專利名稱：Hcv ns3蛋白酶抑制劑的制作方法
HCVNS3蛋白酶抑制劑本發(fā)明涉及用作丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶抑制劑的大環(huán)化合 物、其合成及其治療或預(yù)防HCV感染的用途。發(fā)明背景丙型肝炎病毒(HCV)感染是《I起慢性肝病例如肝硬化和肝細胞癌的 主要健康問題，據(jù)估計感染個體的實際數(shù)目是世界人口的2-15%。按照 美國疾病控制中心的數(shù)據(jù)，僅在美國就有三百九十萬(3.9百萬)感染 人群，大致是感染上人類免疫缺陷病毒(HIV)人員數(shù)目的五倍。按照世 界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，在世界范圍內(nèi)存在一億七千萬(170百萬)以上感 染個體，每年至少3至4百萬人員感染。 一旦感染，大約20%的人員可 以清除病毒，但其余人員在其余生中都攜帶HCV。十至百分之二十的長期感染個體最后發(fā)展成損害肝臟的肝硬化或癌。病毒性疾病是通過污染 的血液和血液制品、污染的針頭或性交而胃腸外傳播的，并從受感染的母親或帶病毒母親垂直傳播給其后代。對于HCV感染的現(xiàn)行治療只具有有限的臨床益處，其只限于單獨 使用重組干擾素-a或與核苷類似物病毒唑的組合來進行免疫療法。此 外，沒有現(xiàn)成的HCV疫苗。因此，急需可有效抵御慢性HCV感染的改 進治療劑。治療HCV感染領(lǐng)域的目前狀態(tài)已經(jīng)在下面的參考文獻中進 行了討論B. Dymock，等人"Novel approaches to the treatment of hepatitis C virus infection," Antiviral Chemistry & Chemotherapy. 11: 79-96(2000); H. Rosen，等人"Hepatitis C virus: current understanding and prospects for future therapies," Molecular Medicine Today, 5: 393-399(1999); D. Moradpour,等人"Current and evolving therapies for hepatitis C，" European J. Gastroenterol. H印atol., U: 1189-1202(1999); R. 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Crabb, "Hard-Won Advances SparkExcitement about Hepatitis C," Science: 506-507(2001)。幾種病毒編碼的酶被公認為是治療干預(yù)的靶標，包括金屬蛋白酶 (NS2-3)，絲氨酸蛋白酶(NS3)，解旋酶(NS3)和依賴RNA的RNA聚合酶 (NS5B)。 NS3蛋白酶位于NS3蛋白的N-末端區(qū)域，并且^J人為是原始 藥物靶標，這是由于其負責(zé)NS3 / 4A位點處的分子內(nèi)部的裂解，和在 NS4A/4B、 NS4B/5A和NS5A/5B接合點處的下游分子間過程。先前 的研究已經(jīng)確定了肽的類別，例如在U.S.專利申請US2005 / 0020503 、 US2004 / 0229818和US2004 / 00229776中討論的六肽以及三肽，顯示了 抑制NS3蛋白酶的活性度。本發(fā)明的目標是提供針對HCV NS3蛋白酶 顯現(xiàn)活性的其它化合物。發(fā)明概述本發(fā)明涉及式(I)的新的大環(huán)化合物和/或其藥學(xué)可接受的鹽或水合 物。這些化合物可有效用于抑制HCV(丙型肝炎病毒)NS3(非結(jié)構(gòu)3)蛋白 酶、預(yù)防或治療一或多種HCV感染癥狀，可以是化合物或其藥學(xué)可接 受的鹽或水合物形式(當合適時)，或藥物組合物組分形式，不管是否與 其它HCV抗病毒劑、抗感染藥物、免疫調(diào)節(jié)劑、抗生素或疫苗組合。 