分離結(jié)晶，例如通過過濾結(jié)晶、 通過由結(jié)晶潷析液體或通過任何其它合適的分離技術(shù)。在某些實施方案中，制備方法還包 括誘導結(jié)晶。在某些實施方案中，制備方法還包括洗滌結(jié)晶，例如用溶劑或非溶劑液體。在 某些實施方案中，制備方法還包括干燥，優(yōu)選在減壓下，例如在真空壓力下。在某些實施方案中，酸選自氫溴酸、鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬 酸、甲磺酸、戊酸、油酸、棕櫚酸、硬脂酸、月桂酸、苯甲酸、乳酸、琥珀酸、對甲苯?；恰幟?酸、丙二酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、2-羥基乙磺酸等，酸優(yōu)選三氟乙酸。在某些實施方案中，X是抗衡離子，其選自氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝 酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂 酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、甲苯磺酸鹽、丙二酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、 酒石酸鹽、甲磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽等。(參見例如Berge等.(1977) "Pharmaceutical Salts”，J. Pharrn. Sci. 66 :1_19)。在某些實施方案中，X選自三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯 磺酸鹽、乙酸鹽、鹽酸鹽和氫溴酸鹽，優(yōu)選三氟乙酸鹽。在某些實施方案中，式(IV)化合物可溶解在有機溶劑中，其選自二氯甲烷、乙酸 乙酯、異丙基乙酸酯、異丁基乙酸酯、丁基乙酸酯、丙基乙酸酯、乙醚、甲基叔丁基醚(MTBE) 或其任何組合。在某些實施方案中，有機溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、MTBE或其任何組合， 優(yōu)選二氯甲烷和MTBE或乙酸乙酯和MTBE
在某些實施方案中，使溶液達到過度飽和包括加入抗溶劑，例如己烷或庚烷或與有機溶劑可溶混的另一種極性液體；使溶液冷卻；減少溶液體積或其任何組合。在某些實 施方案中，使溶液達到過度飽和包括加入抗溶劑；使溶液冷卻至室溫或更低；和減少溶液 體積，例如通過由溶液蒸發(fā)溶劑。在某些實施方案中，抗溶劑是己烷或庚烷，優(yōu)選庚烷。在某些實施方案中，洗滌結(jié)晶包括用選自抗溶劑、乙酸乙酯、二氯甲烷或其組合的 液體洗滌，結(jié)晶優(yōu)選用抗溶劑，優(yōu)選庚烷洗滌。在某些實施方案中，式(III)結(jié)晶化合物的DSC在約137°C具有急劇的吸熱最高 值，例如由結(jié)晶形式的熔融和分解產(chǎn)生，如附圖9所示。在某些實施方案中，式(II )結(jié)晶化合物的X射線粉末圖是(Θ-2Θ ° ) 8.84； 15. 18 ；15. 32 ；16. 20 ；16. 82 ；17. 66 ；18. 26 ；19. 10 ；21. 20 ；22. 58 ；23. 06 ；23. 52 ；25. 32 ； 26. 58 ；28. 60 ；30. 08 ；30. 48 ；30. 84 ；32. 20 ；36. 14 ；37. 12，如附圖 10 所示。在某些實施方案中，式(III)結(jié)晶化合物未被溶劑化(例如晶格不包含溶劑分 子)。在某些實施方案中，式(III)結(jié)晶化合物被溶劑化。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及制備式(II )結(jié)晶化合物的方法，其包括一步或多 步(i)在第一種有機溶劑中制備式(IV)化合物的溶液，其中PG是合適的保護基團(例如 Boc 或 Cbz)；
(IV)(ii)加入合適的酸；(iii)使溶液達到過度飽和導致結(jié)晶形成；和(iv)分離結(jié)晶 得到式(III)結(jié)晶化合物；(V)使式(III)結(jié)晶化合物
(III)其中X是任何合適的抗衡離子，與式(V )化合物反應 得到式(II )化合物；(Vi)在第二種有機溶劑中制備式(II )化合物的溶液； (Vii)使溶液達到過度飽和導致結(jié)晶形成；和(Viii)分離結(jié)晶得到式(II)結(jié)晶化合物，例 如通過過濾結(jié)晶、通過潷析或通過任何其它合適的分離技術(shù)。在某些實施方案中，制備方 法還包括誘導結(jié)晶。在某些實施方案中，制備方法還包括洗滌結(jié)晶，例如用溶劑或非溶劑液 體。在某些實施方案中，制備方法還包括干燥，優(yōu)選在減壓下，例如在真空壓力下。在某些實施方案中，酸選自氫溴酸、鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬 酸、甲磺酸、戊酸、油酸、棕櫚酸、硬脂酸、月桂酸、苯甲酸、乳酸、琥珀酸、對甲苯酰磺、檸檬 酸、丙二酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、2-羥基乙磺酸等，酸優(yōu)選三氟乙酸。在某些實施方案中，X是抗衡離子，其選自氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝 酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂 酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、甲苯磺酸鹽、丙二酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、 酒石酸鹽、甲磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽等。(參見例如Berge等.(1977) "Pharmaceutical Salts”，J. Pharrn. Sci. 66 :1_19)。在某些實施方案中，X選自三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯 磺酸鹽、乙酸鹽、鹽酸鹽和氫溴酸鹽，優(yōu)選三氟乙酸鹽。在某些實施方案中，第一種有機溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、異丙基乙酸酯、異 丁基乙酸酯、丁基乙酸酯、丙基乙酸酯、乙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)或其任何組合。在某些 實施方案中，有機溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、MTBE或其任何組合，優(yōu)選二氯甲烷和MTBE 或乙酸乙酯和MTBE。在某些實施方案中，第二種溶劑選自乙腈、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、異丙醇、異丙基 乙酸酯、異丁基乙酸酯、丁基乙酸酯、丙基乙酸酯、甲乙酮、甲基異丁基酮和丙酮，或其任何 組合。在某些實施方案中，無定i形化合物可溶解在有機溶劑中，其選自乙腈、甲醇、乙醇、 乙酸乙酯、丙酮，或其任何組合。在某些實施方案中，有機溶劑可與水組合。在某些實施方案中，制備方法還包括洗滌式(II )或(III)或兩者的結(jié)晶。在某 些實施方案中，洗滌式(II )化合物結(jié)晶包括用選自抗溶劑、乙腈、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙 酮或其組合的液體洗滌。式(II )化合物結(jié)晶優(yōu)選用抗溶劑和有機溶劑的組合洗滌。在某 些實施方案中，結(jié)晶洗滌包括用甲醇和水洗滌式(II )結(jié)晶化合物。在某些實施方案中，洗 滌式(III)化合物結(jié)晶包括用選自抗溶劑、乙酸乙酯、二氯甲烷或其組合的液體洗滌。式 (III)化合物結(jié)晶優(yōu)選用抗溶劑，優(yōu)選庚烷洗滌。在某些實施方案中，制備方法還包括干燥式(II )或(III)或兩者的結(jié)晶，優(yōu)選在 減壓下，例如在真空壓力下。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，其含有式(I )或(II )結(jié)晶化合物 和可藥用的載體。在某些實施方案中，藥物組合物選自片劑、膠囊和注射劑。
本發(fā)明還涉及環(huán)氧酮，例如如上式(III)和(IV)的合成方法。因此，在另一方面，
本發(fā)明提供根據(jù)方案(I)制備氨基酸酮-環(huán)氧化物的方法 其中R1選自保護基團或氨基酸的其它鏈，其本身可以是任選取代的，優(yōu)選保護基團，最 優(yōu)選吸電子保護基團；R2選自氫和Cp6烷基；和R3選自氫、CV6烷基、C1^6烷氧基烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、Cp6雜芳烷基和Cp6芳 烷基；和其中方法包括在環(huán)氧化條件下，優(yōu)選在選自吡啶、乙腈、DMF、DMSO、NMP、DMA、DHF禾口 硝基甲烷的助溶劑存在下的含水次氯酸鈉(漂白劑)或次氯酸鈣溶液，進行立體選擇性環(huán)氧化。在某些實施方案中，助溶劑選自NMP和吡啶，優(yōu)選吡啶。在某些實施方案中，環(huán)氧化過程在選自吡啶、乙腈、DMF、DMSO, NMP, DMA、THF和硝 基甲烷，優(yōu)選NMP或吡啶，更優(yōu)選吡啶的助溶劑存在下用含水次氯酸鈉進行。在某些實施方 案中，環(huán)氧化過程用10 %含水次氯酸鈉溶液進行。在某些實施方案中，環(huán)氧化過程在吡啶存 在下用10%含水次氯酸鈉溶液進行。在某些實施方案中，環(huán)氧化過程在NMP存在下用次氯 酸鈣溶液進行。在某些實施方案中，R1選自保護基團或氨基酸的其它鏈，其本身可以是任選取代 的。在某些該實施方案中，R1是保護基團，優(yōu)選吸電子保護基團。在某些實施方案中，R1選自叔丁氧基羰基(Boc)、苯甲?；?Bz)、芴-9-基甲氧基 羰基(Fmoc)、三氯乙氧基羰基(Troc)和芐氧基羰基(Cbz)。在某些實施方案中，R1選自叔 丁氧基羰基(Boc)、苯甲?；?Bz)、三氯乙氧基羰基(Troc)、和芐氧基羰基(Cbz)，優(yōu)選Cbz 或Boc。在某些實施方案中，R1是Boc。在某些實施方案中，R3選自氫、Cp6烷基、Cp6烷氧基烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、 CV6雜芳烷基和Cp6芳烷基。在優(yōu)選實施方案中，R3是Cp6烷基，優(yōu)選異丁基。在某些優(yōu)選 實施方案中，R3是CV6芳烷基，優(yōu)選苯基甲基、4-羥基苯基甲基或2-苯基乙基。在某些實施方案中，立體選擇性環(huán)氧化過程在不明顯產(chǎn)生帶有R3的碳的差向異構(gòu) 作用的條件下進行，因而存在低于10%，低于5%，低于2%，甚至低于1 %的帶有R3的碳的 差向異構(gòu)作用。在某些實施方案中，進行立體選擇性環(huán)氧化過程，使得產(chǎn)物是大于約90%， 大于95 %，大于98 %，或甚至大于99 %非對映異構(gòu)體純的。在某些實施方案中，環(huán)氧化過程在約-15°C -約10°C，約-10°C -約5°C或甚至 約-5°C -約0°C范圍的溫度下進行。在某些實施方案中，方案I中的化合物具有如下立體化學 在某些實施方案中，進行立體選擇性環(huán)氧化過程，使得產(chǎn)物是大于約90%，大于 95 %，大于98 %，或甚至大于99 %非對映異構(gòu)體純的。各種N-保護基團，例如芐氧基羰基或叔丁氧基羰基(Boc)、各種偶合試劑，例如二 環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、1，3-二異丙基碳化二亞胺(DIC)U-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙 基碳化二亞胺(EDC)、N-羥基氮雜苯并三唑(HATU)、羰基聯(lián)咪唑或1-羥基苯并三唑單水合 物(HOBT)和各種斷裂條件，例如三氟乙酸(TFA)、二噁烷中的HC1、有機溶劑(例如甲醇或 乙酸乙酯)中的Pd/C氫化、三(三氟乙酸酯)硼、溴化氰和在溶液中的反應和中間體的分 離和純化是肽合成領域中已知的，可相等地應用于制備目標化合物(Greene. T. W. ；ffuts, P. G. M. Protective Groups in OrganicSynthesis,
3rded. ；Wiley :New York, 1999)。在某些實施方案中，氨基酸酮-環(huán)氧化物可進一步通過胺的脫保護改性，如果可 行，與氨基酸鏈偶合。該片段的偶合方法是現(xiàn)有技術(shù)中已知的(El0fSS0n，M.等.(1999) Chemistry&Biology,6 :811_822 ；Elofsson, M 等(1999)Chemistry&Biology, 6 :811_822)。 在優(yōu)選實施方案中，氨基酸鏈包括1-3個氨基酸。在某些實施方案中，氨基酸鏈具有式(VI)結(jié)構(gòu)可藥用的鹽 其中每個A分別選自C = 0、C = S和SO2，優(yōu)選C = 0;或當相鄰于Z出現(xiàn)時，A是任選的共價鍵；L不存在或選自C = 0、C = S和SO2，優(yōu)選L不存在或C = 0 ；M不存在或是Ch2烷基，優(yōu)選C^8烷基；Q不存在或選自0、ΝΗ和N-CV6烷基，優(yōu)選Q不存在、0或NH，最優(yōu)選Q不存在或0 ；X是C00H或其活化形式，優(yōu)選X是C00H、COCl或CON (Me) (OMe)，最優(yōu)選X是C00H 或 COCl ；Y不存在或選自0、NH、N-Cp6烷基、S、SO、SO2, CHOR17和CHCO2R17 ；每個Z分別選自 0、S、NH和N-Cp6烷基，優(yōu)選0 ；或當相鄰于A出現(xiàn)時，Z是任選的共價鍵；R5、R6和R7分別選自CV6烷基、CV6羥基烷基、Cp6烷氧基烷基、芳基和Cp6芳烷基， 其任一任選被一個或多個酰胺、胺、羧酸(或其鹽)、酯(包括Ch6烷基和Ci_5烷基酯和芳基 酯)、硫醇或硫醚取代基取代；R9 是 N (Rici) LQR11 ；R10、R12和R13分別選自氫、OH和Cp6烷基，優(yōu)選Rltl選自氫、OH和C^6烷基，R12和 R13分別選自氫和Cp6烷基，優(yōu)選氫；R11選自氫、CV6烷基、CV6烯基、CV6炔基、芳基、C1^6芳烷基、雜芳基、C1^6雜芳烷基、R15ZAZ-C1^8 烷基-、R18Z-CV8 烷基 _、(R15O) (R16O)P ( = 0) O-C^8 烷基-ZAZ-CV8 烷基 _、 R15ZAZ-C1^8 烷基-ZAZ-CV8 烷基 _、雜環(huán)基 MZAZ-CV8 烷基 _、(R15O) (R16O) P ( = 0) O-C1^8 烷基-、 (R17) 2N-C1_12 烷基-、(R17) 3N+-C1_12 烷基 _、雜環(huán)基 M-、碳環(huán)基 M^R18SO2CV8 烷基 _ 和 R18SO2NH ； 優(yōu)選CV6烷基、C1^6烯基、CV6炔基、芳基、CV6芳烷基、雜芳基、C1^6雜芳烷基、R15ZA-CV8烷 基-、R18Z-C^8 烷基-、(R15O) (R16O) P ( = 0) O-CV8 烷基-ZAZ-C1^8 烷基-、(R15O) (R16O) P ( = 0) O-CV8 烷基-Z-CV8 烷基 _、R15ZA-CV8 烷基-ZAZ-CV8 烷基 _、雜環(huán)基 MZAZ-Ch 烷基 _、(R15O) (R16O)P( = 0)-O-Cb烷基-、(R17)2N-CV12 烷基_、(R17)3N+-CV12 烷基 _、雜環(huán)基M-、碳環(huán)基M-、 R18SO2C1^8烷基-和R18SO2NH,其中每次出現(xiàn)的Z和A分別不是共價鍵；R10 和 R11 — 起是 Cp6 烷基-Y-Cp6 烷基、Cp6 烷基-ZAZ-C^6 烷基、ZAZ-C1^ 烷 基-ZAZ-Ch烷基、ZAZ-CV6烷基-ZAZ或C^6烷基-A，從而形成環(huán)；優(yōu)選C"烷基-Y-C^2烷 基、C1^2烷基-ZA-CV2烷基、A-C1^2烷基-ZA-C^2烷基、A-CV3烷基或烷基-A，其中每 次出現(xiàn)的Z和A分別不是共價鍵；
R15和R16分別選自氫、金屬陽離子、CV6烷基、Cp6烯基、Cp6炔基、芳基、雜芳基、CV6 芳烷基和Cp6雜芳烷基，優(yōu)選氫、金屬陽離子和CV6烷基或R15和R16 —起是Ch6烷基，從而 形成環(huán)；每個R17分別選自氫和CV6烷基，優(yōu)選Cp6烷基；R18分別選自氫、OH、CV6烷基、CV6烯基、CV6炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和 (V6雜芳烷基；其前提是，在任何出現(xiàn)的序列ZAZ中，至少一個序列成員必須不是共價鍵。在某些實施方案中，R5、R6和R7選自Cp6烷基或CV6芳烷基。在優(yōu)選實施方案中， R6是Cp6烷基而R5和R7是Cp6芳烷基。在最優(yōu)選實施方案中，R6是異丁基，R5是2-苯基乙 基和R7是苯基甲基。在某些實施方案中，L和Q不存在，R11選自CV6烷基、Cp6烯基、CV6炔基、Cp6芳烷 基和Cp6雜芳烷基。在某些該實施方案中，R10是CV6烷基，R11選自丁基、烯丙基、炔丙基、苯 基甲基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。在其它實施方案中，L是S02，Q不存在，R11選自Cp6烷基和芳基。在某些該實施方 案中，R11選自甲基和苯基。在某些實施方案中，L是C = 0，R11選自Cp6烷基、Cp6烯基、Cp6炔基、芳基、Cp6芳 烷基、雜芳基、C1^6 雜芳烷基、R15ZA-CV8 烷基-、R18Z-Ch8 烷基-、(R15O) (R16O) P ( = 0) O-CV8 烷基-、(R15O) (R16O) P ( = 0) O-CV8 烷基-ZAZ-CV8 烷基 _、(R15O) (R16O) P ( = 0) O-C^8 烷 基-Z-Cp8 烷基-、R15ZA-C1^8 烷基-ZAZ-Ch8 烷基-、雜環(huán)基 MZAZ-Ch8 烷基 _、(R17)2N-C1^8 烷 基-、(R17) 3N+-(V8烷基-、雜環(huán)基M-、碳環(huán)基M-、R18SO2CV8烷基_和R18SO2NH,其中每次出現(xiàn) 的Z和A分別不是共價鍵。在某些實施方案中，L是C = 0，Q不存在和R11是H。在某些實施方案中，Rw是CV6烷基，R11是Cp6烷基，Q不存在和L是C = 0。在某 些該實施方案中，Rn是乙基、異丙基、2，2，2-三氟乙基或2-(甲基磺酰基)乙基。在其它實施方案中，L是C = 0，Q不存在，R11是C^6芳烷基。在某些實施方案中， R11選自2-苯基乙基、苯基甲基、(4-甲氧基苯基)甲基、(4-氯苯基)甲基和(4-氟苯基) 甲基。在其它實施方案中，L是C = 0，Q不存在，R10是C^6烷基，R11是芳基。在某些該實施方案中，R11是取代或未取代的苯基。在某些實施方案中，L是C = 0，Q不存在或0，η是0或1，R11是-(CH2)n碳環(huán)基。 在某些該實施方案中，R11是環(huán)丙基或環(huán)己基。在某些實施方案中，L和A是C = 0，Q不存在，Z是0，η是1-8整數(shù)(優(yōu)選1)，R11 選自 R15ZA-CV8 烷基-H-CV8 烷基-、R15ZA-CV8 烷基-ZAZ-CV8 烷基 _、(R15O) (R16O) P ( = 0) O-CV8 烷基-ZAZ-CV8 烷基-、(R15O) (R16O) P ( = 0) O-Cp8 烷基-Z-Cp8 烷基-和雜環(huán)基 MZAZ-CV8 烷基-，其中每次出現(xiàn)的A分別不是共價鍵。在某些該實施方案中，R7是雜環(huán)基MZAZ-CV8 烷基_，其中雜環(huán)基是取代或未取代的氧代間二氧雜環(huán)戊烯基(oxodioxolenyl)或N(R12) (R13)，其中R12和R13 —起是CV6烷基-Y-C^6烷基，優(yōu)選C1^烷基-Y-C^3烷基，從而形成環(huán)。在某些實施方案中，L是C = 0，Q不存在，η是1-8整數(shù)，R11選自(R15O) (R16O) P (= 0)0-(ν8烷基-、(R17)2NCV8烷基、(R17)3N+(CH2)n-和雜環(huán)基Μ-。在某些該實施方案中，R11 是-Cm烷基N (R17) 2或-CV8烷基N+ (R17) 3，其中R17是。烷基。在某些其它該實施方案中， Rn是雜環(huán)基Μ-，其中雜環(huán)基選自嗎啉代、哌啶子基、哌嗪基和吡咯烷基。在某些實施方案中，L是C = 0，Rltl是Cp6烷基，Q選自0和NH，R11選自C^6烷基、 環(huán)烷基-Μ、C1^6芳烷基和CV6雜芳烷基。在其它實施方案中，L是C = 0，Rltl是Cp6烷基，Q 選自0和NH，R11是Cp6烷基，其中Cp6烷基選自甲基、乙基和異丙基。在進一步實施方案中， L是C = 0，Rltl是CV6烷基，Q選自0和NH，R11是C^6芳烷基，其中芳烷基是苯基甲基。在 其它實施方案中，L是C = 0，Rltl是Cp6烷基，Q選自0和NH，R11是C^6雜芳烷基，其中雜芳 烷基是(4-吡啶基)甲基。在某些實施方案中，L不存在或是C = 0，R10和R11 —起是C^6烷基-Y-C^6烷基、 CV6烷基-ZA-CV6烷基或CV6烷基-Α，其中每次出現(xiàn)的Z和A分別不是共價鍵，從而形成環(huán)。 在某些優(yōu)選實施方案中，L是C = 0，Q和Y不存在，Rki和R11 —起是C"烷基-Y-Ch烷基。 在另一優(yōu)選實施方案中，L和Q不存在，Rki和R11 —起是C"烷基-Y-Ch烷基。在另一優(yōu)選 實施方案中，L是C = 0，Q不存在，Y選自NH和N-Cp6烷基，儼和R" 一起是C1^烷基-Y-CV3 烷基。在另一優(yōu)選實施方案中，L是C = 0，Y不存在，Rki和R11 —起是CV3烷基-Y-C^3烷 基。在另一優(yōu)選實施方案中，L和A是C = 0，Rw和R11 —起是C"烷基-ZA-CV2烷基。在 另一優(yōu)選實施方案中，L和A是C = 0，Rw和R11 —起是C2_3烷基-A。在某些實施方案中，氨基酸的鏈具有式(νπ)結(jié)構(gòu)