更具體地說，本發(fā)明涉及式(I)的化合物和/或其藥學(xué)可接受的鹽或水合物其中p和q獨立地是1或2;R!是C02R1。、 CONR^S02R6、 CONR10SO2NR8R9、或四唑基；W是d-C6烷基、CVC6烯基或C3-Cs環(huán)烷基，其中所述烷基、烯基或環(huán)烷基任選被1至3個卣素取代；RS是CrC8烷基、C3.C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(d-Q)烷基、芳基(Ci-C8) 烷基、或Het,其中芳基是苯基或萘基、所述烷基、環(huán)烷基或芳基任選 被1至3個選自下列的取代基取代面素、OR1Q、 SR1G、 N(R1G)2、 N(d-C6 烷基)0(d-C6烷基)、d-C6烷基、d-Q囟代烷基、卣代(CrC6烷氧基)、 N02 、 CN 、 CF3 、 S02(C廣C6烷基)、S(0)(CrC6烷基)、NR1()S02R6 、 S02N(R6)2 、 NHCOOR6、 NHCOR6、 NHCONHR6、 CO2R10、 C(O)R10、和CON(R10)2; Het是具有1或2個選自N、 O和S雜原子的5-6元飽和環(huán)，其中所述 環(huán)任選被1至3個選自下列的取代基取代卣素、OR1Q、 SR1Q、 N(R1Q)2、 N(C,-C6烷基)O(d-Q烷基)、d.C6烷基、d-C6面代烷基、卣代(d-C6 烷氧基)、N02、 CN、 CF3、 S02(CrC6烷基)、S(0)(d-C6烷基)、NR10SO2R6、 S02N(R6)2、 NHCOOR6 、 NHCOR6 、 NHCONHR6 、 CO2R10、 C(O)R1。、和 CON(R10)2;R4是H、 C,-Cs烷基、C3-C8環(huán)烷基(d-Cs)烷基、或芳基(d-Cs)烷基； 其中芳基是苯基或萘基，所迷烷基、環(huán)烷基或芳基任選被1至3個選自 下列的取代基取代卣素、OR10、 SR10、 N(R10)2、 N(d-C6烷基)0(C廣C6 烷基)、CpC6烷基、C廣C6面代烷基、卣代(C.C6烷氧基)、N02、 CN、 CF3、 S。2(d-C6烷基)、S(0)(Ci-C6烷基)、NR10SO2R6、 S02N(R6)2、 NHCOOR6、 NHCOR6、 NHCONHR6、 CO2R10、 C(O)R10、和CON(R10)2; R5是H、鹵素、OR10、 C廣C6烷基、CN、 CF3、 SR10、 S02(C廣C6烷基)、 C3-Q環(huán)烷基、CVC8環(huán)烷氧基、d-C6面代烷基、N(R7)2、芳基、雜芳基 或雜環(huán)基；其中芳基是苯基或萘基，雜芳基是具有l(wèi)、 2或3個選自N、 O和S的雜原子的5-或6-元芳香環(huán)，通過環(huán)碳或氮連接，雜環(huán)基是具有 1、 2、 3或4個選自N、 O和S的雜原子的5-至7-元飽和或不飽和的非 芳香環(huán)，通過環(huán)碳或氮連接；其中所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、 環(huán)烷氧基、烷基或烷氧基任選被1至4個選自下列的取代基取代卣素、 OR10、 SR10、 N(R7)2、 N(C廣Q烷基)0(C-C6烷基)、C!-C6烷基、CrC6 鹵代烷基、卣代(d-C6烷氣基)、CrC6環(huán)烷基、C"C6環(huán)烷氧基、N02、 CN、 CF3、 S02(C廣C6烷基)、NR10SO2R6、 S02N(R6)2、 S(0)(d-C6烷基)、 NHCOOR6、 NHCOR6、 NHCONHR6、 CO2R10、 C(O)R1。、和CON(R10)2; 其中所述環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基的2個相鄰取代基 任選結(jié)合在一起形成含有0-3個選自N、 O和S雜原子的3-6元環(huán)；R6是C廣C6烷基、CrC6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基(d-Cs)烷基、芳基、 芳基(C廣C4)烷基、雜芳基、雜芳基(d-C4烷基)、雜環(huán)基、或雜環(huán)基(d-Cs 烷基)，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基任選被1至2 個W取代基取代；其中每個芳基獨立地是苯基或萘基，每個雜芳基獨 立地是具有l(wèi)、 2或3個選自N、 0和S雜原子的5-或6-元芳香環(huán)，通 過環(huán)碳或氮連接，每個雜環(huán)基獨立地是具有1、 2、 3或4個選自N、 0 和S雜原子的5-至7-元飽和或不飽和的非芳香環(huán)，通過環(huán)碳或氮連接；Y是C(-O)、 S02、或C(-N-CN);Z是C(R1、、 O、或N(R4》M是Q-Cu亞烷基或C2-C12亞烯基，其中所述亞烷基或亞烯基任選 被1或2個選自下列的取代基取代d-Cs烷基、C3-C8環(huán)烷基(d-Cs烷 基)、和芳基(C,-Cs坑基)；M的2個相鄰取代基任選結(jié)合在一起形成含 有0-3個選自N、 O和S雜原子的3-6元環(huán)；每個R 獨立地是H、 C廣C6烷基、CVC6環(huán)烷基、CVC6環(huán)烷基(d-C5) 烷基、芳基、芳基(d-C4)烷基、雜芳基、雜芳基(d-C4烷基)、雜環(huán)基、 或雜環(huán)基(d-Cs烷基)，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán) 基任選被1至2個W取代基取代；其中每個芳基獨立地是苯基或萘基， 每個雜芳基獨立地是具有1、 2或3個選自N、 O和S雜原子的5-或6-元芳香環(huán)，通過環(huán)碳或氮連接，每個雜環(huán)基獨立地是具有1、 2、 3或4 個選自N、 O和S雜原子的5-至7-元飽和或不飽和的非芳香環(huán)，通過環(huán) 碳或氮連接；每個W獨立地是囟素、OR10、 d-C6烷基、CN、 CF3、 N02、 SR10、 C〔)2Rio、CON(R!o)2、C(0)R氣N(Rio)C(0)R!o、S02(CrC6烷基)、S(0)(C廣C6 烷基)、C3-Cs環(huán)烷基、CVC8環(huán)烷氧基、d.C6卣代烷基、N(R1Q)2、 N(C廣C6 烷基)0(C廣C6烷基)、鹵代(d-C6烷氧基)、NR10SO2R10、 SO2N(R10)2、 NHCOOR， NHCONHR1。、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；其中芳基是苯基或 萘基，雜芳基是具有1、 2或3個選自N、 O和S雜原子的5-或6-元芳 香環(huán)，通過環(huán)碳或氮連接，雜環(huán)基是具有l(wèi)、 2、 3或4個選自N、 O和 S雜原子的5-至7-元飽和或不飽和的非芳香環(huán)，通過環(huán)碳或氮連接；RS是C,-C8烷基、CVC8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(d-Cs烷基)、芳基、芳基(d-C4烷基)、雜芳基、雜環(huán)基、雜芳基(d-C4烷基)、或雜環(huán)基(d-Cs 烷基)，其中所迷烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基任選被1至4個選自下列的取代基取代芳基、C3-Cs環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、d-C6 烷基、鹵代(C廣C6烷氧基)、鹵素、OR10、 SR10、 N(R10)2、 N(C廣Q烷 基)0(d-C6烷基)、d-C6烷基、C(O)R10、 C廣C6卣代烷基、N02、 CN、 CF3、 S02(CrC6烷基)、S(0)(C廣C6烷基)、NR10SO2R6、 S02N(R6)2、 NHCOOR6、 NHCOR6、 NHCONHR6、 CO2R10、和C(O)N(Rl0)2;其中每 個芳基獨立地是苯基或萘基；每個雜芳基獨立地是具有1、 2或3個選 自N、 