(VII)其中每個A分別選自C = 0、C = S和SO2，優(yōu)選C = 0 ；或當相鄰于Z出現(xiàn)時，A是任選的共價鍵；每個B分別選自C = 0、C = S和S02，優(yōu)選C = O;D不存在或是CV8烷基；G 選自 0、NH 和 N-C1^6 烷基；
K不存在或選自C = 0、C = S和SO2，優(yōu)選K不存在或是C = 0 ；L不存在或選自C = 0、C = S和SO2，優(yōu)選L不存在或是C = 0 ；M不存在或是CV8烷基；Q不存在或選自0、NH和N-Cp6烷基，優(yōu)選Q不存在、0或NH，最優(yōu)選Q不存在；X是COOH或其活化形式，優(yōu)選X是C00H、COCl或CON (Me) (OMe)，最優(yōu)選X是COOH 或 COCl ；每個V分別不存在或選自0、S、NH和N-Cp6烷基，優(yōu)選V不存在或是0 ；W不存在或分別選自0、S、NH和N-Cp6烷基，優(yōu)選 ；Y不存在或選自0、NH、N-Cp6烷基、S、SO、SO2, CHOR17和CHCO2R17 ；每個Z分別選自0、S、NH和N-Cp6烷基，優(yōu)選0 ；或在相鄰于A出現(xiàn)時，Z是任選的共價鍵；R5、R6和R7分別選自Cp6烷基、Cp6羥基烷基、C1^6烷氧基烷基、芳基、C1^6芳烷基和 R16DVKOC1^烷基_，其中R5和R7至少一個是R16DVKOCV3烷基_ ；R9 是 N (Rici) LQR11 ；Rltl選自氫、OH和CV6烷基，優(yōu)選氫或CV6烷基；R11是氨基酸的其它鏈、氫、保護基團、芳基或雜芳基，其任一任選被鹵素、羰基、硝 基、羥基、芳基、C1^5烷基取代；或R11選自Cp6烷基、Cp6烯基、CV6炔基、Cp6芳烷基、Cp6雜 芳烷基、R12ZAZ-Ch8 烷基-、R15ZAZ-C1^8 烷基-、(R12O) (R13O) P ( = 0) O-C1^8 烷基-ZAZ-C^8 烷 基-、R12ZAZ-CV8 烷基-ZAZ-CV8 烷基 _、雜環(huán)基 MZAZ-Ch 烷基-、(R12O) (R13O) P ( = 0) O-C1^8 烷基_、(R14) 2N-(V8烷基-、(R14)烷基-、雜環(huán)基M-、碳環(huán)基M-、R15SO2CV8烷基_和 R15SO2NH ；或R10 和 R11 — 起是 Cp6 烷基-Y-C1^ 烷基、Cp6 烷基-ZAZ-Ch 烷基、ZAZ-C^6 烷 基-ZAZ-Ch 烷基、ZAZ-CV6 烷基-ZAZ 或 C^6 烷基-ZAZ ；R12和R13分別選自氫、金屬陽離子、CV6烷基、Cp6烯基、Cp6炔基、芳基、雜芳基、CV6 芳烷基和Cp6雜芳烷基，優(yōu)選氫、金屬陽離子和Ch6烷基，或R12和R13 —起是Ch6烷基，從而 形成環(huán)；每個R14分別選自氫和CV6烷基，優(yōu)選Cp6烷基；每個R15分別選自氫、OR14、CV6烷基、CV6烯基、CV6炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基、雜 芳基、 芳烷基和 雜芳烷基；R16 選自氫、(R17O) (R18O) P ( = 0)W_、R17GB-,雜環(huán)基 _、(R19)2N-, (R19)3N+-, R19SO2GBG-和R17GBCm烷基_，其中CV8烷基部分任選被ΟΗΧ"烷基W (任選被鹵素取代，優(yōu) 選氟)、芳基、雜芳基、碳環(huán)基、雜環(huán)基和Cp6芳烷基，優(yōu)選至少一個R16不是氫；R17和R18分別選自氫、金屬陽離子、CV6烷基、Cp6烯基、Cp6炔基、芳基、雜芳基、CV6 芳烷基和Cp6雜芳烷基，優(yōu)選氫、金屬陽離子和Ch6烷基，或R17和R18 —起是Ch6烷基，從而 形成環(huán)；和每個R19分別選自氫、OR14、CV6烷基、CV6烯基、CV6炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基、雜 芳基、Cp6芳烷基和CV6雜芳烷基；和選擇D、G，V、K、和 W，使得不存在 0-0、N_0、S-N 或 S-0 鍵。在某些實施方案中，R5、R6和R7分別選自CV6烷基、CV6羥基烷基、Cp6烷氧基烷基、芳基、CV6芳烷基和R16DVKOCV3烷基-，其中R5和R7的至少一個是R16DVKOCh3烷基-。在優(yōu) 選實施方案中，R5和R7 —個是Cp6芳烷基，另一個是R16DVKOCh3烷基-，R6獨立地是Ch6烷 基。在最優(yōu)選實施方案中，R5和R7 —個是2-苯基乙基或苯基甲基，另一個是R16DVKOCH2-或 R16DVKO (CH3) CH-，而 R6 是異丁基。在 某些實施方案中，每個R15分別選自氫、CV6烷基、Cp6烯基、Cp6炔基、碳環(huán)基、雜 環(huán)基、芳基、雜芳基、C1^6芳烷基和CV6雜芳烷基。在某些實施方案中，R19分別選自氫、Cp6烷基、Cp6烯基、CV6炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、 芳基、雜芳基、C1^6芳烷基和CV6雜芳烷基。在某些實施方案中，L和Q不存在，R11選自氫、氨基酸的其它鏈、Cp6?；⒈Ｗo基 團、芳基、雜芳基、(V6烷基、CV6烯基、CV6炔基、CV6芳烷基和Cp6雜芳烷基。在某些該實 施方案中，Rki是CV6烷基和R選自丁基、烯丙基、炔丙基、苯基甲基、2-吡啶基、3-吡啶基和 4-吡啶基。在其它實施方案中，L是S02，Q不存在和R11選自C^6烷基和芳基。在某些該實施 方案中，R11選自甲基和苯基。在某些實施方案中，L是C = 0，R11選自Cp6烷基、Cp6烯基、Cp6炔基、芳基、Cp6芳 烷基、雜芳基、C1^6 雜芳烷基、R12ZA-CV8 烷基-、R15Z-Ch8 烷基-、(R12O) (R13O) P ( = 0) O-CV8 烷基-、(R12O) (R13O) P ( = 0) O-CV8 烷基-ZAZ-CV8 烷基 _、(R12O) (R13O) P ( = 0) O-C1^8 烷 基-Z-Ch 烷基-、R12ZA-C1^8 烷基-ZAZ-CB 烷基 _、雜環(huán)基 MZAZ-CV8 烷基 _、(R14)2N-C1^8 烷 基_、(R14) 3N+-(V8烷基_、雜環(huán)基M-、碳環(huán)基M-、R15SO2CV8烷基_和R15S02NH-。在某些實施 方案中，L是C = 0，Q不存在和R11是H。在某些實施方案中，Rw是CV6烷基，R11是Cp6烷基，Q不存在和L是C = 0。在某 些該實施方案中，Rn是乙基、異丙基、2，2，2-三氟乙基或2-(甲基磺?；?乙基。在其它實施方案中，L是C = 0，Q不存在，R11是Cp6芳烷基。在某些該實施方案 中，R11選自2-苯基乙基、苯基甲基、(4-甲氧基苯基)甲基、(4-氯苯基)甲基和(4-氟苯 基)甲基。在其它實施方案中，L是C = 0，Q不存在，R10是C^6烷基和R11是芳基。在某些該 實施方案中，R11是取代或未取代的苯基。在某些實施方案中，L是C = 0，Q不存在或0，R11是-(CH2)n碳環(huán)基。在某些該實 施方案中，R11是環(huán)丙基或環(huán)己基。在某些實施方案中，L和A是C = 0，Q不存在，Z是0和R11選自R12ZA-CV8烷基-、 R15Z-CV8 烷基 _、R12ZA-CV8 烷基-ZAZ-Cb 烷基 _、(R12O) (R13O) P ( = 0) O-C1^8 烷基-ZAZ-CV8 烷基-、(R12O) (R13O) P ( = 0) O-CV8烷基-Z-CV8烷基_和雜環(huán)基MZAZ-Ch烷基_。在某些該 實施方案中，R11是雜環(huán)基MZAZ-Cm烷基-，其中雜環(huán)基是取代或未取代的氧代間二氧雜環(huán) 戊烯基或N(R20) (R21)，其中R2°和R21 —起是Cp6烷基-Y-CV6烷基，優(yōu)選Cu烷基-Y-CV3烷 基，從而形成環(huán)。在某些實施方案中，L是C = 0，Q不存在，R11選自(R12O) (R13O)P( = 0)O-CV8烷 基-、(R14)2NCh烷基、(R14)3N+(CH2)n-和雜環(huán)基M-。在某些該實施方案中，R11是-C^8烷基 N(R14)2或-CV8烷基N+(R14)3，其中R14是Cp6烷基。在某些其它該實施方案中，R11是雜環(huán)基 M-，其中雜環(huán)基選自嗎啉代、哌啶子基、哌嗪基和吡咯烷基。
在某些實施方案中，L是C = 0，Rltl是Cp6烷基，Q選自0和NH，R11選自C^6烷基、 環(huán)烷基-M、C1^6芳烷基和CV6雜芳烷基。在其它實施方案中，L是C = 0，Rltl是Cp6烷基，Q 選自0和NH，R11是Cp6烷基，其中Cp6烷基選自甲基、乙基和異丙基。在進一步實施方案中， L是C = 0，Rltl是CV6烷基，Q選自0和NH，R11是C^6芳烷基，其中芳烷基是苯基甲基。在 其它實施方案中，L是C = 0，Rltl是Cp6烷基，Q選自0和NH，R11是C^6雜芳烷基，其中雜芳 烷基是(4-吡啶基)甲基。在某些實施方案中，L不存在或是C = 0，R10和R11 —起是C^6烷基-Y-C^6烷基、 CV6烷基-ZA-Ch烷基或Cp6烷基-A，從而形成環(huán)。在某些優(yōu)選實施方案中，L是C = 0，Q 和Y不存在，R10和R11 —起是Cu烷基-Y-Ch烷基。在另一優(yōu)選實施方案中，L和Q不存 在，R10和R11 —起是CV3烷基-Υ-。烷基。在另一優(yōu)選實施方案中，L是C = 0，Q不存在， Y選自NH和N-Cp6烷基，R1q和R11 一起是C"烷基-Y-CV3烷基。在另一優(yōu)選實施方案中，L 是C = 0，Y不存在，Rltl和R11—起是CV3烷基-Y-CV3烷基。在另一優(yōu)選實施方案中，L和A 是C = 0，R10和R11 —起是Cp2烷基-ZA-C^2烷基。在另一優(yōu)選實施方案中，L和A是C = 0，R10 和 R11 —起是 C2_3 烷基-A。在某些實施方案中，R16是(R17O) (R18O)P( = 0)W_。在某些該實施方案中，D、V、K 和W不存在。在其它該實施方案中，V和K不存在，D是CV8烷基，W是0。在其它該實施方 案中，D是Cp8烷基，K是C = 0，￥和1是0。
在某些實施方案中，R16是R17GB-。在優(yōu)選實施方案中，B是C = 0，G是0，D是C1^ 烷基，V是0和K是C = 0。在某些實施方案中，R16是雜環(huán)基_。在優(yōu)選的該實施方案中，D是C"烷基。在某 些該實施方案中，V是0，K是C = O和雜環(huán)基是氧代二氧雜環(huán)戊烯基。在其它該實施方案 中，V不存在，K不存在或是C = 0，雜環(huán)基是N(R20) (R21)，其中R2°和R21 —起是J-T-J、J-WB-J 或 B-J-T-J，T 不存在或選自 0、NR17、S、SO、SO2, CHOR19, CHCO2R17, C = 0、CF2 和 CHF，J 不存 在或是C"烷基。在某些實施方案中，R16是(R19)2N-或(R19)3N+-,優(yōu)選V不存在。在優(yōu)選的該實施方 案中，D是CV8烷基，K不存在或C = 0。在其中V不存在和R16是(R19)2N-的某些實施方案 中，D不存在，K不存在或是C = 0，優(yōu)選K是C = 0。在某些實施方案中，R16是R19S02GBG-。在優(yōu)選的該實施方案中，B是C = 0、D、V， K不存在和G是NH或NCV6烷基。在某些實施方案中，R16是R17GBCm烷基_。在優(yōu)選實施方案中，B是C = 0，G是0， CV8烷基部分任選被0Η、(ν8烷基(任選被鹵素，優(yōu)選氟取代)、Ci_8烷基W、芳基、雜芳基、碳 環(huán)基、雜環(huán)基和Ch6芳烷基取代。在某些該實施方案中，CV8烷基部分是未取代的、單取代的 或二取代的Cl烷基。在某些實施方案中，氨基酸的鏈具有式(VDI)或(IX)結(jié)構(gòu)或其可藥用的鹽 R5 R10
護jYfVxrVx
O R6R5
(VIII)(IX)其中
每個Ar分別是芳香或雜芳基，其任選被1-4個取代基取代；L不存在或選自C = 0、C = S和SO2，優(yōu)選SO2或0 = 0 ；X是COOH或其活化形式，優(yōu)選X是C00H、COCl或CON (Me) (OMe)、最優(yōu)選X是COOH 或 COCl ；Y不存在或選自C = 0和SO2 ；Z不存在或是CV6烷基；R5和R6分別選自Cp6烷基、CV6羥基烷基、C1^6烷氧基烷基、芳基和Cp6芳烷基，其 任一任選被一個或多個酰胺、胺、羧酸(或其鹽)、酯(包括Ch6烷基和CV5烷基酯和芳基 酯)、硫醇或硫醚取代基取代；R9 是 N (R10)L-Z-R11 ；Rltl選自氫、OH、C1^6芳烷基-Y-和CV6烷基_Y_，優(yōu)選氫；R11選自氫、OR12、Cp6烯基、Ar-Y-、碳環(huán)基和雜環(huán)基；和R12選自氫、CV6烷基和CV6芳烷基，優(yōu)選氫。在某些實施方案中，L選自C = 0、C = S和SO2，優(yōu)選302或0 = 0。在某些實施方案中，Rltl選自氫、OH、C1^6芳烷基和Cp6烷基，優(yōu)選氫。在某些實施方案中，R11選自氫、Cp6烯基、Ar-Y-、碳環(huán)基和雜環(huán)基。在某些實施方案中，R5和R6分別選自Cp6烷基、Cp6羥基烷基和Cp6芳烷基。在優(yōu) 選的該實施方案中，R5是CV6烷基和R6是CV6芳烷基。在更優(yōu)選的該實施方案中，R5是異 丁基和R6是苯基甲基。在某些實施方案中，R10是氫，L是C = 0或S02，R11是Ar_Y_和每個Ar分別選自 苯基、吲哚基、苯并呋喃基、萘基、喹啉基、喹諾酮基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基等。在某些該實 施方案中，Ar可被Ar-Q-取代，其中Q選自直接的鍵、_0_和C^6烷基。在其中Z是C^6烷 基的某些其它該實施方案中，Z可以被取代，優(yōu)選被Ar，例如苯基。在某些實施方案中，Rltl是氫，Z不存在。L是C = O或S02，R11選自Ar-Y和雜環(huán)基。 在某些優(yōu)選的該實施方案中，雜環(huán)基選自色酮基、色滿基、嗎啉代和哌啶基。在某些其它優(yōu) 選實施方案中，Ar選自苯基^丨哚基、苯并呋喃基、萘基、喹啉基、喹諾酮基、噻吩基、吡啶基、 吡嗪基等。在某些實施方案中，Rltl是氫，L是C = 0或S02，Z不存在，R11是C^6烯基，其中C1^ 烯基是取代的乙烯基，其中取代基優(yōu)選是芳基或雜芳基，更優(yōu)選任選被1-4個取代基取代
的苯基。在某些實施方案中，R12選自氫和。烷基。在某些優(yōu)選的該實施方案中，R12選自 氫和甲基。在更優(yōu)選的該實施方案中，R12是氫。在某些優(yōu)選實施方案中，氨基酸的鏈具有式(X )結(jié)構(gòu) X是COOH或其活化形式，優(yōu)選X是C00H、COCl或CON (Me) (OMe)，最優(yōu)選X是COOH或 COCl ；R5、R6和R7分別選自CV6烷基、CV6羥基烷基、Cp6烷氧基烷基、芳基和C^6芳烷基， 其每個任選被選自酰胺、胺、羧酸或其可藥用的鹽、羧酸酯、硫醇和硫醚的基團取代，優(yōu)選R6 是CV6烷基，R5和R7是CV6芳烷基，最優(yōu)選R6是異丁基，R5是2-苯基乙基和R7是苯基甲基；R9是氨基酸的其它鏈、氫、Cp6酰基、保護基團、芳基或雜芳基，其中取代基包括鹵 素、羰基、硝基、羥基、芳基和C"烷基，優(yōu)選R9是CV6?；?，最優(yōu)選R9是異丁基。在某些優(yōu)選實施方案中，氨基酸的鏈具有式(XI )結(jié)構(gòu)或其可藥用的鹽
(XI)其中L不存在或選自-CO2或-C ( = S) 0;X是COOH或其活化形式；優(yōu)選X是C00H、C0C1或CON (Me) (OMe)，最優(yōu)選X是COOH 或 COCl ；Y 是 NH、N-烷基、0 或 C (R9)2,優(yōu)選 N-烷基、0 或 C (R9) 2 ；Z 是 0 或 C (R9) 2，優(yōu)選 C (R9) 2 ；R1、R2和R3分別選自氫和式(XD)基團，優(yōu)選R1、R2和R3全部相同，更優(yōu)選R1、R2
和R3都是氫；
(XII)R5、R6、R7和R9分別選自氫、Cp6烷基、Cp6羥基烷基、C^6烷氧基烷基、芳基和C^6芳 烷基，其每個任選被選自烷基、酰胺、胺、羧酸或其可藥用的鹽、羧酸酯、硫醇和硫醚的基團 取代，優(yōu)選R5、R6和R7分別選自Cp6烷基、Cp6羥基烷基和Cp6芳烷基，每個R9是氧，更優(yōu)選 R6是C1^6烷基、R5和R7分別是C1^6芳烷基，每個R9是H ；R10和R11分別選自氫和Cp6烷基，或Rw和R11 —起形成3_6元碳環(huán)或雜環(huán)；R12和R13分別選自氫、金屬陽離子、CV6烷基和Cp6芳烷基，或R12和R13 —起代表 (V6烷基，從而形成環(huán)；m是0-2的整數(shù)；和η是0-2的整數(shù)，優(yōu)選0或1。在某些實施方案中，X是0，R1、R2和R3均相同，優(yōu)選R1、! 2和R3都是氫。在某些該 實施方案中，R5、R6和R7分別選自Cp6烷基、CV6羥基烷基和CV6芳烷基，最優(yōu)選R6是Cp6烷 基，R5和R7分別是Cp6芳烷基。在某些優(yōu)選實施方案中，R1、R2和R3都是氫，R6和R8均是異丁基，R5是苯基乙基和R7是苯基甲基。在某些實施方案中，R5、R6和R7分別選自氫、CV6烷基、Cp6羥基烷基、Cp6烷氧基烷 基、芳基和Cp6芳烷基，其每個任選被選自烷基、酰胺、胺、羧酸或其可藥用的鹽、羧酸酯、硫 醇和硫醚的基團取代。在某些實施方案中，R5和R7至少一個是被烷基取代的CV6芳烷基， 更優(yōu)選被全鹵代烷基取代。在某些該實施方案中，R7是被三氟甲基取代的Cp6芳烷基。在某些實施方案中，Y選自N-烷基、0和CH2。在某些該實施方案中，Z是CH2，m和 η均0。在某些其它的該實施方案中，Z是CH2, m是0，η是2或3，在其它的該實施方案中， Z是0,m是1禾口 η是2。在某些優(yōu)選實施方案中，氨基酸的鏈具有式(VDI )結(jié)構(gòu) 其中每個Ar分別是任選被1_4個取代基取代的芳基或雜芳基；每個A分別選自C = 0、C = S和SO2，優(yōu)選C = O ；或在相鄰于Z出現(xiàn)時，A任選是 共價鍵；B不存在或是N (R9) R10,優(yōu)選不存在；L不存在或選自C = 0、C = S和SO2，優(yōu)選SO2或C = 0 ；M不存在或是CV12烷基，優(yōu)選C^8烷基；Q不存在或選自0、NH和N-C1^烷基； X是COOH或其活化形式，優(yōu)選X是C00H、C0C1或CON (Me) (OMe)，最優(yōu)選X是COOH 或 COCl ；Y不存在或選自C = 0和SO2 ；每個Z分別選自0、S、NH和N-Ch烷基，優(yōu)選 ；或在相鄰于A出現(xiàn)時，Z任選是共價鍵；R1選自H、-CV6烷基-B、C1^6羥基烷基、C1^6烷氧基烷基、芳基和C^6芳烷基；R2選自芳基、Cp6芳烷基、雜芳基和Cp6雜芳烷基；R4^N(R5)L-Q-R6 ；R5選自氫、OH、C1^6芳烷基和Cp6烷基，優(yōu)選氫；R6選自氫、CV6烷基、CV6烯基、CV6炔基、Ar-Y-、碳環(huán)基、雜環(huán)基、N-末端保護基團、 芳基、CV6芳烷基、雜芳基、C1^6雜芳烷基、R11ZAZ-C1^8烷基-、R14Z-CV8烷基-、(R11O) (R12O) P ( = 0) O-C1^8 烷基-ZAZ-Cb 烷基 _、R11ZA Z-C1^8 烷基-ZAZ-C^ 烷基 _、雜環(huán)基 MZAZ-CV8 烷 基 _、(R11O) (R12O) P ( = 0) O-Cp8 烷基 _、(R13) 2Ν-(^_12 烷基-、(R13) 3N+-C1_12 烷基-、雜環(huán)基 M-、 碳環(huán)基M-A14SO2Cm烷基-和R14SO2NH ；優(yōu)選N-末端保護基團，更優(yōu)選叔丁氧基羰基或芐氧 基羰基；或R5 和 R6 — 起是 C1^6 烷基-Y-CV6 烷基、C1^6 烷基-ZAZ-C1^6 烷基、ZAZ-CV6 烷 基-ZAZ-Ch烷基、ZAZ-CV6烷基-ZAZ，或C^6烷基-A，從而形成環(huán)；