O和S的雜原子的芳香環(huán)，通過環(huán)碳或氮連接；每個雜環(huán)基獨立 地是具有1、 2、 3或4個選自N、 O和S的雜原子的5-至7-元飽和或不 飽和的非芳香環(huán)，通過環(huán)碳或氮連接；其中所述環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳 基、雜芳基或雜環(huán)基的2個相鄰取代基任選結(jié)合在一起形成含有0-3個 選自N、 O和S雜原子的3-6元環(huán)；R9是C-Cs烷基、CrCs環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(CrCs烷基)、d-Cs 烷氧基、CrCs環(huán)烷氧基、芳基、芳基(d-C4烷基)、雜芳基、雜環(huán)基、 雜芳基(CVC4烷基)、或雜環(huán)基(CrCs烷基)，其中所迷烷基、環(huán)烷基、烷 氧基、環(huán)烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基任選被l至4個選自下列的取 代基取代芳基、C3-Cs環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、C廣Q烷基、卣代(d-C6 烷氧基)、鹵素、OR10、 SR10、 N(R10)2、 N(C廣C6烷基)0(C廣C6烷基)、C廣Q 烷基、C(O)R10、 Ci-C6卣代烷基、N02、 CN、 CF3、 S02(Ci-C6烷基)、 S(0)(Ci-C6烷基)、NR1()S02R6、 S02N(R6)2、 NHCOOR6 、 NHCOR6 、 NHCONHR6、 C02R1G、和C(0)N(R1Q)2;其中每個芳基獨立地是苯基或 萘基；每個雜芳基獨立地是具有1、 2或3個選自N、 O和S的雜原子 的芳香環(huán)，通過環(huán)碳或氮連接；每個雜環(huán)基獨立地是具有1、 2、 3或4 個選自N、 0和S的雜原子的5-至7-元飽和或不飽和的非芳香環(huán)，通過 環(huán)碳或氮連接；其中所述環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基的 2個相鄰取代基任選結(jié)合在一起形成含有0-3個選自N、 O和S雜原子 的3-6元環(huán)；或118和R"壬選與它們相連接的氮原子一起形成含有0-2個選自N、 0和S的額外雜原子的4-8元單環(huán)；和 每個R"獨立地是H或d-C6烷基。本發(fā)明也包括含有本發(fā)明化合物的藥物組合物，和制備這種藥物組 合物的方法。本發(fā)明進一步包括治療或預(yù)防一或多種HCV感染癥狀的方法。本發(fā)明的其它實施方茉、方面和特點可在緊接著的說明書、實施例 和附加權(quán)利要求中進一步描述或從其中明顯的看出。本發(fā)明的詳細說明本發(fā)明包括上面式I的化合物和其藥學(xué)可接受的鹽和/或其水合物。這些化合物和其藥學(xué)可接受的鹽和/或水合物是HCV蛋白酶抑制劑(例 如HCVNS3蛋白酶抑制劑)。本發(fā)明也包括式II、 II-a、 II-b、 II-c、 II-d、m、 ni-a、 m-b、 in-c和m-d的化合物,其中所有的變量如式i所定義。<formula>formula see original document page 32</formula><formula>formula see original document page 33</formula>本發(fā)明的第一個實施方案是式i、 ii、 n-a、 n-b、 n-c、 n-d、 in、 ni-a、 iii-b、 m-c或in-d的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或水合物，其中W是c02r川或CONR10SO2R6，所有的其它變量如最初所定義(即如本發(fā)明概 述中所定義)。在第一個實施方案的第一個方面中，Ri是CONR"s02r、 所有其它變量如第一個實施方案所定義。在第一個實施方案的第一個方 面的特征中，R"是conhs02r6，其中RG是CrQ環(huán)烷基；所有其它變 量如第一個實施方案所定義。