R7選自氫、Cm烷基和CM芳烷基，優(yōu)選氫；R9選自氫、0H和烷基，優(yōu)選烷基；和R1Q是N-末端保護基團；R11和R12分別選自氫、金屬陽離子、(V6烷基、Cm烯基、CM炔基、芳基、雜芳基、
芳烷基和雜芳烷基，優(yōu)選氫、金屬陽離子和烷基，或R11和R12 —起是烷基，從而 形成環(huán)；每個R13分別選自氫和(V6烷基，優(yōu)選烷基；和R14分別選自氫、(V6烷基、Cm烯基、CM炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CM芳 烷基和Cm雜芳烷基；其前提是，在任何出現(xiàn)的序列ZAZ中，序列的至少一個成員必須不是共價鍵。在某些實施方案中，R1選自-Cm烷基-B和CM芳烷基。在某些該實施方案中，R1 被一個或多個選自羥基、鹵素、酰胺、胺、羧酸(或其鹽)、酯(包括Cm烷基酯、Ci_5烷基酯和 芳基酯)、硫醇或硫醚的取代基取代。在某些優(yōu)選的該實施方案中，R1被一個或多個選自羧 酸和酯的取代基取代。在某些實施方案中，R1選自甲基、乙基、異丙基、羧甲基和芐基。在某 些實施方案中，R1是-CV6烷基-B和Cm芳烷基。在某些優(yōu)選的該實施方案中，B不存在。在某些實施方案中，R2選自Cm芳烷基和CM雜芳烷基。在某些該實施方案中， R2選自Cm烷基-苯基、CM烷基-吲哚基、CM烷基-噻吩基、CM烷基-噻唑基和CM烷 基-異噻唑基，其中烷基部分可含有6、5、4、3、2或1個碳原子，優(yōu)選1或2個。在某些該實 施方案中，R2被一個或多個選自羥基、鹵素、酰胺、胺、羧酸(或其鹽)、酯(包括(V6烷基酯、 (V5烷基酯和芳基酯)、硫醇或硫醚的取代基取代。在某些該實施方案中，R2被選自烷基、三 鹵代烷基、烷氧基、羥基或氰基的取代基取代。在某些該實施方案中，R2選自(V6烷基-苯 基和Cm烷基-吲哚基。在某些優(yōu)選的該實施方案中，R2選自 R = H或任何合適的保護基團其中D選自^OMejBu^OHXN^FjnCHy在某些實施方案中，D選自H、0Me、0H、 CN、CF3 禾口 CH3。在其中D連接于6元環(huán)的某些優(yōu)選的該實施方案中，相對于連接點，D連接于4位， 優(yōu)選排除其中環(huán)的4位被吡啶環(huán)的氮占據(jù)的實施方案。在某些實施方案中，R5是氫，L是C = 0或S02，R6是Ar_Y_，每個Ar分別選自苯基、 口引哚基、苯并呋喃基、萘基、喹啉基、喹諾酮基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基等。在某些該實施方案中，Ar可被Ar-E-取代，其中E選自直接的鍵、-0-和烷基。在其中Q是烷基的 某些其它該實施方案中，Q可以被取代，優(yōu)選被Ar，例如苯基取代。在某些實施方案中，R5是氫，Q不存在，L是C = 0或S02，R6選自Ar_Y和雜環(huán)基。 在某些優(yōu)選的該實施方案中，雜環(huán)基選自色酮基、色滿基、嗎啉代和哌啶基。在某些其它優(yōu) 選實施方案中，Ar選自苯基^丨哚基、苯并呋喃基、萘基、喹啉基、喹諾酮基、噻吩基、批啶基、 吡嗪基等。在某些實施方案中，R5是氫，L是C = 0或S02，Q不存在和R6是烯基，其中
烯基是取代的乙烯基，其中取代基優(yōu)選是芳基或雜芳基，更優(yōu)選任選被1-4個取代基取代
的苯基。在某些實施方案中，L和Q不存在和R6選自(V6烷基，(V6烯基、(V6炔基、Cm芳 烷基、Cm雜芳烷基。在某些該實施方案中，R5是CM烷基和R6選自丁基、烯丙基、炔丙基、 苯基甲基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。在其它實施方案中，L是S02，Q不存在，R6選自烷基和芳基。在某些該實施方 案中，R選自甲基和苯基。在某些實施方案中，L是C = 0，R6選自(V6烷基、烯基、炔基、芳基、芳 烷基、雜芳基、(^ 雜芳烷基、R^ZA-CH 烷基-、R^Z-Ch 烷基-、(Rn0) (R120)P( = 0)0-(V8 烷基-、(Rn0) (R120)P( = 0) O-C^g 烷基-ZAZ-C^g 烷基-、(Rn0) (R120)P( = 0) O-C^g 烷 基-Z-C^ 烷基-、R^ZA-CH 烷基-ZAZ-CH 烷基-、雜環(huán)基 MZAZ-Ch 烷基-、(R13)2N-(V8 烷 基-、(R13) 3N+-(V8烷基-、雜環(huán)基M-、碳環(huán)基M-、R14S02(V8烷基-和R14S02NH，其中每個出現(xiàn) 的Z和A分別不是共價鍵。在某些實施方案中，L是C = 0，Q不存在，R6是H。在某些實施方案中，R5是(V6烷基，R6是(V6烷基，Q不存在，L是C = 0。在某些 該實施方案中，R6是乙基、異丙基、2，2，2-三氟乙基，或2-(甲基磺酰基)乙基。 在其它實施方案中，L是C = 0，Q不存在，R6是(V6芳烷基。在某些該實施方案中， R6選自2-苯基乙基、苯基甲基、(4-甲氧基苯基)甲基、(4-氯苯基)甲基和(4-氟苯基) 甲基。在其它實施方案中，L是C = 0，Q不存在，R5是烷基和R6是芳基。在某些該 實施方案中，R6是取代或未取代的苯基。在某些實施方案中，L是C = 0，Q不存在，R6選自雜芳基和雜芳烷基。在某些 該實施方案中，R6是雜芳基，其選自吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、異噁唑、噁唑、噁二唑、噻唑、噻 二唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、噠嗪和嘧啶。在某些該實施方案中，R6是Cm雜芳烷基，其選 自吡咯基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、咪唑基甲基、異噁唑基甲基、噁唑基甲基、噁二唑 基甲基、噻唑基甲基、噻二唑基甲基、三唑基甲基、吡唑基甲基、吡啶基甲基、吡嗪基甲基、噠 嗪基甲基和嘧啶基甲基。在某些實施方案中，L是C = 0，Q不存在或0，R6是碳環(huán)基M_，其中M是Q^烷基。 在某些該實施方案中，R6是環(huán)丙基或環(huán)己基。在某些實施方案中，L和A是C = 0，Q不存在，Z是0、M是烷基，優(yōu)選亞甲 基，R6 選自 RHZA-Ch 烷基-、RMZ-CB 烷基-、R^ZA-CB 烷基-ZAZ-C^ 烷基-、(Rn0) (R120) P ( = 0) 0-Cb 烷基-ZAZ-C^ 烷基-、(Rn0) (R120) P ( = 0) O-C^ 烷基-Z-C^ 烷基-和雜環(huán) 基MZAZ-Cm烷基_，其中每個出現(xiàn)的A分別不是共價鍵。在某些該實施方案中，R6是雜環(huán)基MZAZ-(V8烷基_，其中雜環(huán)基是取代或未取代的氧代間二氧雜環(huán)戊烯基或N(R16) (R17)，其中 R16和R17 —起是烷基-Y-C^烷基，優(yōu)選(V3烷基-Y-(V3烷基，從而形成環(huán)。在某些優(yōu)選實施方案中，L是C = 0，Q不存在，M是。卜8烷基，R6選自(Rn0) (R120) P( = 0)o-c^烷基-、(R13)2N(V8烷基、(R13)3N+(V8烷基-和雜環(huán)基-M-。在某些該實施方案 中，R6是(RINCm烷基或(們?nèi)摺榛?，其中儼是^烷基。在某些其它該實施方案 中，R6是雜環(huán)基M-，其中雜環(huán)基選自嗎啉代、哌啶子基、哌嗪基和吡咯烷。在某些實施方案中，L是C = 0，R5是(V6烷基，Q選自0和NH，R6選自烷基、環(huán) 烷基-M、(V6芳烷基和Cm雜芳烷基。在其它實施方案中，L是C = 0，R5是CM烷基，Q選 自0和NH，R6是Cm烷基，其中CM烷基選自甲基、乙基和異丙基。在其它實施方案中，L是 C = 0，R5是(V6烷基，Q選自0和NH和R6是(V6芳烷基，其中芳烷基是苯基甲基。在其它 實施方案中，L是C = 0。R5是Cm烷基，Q選自0和NH，R6是(V6雜芳烷基，其中雜芳烷基 是(4-吡啶基)甲基。在某些實施方案中，L不存在或是C = 0，R5和R6 —起是烷基-Y-C^烷基、 烷基-ZA-Ch烷基或Cm烷基-A，其中每個出現(xiàn)的Z和A分別不是共價鍵，從而形成環(huán)。在 某些優(yōu)選實施方案中，L是C = 0，Q和Y不存在，R5和R6 —起是烷基-Y-C^烷基。在 其它優(yōu)選實施方案中，L和Q不存在，R5和R6 —起是Ci_3烷基-Y-(V3烷基。在另外優(yōu)選的 實施方案中，L是C = 0，Q不存在，Y選自NH和N-。烷基，R5和R6—起是(V3烷基 烷基。在另外的優(yōu)選實施方案中，L是C = 0，Y不存在，R5和R6 —起是Ci_3烷基-Y-Ch烷 基。在另外優(yōu)選實施方案中，L和A是C = 0，R5和R6 —起是Ci_2烷基-ZA-C^烷基。在另 外的優(yōu)選實施方案中，L和A是C = 0，R5和R6 —起是C2_3烷基-A。在某些實施方案中，R7選自氫和。烷基。在某些優(yōu)選的該實施方案中，R7選自氫 和甲基。在更優(yōu)選實施方案中，R7是氫。在某些實施方案中，R2和R3是分別是h芳烷基，R1選自(V6烷基、羥基烷基、 (V6烷氧基烷基、芳基和Cm芳烷基，其任一被一個或多個酰胺、胺、羧酸(或其鹽)、酯(包 括Cm烷基酯、(V5烷基酯和芳基酯)、硫醇或硫醚取代基取代。在某些優(yōu)選實施方案中，氨基酸的鏈具有式(XIV)結(jié)構(gòu)
(XIV)每個Ar分別是任選被1-4個取代基取代的芳基或雜芳基；每個A分別選自C = 0、C = S和S02，優(yōu)選C = 0 ；或在相鄰于Z出現(xiàn)時，A任選是共價鍵；L不存在或選自C = 0、C = S和S02，優(yōu)選S02或C = 0 ；M不存在或是(V12烷基，優(yōu)選Ci_8烷基；Q不存在或選自0、NH和N-Ch烷基；Y不存在或選自C = 0和S02 ；
每個Z分別選自0、S、NH和N-。烷基，優(yōu)選0 ；或在相鄰于A出現(xiàn)時，Z任選是共價鍵；R2選自芳基、Cm芳烷基、雜芳基和CM雜芳烷基；R4 是 N(R5)L-Q-R6 ；R5選自氫、OICh芳烷基和烷基，優(yōu)選氫；R6選自氫、(V6烷基、(V6烯基、(V6炔基、Ar-Y-、碳環(huán)基、雜環(huán)基、N-末端保護基團、 芳基、CV6芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、RHzaz-C^烷基-、R14Z-(V8烷基-、(Rn0) (R120) P( = 0)O-C^g 烷基-ZAZ-CH 烷基-、R"ZA Z-C^g 烷基-ZAZ-C^8 烷基-、雜環(huán)基 MZAZ-(V8 烷 基 _、(Rn0) (R120) P ( = 0) 0-C^ 烷基-、(R13) J-Cm 烷基-、(R13) 3N+-C1_12 烷基-、雜環(huán)基 M_、 碳環(huán)基M-.RMSC^Cm烷基-和R14S02NH ；優(yōu)選N-末端保護基團，更優(yōu)選叔丁氧基羰基或芐氧 基羰基；或R5和R6 —起是Ch烷基-Y-CH烷基、CH烷基-ZAZ-C^e烷基、ZkZ-C^烷 基-ZAZ-C^烷基、ZAZ-C^e烷基-ZAZ，或烷基-A，從而形成環(huán)；R9選自氫、0H和Cm烷基，優(yōu)選CM烷基；和R1Q是N-末端保護基團；R11和R12分別選自氫、金屬陽離子、(V6烷基、Cm烯基、CM炔基、芳基、雜芳基、(V6 芳烷基和雜芳烷基，優(yōu)選氫、金屬陽離子和烷基，或R11和R12 —起是烷基，從而 形成環(huán)；每個R13分別選自氫和(V6烷基，優(yōu)選烷基；和R14分別選自氫、(V6烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、芳 烷基和Cm雜芳烷基；R15選自氫、烷基、羥基烷基、(V6烷氧基、_C (0) 0(V6烷基、-C (0) N HC^烷 基和cv6芳烷基，優(yōu)選(V6烷基和(V6羥基烷基，更優(yōu)選甲基、乙基、羥基甲基和2-羥基乙 基；其前提是，在任何出現(xiàn)的序列ZAZ中，序列的至少一個成員必須不是共價鍵。在某些實施方案中，R2選自Cm芳烷基和CM雜芳烷基。在某些該實施方案中， R2選自Cm烷基-苯基、CM烷基-吲哚基、CM烷基-噻吩基、CM烷基-噻唑基和CM烷 基-異噻唑基，其中烷基部分可含有6、5、4、3、2或1個碳原子，優(yōu)選1或2個。在某些該實 施方案中，R2被一個或多個選自羥基、鹵素、酰胺、胺、羧酸(或其鹽)、酯(包括(V6烷基酯、 (V5烷基酯和芳基酯)、硫醇或硫醚的取代基取代。在某些該實施方案中，R2被選自烷基、三 鹵代烷基、烷氧基、羥基或氰基的取代基取代。在某些該實施方案中，R2選自(V6烷基-苯 基和Cm烷基-吲哚基。在某些優(yōu)選的該實施方案中，R2是選自
30 R = H或任何合適的保護基團其中D選自^OMejBu^O^ClCFdn CH3。在某些 實施方案中，D選自H、0Me、0H、CN、CF3和CH3。在其中D連接于6元環(huán)的某些優(yōu)選的該實施方案中，相對于連接點，D連接于4位， 優(yōu)選排除其中環(huán)的4位被吡啶環(huán)的氮占據(jù)的實施方案。在某些實施方案中，R5是氫，L是C = 0或S02，R6是Ar_Y_，每個Ar分別選自苯基、 口引哚基、苯并呋喃基、萘基、喹啉基、喹諾酮基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基等。在某些該實施方 案中，Ar可被Ar-E-取代，其中E選自直接鍵、-0-和烷基。在其中Q是烷基的某 些其它該實施方案中，Q可以被取代，優(yōu)選被Ar，例如苯基取代。在某些實施方案中，R5是氫，Q不存在，L是C = 0或S02，R6選自Ar_Y和雜環(huán)基。 在某些優(yōu)選的該實施方案中，雜環(huán)基選自色酮基、色滿基、嗎啉代和哌啶基。在某些其它優(yōu) 選實施方案中，Ar選自苯基^丨哚基、苯并呋喃基、萘基、喹啉基、喹諾酮基、噻吩基、批啶基、 吡嗪基等。在某些實施方案中，R5是氫，L是C = 0或S02，Q不存在，R6是烯基，其中
烯基是取代的乙烯基，其中取代基優(yōu)選是芳基或雜芳基，更優(yōu)選任選被1-4個取代基取代
的苯基。在某些實施方案中，L和Q不存在，R6選自Cm烷基，CM烯基、炔基、芳烷 基、Cm雜芳烷基。在某些該實施方案中，R5是CM烷基和R6選自丁基、烯丙基、炔丙基、苯 基甲基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。在其它實施方案中，L是S02，Q不存在，R6選自烷基和芳基。在某些該實施方 案中，R選自甲基和苯基。在某些實施方案中，L是C = 0，R6選自(V6烷基、烯基、炔基、芳基、芳 烷基、雜芳基、(^ 雜芳烷基、R^ZA-CH 烷基-、R^Z-Ch 烷基-、(Rn0) (R120)P( = 0)0-(V8 烷基-、(Rn0) (R120)P( = 0) O-C^g 烷基-ZAZ-C^g 烷基-、(Rn0) (R120)P( = 0) O-C^g 烷 基-Z-C^ 烷基-、R^ZA-CH 烷基-ZAZ-CH 烷基-、雜環(huán)基 MZAZ-Ch 烷基-、(R13)2N-(V8 烷 基-、(R13) 3N+-(V8烷基-、雜環(huán)基M-、碳環(huán)基M-、R14S02(V8烷基-和R14S02NH，其中每個出現(xiàn) 的Z和A分別不是共價鍵。在某些實施方案中，L是C = 0，Q不存在，R6是H。在某些實施方案中，R5是(V6烷基，R6是(V6烷基，Q不存在，L是C = 0。在某些 該實施方案中，R6是乙基、異丙基、2，2，2-三氟乙基或2-(甲基磺酰基)乙基。在其它實施方案中，L是C = 0，Q不存在，R6是芳烷基。在某些該實施方案中，
31R6選自2-苯基乙基、苯基甲基、(4-甲氧基苯基)甲基、(4-氯苯基)甲基和(4-氟苯基) 甲基。在其它實施方案中，L是C = 0，Q不存在，R5是烷基和R6是芳基。在某些該 實施方案中，R6是取代或未取代的苯基。在某些實施方案中，L是C = 0，Q不存在，R6選自雜芳基和雜芳烷基。在某些 該實施方案中，R6是雜芳基，其選自吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、異噁唑、噁唑、噁二唑、噻唑、噻 二唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、噠嗪和嘧啶。在某些該實施方案中，R6是Cm雜芳烷基，其選 自吡咯基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、咪唑基甲基、異噁唑基甲基、噁唑基甲基、噁二唑 基甲基、噻唑基甲基、噻二唑基甲基、三唑基甲基、吡唑基甲基、吡啶基甲基、吡嗪基甲基、噠 嗪基甲基和嘧啶基甲基。在某些實施方案中，L是C = 0，Q不存在或0，R6是碳環(huán)基M-，其中M是Cm烷基。 在某些該實施方案中，R6是環(huán)丙基或環(huán)己基。在某些實施方案中，L和A是C = 0，Q不存在，Z是0、M是(V8烷基，優(yōu)選亞甲基， R6 選自 RHZA-CH 烷基-、R^Z-Ch 烷基-、RHZA-CH 烷基-ZA Z-C^ 烷基-、(Rn0) (R120) P ( = 0) 0-Cb 烷基-ZAZ-C^ 烷基-、(Rn0) (R120) P ( = 0) O-C^ 烷基-Z-C^ 烷基-和雜環(huán) 基MZAZ-Cm烷基_，其中每個出現(xiàn)的A分別不是共價鍵。在某些該實施方案中，R6是雜環(huán)基 MZAZ-(V8烷基-，其中雜環(huán)基是取代或未取代的氧代間二氧雜環(huán)戊烯基或N(R16) (R17)，其中 R16和R17 —起是烷基-Y-C^烷基，優(yōu)選(V3烷基-Y-(V3烷基，從而形成環(huán)。在某些優(yōu)選實施方案中，L是C = 0，Q不存在，M是。卜8烷基，R6選自(Rn0) (R120) P( = 0)o-c^烷基-、(R13)2N(V8烷基、(R13)3N+(V8烷基-和雜環(huán)基-M-。在某些該實施方案 中，R6是(RINCm烷基或(們?nèi)摺榛?，其中儼是^烷基。在某些其它該實施方案 中，R6是雜環(huán)基M-，其中雜環(huán)基選自嗎啉代、哌啶子基、哌嗪基和吡咯烷。在某些實施方案中，L是C = 0，R5是(V6烷基，Q選自0和NH，R6選自烷基、環(huán) 烷基-M、(V6芳烷基和Cm雜芳烷基。在其它實施方案中，L是C = 0，R5是CM烷基，Q選 自0和NH，R6是Cm烷基，其中CM烷基選自甲基、乙基和異丙基。在其它實施方案中，L是 C = 0，R5是(V6烷基，Q選自0和NH和R6是(V6芳烷基，其中芳烷基是苯基甲基。在其它 實施方案中，L是C = 0。R5是Cm烷基，Q選自0和NH，R6是(V6雜芳烷基，其中雜芳烷基 是(4-吡啶基)甲基。在某些實施方案中，L不存在或是C = 0，R5和R6 —起是烷基-Y-C^烷基、 烷基-ZA-Ch烷基或Cm烷基-A，其中每個出現(xiàn)的Z和A分別不是共價鍵，從而形成環(huán)。在 某些優(yōu)選實施方案中，L是C = 0，Q和Y不存在，R5和R6 —起是烷基-Y-C^烷基。在 其它優(yōu)選實施方案中，L和Q不存在，R5和R6 —起是Ci_3烷基-Y-(V3烷基。在另外優(yōu)選的 實施方案中，L是C = 0，Q不存在，Y選自NH和N-。烷基，R5和R6—起是(V3烷基 烷基。在另外的優(yōu)選實施方案中，L是C = 0，Y不存在，R5和R6 —起是Ci_3烷基-Y-Ch烷 基。在另外優(yōu)選實施方案中，L和A是C = 0，R5和R6 —起是Ci_2烷基-ZA-C^烷基。在另 外的優(yōu)選實施方案中，L和A是C = 0，R5和R6 —起是C2_3烷基-A。在某些實施方案中，R2是(V6芳烷基，R1選自(V6烷基、Cm羥基烷基、CM烷氧基 烷基、芳基和cv6芳烷基，其任一被一個或多個酰胺、胺、羧酸(或其鹽)、酯(包括Cm烷基 酯、Ci_5烷基酯和芳基酯)、硫醇或硫醚取代基取代。
在某些優(yōu)選實施方案中，氨基酸的鏈具有式(XV)結(jié)構(gòu) 其中L選自 C = 0、C = S 和 S02，優(yōu)選C = 0 ；X是C00H或其活化形式，優(yōu)選X是C00H、C0C1或CON (Me) (OMe)，最優(yōu)選X是C00H 或 C0C1 ；Z不存在、(V6烷基、Cm烷氧基或NR，例如不存在、烷基或烷氧基，優(yōu)選不 存在；R選自H禾口 Ch烷基，優(yōu)選H或CH3 ；R1和R2分別選自氫、Cm烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、(V6羥基烷基、CM烷氧基烷基、 芳基、Cm芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基、(V6雜環(huán)烷基、CM雜芳烷基、碳環(huán)基和CM碳環(huán)烷基；R4選自氫、芳烷基和烷基；R5是雜芳基；和R6選自氫、烷基和芳烷基。在某些實施方案中，R1和R2分別選自氫、Cm烷基、CM羥基烷基、CH烷氧基烷基、 (V6芳烷基、cv6雜環(huán)烷基、(V6雜芳烷基和Cm碳環(huán)烷基。在某些實施方案中，R1和R2分別 (V6烷基，其選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和異丁基。在某些實施方案中，R1和 R2分別是Cm羥基烷基。在某些優(yōu)選的該實施方案中，R1和R2分別選自羥基甲基和羥基乙 基，優(yōu)選羥基甲基。在某些實施方案中，R1和R2分別是(V6烷氧基烷基。在某些該實施方案 中，R1和R2分別選自甲氧基甲基和甲氧基乙基，優(yōu)選甲氧基甲基。在某些實施方案中，R1和 R分別是Cm雜芳烷基。在某些該實施方案中，R1和R2分別選自咪唑基甲基、吡唑基甲基、 噻唑基甲基和吡啶基甲基，優(yōu)選咪唑-4-基甲基、噻唑-4-基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶 基甲基或4-吡啶基甲基。在某些實施方案中，R1和R2分別是(V6芳烷基。在某些該實施方 案中，R1和R分別選自苯基甲基(芐基)和苯基乙基，優(yōu)選苯基甲基。在某些實施方案中， R1和R2分別是(V6碳環(huán)烷基。在某些該實施方案中，R1是環(huán)己基甲基。在某些實施方案中 R1和R2是不同的。在某些實施方案中，R1和R2是相同的。在某些實施方案中，R1和R2至少一個選自Cm羥基烷基和(V6烷氧基烷基。在某 些該實施方案中，R1和R2至少一個是烷氧基烷基。在某些該實施方案中，R1和R2至少一個 選自甲氧基甲基和甲氧基乙基。在某些實施方案中，R4和R6分別選自氫和甲基，優(yōu)選氫。在某些實施方案中，R5是5或6元雜芳基，在某些該實施方案中，R5選自異噁唑、 呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、吡唑或咪唑，優(yōu)選異噁唑、呋喃或噻唑。在某些實施方案中，R5是二環(huán)雜芳基。在某些該實施方案中，二環(huán)雜芳基選自苯并 異噁唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并異噻唑。
在某些實施方案中，L是C = 0，Z不存在，R5是1，3-噻唑_5_基或1，3_噻唑_4_基。 在某些該實施方案中，當噻唑被取代時，它至少在2位上被取代。在其它該實施方案中，R5 是未取代1，3-噻唑-5-基或1，3-噻唑-4-基。在某些實施方案中，L是C = 0，Z不存在，R5是取代1，3_噻唑-5-基。在某些該 實施方案中，R5是取代1，3-噻唑-5-基，取代基選自Cm烷基、(V6烷氧基、CM烷氧基烷 基、Cm羥基烷基、羧酸、氨基羧酸酯、CM烷基氨基羧酸酯、(CM烷基)2氨基羧酸酯、CM烷 基羧酸酯、Cm雜芳烷基、(V6雜環(huán)烷基和CM碳環(huán)烷基。在某些優(yōu)選的該實施方案中，R5是 取代1，3-噻唑-5-基，取代基選自甲基、乙基、異丙基和環(huán)丙基甲基。在某些實施方案中，L是C = 0，Z不存在，R5是取代1，3_噻唑-4-基。在某些該 實施方案中，R5是取代1，3-噻唑-4-基，取代基選自Cm烷基、(V6烷氧基、CM烷氧基烷 基、Cm羥基烷基、羧酸、氨基羧酸酯、CM烷基氨基羧酸酯、(CM烷基)2氨基羧酸酯、CM烷 基羧酸酯、Cm雜芳烷基、(V6雜環(huán)烷基和CM碳環(huán)烷基。在某些優(yōu)選的該實施方案中，R5是 取代1，3-噻唑-4-基，取代基選自甲基、乙基、異丙基和環(huán)丙基甲基。在某些實施方案中，L是C = 0，Z不存在，R5是異噁唑-3-基或異噁唑-5-基。在 某些優(yōu)選的該實施方案中，當異噁唑-3-基被取代時，它至少在5位上被取代。在某些優(yōu)選 的該實施方案中，當異噁唑-5-基被取代時，它至少在3位上被取代。在某些實施方案中，L是C = 0，Z不存在，R5是未取代異噁唑_3_基。在某些實施方案中，L是C = 0，Z不存在，R5是取代異噁唑-3-基。在某些該實施 方案中，R5是取代的異噁唑-3-基，取代基選自(^烷基、烷氧基、烷氧基烷基、(V6 羥基烷基、羧酸、氨基羧酸酯、C^e烷基氨基羧酸酯、(CM烷基)2氨基羧酸酯、C^e烷基羧酸 酯、Cm雜芳烷基、(V6雜環(huán)烷基和CM碳環(huán)烷基。在某些優(yōu)選的該實施方案中，R5是取代異 噁唑-3-基，取代基選自甲基、乙基、異丙基和環(huán)丙基甲基。在某些實施方案中，L是C = 0，Z不存在，R5是4_6元含氮雜環(huán)烷基取代的異 噁唑-3-基。在某些該實施方案中，R5是氮雜環(huán)丁烷基，優(yōu)選氮雜環(huán)丁烷-1-基取代的異噁 唑-3-基。在某些其它的該實施方案中，L是C = 0，Z不存在和R5是被如下取代基取代的 異噁唑-3-基 其中W是0、NR或CH2，R是H或(V6烷基。在某些該實施方案中，W是0。在某些實施方案中，L是C = 0，Z不存在，R5是5元含氮雜環(huán)烷基，例如吡唑 基甲基、咪唑基甲基、三唑-5-基甲基，優(yōu)選1，2，4-三唑-5-基甲基取代的異噁唑-3-基。在某些實施方案中，L是C = 0，Z不存在，R5是Cm烷氧基或烷氧基烷基，優(yōu) 選甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基或甲氧基乙基取代的異噁唑-3-基。在某些實施方案中，L是C = 0，Z不存在，R5是(V6羥基烷基，優(yōu)選羥基甲基或羥 基乙基取代的異噁唑-3-基。在某些實施方案中，L是C = 0，Z不存在，R5是羧酸、氨基羧酸酯、烷基氨基羧 酸酯、(CV6烷基)2氨基羧酸酯或Cm烷基羧酸酯取代的異噁唑-3-基。在某些該實施方案 中，R5被甲基羧酸酯或乙基羧酸酯，優(yōu)選甲基羧酸酯取代。
34
在某些實施方案中，L是C = 0，Z不存在，R5是未取代異噁唑_5_基。在某些實施方案中，L是C = 0，Z不存在，R5是取代異噁唑-5-基。在某些該實施 方案中，R5是取代異噁唑-5-基，取代基選自CM烷基、C^e烷氧基、C^e烷氧基烷基、C^e羥 基烷基、羧酸、氨基羧酸酯、Cm烷基氨基羧酸酯、(CV6烷基)2氨基羧酸酯、CM烷基羧酸酯、 (V6雜芳烷基、Cm雜環(huán)烷基和CM碳環(huán)烷基。在某些優(yōu)選的該實施方案中，R5是取代異噁 唑-5-基，取代基選自甲基、乙基、異丙基和環(huán)丙基甲基。在某些實施方案中，L是C = 0，Z不存在，R5是4_6元含氮雜環(huán)烷基取代的異 噁唑-5-基。在某些該實施方案中，R5是氮雜環(huán)丁烷基，優(yōu)選氮雜環(huán)丁烷-1-基取代的異噁 唑-5-基。在某些其它的該實施方案中，L是C = 0，Z不存在，R5是如下取代基取代的異噁 唑-5-基 其中W是0、NR或CH2，R是H或(V6烷基。在某些該實施方案中，W是0。在某些實施方案中，L是C = 0，Z不存在，R5是5元含氮雜芳基，例如吡唑基 甲基、咪唑基甲基、三唑-5-基甲基，優(yōu)選1，2，4-三唑-5-基甲基取代的異噁唑-5-基。在某些實施方案中，L是C = 0，Z不存在，R5是烷氧基或烷氧基烷基，優(yōu) 選甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基或甲氧基乙基取代的異噁唑-5-基。在某些實施方案中，L是C = 0，Z不存在，R5是(V6羥基烷基，優(yōu)選羥基甲基或羥 基乙基取代的異噁唑-5-基。在某些實施方案中，L是C = 0，Z不存在，R5是羧酸、氨基羧酸酯、Cm烷基氨基羧 酸酯、(CV6烷基)2氨基羧酸酯或Cm烷基羧酸酯取代的異噁唑-5-基。在某些該實施方案 中，R5被甲基羧酸酯或乙基羧酸酯，優(yōu)選甲基羧酸酯取代。在某些實施方案中，Z是NR，優(yōu)選NH。酶抑制劑的用涂有序蛋白質(zhì)降解對保持正常細胞功能是至關(guān)重要的，蛋白酶體對蛋白質(zhì)降解過程 是整體需要的。蛋白酶體控制對細胞周期進程重要的蛋白質(zhì)含量和正常和遷移細胞的凋 亡；例如細胞周期蛋白、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶、BCL2和nF-kB(Kumat0ri等，Proc.Natl. Acad. Sci. USA (1990) 87 :7071_7075 ；Almond 等，Leukemia (2002) 16 :433_443)。因此，人們 不驚訝制備蛋白酶體活性可轉(zhuǎn)變成處理各種疾病狀態(tài)，例如根據(jù)所包含的細胞惡性、良性 和自身免疫疾病的治療。體外和體內(nèi)模型均顯示惡性細胞通常易感于蛋白酶體抑制，事實上，蛋白酶體抑 制作為治療多發(fā)性骨髓瘤的治療策略已經(jīng)得到確認，這部分是由于高增生惡性細胞對蛋 白酶體體系的依賴性以迅速除去蛋白質(zhì)(Rolfe等，J. Mol. Med. (1997)75 5-17 ；Adams. Nature (2004) 4 :349_360)。因此，本發(fā)明的某些實施方案涉及治療癌癥的方法，其包括 向需要該治療的患者給藥有效量的本文公開的蛋白酶體抑制劑化合物。用于本文的術(shù) 語“癌癥”包括，但不限于，血液、骨骼和實體瘤。癌癥涉及血液、骨骼、器官、皮膚組織和 血管系統(tǒng)的疾病，包括，但不限于，膀胱、血液、骨骼、腦、乳房、宮頸、胸廓、結(jié)腸、子宮內(nèi)膜 (endrometrium)、食管、眼、頭、腎、肝、肺、淋巴結(jié)、口腔、頸、卵巢、胰、前列腺、直腸、腎臟、皮膚、胃、睪丸、喉管和子宮的癌。具體癌癥包括，但不限于，白血病(急性淋巴細胞白血病 (ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、毛細胞 白血病)、成熟B細胞腫瘤(小淋巴細胞淋巴瘤、B細胞幼淋巴細胞白血病、淋巴質(zhì)漿細胞淋 巴瘤(例如Waldenstrom巨球蛋白血癥、脾邊緣區(qū)淋巴瘤、漿細胞骨髓瘤、漿細胞瘤、單克隆 免疫球蛋白沉積病、重鏈疾病、結(jié)節(jié)外邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤(MALT淋巴瘤)、結(jié)節(jié)邊緣區(qū)B細 胞淋巴瘤(NMZL)、小囊淋巴瘤、外套細胞淋巴瘤、擴散B細胞淋巴瘤、縱隔(胸腺)大B細 胞淋巴瘤、血管內(nèi)大B細胞淋巴瘤、原發(fā)性滲出性淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤/白血病)、成 熟T細胞和天然殺手(NK)細胞腫瘤(T細胞幼淋巴細胞白血病、T細胞大粒狀淋巴細胞白 血病、攻擊性NK細胞腫瘤、成熟T細胞白血病/淋巴瘤、結(jié)節(jié)外NK/T細胞淋巴瘤、腸病型T 細胞淋巴瘤、肝脾T細胞淋巴瘤、原始細胞NK細胞淋巴瘤、蕈樣肉芽腫病(塞扎里綜合征)、 原發(fā)皮膚間變性大細胞淋巴瘤、淋巴瘤樣丘疹病、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤、非特異 末梢T細胞淋巴瘤和間變性大細胞淋巴瘤)、霍奇金淋巴瘤(結(jié)節(jié)性硬化型、混合何杰金氏 病、富淋巴細胞、淋巴細胞衰竭或未衰竭、結(jié)節(jié)性淋巴細胞突出)、骨髓瘤(多發(fā)性骨髓瘤、 無痛性骨髓瘤、郁積型骨髓瘤)、慢性骨髓增生性疾病、骨髓發(fā)育不良/骨髓增生性疾病、骨 髓增生異常綜合征、免疫缺陷相關(guān)的淋巴組織增殖性疾病、組織細胞和樹突細胞腫瘤、肥大 細胞增多、軟骨肉瘤、尤因肉瘤、纖維肉瘤、惡性巨細胞瘤、骨髓瘤骨病、骨肉瘤、乳腺癌(激 素依賴、非激素依賴)、婦科癌(頸部、子宮內(nèi)膜、輸卵管、妊娠滋養(yǎng)細胞疾病、卵巢、腹膜、子 宮、陰道和外陰)、基底細胞癌(BCC)、鱗狀細胞癌(SCC)、惡性黑色素瘤、隆突性皮膚纖維肉 瘤、Merkel細胞癌、卡波西肉瘤、星形細胞瘤、纖維狀細胞星形細胞瘤、胚胎發(fā)育不良性神 經(jīng)上皮瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、多形性膠質(zhì)母細胞瘤、混合神經(jīng)膠質(zhì)瘤、寡星狀細胞 瘤、髓母細胞瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、神經(jīng)母細胞瘤、生殖細胞瘤、畸胎瘤、惡性間皮瘤(腹膜 間皮瘤、心包間皮瘤、胸膜間皮瘤)、胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(GEP-NET)、類癌、胰腺內(nèi)分泌 腫瘤(PET)、結(jié)腸直腸腺癌、結(jié)腸癌、侵略性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、平滑肌肉瘤粘蛋白腺癌、印戒 細胞腺癌、肝細胞癌、膽管上皮癌、肝母細胞瘤、血管瘤、肝腺瘤、局限性結(jié)節(jié)狀增生(結(jié)節(jié) 性再生性增生、錯構(gòu)瘤)、非小細胞肺癌(NSCLC)(扁平細胞肺癌、腺癌、大細胞肺癌)、小細 胞肺癌、甲狀腺癌、前列腺癌(激素抗拒、雄激素不依賴、雄激素依賴、非敏感性激素)和軟 組織肉瘤(纖維肉瘤、惡化纖維組織細胞瘤、皮膚纖維肉瘤、脂肪肉瘤、橫紋肌肉瘤、平滑肌 肉瘤、血管肉瘤、滑膜肉瘤、惡性末梢神經(jīng)鞘瘤/神經(jīng)纖維肉瘤、骨外骨肉瘤)。造血和淋巴細胞的許多腫瘤以增加的細胞增殖或特定類型的細胞為特征。慢性骨 髓增生性疾病(CMPD)是以一種或多種骨髓譜系的骨髓增殖，引起增加數(shù)量的末梢血中的 粒細胞、紅血細胞兒/或血小板為特征的克隆造血干細胞癥狀。因此，使用治療該疾病的 蛋白酶體抑制劑是有吸引力和被驗證(Cilloni等，Haematologica(2007)92 =1124-1229)。 CMPD可包括慢性骨髓內(nèi)白血球過多癥、慢性嗜中性白血球過多癥、慢性嗜酸性白血球過多 癥、真性紅血球增多癥、慢性特發(fā)性黃瘤病骨髓纖維化、原發(fā)血小板增多和未分類慢性骨髓 增生性疾病。本發(fā)明的一個方面是治療CMPD的方法，其包括向需要該治療的患者給藥有效 量的本文公開的蛋白酶體抑制劑化合物。骨髓發(fā)育不良/骨髓增生疾病，例如慢性骨髓單核細胞性白血球過多癥和未分類 骨髓發(fā)育不良/骨髓增生疾病，由于一種或多種骨髓譜系的增生，以骨髓的細胞過多為特 征。通過向需要該治療的患者提供有效量的用本文描述的組合物，抑制蛋白酶體可用作治療這些骨髓發(fā)育不良/骨髓增生疾病。骨髓增生異常綜合征(MDS)涉及以一種或多種成年髓樣細胞系發(fā)育異常和無效造 血作用為特征的一組造血干細胞癥狀。在這些惡性血液病中用蛋白酶體抑制劑靶向NF-kB 誘導細胞凋亡，從而殺死惡性細胞(Braun等，Cell Death and Differentiation(2006) 13 748-758)。本發(fā)明的另一實施方案涉及治療MDS的方法，其包括向需要該治療的患者給藥 有效量的本文公開的化合物。MDS包括難治性貧血、具有環(huán)形鐵粒幼紅細胞的難治療貧血、 具有多譜系發(fā)育異常的難治性血細胞減少、具有過多胚細胞的難治療貧血、未分類骨髓增 生異常綜合征和與離休缺失(5q)染色體異常有關(guān)的骨髓增生異常綜合征。肥大細胞增多癥是肥大細胞增殖及其隨后在一種或多種器官系統(tǒng)中的堆積。肥大 細胞增多癥包括，但不限于，皮膚肥大細胞瘤、靜止性系統(tǒng)性肥大細胞增多癥(ISM)、與克隆 血液學非肥大細胞譜系疾病(SM-AHNMD)相關(guān)的系統(tǒng)性肥大細胞增多癥、侵略性系統(tǒng)性肥 大細胞增多癥(ASM)、肥大細胞白血病(MCL)和肥大細胞肉瘤(MCS)和末端皮膚肥大細胞 瘤。本發(fā)明的另一實施方案中治療肥大細胞增多癥的方法，包括向診斷為肥大細胞增多癥 的患者給藥有效量的本文公開的化合物。蛋白酶體調(diào)節(jié)NF-KB，進而調(diào)節(jié)在免疫和炎癥應答中包含的基因。例如，NF-KB 對于免疫球蛋白輕鏈K基因、IL-2受體a-鏈基因、I類主要組織相容性復合體基因和 編碼例如IL-2、IL-6、粒細胞集落刺激因子和IFN-0的許多細胞因子基因的表達是必需 的(Palombella等，Cell(1994)78 :773-785)。因此，在某些實施方案中，本發(fā)明涉及影響 IL-2、MHC-I、IL-6、TNFa、IFN-0或任何其它上述蛋白質(zhì)表達水平的方法，其包括向患者 給藥有效量的本文所述的蛋白酶體抑制劑組合物。在某些實施方案中，本發(fā)明包括在哺乳 動物中治療自身免疫疾病的方法，包括給藥治療有效量的本文所述的化合物。本文的“自身 免疫疾病”是個體自身組織產(chǎn)生和定向的疾病或癥狀。自身免疫疾病或癥狀的實例包括， 但不限于，炎癥應答，例如炎癥性皮膚病，包括銀屑病和皮炎(例如變應性皮炎)；系統(tǒng)性硬 皮病和硬化；與炎性腸病有關(guān)的響應(例如局限性腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎)；呼吸窘迫綜合征 (包括成人呼吸窘迫綜合征、ARDS)；皮炎；腦膜炎；腦炎；葡萄膜炎；大腸炎；腎小球腎炎； 過敏癥狀，例如濕疹和哮喘和其它癥狀，包括T細胞滲入和慢性炎癥應答；動脈粥樣硬化； 白細胞粘附缺陷；風濕性關(guān)節(jié)炎；全身性紅斑狼瘡(SLE)；糖尿病(例如I型糖尿病或胰島 素依賴性糖尿病)；多發(fā)性硬化；Reynaud綜合征；自身免疫性甲狀腺炎；變應性腦脊髓炎； Sjorgen綜合征；青少年糖尿??；與通常在結(jié)核病、結(jié)節(jié)病、多肌炎、肉芽腫病和血管炎中發(fā) 現(xiàn)的細胞因子和T-淋巴細胞傳遞的急性和遲發(fā)型超敏反應相關(guān)的免疫應答；惡性貧血(艾 迪生病)；包含白細胞血細胞滲出的疾?。恢袠猩窠?jīng)系統(tǒng)(CNS)炎性癥狀；多器官損傷綜合 征；溶血性貧血(包括，但不限于，球蛋白冷球蛋白血癥(cryoglobinemia)或Coombs正貧 血)；重癥肌無力；抗原抗體復合物傳遞的疾?。豢鼓I小球基膜疾??；抗磷脂綜合征；變應 性神經(jīng)炎；格雷夫斯病；Lambert-Eaton肌無力綜合征；類天皰瘡；大皰性天皰瘡；自身免 疫多內(nèi)分泌腺??；賴特爾??；僵人綜合征；Beheet病；巨細胞動脈炎；免疫復合物腎炎；IgA 腎病；IgM多發(fā)性神經(jīng)??