在第一個實施方案的第一個方面的第二個 特征中，R'是conhs02r6，其中W是環(huán)丙基；所有其它變量如第一個 實施方案所定義。在第一個實施方案的第二個方面中，R1是c02R1Q; 所有其它變量如第一個實施方案所定義。在第一個實施方案的第二個方 面的特征中，R"是c02h;所有其它變量如第一個實施方案所定義。 本發(fā)明的第二個實施方案是式I、 II、 II-a、 II-b、 II-c、 II-d、 III、 III-a、in-b、 iii-c或m-d的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或水合物，其中W是CONHS〇2NR8R9;所有的其它變量如最初所定義。在第二個實施方案的 第一-個方面中，R^是d-C8烷基、CrQ環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C,-Cs烷 基)、芳基、芳基(C卜C4烷基)、雜芳基、或雜芳基(d-C4烷基)；R"是C廣C8烷基、CVC8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(d-Cs烷基)、d-Cs烷氧基、芳基、芳基(C,-Q烷基)、雜芳基、或雜芳基(d-C4烷基)，其中118和尺9兩者 中的所述烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基或雜芳基任選被1至4個選自下 列的取代基取代芳基、雜芳基、C廣C6烷基、卣代(d-C6烷氧基)、卣 素、OR1()、 SR10、 N(R'V N(C廣Q烷基)0(C廣C6烷基)、d-C6烷基、 C(O)R10、 C廣Q卣代烷基、N02、 CN、 CF3、 SCMd-Cs烷基)、S(0)(C廣C6 烷基)、NR10SO2R6、 S02N(R6)2、 NHCOOR6、 NHCOR6、 NHCONHR6、 C02RQ、和C(0)N(R1G)2，其中每個芳基獨立地是苯基或萘基，每個雜 芳基獨立地是具有1 、 2或3個選自N、 O和S的雜原子的5-或6-元芳 香環(huán)，通過環(huán)碳或氮連接，其中所迷環(huán)烷基、芳基或雜芳基的2個相鄰 取代基任選結(jié)合在一起形成含有0-3個選自N、 0和S雜原子的3-6元 環(huán)；或RS和RM壬選與它們相連接的氮原子一起形成含有0-2個選自N、 O和S的額外雜原子的4-8元單環(huán)；所有其它變量如第二個實施方案所 定義。在第二個實施方案的第二方面，RS是d-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基(d-C8 烷基)、芳基、芳基(d-C4烷基)、雜芳基、或雜芳基(d-C4烷基)；W是C廣C8烷基、C3-Cs環(huán)烷基(d-C8烷基)、d-Cs烷氧基、芳基、芳基(C廣C4烷基)、雜芳基、或雜芳基(C廣Q烷基)，其中W和W兩者中的所迷烷 基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基或雜芳基任選被1至4個選自下列的取代基 取代芳基、C3-Cg環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、C廣C6烷基、卣代(C!-C6 烷氧基)、鹵素、OR")、 SR10、 N(R10)2、 N(C廣C6烷基)0(d-C6烷基)、d-C6 烷基、C(O)R10、 C廣C6鹵代烷基、N02、 CN、 CF3、 S02(C,-C6烷基)、 S(0)(C廣C6烷基)、NR'°S02R6、 S02N(R6)2、 NHCOOR6 、 NHCOR6 、 NHCONHR6、 C02R1Q、和C(0)N(R1G)2,其中每個芳基獨立地是苯基或 萘基，每個雜芳基獨立地是具有1、 2或3個選自N、 O和S的雜原子 的5-或6-元芳香環(huán)，通過環(huán)碳或氮連接，其中所述環(huán)烷基、芳基或雜 芳基的2個相鄰取代基任選結(jié)合在一起形成含有0-3個選自N、 O和S 雜原子的3-6元環(huán)；或W和R"壬選與它們相連接的氮原子一起形成含 有0-2個選自N、 O和S的額外雜原子的4-6元單環(huán)；所有其它變量如 第二個實施方案所定義。