；免疫性血小板減少紫癜(ITP)或自身免疫血小板減少癥。免疫系統(tǒng)對病毒感染的自身細胞的篩選進行了致癌性轉(zhuǎn)化或在其表面存在非家 庭肽。細胞內(nèi)蛋白分解產(chǎn)生小肽提供給T淋巴細胞以誘導I類MHC傳遞的免疫應答。因此， 在某些實施方案中，本發(fā)明涉及在細胞中用化合物作為免疫調(diào)節(jié)劑抑制或改變抗原呈遞的方法，包括使細胞(或向患者給藥)暴露于本文所述的化合物。具體實施方案包括在哺乳 動物中治療移植相關(guān)的疾病，例如移植物抗宿主病或宿主抗移植物病，包括給藥治療有效 量的本文描述的化合物。用于本文的術(shù)語“移植”是指基于供體的生物學材料移植到受體。 移植包括該不同材料，例如分離的細胞，例如小島細胞；組織，例如新生兒羊膜、骨髓、造血 前體細胞和眼睛組織，例如角膜組織；和器官，例如皮膚、心臟、肝、脾、胰、甲狀腺裂片、肺、 腎、管狀器官(例如腸、血管或食道)。管狀器官可用于替代食管、血管或膽管的損壞部分。 皮膚移植不僅可用于燒傷，還可用于包扎損壞的腸或封閉某個缺陷，例如隔膜疝。移植物來 自任何哺乳動物源，包括人，無論是尸體或活體供體，在某些情況下，供體和宿主是相同的 哺乳動物。移植物優(yōu)選是骨髓或器官，例如心臟，移植物的供體和宿主進行HLAII類抗原配 對。組織細胞和樹突細胞腫瘤由吞噬細胞和附屬細胞產(chǎn)生，它們在進程和向淋巴細 胞供給抗原中起主要作用。減少樹突細胞中蛋白酶體含量顯示改變了其抗原誘導響應 (Chapatte等，Cancer Res. (2006)66:5461-5468)。因此，本發(fā)明的另一實施方案包括向患 有組織細胞或樹突細胞腫瘤的患者給藥有效量的本文所述的組合物。組織細胞和樹突細胞 腫瘤包括組織細胞肉瘤、Langerhans細胞綜合征、Langerhans細胞肉瘤、交錯樹突細胞肉 瘤/腫瘤、小結(jié)樹突細胞肉瘤/腫瘤和非特異樹突細胞肉瘤。蛋白酶體的抑制已顯示有益于治療其中細胞類型增殖的疾病和免疫癥狀，因此， 本發(fā)明的實施方案包括治療與初次免疫癥狀(PID)相關(guān)的淋巴細胞增生性疾病，其包括向 需要的患者給藥有效量的公開的化合物。與淋巴組織增殖性疾病，包括B細胞和T細胞腫 瘤和淋巴瘤增加的發(fā)病率相關(guān)的免疫缺陷的最常見臨床情況是原發(fā)性免疫缺陷綜合征和 其它原發(fā)性免疫疾病、感染人免疫缺陷病毒(HIV)、接受實體器官或骨髓異體移植患者的醫(yī) 源性免疫抑制和與甲氨蝶呤治療相關(guān)的醫(yī)源性免疫抑制。通常與LPD相關(guān)的其它PID是， 但不限于，運動失調(diào)性毛細血管擴張癥(AT)、Wiskott-Aldrich綜合征(WAS)、普通可變型 免疫缺陷(CVID)、重癥聯(lián)合免疫缺陷(SCID)、X連鎖淋巴組織增生癥(XLP) .Nijmegen染色 體斷裂綜合征(NBS)、高IgM綜合征和自身免疫淋巴細胞增生綜合征(ALPS)。本發(fā)明的附加實施方案涉及影響癌基因蛋白的蛋白酶體依賴型調(diào)節(jié)和治療或抑 制癌生長的方法，每個方法包括將細胞(體內(nèi)，例如在患者中或體外)暴露于本文公開的蛋 白酶體抑制劑組合物。HPV-16和HPV-18衍生的E6蛋白質(zhì)刺激天然網(wǎng)紅細胞裂解物中p53 的ATP-和泛素依賴的接合和降解，已顯示隱性癌基因p53在非許可溫度下與突變的不耐熱 E1 一起堆積在細胞系中，提高的p53含量會導致細胞凋亡。由泛素系統(tǒng)退化的原始癌基因 蛋白的實例包括c-Mos、c-Fos和c-Jim。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及治療p53相關(guān)細 胞凋亡的方法，包括向患者給藥有效量的本文公開的蛋白酶體抑制劑組合物。本發(fā)明的另一方面涉及本文公開的蛋白酶體抑制劑組合物治療神經(jīng)變性疾病或 癥狀的用作，所述疾病或癥狀包括，但不限于，中風、神經(jīng)系統(tǒng)的缺血性損傷、神經(jīng)創(chuàng)傷(例 如沖擊腦損傷、脊髓損傷和神經(jīng)系統(tǒng)的外傷傷害)、多發(fā)性硬化和其它免疫傳遞的神經(jīng)病 (例如格_巴二氏綜合征及其變種、急性運動軸索神經(jīng)病、急性炎性脫髓鞘性多神經(jīng)病和菲 希爾綜合征)、HIV/AIDS癡呆復合體、axonomy、糖尿病神經(jīng)病變、帕金森病、亨廷頓病、多發(fā) 性硬化、細菌、寄生蟲、真菌和病毒腦膜炎、腦炎、血管性癡呆、多發(fā)性梗塞性癡呆、Lewy體癡 呆、額葉癡呆，例如皮克氏病、皮質(zhì)下癡呆(例如亨廷頓或進行性核上麻痹)、局部皮質(zhì)萎縮綜合征(例如原發(fā)失語癥)、代謝中毒癡呆(例如慢性甲狀腺功能減退癥或B12缺乏)和感 染引起的癡呆(例如梅毒或慢性腦膜炎)。早老性癡呆以0 -淀粉樣蛋白(0 -AP)在衰老斑和腦血管的細胞外沉積為牲特 征，0 -AP是由淀粉樣蛋白前體(APP)產(chǎn)生的39-42個氨基酸的肽片段，已知至少3個APP 亞型(695、751和770氨基酸)。mRNA的選擇性剪切產(chǎn)生亞型；正常加工影響部分0 _AP序 列，從而防止產(chǎn)生日-AP。人們相信在早老性癡呆腦中由于蛋白酶體引起的異常蛋白質(zhì)加 工產(chǎn)生大量日-AP。在大鼠中APP-加工酶含有約10個不同亞單元(22kDa-32kDa)，25kDa 亞單元具有 N-末端序列 X-Gln-Asn-Pro-Met-X-Thr-Gly-Thr-Ser，它與人體 macropain 的
亞單元相同(Kojima.S.等，F(xiàn)ed. Eur. Biochem. Soc，(1992) 304 :57_60)。APP 加工酶在 Gin15—Lys16鍵斷裂，在鈣離子存在下，酶還在Met-L-Asp1鍵和AspL-Ala2鍵斷裂以釋放 B-AP的胞外域。因此，本發(fā)明的一方面涉及治療早老性癡呆的方法，包括向患者給藥有效量的本 文公開的蛋白酶體抑制劑組合物。該治療包括降低0-AP加工速率、降低0-AP蝕斑形成 速率、降低0 "AP傳代速率和降低早老性癡呆的臨床征兆。纖維化是由于成纖維細胞的過增生生長產(chǎn)生的纖維結(jié)締組織的過量和持久形成， 與TGF-0信號途徑的活化有關(guān)。纖維化包含胞外基質(zhì)的廣泛沉積，事實上可發(fā)生在任何組 織或橫跨若干不同組織。通?；罨疶GF-0刺激的靶基因轉(zhuǎn)錄的胞內(nèi)信號蛋白質(zhì)(Smad)的 水平由蛋白酶體活性調(diào)節(jié)(Xu等，2000)，然而，在纖維變性癥狀，例如囊性纖維化病、注射 纖維化、心內(nèi)膜心肌纖維化癥、特發(fā)性肺纖維化、骨髓纖維化、腹膜后纖維化、進行性塊狀纖 維變性、腎發(fā)生全身性纖維化中已觀察到TGF-0信號組分的加速降解。通常與纖維化相關(guān) 的其它癥狀包括肝感化、彌散實質(zhì)肺病、輸精管切除術(shù)后疼痛綜合征、結(jié)核、鐮刀形紅細胞 貧血病和類風濕關(guān)節(jié)炎。本發(fā)明的實施方案是治療纖維變性或纖維變性相關(guān)癥狀的方法， 包括向需要該治療的患者給藥有效量的本文所述的組合物。燒傷患者的治療通常被纖維化妨礙，因此，在某些實施方案中，本發(fā)明涉及抑制劑 的局部或全身給藥以治療燒傷。外科手術(shù)后燒傷創(chuàng)面愈合通常與毀損疤痕有關(guān)，因此，在某 些實施方案中，本發(fā)明涉及預防或降低疤痕的方法。脂多糖(LPS)誘導的細胞因子，例如TNFa的過度產(chǎn)生被認為與膿毒性休克相關(guān) 的過程是重要的，此外，通常公認的是LPS細胞活化的第一步是LPS結(jié)合于特定膜受體， 20S蛋白酶體復合物的a-和0亞單元被確定為LPS結(jié)合蛋白質(zhì)，從而提議LPS誘導的 信號傳導可能是治療或預防膿毒癥的重要治療靶點(Qureshi.N等，J. Immun. (2003) 171 1515-1525)。因此，在某些實施方案中，蛋白酶體抑制劑組合物可用于抑制TNFa以預防和 /或治療膿毒性休克。缺血和再灌注損傷產(chǎn)生于缺氧，一種存在到達身體組織的氧缺乏的癥狀，該癥狀 導致增加的I k -B a降解，從而產(chǎn)生NF- K B的活化(Koong等，1994)。已經(jīng)證明缺氧引起 的損傷嚴重性可通過給藥蛋白酶體抑制劑降低(Gao等，2000 ；Bao等，2001 ；Pye等，2003)。 因此本發(fā)明的某些實施方案涉及治療缺血性癥狀或再灌注損傷的方法，包括向需要該治療 的患者給藥有效量的本文公開的蛋白酶體抑制劑化合物。該癥狀或損傷的實例包括，但不 限于，急性冠狀動脈綜合征(易損小半鞘翅)、動脈阻塞性疾病(心臟、大腦、末梢動脈和血 管閉塞)、動脈粥樣硬化(冠狀動脈感化、冠狀動脈病)、梗塞、盡力衰竭、胰腺炎、心肌肥大、狹窄和再狹窄。NF- k B還特異結(jié)合于HIV增強子/啟動子，與mac239的Nef相比，pbj 14的HIV 調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)Nef在控制蛋白激酶結(jié)合區(qū)域的兩個氨基酸不同，認為蛋白激酶發(fā)出1KB磷酰 化的信號，通過泛素_蛋白酶體途徑觸發(fā)1KB降解。降解后，NF-k B釋放至神經(jīng)核，從而提 高HIV的轉(zhuǎn)錄(Cohen. J. Science. (1995)267:960)。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及抑制 或降低患者HIV感染的方法或降低病毒基因表達水平的方法，每個方法包括向患者給藥有 效量的本文公開的蛋白酶體抑制劑組合物。病毒感染促成許多疾病病理學，心臟病，例如進行性心肌炎和擴張型心肌病與柯 薩奇病毒B3相關(guān)聯(lián)。在感染的小鼠心臟全基因組微點陣比較分析中，在小鼠心臟中特定蛋 白酶體亞單元一致向上調(diào)節(jié)，這發(fā)展為慢性心肌炎(Szalay等，Am J Pathol 168:1542-52， 2006)。某些病毒在病毒進入步驟中利用泛素_蛋白酶體系統(tǒng)，病毒由核內(nèi)體釋放入胞質(zhì) 溶膠中。小鼠肝炎病毒(MHV)屬于冠狀病毒科家族，它還誘導嚴重急性呼吸綜合征(SARS) 冠狀病毒。Yu和Lai(J Virol 79 =644-648,2005)證明，與未治療的細胞相比，用蛋白酶體 抑制劑治療HMV感染的細胞導致病毒復制下降，伴隨著降低的病毒效價。人乙型肝炎病毒 (HBV)，一種嗜肝病毒科病毒家族成員，同樣需要病毒編碼的包膜蛋白以進行繁殖。抑制蛋 白酶體降低途徑導致分泌的包膜蛋白數(shù)量明顯下降(Simsek等，J Virol79 12914-12920， 2005)。除HBV外，其它肝炎病毒(A、C、D和E)也利用泛素-蛋白酶體降解途徑進行分泌、 形態(tài)發(fā)生和發(fā)病機制。因此，在某些實施方案中，本發(fā)明涉及治療病毒感染，例如SARS或肝 炎A、B、C、D和E的方法，包括使細胞與有效量本文公開的化合物接觸(或向患者給藥)。在某些實施方案中，公開的組合物可用于治療寄生蟲感染，例如原生動物寄生 蟲引起的感染。這些寄生蟲的蛋白酶體被認為主要與細胞分化和復制活動有關(guān)(Paugam 等，Trends Parasitol. 2003. 19(2) :55_59)。此外，已顯示內(nèi)阿米巴屬種在暴露于蛋白 酶體抑制劑時失去成囊能力(Gonzales 等，Arch. Med. Res. 1997. 28. Spec No 139-140)。 在某些該實施方案中，蛋白酶體抑制劑組合物的給藥方案用于治療人體原生動物寄生 蟲引起的寄生蟲感染，所述寄生蟲選自瘧原蟲(Plasmodium)屬(包括P. falciparum、 P. vivax> P. malariae 禾口 P. ovale,胃弓雙)、！(Trypanosoma)屬(T. cruzi, 其引起Chagas病，以及T. brucei,其引起非洲昏睡病)、利什曼原蟲(Leishmania) 屬(包括 L. amazonesis、L. donovani> L. infantum、L. mexicana 等)、卡氏月市囊蟲 (Pneumocystiscarinii)(已知在AIDS和其它免疫抑制患者中引起肺炎的原生動物)、鼠 弓形蟲(Toxoplasma gondii)、溶組織內(nèi)阿米巴(Entamoeba histolytica)、兩棲類內(nèi)阿米 巴(Entamoeba invadens)和蘭伯賈第蟲(Giardia Iambiia) 在某些實施方案中，公開 的蛋白酶體抑制劑組合物用于治療動物和家畜由原生動物寄生蟲引起的寄生蟲感染，所述 寄生蟲選自瘧原蟲(Plasmodiumhermani)、隱孢子蟲(Cryptosporidium)屬、細粒棘球絳 蟲(Echinococcusgranulosus)、禽艾美球蟲(Eimeria tenella)、肉抱子蟲(Sarcocystis neurona)和粗糙鏈孢霉(Neurospora crassa) 0作用治療寄生蟲病的蛋白酶體抑制劑的其 它化合物在W0 98/10779中描述，其全文列為本文參考文獻。在某些實施方案中，蛋白酶體抑制劑組合物在寄生蟲中抑制蛋白酶體活性而不在 紅血細胞和白血細胞中恢復。在某些該實施方案中，血細胞的長半衰期可提供對再次暴露 于寄生蟲方面治療的延長防護。在某些實施方案中，蛋白酶體抑制劑組合物可提供對進一
40步感染的化學防護方面的延長保護。原核生物相等于真核生物20S蛋白酶體微粒，盡管原核生物20S微粒的亞單元 組分小于真核生物，但它具有以類似方式水解肽鍵的能力，例如對肽鍵的親核攻擊通過 3 -亞單元的N-末端上的蘇氨酸殘基發(fā)生。因此，本發(fā)明的實施方案涉及治療原核生物感 染的方法，包括向患者給藥有效量的本文公開的蛋白酶體抑制劑組合物。原核生物感染可 包括由分枝桿菌(例如結(jié)核病、訂風或布路里潰瘍)或古細胞導致的疾病。已經(jīng)證明結(jié)合于20S蛋白酶體的抑制劑刺激骨器官培養(yǎng)物中的骨形成，此外， 當該抑制劑向小鼠全身性給藥時，某些蛋白酶體抑制劑增加骨體積和成骨速率超過70% (Garrett. I. R.等，J Clin. Invest. (2003) 111 :1771_1782)，從而說明泛素-蛋白酶體機制 調(diào)節(jié)成骨細胞分化和骨形成。因此，公開的蛋白酶體抑制劑組合物可用于治療和/或預防 與骨丟失，例如骨質(zhì)疏松相關(guān)的疾病。因此，在某些實施方案中，本發(fā)明涉及治療選自癌癥、自身免疫疾病、移植相關(guān)癥 狀、神經(jīng)變性疾病、纖維變性相關(guān)癥狀、缺血性相關(guān)癥狀、感染(病毒、寄生蟲或原核生物) 和與骨丟失相關(guān)疾病的疾病或癥狀的方法，包括給藥式(II )的結(jié)晶化合物。如本文所述制備的化合物可以各種形式給藥，取決于所治療的疾病和患者的年 齡、癥狀和體重，是本領域已知的。例如，在化合物口服給藥時，它們可配制成片劑、膠帶、顆 粒、粉末或糖漿；用于腸胃外給藥時，它們可配制成注射劑(靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)、滴劑輸 液制劑或栓劑；經(jīng)眼粘膜途徑施用時，可配制成眼滴劑或眼軟膏。這些制劑可用常規(guī)方法制 備，如果需要，活性成分可與任何常規(guī)添加劑或賦形劑，例如粘合劑、崩解劑、潤滑劑、矯味 劑、增溶劑、懸浮助劑、乳化劑、涂層劑、環(huán)糊精和/或緩沖劑混合。雖然課題將根據(jù)患者的 癥狀、年齡和體重、所治療或預防疾病的性質(zhì)和嚴重性、給藥途徑和藥物形式變化，但對于 成人患者，建議0. 01-2000mg化合物的是劑量，可以單份劑量或分份劑量給藥?？膳c載體材 料混合以生產(chǎn)單份劑量形式的活性成分的量通常為產(chǎn)生治療效果的化合物的量。對特定患者在治療有效性方面產(chǎn)生最有效結(jié)果的給藥精確時間和/或組合物的 數(shù)量將取決于具體化合物的活性、藥動學和生物可利用率、患者的生理條件(包括年齡、性 別、疾病類型和階段、一般身體健康狀況、對給定劑量的應答性和藥物治療的類型)、給藥途 徑等。然而，上述指導方針可服務體系細調(diào)治療，例如決定最佳時間和/或給藥量的基礎， 細調(diào)將只需要常規(guī)實驗，包括監(jiān)測患者和調(diào)節(jié)劑量和/或時間。用于本文的術(shù)語“可藥用的”是指那些配位體、材料、組合物和/或劑量形式，它們 在有效的醫(yī)生判斷范圍內(nèi)適用于與人體和動物的組織接觸，沒有過量毒性、刺激性、過敏響 應或其它問題或并發(fā)癥，與合理效果/風險比相當。用于本文的短語“可藥用的載體”是指可藥用的材料、組合物或賦形劑，例如液體 或固體填料、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包膠囊材料。每個載體在與配方的其它成分相容和對 患者沒有傷害方面必須是“可接受的”。可用途可藥用的載體的材料的部分實例包括(1) 糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉和取代或未取代環(huán) 糊精；(3)纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和纖維素乙酸酯；(4)粉 末黃芪膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)油，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄 欖油、玉米油和大豆油；(10) 二醇類，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露 醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酸酯和乳酸乙酸酯；(17)等張鹽水；(18)Ringer溶液；(19)乙醇；(20)磷酸緩沖液和(21)其它用于藥物制劑的無毒相容物質(zhì)；和(21)其它用于 藥物配方的無毒相容性物質(zhì)。在某些實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物是不發(fā)熱的，即在向 患者給藥時不引起明顯的溫度升高。術(shù)語“可藥用的鹽”是指抑制劑相對無毒的無機和有機酸加成鹽，這些鹽可在抑制 劑的最終分離和純化過程中就地制備，或通過單獨的使游離堿形式的純化的抑制劑與合適 的有機或無機酸反應并分離由此形成的鹽制備。代表性的鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸 鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯 甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、 萘甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽、十二烷基磺酸鹽和氨基酸鹽等。(參見例如 Berge 等，(1977) ‘‘Pharmaceutical Salts，，，J. Pharm. Sci. 66 :1_19)。在某些情況下，用于本發(fā)明方法的抑制劑可含有一個或多個酸性官能團，因此，能 夠與可藥用的堿形成可藥用的鹽。在這些情況下的術(shù)語“可藥用的鹽”是指抑制劑的相對 無毒的無機和有機堿加成鹽。這些鹽同樣可在抑制劑的最終分離和純化過程中就地制備， 或單獨地通過使游離酸形式的純化的抑制劑與合適的堿，例如可藥用的金屬陽離子的氫氧 化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽、氨或可藥用的有機伯、仲或叔胺反應制備。代表性的堿金屬或堿 土金屬鹽包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽等，用于形成堿加成鹽的代表性有機胺包括乙胺、二 乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等(參見例如Berge等，如上)。增濕劑、乳化劑和潤滑劑，例如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑、釋放劑、 涂層劑、增甜、調(diào)味和芳香劑、防腐劑和抗氧化劑也可存在于組合物中?？伤幱玫目寡趸瘎┑膶嵗?1)水溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸、半胱氨酸鹽 酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鈉等；(2)油溶性抑制劑，例如抗壞血酸棕櫚酸 酯、?；u基茴香醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、丙基沒食子酸酯、a生育酚 等；和⑶金屬螯合劑，例如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、膦酸等。適合于口服給藥的制劑可以是膠囊、扁囊劑、丸劑、片劑、糖錠(使用香料基質(zhì)，通 常為蔗糖、阿拉伯樹膠或黃芪膠)、粉末、顆粒或作為在含水或非水液體中的溶液或懸浮液， 或作為油包水或水包油液體乳液或作為酏劑或糖漿，或作為錠劑(例如惰性基質(zhì)，例如明 膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯樹膠)和/或嗽口水等，每個含有預定量的抑制劑作為活性成 分。組合物還可作為推注、煎膏劑或糊劑給藥。在用于口服給藥的固體劑量形式(膠囊、片劑、丸劑、糖衣丸、粉末、顆粒等)中， 活性成分與一種或多種可藥用的載體，例如檸檬酸鈉或磷酸氫二鈣和/或任何如下組分混 合(1)填料或添加物，例如淀粉、環(huán)糊精、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合 劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯樹膠；⑶濕潤 劑，例如甘油；(4)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸鹽和碳 酸鈉；(5)溶液延遲劑，例如石蠟；(6)吸收加速劑，例如季銨化合物；(7)增濕劑，例如乙酰 基醇和甘油單硬脂酸酯；(8)吸收劑，例如高嶺土和膨潤土； (9)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸 鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉和它們的混合物和(10)著色劑。在膠囊、片 劑和丸劑的情況下，藥物組合物還可含有緩沖劑。類似類型的固體組合物還可用作填料軟 和硬填充明膠膠囊的填料，使用賦形劑，例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。片劑可通過壓制或成型，任選與一種或多種附加成分一起制備。壓制的片劑可用
42粘合劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如淀粉 乙醇酸鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑制備。成型片劑可通過在合適的機 器中成型用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末抑制劑制備。片劑和其它固體劑量形式，例如糖衣丸、膠囊、丸劑和顆粒，可任選劃痕或用涂層 或殼，例如腸涂層和其它藥物配制技術(shù)中已知的涂層制備。它們還可配制成提供活性成分 的緩慢或控制釋放，其中例如使用改變比例的羥丙基甲基纖維素以提供所需的釋放曲線、 其它聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和/或微球體。它們可通過例如經(jīng)細菌保留過濾器或通過加入殺 菌劑以無菌固體組合物的形式殺菌，在使用前它們可直接溶解在無菌水或某些其它無菌注 射介質(zhì)中。這些組合物還可任選含有遮光劑，可以是僅僅或優(yōu)選在腸胃道的某些部分，任選 以延遲方式釋放活性成分?？墒褂玫闹踩虢M合物的實例包括聚合物和蠟，如果需要，活性成 分還可以是含有一種或多種上述賦形劑的微膠囊形式。用于口服給藥的液體劑量形式包括可藥用的乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿和 酏劑。除活性成分外，液體劑量形式可含有本領域常用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑、 增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、乙基碳酸酯、乙酸乙酯、苯甲醇、芐基苯甲酸酯、丙二 醇、1，3_ 丁二醇、油(尤其是棉籽、落花生、玉米、胚芽、橄欖、蓖麻和芝麻油)、甘油、四氫呋 喃醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯和它們的混合物。除惰性稀釋劑外，口服組合物還可包括輔料，例如增濕劑、乳化和懸浮劑、增甜、調(diào) 味、著色、香料和防腐劑。除活性成分外，懸浮液可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和 脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂和黃芪膠和它們的混合物。用于直腸和陰道給藥的配方可作為栓劑制備，它們可通過混合一種或多種抑制劑 與一種或多種合適的非刺激性賦形劑或載體制備，所述賦形劑或載體包括，例如，可可脂、 聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸鹽，它們在室溫下是固體，但在體溫下是液體，從而將在直腸或 陰道腔中熔融，釋放活性成分。適用于陰道給藥的配方還包括含有本領域已知的合適載體的子宮托、止血墊、乳 液、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧配方。用于抑制劑局部或皮下給藥的劑量形式包括粉末、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳劑、洗 液、凝膠、溶液、扁平膠囊和吸入劑?；钚猿煞挚稍跓o菌條件下與可藥用的載體和與任何防 腐劑、緩沖劑或所需的推進劑混合。除抑制劑外，軟膏、糊劑、乳劑和凝膠可含有賦形劑，例如動物和植物脂肪、油、蠟、 淀粉、黃芪膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧烷、膨潤土、硅酸、滑石和氧化鋅或它們的混 合物。除抑制劑外，粉末和噴霧劑可含有賦形劑，例如乳糖、滑石、硅酸、氫氧化鋁、硅酸 鈣和聚酰胺粉末或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑可附加地含有常規(guī)推進劑，例如氯氟烴和揮 發(fā)未取代烴，例如丁烷和丙烷。做為選擇，抑制劑可通過氣溶膠給藥，這通過制備含有組合物的含水氣溶膠、脂質(zhì) 體配制品或固體微粒制備，也可使用非水(例如氟碳推進劑)懸浮劑。優(yōu)選音速噴霧器，因 為它們使藥物暴露于導致化合物降解的切應力最小。通常含水氣溶膠通過配制藥物與常規(guī)可藥用的載體和穩(wěn)定劑的水溶液或懸浮液制備。載體和穩(wěn)定劑隨特定組合物的需要變化，但通常包括非離子表面活性劑(吐溫、普流 羅尼、脫水山梨糖醇酯、卵磷脂、克列莫佛)、可藥用的助溶劑，例如聚乙二醇、無毒蛋白質(zhì)， 如血清白蛋白、油酸、氨基酸，例如甘氨酸、緩沖劑、鹽、蔗糖和糖醇，氣溶膠通常由等滲溶液 制備。皮膚貼片具有向身體提供控制釋放的抑制劑的附加優(yōu)點，該劑量形式可通過將藥 物溶解或分散在合適中制備。吸收增強劑也可用于增強抑制劑越過皮膚的通量，該通量速 率可通過提供速率控制膜或?qū)⒁种苿┓稚⒃诰酆衔锘|(zhì)或凝膠中控制。適用于腸胃外給藥的本發(fā)明的藥物組合物含有與一種或多種可藥用的無菌含水 或非水溶液、分散液、懸浮液或乳液混合的一種或多種抑制劑，或無菌粉末，它在使用前可 重新構(gòu)成無菌可注射溶液或分散液，它可含有抗氧化劑、緩沖劑、殺菌劑、使制劑與所需患 者的血液等張的溶質(zhì)或懸浮或增稠劑?？捎糜诒景l(fā)明藥物組合物的合適含水和非水載體的實例包括水、乙醇、多元醇 (例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和其合適的混合物、植物油，例如橄欖油和可注射有機 酯，例如乙基油酸酯?？赏ㄟ^例如使用涂層材料，例如卵磷脂、在分散液情況下通過保持所 需的微粒尺寸和通過使用表面活性劑保持合適的流動性。這些組合物還可含有輔料，例如防腐劑、增濕劑、乳化劑和分散劑。微生物作用的 預防可通過包含各種抗菌和抗真菌劑，例如對羥苯甲酸酯、氯丁醇、酚山梨酸等確保。還可 在組合物中包括張力調(diào)節(jié)劑，例如蔗糖、氯化鈉等。此外，通過包括延遲吸收的試劑，例如單 硬脂酸鋁和明膠使得可注射藥物形式延遲吸收。在某些情況下，為延長藥物的效果，需要減緩藥物由皮下或肌內(nèi)注射的吸收，例 如，腸胃外給藥藥物的延遲吸收通過將藥物溶解或懸浮在油賦形劑中完成。注射用儲存(d印ot)形式通過在可生物降解的聚合物，例如聚交酯-聚乙醇酸交 酯形成抑制劑的微膠囊基質(zhì)制備。根據(jù)藥物與聚合物的比率和所采用的特定聚合物的性 質(zhì)，可控制藥物釋放的速率。其它可生物降解聚合物的實例包括聚(正酯)和聚(酐)。儲 存注射制劑還通過將藥物俘獲在與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳液中制備。藥物制劑可口服、腸胃外、局部或直腸給藥，輝砷鎳礦，它們以適合每種給藥途徑 的形式給藥。例如，它們以片劑或膠囊形式、通過注射、吸入、眼洗液、軟膏、栓劑、灌輸、由洗 液或軟膏局部地或用栓劑直腸給藥，優(yōu)選口服給藥。用于本文的短語“腸胃外給藥”是指除腸內(nèi)和局部給藥外通常通過注射的給藥模 式，其包括，但不限于，靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、囊內(nèi)、眼窩內(nèi)、心臟內(nèi)、皮層內(nèi)、腹膜內(nèi)、 經(jīng)氣管、皮下、表皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、囊下、蛛網(wǎng)膜下、脊柱內(nèi)和胸骨內(nèi)注射和灌輸。用于本文的短語“全身給藥”、“系統(tǒng)給藥”和“外圍給藥”是指除直接進入中樞神 經(jīng)系統(tǒng)外，配位體、藥物或其它物質(zhì)的給藥，使得藥物進入患者全身，因此，經(jīng)受代謝和其它 類似過程，例如皮下給藥。這些抑制劑可通過任何合適的給藥途徑向人體和其它動物給藥用于治療，包括口 服、鼻腔，通過例如噴霧、直腸、葉鞘內(nèi)、腸胃外、腦池內(nèi)和局部，通過粉末、軟膏或滴劑，包括 面頰和舌下。與所選的給藥途徑無關(guān)，本發(fā)明的抑制劑(可以合適的水合形式使用)和/或藥 物組合物通過本領域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法配制可藥用的劑量形式。
本發(fā)明藥物組合物中活性成分的實際劑量水平可改變以得到對于特定患者、組合 物和給藥方式有效達到所需治療響應而對患者沒有毒性的活性成分的量。在可藥用的混合物中公開化合物的濃度將根據(jù)若干因素變化，包括給藥的化合物 劑量、所用化合物的藥物代謝動力學特性和給藥途徑。通常對于腸胃外給藥，除其它物質(zhì) 外，本發(fā)明的組合物可提供含有約0. 1-10% w/v本文公開化合物的水溶液。典型劑量范圍 為每天約0. 01-約50mg/kg體重，以1-4分份劑量給藥。每個分份劑量可含有相同或不同 的本發(fā)明的化合物，根據(jù)若干因素，包括患者總體健康和所選化合物的配制和給藥途徑，劑 量將是有效量。術(shù)語“Cx_y烷基”是指取代或未取代飽和烴基，包括直鏈和支鏈烷基，其在鏈中含有 x-y個碳原子，包括鹵代烷基，例如三氟甲基和2，2，2-三氟乙基等。Ctl烷基在基團在末端 位置時表示氫，在內(nèi)部時則為鍵。術(shù)語“C2_y烯基”和“C2_y炔基”是指取代或未取代不飽和 脂族基團，具有類似于上述烷基的長度和可能的取代，但分別含有至少一個雙鍵或三鍵。術(shù)語“烷氧基”是指帶有連接的氧的烷基，代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙 氧基、叔丁氧基等?！懊选笔怯裳豕矁r連接的兩個烴基，因此，烷基取代基使得烷基是醚或類 似于烷氧基。術(shù)語“Cu烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的Cp6烷基，從而形成醚。用于本文的術(shù)語“Cu芳烷基“是指被芳基取代的Cp6烷基。術(shù)語“胺”和“氨基”是公認的，是指未取代和取代的胺和其鹽，例如由如下通式表 示的基團 其中R9、R10和Rlt1'分別表示氫、烷基、烯基、-(CH2)m-R8或R9和Riq和與其相連的 N原子一起構(gòu)成環(huán)結(jié)構(gòu)具有4-8個原子的雜環(huán)；R8表示芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或多環(huán) 基；m是0或1-8的整數(shù)。在優(yōu)選實施方案中，R9或Rki僅一個可以是羰基，例如R9、R10和 氮一起不形成酰胺。在更優(yōu)選實施方案中，R9和Rltl(和任選Rltl')分別表示氫、烷基、烯基 或-(CH2)m-R8。在某些實施方案中，氨基是堿性的，表示質(zhì)子化形式具有pKa > 7. 00。術(shù)語“酰胺”和“酰氨基”是公認的氨基取代的羰基，包括可由如下通式表示的基 團 其中R9、R10是如上定義的。酰胺優(yōu)選實施方案將不包括可能不穩(wěn)定的酰胺。用于本文的術(shù)語“芳基”包括5-、6_和7-元取代或未取代單環(huán)芳香基團，其中每個 環(huán)原子是碳。術(shù)語“芳基”還包括具有兩個或多個環(huán)的多環(huán)體系，其中兩個或多個碳共用于 兩個相鄰環(huán)，其中至少一個環(huán)是芳香的，例如其它環(huán)可以是環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、 雜芳基和/或雜環(huán)基。芳基包括苯、萘、菲、苯酚、苯胺等。
用于本文的術(shù)語“碳環(huán)”和“碳環(huán)基”是指非芳香取代或未取代環(huán)，其中每個環(huán)原 子是碳。術(shù)語“碳環(huán)”和“碳環(huán)基”還包括具有兩個或多個環(huán)的多環(huán)體系，其中兩個或多個 碳共用于兩個相鄰環(huán)，其中至少一個環(huán)是碳環(huán)，例如其它環(huán)可以是環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、 芳基、雜芳基和/或雜環(huán)基。術(shù)語“羰基”是公認的，包括可用如下通式表示的基團
義)TR11或、義R”，其中X是鍵或表示氧或硫，R11表示氫、烷基、烯基、-(CH2)m-R或可藥用鹽，R11’表 示氫、烷基、烯基或-(CH2)m-R,其中m和R是如上定義的。當X是氧，R11或R11’不是氫，上 式表示“酯”，當X是氧，Rn是氧，上式表示“羧酸”。術(shù)語“雜芳基”包括取代或未取代芳香5-7元環(huán)結(jié)構(gòu)，更優(yōu)選5-6元環(huán)，該環(huán)結(jié)構(gòu)包 括1-4個雜原子。術(shù)語“雜芳基”還包括具有兩個或多個環(huán)的多環(huán)體系，其中兩個或多個碳 共用于兩個相鄰環(huán)，其中至少一個環(huán)是雜芳基，例如其它環(huán)可以是環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、 芳基、雜芳基和/或雜環(huán)基。雜芳基包括，例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡 唑、吡啶、吡嗪、噠嗪和嘧啶等。用于本文的術(shù)語“雜原子“是指除碳或氫外的任何元素的原子，優(yōu)選雜原子是氮、 氧、磷和硫。術(shù)語“雜環(huán)基”是指取代或未取代非芳香3-10元環(huán)結(jié)構(gòu)，更優(yōu)選3-7元環(huán)，該環(huán)結(jié) 構(gòu)包括1-4個雜原子。術(shù)語“雜環(huán)基”還包括具有兩個或多個環(huán)的多環(huán)體系，其中兩個或多 個碳共用于兩個相鄰環(huán)，其中至少一個環(huán)是雜環(huán)基，例如其它環(huán)可以是環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán) 炔基、芳基、雜芳基和/或雜環(huán)基。雜環(huán)基包括，例如哌啶、哌嗪、吡咯烷、嗎啉、內(nèi)酯類、內(nèi)酰 胺類等。術(shù)語“Cu羥基烷基”是指被羥基取代的Cp6烷基。術(shù)語“多環(huán)基”是指兩個或多個環(huán)(例如環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜芳基和/ 或雜環(huán)基)，其中兩個或多個碳共用于兩個相鄰環(huán)，例如環(huán)是“稠環(huán)”，多環(huán)的每個環(huán)可以是 取代或未取代。用于本文的術(shù)語“蛋白酶體”是指包括免疫和組成蛋白酶體。用于本文的術(shù)語“基本上純”是指結(jié)晶多形體大于90%純，是指含有少于10%任 何其它化合物，包括相應的無定形化合物。結(jié)晶多形體優(yōu)選大于95%純，甚至大于98%純。術(shù)語“取代的”是指在一個或多個骨架的碳上具有置換氫的取代基的基團，應理解 “取代”或“被取代”包括暗示，只要該取代符合取代的原子和取代基的允許化合價，和取代 作用形成穩(wěn)定的化合物，例如它不自然地進行轉(zhuǎn)變，例如重排、環(huán)化、消除等。用于本文的術(shù) 語“取代的”預期包括有機化合物的所有可能的取代基。在廣義方面，允許的取代基包括有 機化合物的無環(huán)和環(huán)、支鏈和非支鏈、碳環(huán)和雜環(huán)、芳香和非芳香取代基，對適當?shù)挠袡C化 合物，允許的取代基可以是一個或多個和相同或不同的。對于本發(fā)明，雜原子，例如氮可具 有本文所述的有機化合物的氫取代基和/或任何允許的取代基，它滿足雜原子的化合價。 取代基包括，例如鹵素、羥基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲?；蝓；?、硫代羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷?；?、磷酸鹽、膦酸鹽、亞膦酸鹽、氨基、酰氨 基、脒、亞胺、氰基、硝基、疊氮基、巰基、烷硫基、硫酸鹽、磺酸鹽、氨磺?；⒒前被?、磺?；?雜環(huán)基、芳烷基、芳香或雜芳香基團。本領域技術(shù)人員應理解，如果需要在烴鏈上取代的基 團可本身被取代。有關(guān)于主題治療方法的化合物的“治療有效量”是指在制劑中化合物的數(shù)量，在作 為所需劑量制度部分(向哺乳動物，優(yōu)選人)給藥時，按照臨床對所治療的疾病或癥狀或化 妝品用途的可接受標準，減輕癥狀、減緩癥狀或延緩疾病的發(fā)作，例如以對任何臨床治療可 適用的合理效果/風險比。術(shù)語“硫醚”是指如上定義的烷基帶有連接的硫基團，在優(yōu)選實施方案中，“硫醚” 用-S-烷基表示。代表性硫醚基團包括甲硫基、乙硫基等。用于本文的術(shù)語“治療”包括在哺乳動物中倒轉(zhuǎn)、降低或停止癥狀、臨床征兆和癥 狀的潛在病理學以改善或穩(wěn)定患者癥狀。