在第二個實施方案的第二方面的第一個特征中，RS是C廣C3烷基， 其中所述烷基任選被1至3個選自下列的取代基取代卣素、OR，SR，N(R'V N(C廣C6烷基)0(C廣C6烷基)、C廣C6烷基、C(O)R10、 C廣C6鹵代 烷基、N02、 CN、 CF3、 S。2(C廣C6烷基)、S(0)(C廣C6烷基)、NR10SO2R6、 S02N(R6)2、 NHCOOR6、 NHCOR6、 NHCONHR6、 CO2R10、和C(O)N(R10)2;^是d-C3烷基、CVC3烷氧基、笨基、或-(CH2),.2-苯基，其中所述烷基或烷氧基任選被1至3個選自下列的取代基取代卣素、OR1G、 SR1Q、 N(R10)2、 N(C廣C6烷基)0(C!-C6烷基)、C廣Q烷基、C(O)R10、 Q-Q卣代 烷基、N02、 CN、 CF3、 S02(C廣C6烷基)、S(O)(C廣Q烷基)、NR10SO2R6、 S02N(R6)2、 NHCOOR6、 NHCOR6、 NHCONHR6、 CO2R10、和C(O)N(R10)2; 或118和RM壬選與它們相連接的氮原子一起形成含有0-1個選自N和O 的額外雜原子的4-6元單飽和環(huán)；所有其它變量如第二個實施方案所定 義 在第二個實施方案的第二方面的第二個特征中，118是甲基；所有其 它變量如第二個實施方案所定義。在第二個實施方案的第二方面的第三 個特征中，W是甲基、曱氧基、乙基、異-丙基、苯基、或節(jié)基；所有 其它變量如第二個實施方案所定義。在第二個實施方案的第二方面的第 四個特征中，118和119結(jié)合在一起形成選自下列的雜環(huán)+n》 +NC3+N^3 拿nC33 -!-n(^N-CHs且所有其它變量如第二個實施方案所定義。在第二個實施方案的第二方面的第五個特征中，RS是曱基，W是曱氧基；所有其它變量如第二個實施方案所定義。本發(fā)明的第三個實施方案是式I、 II、 II-a、 II-b、 II-c、 II-d、 III、 m-a、 III-b、 III-c或III-d的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽或水合物，其中R2 是C,-C6烷基或C2-C6烯基；所有其它變量如最初所定義或如前述實施 方案的任一項所定義。在第三個實施方案的第一個方面中，！^是d.C4 烷基或C2-C4烯基；所有其它變量如最初所定義或如前述實施方案的任 --項所定義。在第三個實施方案的第二個方面中，W是C2-C4烯基；所 有其它變量如最初所定義或如前迷實施方案的任一項所定義。在第三個 實施方案的第二方面的特征中，W是乙烯基；所有其它變量如第二個實 施方案所定義或如前述實施方案的任一項所定義。在第三個實施方案的 第三個方面中，W是d-C4烷基；所有其它變量如最初所定義或如前述 實施方案的任一項所定義。在第三個實施方案的第三方面的特征中，R2 是乙基；所有其它變量如第三個實施方案所定義或如前述實施方案的任一項所定義。本發(fā)明的第四個實施方案是式I、 II、 ll-a、 II-b、 II-c、 II-d、 III、 III-a、 III-b、 III-c或III-d的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽或水合物，其中R3 是任選被d-C6烷基取代的C3-Cs環(huán)烷基、Het、或任選被1至3個選自 卣素和OR'G的取代基取代的CrQ烷基；所有其它變量如最初所定義或 如前述實施方案的任一項所定義。在第四個實施方案的第一個方面中， R 是Cs-C7環(huán)烷基、哌啶基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、或 C,-C8烷基，任選被1至3個卣素取代基取代；所有其它變量如第四個 實施方案所定義或如前述實施方案的任一項所定義。