實施例實施例1化合物1的合成 (B)的合成將羥基苯并三唑(HOBT)(10. 81g，80. Ommo 1)和 DIEA(200. Ommol, 25. 85g，35mL)加 入 Nboc 亮氨酸(50. Ommol，11. 56g)和苯基丙胺酸甲酯(50. Ommol，10. 78g)在 500mL DMF 中的溶液中?；旌衔镌诶渌≈欣鋮s到0°C，分幾次在5分鐘內(nèi)加入苯并三唑-1-基氧基三 (二甲基氨基)膦六氟磷酸鹽(B0P)(80.0mmol，35.38g)，反應在氬氣氣氛下攪拌過夜。反 應物用鹽水(IOOOmL)稀釋，用Et0Ac(5x200mL)提取，合并有機層，用水(IOxlOOmL)和鹽水 (2xl50mL)洗滌，用MgSO4干燥。過濾除去MgSO4,減壓除去揮發(fā)物得到㈧(18. 17g)。向50mL 0°C冷卻的 80% TFA/DCM 溶液中加入 BocNHLeuPhe OMe (45. 86mmol, 18. Og)，攪拌溶液，在 2小時內(nèi)使其溫熱到室溫，減壓除去揮發(fā)得到油。隨后向油中加入BocNHhPhe (45. 86mmol, 12. 81g)、DMF(500mL)、H0BT(73. 37mmol,9. 91g)和 DIEA(183. 44mmol,23. 70g，32. OmL)。混 合物在冷水浴中冷卻到0°C，在5分鐘內(nèi)分幾次加入BOP (73. 37mmol,32. 45g)。反應在氬氣 氣氛下溫熱到室溫過夜。反應物用H20(1500mL)稀釋，用DCM(5x300mL)提取，合并的有機 層用H20(6x300mL)和鹽水(lx300mL)洗滌，用MgSO4干燥。過濾除去MgSO4,減壓除去揮發(fā) 物得到黃色固體。向黃色固體中加入Et0H(200mL，95% )，混合物加熱到65°C以溶解所有固 體，溶液隨后加入IOOOmL冷凍H2O中，收集得到的沉淀得到(B) (21. 59g)。(C)的合成將(B) (1. 80mmol, 1. Og)與TFA/DCM(80 % )混合，在室溫下攪拌1小時，在此溫 度下將混合物濃縮，在高真空下放置2小時得到三肽胺的TFA鹽。向TFA鹽(1. SOmmol) 在DMF(IOmL)中的0°C溶液中加入DIEA(3. 6mmol，0. 7mL)，隨后加入氯乙酰氯(2. 7mmol, 0.215mL)。反應溫熱到室溫，期間在氮氣中攪拌過夜?；旌衔镫S后用鹽水(15mL)稀釋，用 EtOAc (3x15mL)提取，合并有機層，用H2O (2xl5mL)和鹽水(2x15mL)洗滌，用Na2SO4干燥。 過濾除去Na2SO4，減壓除去揮發(fā)物，粗物質(zhì)懸浮在EtOAc中，過濾得到(C) (0. 640g)。(D)的合成將KI(0. 019mmol，0. 0032g)和嗎啉(0· 1 IOmmol，0. 0096g)加入(C) (0. 094mmol, 0.050g)在THF(IOmL)中的溶液中，混合物在氮氣中攪拌過夜。減壓除去揮發(fā)物，粗物質(zhì)溶 解在EtOAc (15mL)中，用H2O (2x1 OmL)和鹽水(2xl0mL)洗滌，用MgSO4干燥。過濾除去MgSO4, 減壓除去揮發(fā)物得到(D)。(E)的合成將LiOH(0. 94mmol,0. 023g)加入(D) (0. 094mmol)在冷卻到 0°C的 4mL3 IMeOH/ H2O中的漿料中。在5°C 12小時后，反應物用20mL飽和NH4Cl驟冷，用IOmL H2O稀釋。反 應混合物的用INHCl調(diào)節(jié)pH至3，用DCM(3xl5mL)提取，用MgSO4干燥。過濾除去MgSO4,減 壓除去揮發(fā)物得到(E)?；衔?的合成將(E)(0. 082mmol，0. 046g)、DIEA (0. 328mmol，0. 057mL)禾Π HOBT (0. 133mmol, 0.018g)加入(F) (0. 082mmol)在DMF(2mL)中的攪拌溶液中?；旌衔镌诒≈欣鋮s到，分 幾次加入B0P(0. 131mmol,0. 058g)?；旌衔镌跉鍤庵性跀嚢柽^夜，反應物隨后用H20(15mL) 稀釋，用EtOAc提取。有機層用水、飽和NaHCO3和鹽水洗滌，用無水MgSO4干燥。過濾除 去MgSO4,減壓除去揮發(fā)物得到化合物1 (0. 034g) (IC50 20SCT-L < IOOnM ；IC50細胞基CT-L < IOOnM)。
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實施例2將化合物1 (1. Og)溶解在加熱到80°C的甲醇(16mL)中，緩慢加入水(4mL)，透明 溶液冷卻到室溫，通過用壓縮空氣蒸發(fā)IOmL溶劑使溶液過飽和。過濾得到的結(jié)晶，用SmL 1 1去離子水-甲醇洗滌，真空干燥12小時得到結(jié)晶化合物1(0. 9g)，熔點212°C。樣品的特征DSC 曲線示于附圖 1，用 TA Instruments DifferentialScanning Calorimeter 2920記錄，加熱速率10°C /分鐘。實施例3將化合物1 (1. Og)溶解在加熱到80°C的乙腈(17mL)中，緩慢加入水(SmL)，透明 溶液冷卻到室溫，通過用壓縮空氣蒸發(fā)IOmL溶劑使溶液過飽和。過濾得到的結(jié)晶，用SmL 1 1去離子水-乙腈洗滌，真空干燥12小時得到結(jié)晶化合物1(0. 85g)，熔點212°C。實施例4將化合物1 (1. Og)溶解在加熱到800C的乙醇(17mL)中，緩慢加入水(5mL)，透明 溶液冷卻到室溫，通過用壓縮空氣蒸發(fā)15mL溶劑使溶液過飽和。過濾得到的結(jié)晶，用SmL 1 1去離子水-乙醇洗滌，真空干燥12小時得到結(jié)晶化合物1(0. 82g)，熔點212°C。實施例5將化合物1 (1. Og)溶解在加熱到80°C的乙酸乙酯(30mL)中，緩慢加入水(5mL)， 透明溶液冷卻到室溫，通過用壓縮空氣蒸發(fā)20mL溶劑使溶液過飽和。過濾得到的結(jié)晶，用 5mL乙酸乙酯洗滌，真空干燥12小時得到結(jié)晶化合物1 (0. 60g)，熔點212°C。實施例6將化合物1 (1. Og)溶解在加熱到800C的乙醇(15mL)中，緩慢加入水(5mL)，透明 溶液冷卻到室溫，通過用壓縮空氣蒸發(fā)IOmL溶劑使溶液過飽和。過濾得到的結(jié)晶，用IOmL 1 1去離子水-乙醇洗滌，真空干燥12小時得到結(jié)晶化合物1(0. 54g)，熔點212°C。實施例7 (F)的合成根據(jù)US 專利申請 2005-0256324 制備化合物(G) (0. 43g)，與 Pd/C (10% wt，0. 10g) 一起加入燒瓶中，隨后緩慢加入TFA (35mL)。將燒瓶排空，用氫氣回洗三次，隨后反應混合物在1大氣壓氫氣下在室溫攪拌2小時。反應混合物隨后通過Celite過濾，濾液減壓濃縮。 加入二氯甲烷(25mL)，減壓除去揮發(fā)物。得到的粘稠黃色漿料在高真空下干燥至恒重，漿料 隨后轉(zhuǎn)移到50mL體積燒瓶中，用8. 5mL乙醚漂洗得到結(jié)晶化合物(F) (0. 33g)?；衔?的合成向IOmL體積燒瓶中加入1-羥基苯并三唑(H0BT，0. 54g)和N，N，N，，N，-四甲 基-0-(1Η-苯并三唑-1-基)脲陽離子六氟磷酸鹽(HBTU，1.54g)，用DMF稀釋到，對HBOT 和HBTU，偶合試劑的儲備溶液是0. 4M。將(E) (0. 61g)、(F) (0. 33g)和偶合試劑儲備溶液(2. 7mL)加入IOmL燒瓶中，混合 物冷卻到0°C。隨后向冷卻的溶液中滴加DIEA (0. 56mL)，混合物在0°C攪拌60分鐘，隨后通 過加入飽和碳酸氫鈉(15mL)驟冷?；旌衔镉靡宜嵋阴?35mL)稀釋，分層。有機層用飽和 碳酸氫鈉(3xl5mL)、鹽水(2xl5mL)洗滌，用硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉，減壓除去揮發(fā)物 得到粘稠漿料，它進一步在高真空下干燥得到粗化合物1泡沫(0. 59g)。實施例8將粗化合物1 (0. 590g)通過攪拌和在油浴(80°C )中加熱完全溶解在甲醇(IlmL) 中，滴加去離子水(17mL)?；旌衔镉媒Y(jié)晶化合物接種，攪拌和緩慢蒸發(fā)12小時到約20mL以 沉淀化合物1。過濾懸浮液，用1 1去離子水_甲醇(4mL)洗滌，在室溫下真空干燥12小 時得到化合物1白色固體(0. 25g)。結(jié)晶再重復兩次以得到結(jié)晶化合物1 (0. 13g)。將結(jié)晶化合物1 (0. 3g)通過攪拌和在油浴(80°C )中加熱溶解在異丙醇(15mL) 中，減壓濃縮溶液以降低體積到5mL。迅速加入去離子水(20mL)，得到的懸浮液劇烈攪拌1 小時。過濾玻璃狀沉淀，用去離子水(25mL)洗滌，干燥得到無定形化合物1(0. 3g)。無定形樣品的特征DSC曲線示于附圖7，它用TA InstrumentsDifferential Scanning Calorimeter 2920記錄，無定形化合物1的加熱速率為1°C /分鐘。無定形粉末的特征X射線衍射圖示于附圖8，用ShimadzuXRD-6000記錄，使用Cu Ka射線[電壓和電流設定為40kV和40mA ；分散和散射縫設為1°和接受縫設為0. 15mm ； NaI閃爍檢測器用于散射射線；θ-2 θ以3° /min(0.4sec/0.02°步)持續(xù)掃描，由2. 5至 40° 2 θ ；樣品用硅插入物放置在鋁支架中；和用XRD-6100/7000V. 5. 0記錄和分析數(shù)據(jù)]。實施例9(F)的合成在燒瓶中加入(G)和乙酸乙酯(400mL)，將溶液在攪拌下在冰浴中冷卻15分鐘， 滴加三氟乙酸(200mL)，保持內(nèi)部溫度低于10°C。一次加入Pd/C(3. 6g)，燒瓶在高真空下 凈化，重新充入氫氣3次。2小時后，反應物通過Celite過濾，減壓蒸發(fā)濾液得到粘稠橙色 油，用170mL乙醚緩慢旋動。隨著燒瓶旋動，細結(jié)晶形成，使燒瓶放置在室溫下，將燒瓶緊緊 蓋住，放在冰箱中過夜(< _5°C )。過濾出生成的結(jié)晶固體，用冰冷的乙醚(50mL)洗滌，高 真空下干燥，得到(F)細白色結(jié)晶(14. Ig;熔點137°C)?；衔?的合成在燒瓶中加入(F)(IOg)、(E) (15. 3g)、HBTU (15. 3g)、HOBt (5. 5g)和 DMF(300mL)， 混合物劇烈攪拌直到溶解，放置在NaCl/冰浴(_5°C)中。15分鐘后，在< 10分鐘內(nèi)滴加 DIEA(7. ImL)，保持內(nèi)部溫度低于-3°C。在加完后，反應混合物在浴中攪拌1小時，通過加入 飽和NaHCO3 (含水)(200mL)驟冷。漿料用乙酸乙酯(1. 5L)提取，有機層用飽和NaHCO3 (含水)(2x300mL)和飽和NaCl (含水)(200mL)洗滌，隨后用MgSO4干燥。減壓下將有機層濃縮至約50mL，加入甲乙酮(200mL)，溶液兩次濃縮至約50mL。兩 次加入甲乙酮(125mL)，溶液在油浴(80°C)中攪拌直到透明。隨后使溶液冷卻，用純結(jié)晶 化合物1接種?；旌衔镌?5°C攪拌2小時，隨后在0°C攪拌過夜。過濾出白色固體沉淀，用 冰冷的甲乙酮(300mL)洗滌得到白色固體。固體在室溫下高真空干燥至恒重得到13. 5g純 化合物1。實施例10 (F)的合成在氬氣中向燒瓶中加入(H)(IOOg)[參見Bioorg.Med. Chem. Letterl999，9， 2283-88]和二氯甲烷(300mL)，將溶液在冰浴中冷卻到0-5°C。在攪拌下在0-10°C滴加三 氟乙酸(136. 9mL)，隨后反應混合物由冰浴移出，在室溫下攪拌2小時。加入甲基叔丁基醚 (300mL)，減壓蒸發(fā)400mL溶劑，隨后經(jīng)添加漏斗加入MTBE (200mL)，溶液在20°C攪拌20分 鐘，隨后在10分鐘內(nèi)加入庚烷(IOOOmL)，將反應混合物冷卻到0-5°C。反應混合物攪拌30 分鐘，隨后過濾出固體，用冷庚烷(0-5°C，3xl00mL)漂洗，高真空干燥至恒重得到白色固體 90. 69g(F)?；衔?的合成將(F) (137. 53g)在DMF(900mL)中的溶液在NaCl/冰浴中冷卻到約2°C，隨后向 溶液中加入 HBTU (138. 06g)、HOBT (55. 90g)、(F) (90. OOg)和冰冷的 DMF(180mL)，隨后經(jīng)添 加漏斗以使內(nèi)部溫度保持在約0°C的速率加入純DIEA(67. 19g，509. 66mmol)。2小時后，經(jīng) 添加漏斗加入純異丙基乙胺(24. Og)，混合物在0°C攪拌直到轉(zhuǎn)化率>99%。反應混合物 隨后分批轉(zhuǎn)移到添加漏斗中，緩慢加入冰冷的半飽和NaHCO3溶液(3. 6L)(內(nèi)部溫度保持在 20°C )。得到的漿料用機械攪拌器攪拌30分鐘，過濾出固體，濾餅用冰冷的水(2xl350mL)洗 滌。固體隨后溶解在二氯甲烷(2. 7L)中，有機相用水(每次2700mL)提取直到HPLC(200 μ L 溶液用作HPLC樣品)顯示HOBt/HBTU的相對百分數(shù)面積< 15%。有機相通過硫酸鈉栓過 濾，隨后通過活性碳墊在線過濾。有機相減壓濃縮，加入甲乙酮(1350mL)，溶液再次減壓濃縮，再次加入甲乙酮(1350mL)，溶液再次減壓濃縮。將得到的濃縮溶液冷卻到0°C直到固體形成，隨后混合物加 熱到75°C，同時加入更多甲乙酮(約750mL)直到完全溶解。將溶液冷卻到65°C，接種，得 到的溶液/漿料以0. 5°C /分鐘的速率冷卻到20°C (攪拌速率60-70rpm)。漿料在20°C攪 拌至少5小時，從而完全結(jié)晶。過濾出固體，用冰冷的甲乙酮(720mL)洗滌，濾餅在氮氣流 下干燥1小時。將固體轉(zhuǎn)移到圓底燒瓶中，減壓干燥至恒重得到116g結(jié)晶化合物1。實施例11將甲醇(200mL)加入粗化合物1中，混合物濃縮到IOOmL,再加入甲醇(275mL)與 去離子水(75mL)，混合物濃縮至400mL。透明溶液用純結(jié)晶化合物接種，攪拌，在壓縮空氣 流下緩慢蒸發(fā)至200mL。得到的黃色固體用去離子水(400mL)和1 1去離子水-甲醇 (300mL)洗滌直到轉(zhuǎn)變?yōu)榘咨?，濾液變得透明?；衔?隨后真空干燥12小時。將得到的化合物1(17. 3g)經(jīng)攪拌和油浴(浴溫設定在85°C ；混合物溫度低于 650C )加熱完全溶解在甲醇(275mL)中，在15分鐘內(nèi)滴加去離子水(75mL)，使透明混合物 冷卻到室溫。向攪拌溶液中加入化合物晶種，混合物在壓縮空氣流中在9小時內(nèi)緩慢濃縮 至250mL。過濾出結(jié)晶，用1 1去離子水-甲醇(300mL)洗滌。白色固體在22°C真空干 燥12小時得到結(jié)晶化合物1 (14. Og)。實施例12將粗化合物1(12. Ig)經(jīng)攪拌和油浴加熱(浴溫設定在85°C ；混合物溫度低于 650C )完全溶解在甲醇(50mL)中，使透明混合物冷卻到室溫，向溶液中加入化合物1晶種， 混合物在室溫下結(jié)晶3小時以上。得到的固體用1 1去離子水-甲醇(500mL)洗滌，過 濾，真空干燥12小時得到結(jié)晶化合物1 (9. 4g)。實施例13(F)的合成在燒瓶中加入(H) (Ig)和乙酸乙酯(20mL)，溶液在冰浴中在攪拌下冷卻15分鐘。 隨后滴加三氟乙酸(IOmL)，期間保持內(nèi)部溫度低于3°C。在0°C攪拌2小時后，使反應物溫 熱到室溫，再攪拌2小時。將溶液減壓蒸發(fā)至粘稠無色油，粗混合物用IOmL乙醚緩慢旋動， 隨著溶液旋動，細結(jié)晶形成。在室溫下30分鐘后，將燒瓶緊緊蓋住，放在冰箱中過夜。過濾 出生成的結(jié)晶固體，用冰冷的乙醚洗滌，高真空干燥至恒重得到細白色結(jié)晶(F) (670mg)。實施例14化合物1的合成將(E)(14. 2g) ,HBTU (14. 3g) ,HOBT (5. Ig)和 DMF (300mL)加入(F)中，混合物在室 溫下攪拌直到完全溶解。將反應物在冰浴中冷卻15分鐘，在15分鐘內(nèi)滴加DIEA(32mL)， 期間保持內(nèi)部溫度低于10°C。反應混合物隨后在0°C攪拌1小時，隨后用飽和碳酸氫鈉 (200mL)驟冷?；旌衔镉靡宜嵋阴?1.5L)提取，有機層用飽和碳酸氫鈉(2x300mL)和去離 子水(lx200mL)洗滌。合并的含水洗滌物用乙酸乙酯(200mL)提取，合并有機層(1. 7L)。合并的有機層(1.7L)減壓濃縮到IOOmL,隨后加入甲醇(200mL)，混合物再次濃 縮到100mL。加入附加的甲醇(200mL)，在攪拌下緩慢加入去離子水(75mL)，混合物濃縮至 300rnL。透明溶液用結(jié)晶化合物1接種，攪拌，在壓制空氣流中緩慢濃縮至約200mL。用 4 1去離子水-甲醇(2L)和1 1去離子水-甲醇(500mL)洗滌灰白色固體直到固體變 成白色，濾液變得透明。得到的固體在22°C真空干燥12小時得到化合物1 (16. Sg)。
將化合物1經(jīng)攪拌和油浴加熱(浴溫設定在85°C;混合物溫度低于65°C )完全溶 解在乙醇(200mL)中，使透明混合物冷卻到室溫，向攪拌溶液中加入化合物1晶種，混合物 用空氣吹掃，使其結(jié)晶。過濾混合物，用1 1去離子水-乙醇(200mL)洗滌，在室溫下真 空干燥12小時得到10. 2g結(jié)晶化合物1。實施例15(F)的合成500mL燒瓶配備機械攪拌器、熱電偶、冷卻浴，將(G) (12. 5g)溶解在乙酸乙酯 (125mL)中，將透明溶液冷卻到0-5°C，隨后緩慢加入三氟乙酸(375mL)使得內(nèi)部溫度保持 在低于10°C。在溫熱到室溫后，加入5% Pd/C(l. 25g)，反應混合物保持在氫氣氣氛2小 時。反應混合物通過玻璃纖維過濾，用乙酸乙酯(50mL)漂洗，濾液隨后減壓濃縮得到黃色 油。向油中加入MTBE(50mL)，在25°C共同蒸發(fā)成黃色油。再次加入MTBE(60mL)，混合物冷 卻到-10°C，攪拌60分鐘。向攪拌混合物中緩慢加入庚烷(120mL)，在-10°C再持續(xù)攪拌 15分鐘。過濾收集固體，結(jié)晶用庚烷(2x40mL)漂洗，在室溫(22°C )下高真空干燥至恒重 (10. Ig)?；衔?的合成配備機械攪拌器、熱電偶、冷卻浴、氮氣入口和干燥管的燒瓶加入DMF、(F) (133. 9g)、(E) (241. 8g)、HBTU (242. 8g)和 HOBT (86. 5g)，將混合物攪拌，冷卻到 0-5 0C0 在 至少30分鐘內(nèi)緩慢加入DIEA (156mL)，期間保持溫度為0_5°C，反應混合物在0_5°C攪拌1 小時，隨后傾入劇烈攪拌的飽和碳酸氫鈉溶液(3630mL)和乙酸乙酯(900mL)中。加入附加 的乙酸乙酯(2000mL)以提取產(chǎn)物，分離有機層，水層用乙酸乙酯(1930mL)提取。合并有機 相，用碳酸氫鈉飽和溶液(2420mL)和鹽水(2420mL)洗滌，用硫酸鎂(360g)干燥，經(jīng)玻璃纖 維過濾器過濾，用乙酸乙酯(2x360mL)漂洗。將得到的溶液減壓濃縮成半固體，加入甲醇(725mL)，減壓共同蒸發(fā)得到半固體化 合物1。粗產(chǎn)物溶解在甲醇(5320mL)中，攪拌溶液，同時在20分鐘內(nèi)加入水(2130mL)。當 水加完后，加入約0. 3g純晶種，甲醇/水溶液攪拌3小時。得到的結(jié)晶白色固體用過濾分 離，細白色結(jié)晶產(chǎn)物用甲醇/水溶液(1 l，1200mL)漂洗。得到的固體用甲醇/水溶液 (1 l，1200mL)漂洗，結(jié)晶產(chǎn)物傾入干燥盤，在氮氣流中在27°C高真空干燥至恒重得到結(jié) 晶化合物1 (230g)。實施例16(F)的合成在IOOmL三頸圓底燒瓶中加入(G) (5g)和二氯甲烷(15mL)，攪拌混合物直到固體 溶解，隨后放置在冰浴中。20分鐘后，內(nèi)部溫度達到0.6°C，在5分鐘內(nèi)滴加三氟乙酸。加 完后，將燒瓶溫熱到室溫，2小時后，向燒瓶中加入MTBE (35mL)，混合物在冰浴中冷卻，其中 在冷卻過程中(F)開始結(jié)晶。隨后在15分鐘內(nèi)向燒瓶中滴加庚烷(65mL)，燒瓶放置在冰箱 (-50C )中，1小時后，收集固體白色產(chǎn)物，用庚烷(IOmL)洗滌得到4.57g(F)。實施例17化合物1檸檬酸鹽的合成將化合物1 (IOg)和檸檬酸(2. 7g)溶解在THF (75mL)和乙腈(50mL)中，溶解隨后 在室溫下攪拌2小時，此時形成白色沉淀。將燒瓶冷卻到-10°C，攪拌過夜。過濾出固體用IOOmL乙腈洗滌得到1. 52g化合物1檸檬酸鹽。實施例18(H)和(Q)的合成 (I)的合成在氬氣氣氛下將二甲基羥基胺鹽酸鹽(10. 53g，108mmol)在DCM(270mL)中的懸 浮液劇烈攪拌0. 5小時，隨后經(jīng)添加漏斗加入TEA (10. 92g，14. 75mL, 108mmol)。將Boc-亮 氨酸-OH(25. Og, 108mmol)在DCM(270mL)中的溶液冷卻到O°C，隨后經(jīng)添加漏斗加入異丁 基氯甲酸酯(14. 73g，13. 98mL, 108mmol)。將混合物進一步冷卻到_20°C，經(jīng)添加漏斗加入 NMM(10. 92g，11. 87mL, 108mmol)，加入速率使得內(nèi)部溫度保持在低于-10°C。在_20°C攪拌 5分鐘后，經(jīng)大孔Teflon套管加入先前制備的二甲基羥基胺溶液，反應混合物由冷卻浴移 出，溫熱到室溫過夜。混合物用水(IOOmL)稀釋，攪拌15分鐘。分層，水層用DCM(2x50mL)提 取，合并有機層，用 lNHCl(4xl50mL)、水(Ix 150mL)、飽和 NaHCO3(2xIOOmL)、鹽水(lx250mL) 洗滌，用Na2SO4干燥。過濾除去Na2SO4,減壓除去揮發(fā)物得到(I) (28. 05g, 102mmol)。(J)的合成在氬氣氣氛下用添加漏斗向(I) (10. Og, 36. 4mmol,)在IOOmL無水THF中的0°C溶 液中滴加異丙烯基溴化鎂(364mL，182mmol,5. 0eq,0. 5MTHF溶液)。調(diào)節(jié)添加速率使得內(nèi)部 溫度保持在低于5°C。6小時后，將反應混合物傾入250mL飽和NH4Cl和500mL濕冰中。在 攪拌30分鐘后，混合物變得透明，減壓除去揮發(fā)物，粗物質(zhì)用Et0Ac(200mL)稀釋。分層，水 層用EtOAc (3x150mL)提取，合并有機層，用水(2xl50mL)、鹽水(2xl50mL)洗滌，用MgSO4干 燥。過濾除去MgSO4，減壓除去揮發(fā)物，用快速色譜法(15 1己烷/EtOAc)純化得到(J)固體(7. 5g，29. 37mmol)。(K)和(L)的合成向(J) (5. Og, 19. 58mmol)在 200mL MeOH 中的 0°C溶液中加入 CeCl3_7H20(8. 75g, 23. 50mmol)，溶液在氬氣氣氛下攪拌直到CeCl3_7H20完全溶解。向此溶液中在2分鐘內(nèi)分 10次加入NaBH4 (0. 88g，23. 50mmol)，反應隨后在氬氣氣氛下在0°C攪拌6小時。在0°C用 約2. 5mL冰HOAc驟冷反應，再在0°C攪拌30分鐘后，混合物變得透明。減壓除去氣管，殘余 的油溶解在EtOAc (200mL)中，有機層用水(2xl00mL)、鹽水(2xl00mL)洗滌，用MgSO4干燥。 過濾除去MgSO4,減壓除去揮發(fā)物得到蠟狀白色固體(4. 75g，18. 5mmol)。經(jīng)HPLC測定非對 映異構(gòu)體比率4. 5 1。(M)、(N)、(0)和(P)的合成向(K)和(L) (0. 025g,0. 097mmol)在 DCM(ImL)中的溶液中加入 mCPBA(0. 018g， 0. 107mmol)，混合物在室溫下攪拌1小時，此時混合物用飽和NaHCO3 (5mL)稀釋。分層，水 層用DCM(2x2mL)提取，合并有機層，用水(2x5mL)、鹽水(2x5mL)洗滌，MgSO4干燥。過濾除 去MgSO4，減壓除去揮發(fā)物得到油。(H)和(Q)的合成在 5°C 向 Dess-Martin Periodinane (0. 023g，0. 055mmol)在 ImL MeCN 中的溶液中 作為在MeCN(ImL)中的溶液加入(M)、(N)、(0)和(P)的混合物(0. 010g，0. 037mmol)?；?合物放置在氬氣氣氛下，使其溫熱到室溫，同時攪拌過夜。在完成后，形成白色沉淀，反應在 冰浴中冷卻，用2mL飽和NaHCO3稀釋?；旌衔镉肐OmL EtOAc稀釋，通過Celite栓過濾除 去固體。將混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，分層。水層用EtOAc (2x5mL)提取，合并有機層，用水 (3x5mL)、鹽水(lx5mL)洗滌，用Na2SO4干燥。過濾除去Na2SO4,減壓除去揮發(fā)物得到(H)和 (Q)的混合物淺黃色油。實施例19(H)和(Q)的另一種合成 (H)和(Q)的另一種合成向(R) (0. 200g,0. 78mmol)在吡啶(3mL)中的_5°C溶液中以保持內(nèi)部反應溫度低 于-4°C的速率滴加10%含水Na0Cl(1.5mL)。在NaOCl加完后，將反應燒瓶放置在0°C浴 中，攪拌2小時。混合物隨后用EtOAc(IOmL)稀釋，用水(2xl0mL)、鹽水(2xl0mL)洗滌， 用Na2SO4干燥，過濾除去Na2SO4,減壓除去揮發(fā)物得到(H)和(Q)的粗混合物。經(jīng)快速色譜 法(20 1 己烷/EtOAc)純化得到油狀的(H) (0. 059g,0. 216mmol)和固體的(Q) (0. 023g, 0. 085mmol)。實施例20化合物1的合成 (F)的合成向IOmL圓底燒瓶中加入(H) (0. 050g，0. 18mmol)和DCM(0. 80mL)，將混合物冷卻到 0°C，滴加純TFA(0.20mL)。在TFA加完后，將燒瓶溫熱到室溫，期間攪拌1小時。減壓除去 揮發(fā)物，得到的油用DCM(2mLx2)捕集，減壓除去揮發(fā)物。化合物1的合成向含有(F)的IOmL 圓底燒瓶中加入(E) (0. 085g，0. 15mmol)、MeCN(2. OmL)、 HOBT (0. 031g, 0. 23mmol)和 HBTU (0. 087g, 0. 23mmol)，混合物 7令卻到 O °C。向此混合物 緩慢加Λ DIEA (0. 077g, 0. 104mL. 0. 6mmol)，使混合物在0 °C攪拌1小時，隨后用飽和 NaHCO3 (5mL)驟冷?；旌衔镉肊tOAc (15mL)稀釋，分層，有機層用飽和NaHCO3 (3x5mL)、鹽水 (2x5mL)洗滌，用Na2SO4干燥。過濾除去Na2SO4,減壓除去揮發(fā)物得到粘稠油。向含有油的 燒瓶中加入DCM(ImL)，在轉(zhuǎn)動下置于高真空，得到化合物1(0. IOOg, 0. 14mmol)的泡沫。實施例21化合物1的合成 (S)的合成
向IOmL 圓底燒瓶中加入(G) (0. 055g，0. 18mmol)、甲酸(2mL)和 Pd/C(5%wt， 0. 05g)，經(jīng)TLC和LCMS認定脫保護完成，減壓除去揮發(fā)物。油用DCM(2mLx2)捕集，減壓除 去揮發(fā)物?；衔?的合成向含有(S)的IOmL 圓底燒瓶中加入(E) (0. 085g，0. 15mmol)、MeCN(2. OmL)、 HOBT (0. 031g，0. 23mmol)、HBTU(0. 087g，0. 23mmol)，混合物冷卻到 0 °C。向此混合物緩 慢加入DIEA(0. 077g，0. 104mL、0. 6mmol)，混合物隨后在0°C攪拌60分鐘，通過加入飽和 NaHCO3 (5mL)驟冷。混合物用EtOAc (15mL)稀釋，分層，有機層用飽和NaHCO3 (3x5mL)、鹽水 (2x5mL)洗滌，用Na2SO4干燥。過濾除去Na2SO4,減壓除去揮發(fā)物得到粘稠油。向含有油的 燒瓶中加入DCM(lmL)，在轉(zhuǎn)動下置于高真空，得到化合物1的泡沫。實施例22(H)的合成 將水(214mL)加入帶有機械攪拌器、添加漏斗和帶有顯示的熱電偶的三頸燒瓶 中，冷卻到-5-0°C的溫度。隨后在約5分鐘內(nèi)加入固體次氯酸鈣(107g，748mmOl)，期間混合 物的溫度保持在-5-0°C?；旌衔镞M一步冷卻到-10°C至_5°C，攪拌10分鐘，隨后經(jīng)添加漏 斗以保持內(nèi)部溫度在-10°C至_5°C的速率加入NMP (IOOOmL)，反應漿料隨后在_10°C至攪拌 15分鐘。將(R) (47. 8g, 187mmol)溶解NMP (400mL)，在保持內(nèi)部溫度在-15°C至-10°C的同 時滴加到反應混合物中。反應混合物隨后在_5°C至0°C攪拌直到TLC顯示反應完成。在反 應完成后，混合物通過緩慢加入1. OM硫代硫酸鈉溶液(500mL)驟冷，保持內(nèi)部溫度在-10°C 至_5°C。隨后加入乙酸乙酯(IOOOmL)，分層，水層提取兩次。合并的有機層用水(500mL)和 鹽水(500mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾和減壓濃縮得到黃色油，將其溶解在己烷(600mL) 中，通過硅膠栓過濾得到(H)淺黃色油(20. Sg)。等同物本領域技術(shù)人員通過不太多的常規(guī)實驗將認識或能夠確定本文所述的化合物和 使用方法的許多等同物，該等同物被認為包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，被如下權(quán)利要求書覆蓋。所有引用的參考文獻和出版物列為本文參考文獻。
權(quán)利要求
制備式(II)結(jié)晶化合物的方法包括(i)在有機溶劑中制備式(II)化合物的溶液；(ii)使溶液達到過度飽和導致結(jié)晶形成；(iii)分離結(jié)晶。FPA00001146398400011.tif
2.權(quán)利要求1的方法，其中有機溶劑選自乙腈、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、異丙基乙酸酯、 甲乙酮和丙酮或其任何組合。
3.權(quán)利要求2的方法，其中有機溶劑選自乙腈、甲醇、乙醇、乙酸乙酯和甲乙酮。
4.權(quán)利要求1-3的任何之一的方法，其中使溶液達到過度飽和包括加入抗溶劑、使溶 液冷卻、減少溶液體積或其任何組合。
5.權(quán)利要求4的方法，其中使溶液達到過度飽和包括加入抗溶劑、冷卻溶液到室溫和 減少溶液體積。
6.權(quán)利要求4或5的方法，其中抗溶劑是水。
7.權(quán)利要求1-6的任何之一的方法，其還包括洗滌結(jié)晶。
8.權(quán)利要求7的方法，其中洗滌包括用選自抗溶劑、乙腈、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲乙 酮、丙酮或其組合的液體洗滌。
9.權(quán)利要求8的方法，其中洗滌包括用抗溶劑和有機溶劑的組合洗滌。
10.權(quán)利要求9的方法，其中抗溶劑是水。
11.權(quán)利要求1-10的任何之一的方法，其中分離結(jié)晶包括過濾結(jié)晶。
12.權(quán)利要求1-11的任何之一的方法，其還包括減壓干燥結(jié)晶。
13.具有式(II)結(jié)構(gòu)的結(jié)晶化合物
14.權(quán)利要求13的結(jié)晶化合物，具有基本上如附圖1所示的DSC熱分析圖。
15.權(quán)利要求13的結(jié)晶化合物，具有約205-約215°C的熔點。
16.權(quán)利要求15的結(jié)晶化合物，具有約211-約213°C的熔點。
17.權(quán)利要求13-16的任何之一的結(jié)晶化合物，具有基本上如附圖2所示的XRPD圖。
18.權(quán)利要求13-16的任何之一的結(jié)晶化合物，具有2θ值6. 10 ；8. 10 ；9. 32 ；10. 10 ； 11. 00 ；12. 14 ；122. 50 ；13. 64 ；13. 94 ；17. 14 ；17. 52 ；18. 44 ；20. 38 ；21. 00 ；22. 26 ；23. 30 ； 24. 66 ；25. 98 ；26. 02 ；27. 84 ；28. 00 ；28. 16 ；29. 98 ；30. 46 ；32. 98 ；33. 22 ；34. 52 ；39. 46。
19.制備式(II)化合物結(jié)晶鹽的方法，其中鹽選自檸檬酸鹽、酒石酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、鹽酸鹽和氫溴酸 鹽；和方法包括(i)在有機溶劑中制備式(II)化合物的溶液；(ii)加入酸，其選自檸檬酸、 酒石酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、鹽酸和氫溴酸；(iii)使溶液達到過度飽和導致結(jié)晶 形成；和(iV)分離結(jié)晶。
20.權(quán)利要求19的方法，其中有機溶劑選自乙醚、THF、乙腈和MTBE或其任何組合。
21.權(quán)利要求20的方法，其中有機溶劑是THF和乙腈的混合物。
22.權(quán)利要求19-21的任何之一的方法，其中使溶液達到過度飽和包括緩慢加入抗溶 劑、使溶液冷卻、減少溶液體積或其任何組合。
23.權(quán)利要求22的方法，使溶液達到過度飽和包括冷卻溶液到室溫或更低。
24.權(quán)利要求19-23的任何之一的方法，還包括洗滌結(jié)晶。
25.權(quán)利要求24的方法，其中洗滌包括用選自乙醚、THF、乙腈和MTBE或其任何組合的 液體洗滌。
26.權(quán)利要求25的方法，其中洗滌包括用乙腈洗滌。
27.權(quán)利要求19-26的任何之一的方法，其中分離結(jié)晶包括過濾結(jié)晶。
28.權(quán)利要求19-27的任何之一的方法，還包括減壓干燥結(jié)晶。
29.具有式(II)結(jié)構(gòu)的化合物結(jié)晶鹽 其中鹽是檸檬酸鹽。
30.權(quán)利要求29的結(jié)晶鹽，具有基本上如附圖11所示的DSC熱分析圖。
31.權(quán)利要求29的結(jié)晶鹽，具有約180-約190°C的熔點。
32.權(quán)利要求31的結(jié)晶鹽，具有約184-約188°C的熔點。
33.權(quán)利要求29-32的任何之一的結(jié)晶鹽，具有基本上如附圖12所示的XRPD圖。
34.權(quán)利要求29-32的任何之一的結(jié)晶鹽，具有2Θ°值4. 40 ;7. 22 ;9. 12 ;12. 36 13. 35 ；14. 34 ；15. 54 ；16. 14 ；16. 54 ；17. 00 ；18. 24 ；18. 58 ；19. 70 ；19. 90 ；20. 30 ；20. 42 21. 84 ；22. 02 ；23. 34 ；23. 84 ；24. 04 ；24. 08 ；24. 48 ；24. 76 ；25. 48 ；26. 18 ；28. 14 ；28. 20 28. 64 ；29. 64 ；31. 04 ；31. 84 ；33. 00 ；33. 20 ；34. 06 ；34. 30 ；34. 50 ；35. 18 ；37. 48 ；37. 90 39. 48。
35.制備式(III)結(jié)晶化合物的方法， (III)其中X是任何合適的抗衡離子，其包括(i)在有機溶劑中制備式(IV)化合物的溶液， 其中PG是合適的保護基團； ( )加入合適的酸；(iii)使溶液達到過度飽和導致結(jié)晶形成；和(iv)分離結(jié)晶。
36.權(quán)利要求35的方法，其中PG選自Boc和Cbz，X是三氟乙酸鹽。
37.權(quán)利要求35或36的方法，其中有機溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、異丙基乙酸酯、 異丁基乙酸酯、丁基乙酸酯、丙基乙酸酯、乙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)或其任何組合。
38.權(quán)利要求37的方法，其中有機溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、MTBE或其任何組合。
39.權(quán)利要求35-38的任何之一的方法，其中使溶液達到過度飽和包括加入抗溶劑、冷 卻溶液，減少溶液體積或其任何組合。
40.權(quán)利要求39的方法，其中使溶液達到過度飽和包括加入抗溶劑、冷卻溶液至室溫 或更低和減少溶液體積。
41.權(quán)利要求39或40的方法，其中抗溶劑是己烷或庚烷。
42.權(quán)利要求35-41的任何之一的方法，還包括洗滌結(jié)晶。
43.權(quán)利要求42的方法，其中洗滌包括用選自抗溶劑、二氯甲烷、乙酸乙酯、異丙基乙 酸酯、異丁基乙酸酯、丁基乙酸酯、丙基乙酸酯、乙醚、甲基叔丁基醚或其任何組合的液體洗 滌。
44.權(quán)利要求43的方法，其中洗滌包括用抗溶劑洗滌。
45.權(quán)利要求44的方法，其中抗溶劑是己烷或庚烷。
46.權(quán)利要求35-45的任何之一的方法，其中分離結(jié)晶包括過濾結(jié)晶。
47.權(quán)利要求35-46和任何之一的方法，還包括減壓干燥結(jié)晶。
48.具有式(III)結(jié)構(gòu)的結(jié)晶化合物 其中X是三氟乙酸鹽。
49.權(quán)利要求48的結(jié)晶化合物，具有基本上如附圖9所示的DSC熱分析圖。
50.權(quán)利要求48或49的結(jié)晶化合物，具有基本上如附圖10所示的XRPD圖。
51.權(quán)利要求48-50的任何之一的結(jié)晶化合物，具有2θ值8. 84 ；15. 18 ；15. 32 ；16. 20 ； 16. 82 ；17. 66 ；18. 26 ；19. 10 ；21. 20 ；22. 58 ；23. 06 ；23. 52 ；25. 32 ；26. 58 ；28. 60 ；30. 08 ； 30. 48 ；30. 84 ；32. 20 ；36. 14 ；37. 12。
52.制備式(II)結(jié)晶化合物的方法， (II)其包括(i)在第一種有機溶劑中制備式(IV)化合物的溶液，其中PG是合適的保護基團； (IV)(ii)加入合適的酸；(iii)使溶液達到過度飽和導致結(jié)晶形成；和(iV)分離結(jié)晶得到 式(III)的結(jié)晶化合物；(ν)使式(III)的結(jié)晶化合物 (III)其中X是任何合適的抗衡離子，與式(V)化合物在第二種有機溶劑中反應； (vi)在第二種有機溶劑中制備式(II)化合物的溶液；(vii)使溶液達到過度飽和導致 結(jié)晶形成；和(viii)分離結(jié)晶得到式(II)的結(jié)晶化合物。 53.根據(jù)方案(I)合成氨基酸酮-環(huán)氧化物的方法(J)其中R1選自保護基團或氨基酸的其它鏈，其本身可以是任選取代的； R2選自氫和CV6烷基；或R3選自氫、CV6烷基、Cp6烷氧基烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CV6雜芳烷基和Cp6芳烷 基；和其中方法包括在選自吡啶、乙腈、DMF、DMSO、NMP, DMA、THF和硝基甲烷的助溶劑存在下 用含水次氯酸鈉或次氯酸鈣溶液進行立體選擇性環(huán)氧化。
53.
54.權(quán)利要求53的方法，其中R1是保護基團。
55.權(quán)利要求54的方法，其中R1是吸電子保護基團。
56.權(quán)利要求55的方法，其中R1選自叔丁氧基羰基(Boc)、苯甲酰基(Bz)、三氯乙氧基 羰基(Troc)和芐氧基羰基(Cbz)。
57.權(quán)利要求56的方法，其中R1是Boc。
58.權(quán)利要求53-57的任何之一的方法，其中R2是氫。
59.權(quán)利要求53-59的任何之一的方法，其中R3選自氫、C^6烷基、C^6烷氧基烷基、雜 環(huán)基、芳基、雜芳基、C1^6雜芳烷基和Cp6芳烷基。
60.權(quán)利要求59的方法，其中R3是Cp6烷基。
61.權(quán)利要求60的方法，其中R3是異丁基。
62.權(quán)利要求59的方法，其中R3是Cp6芳烷基。
63.權(quán)利要求62的方法，其中R3選自苯基甲基、4-羥基苯基甲基和2-苯基乙基。
64.權(quán)利要求53-63的任何之一的方法，其中助溶劑選自NMP和吡啶。
65.權(quán)利要求64的方法，其中助溶劑是吡啶。
66.權(quán)利要求53-65的任何之一的方法，其中進行立體選擇性環(huán)氧化過程，使得產(chǎn)物是 大于98%非對映異構(gòu)體純的。
67.權(quán)利要求53-66的任何之一的方法，其中方案(I)中的化合物具有如下立體化學:
68.權(quán)利要求53-67的任何之一的方法，還包括如果需要除去保護基團和與氨基酸鏈偶A倆口。
69.權(quán)利要求68的方法，其中氨基酸的鏈包含三個氨基酸。
70.權(quán)利要求68的方法，其中氨基酸的鏈包含兩個氨基酸。
71.治療選自癌癥、自身免疫疾病、移植相關(guān)癥狀、神經(jīng)變性疾病、纖維變性相關(guān)癥狀、 缺血性相關(guān)癥狀、感染(病毒、寄生蟲或原核生物)和與骨丟失相關(guān)疾病的疾病或癥狀的方 法，包括給藥權(quán)利要求13的結(jié)晶化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及結(jié)晶肽酮環(huán)氧化物化合物、它們的制備方法和相關(guān)藥物組合物。本發(fā)明還涉及制備氨基酸酮環(huán)氧化物的方法。具體地說，烯丙基酮被立體選擇性地轉(zhuǎn)化為所需的酮環(huán)氧化物。
文檔編號C07K5/10GK101883779SQ200880119013
公開日2010年11月10日 申請日期2008年10月3日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月4日
發(fā)明者G·J·萊迪希, L·C·塞爾, P·菲婭西豐薩, W·D·富勒 申請人:歐尼斯治療公司