在第四個實施方案 的第二個方面中，W是Cs-C6環(huán)烷基或CrCs烷基，任選被1至3個卣 素取代基取代；所有其它變量如第四個實施方案所定義或如前述實施方 案的任一項所定義。在第四個實施方案的第三個方面中，W是丙基或丁 基；所有其它變量如第四個實施方案所定義或如前述實施方案的任一項 所定義。在第四個實施方案的第三方面的特征中，W是異丙基、正丁基 或叔丁基；所有其它變量如第四個實施方案所定義或如前述實施方案的 任一項所定義。在第四個實施方案的第四個方面中，W是環(huán)戊基或環(huán)己 基；所有其它變量如第四個實施方案所定義或如前述實施方案的任一項 所定義。在第四個實施方案的第五個方面中，RS是CH2CF3或CH2CHF2; 所有其它變量如第四個實施方案所定義或如前述實施方案的任一項所 定義。在第四個實施方案的第六方面中，113是C3-Cs環(huán)烷基、Het、或 (;Cs烷基，任選被1至3個卣素取代基取代；所有其它變量如最初所定 義或如前述實施方案的任一項所定義。在第四個實施方案的第七方面 中，RS是被C,-C6烷基取代的C3-Q環(huán)烷基，或被1至3個OR^取代基 取代的C,-C8烷基；所有其它變量如最初所定義或如前迷實施方案的任 一項所定義。在第四個實施方案的第八方面中，W是被甲基取代的環(huán)己 基；所有其它變量如最初所定義或如前述實施方案的任一項所定義。在 第四個實施方案的第九方面中，R3是CH20-t-Bu;所有其它變量如最初 所定義或如前迷實施方案的任一項所定義。本發(fā)明的第五個實施方案是式I、 II、 II-a、 II-b、 Il-c、 II-d、 III、 III-a、 1U-b、 III-c或lll-d的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽或水合物，其中R5 是H或卣素；所有其它變量如最初所定義或如前迷實施方案的任一項所 定義。在第五個實施方案的一個方面中，RS是H、 F或C1;所有其它變量如第五個實施方案所定義或如前述實施方案的任一項所定義。本發(fā)明的第六個實施方案是式l、 II、 II-a、 II-b、 II-c、 II-d、 III、 III-a、m-b、 m-c或in-d的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽或水合物，其中r5是d-C6硫代烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；其中芳基是苯基或萘基， 雜芳基是具有1、 2或3個選自N、 O和S雜原子的5-或6-元芳香環(huán)， 通過環(huán)碳或氮連接，雜環(huán)基是具有l(wèi)、 2、 3或4個選自N、 O和S雜原 子的5-至7-元飽和或不飽和的非芳香環(huán)，通過環(huán)碳或氮連接；其中所述 芳基、雜芳基、雜環(huán)基或疏代烷基任選被l至4個選自下列的取代基取 代鹵素、OR10、 SR10、 N(R7)2、 N(d-C6烷基)0(C廣C6烷基)、C廣Q烷 基、d-Q囟代烷基、面代(C-C6烷氧基)、CVC6環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、N02、 CN、 CF3、 S02(d-C6烷基)、NR10SO2R6、 S02N(R6)2、 S(O)(CrQ烷基)、 NHCOOR6、 NHCOR6、 NHCONHR6、 CO2R10、 C(O)R10、和CON(R10)2; 所有其它變量如最初所定義或如前述實施方案的任一項所定義。在第六個實施方案的一個方面中，RS是芳基，其中芳基任選被l至 4個選自下列的取代基取代鹵素、OR1G、 SR1G、 N(R7)2、 N(d-C6烷 基)0(C廣C6烷基)、C廣C6烷基、d-C6卣代烷基、卣代(C廣C6烷氧基)、 C3-C6環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、N02、 CN、 CF3、 S02(C廣C6烷基)、NR10SO2R6、 S02N(R6)2 、 S(O)(C, -C6烷基)、NHCOOR6 、 NHCOR6 、 NHCONHR6 、 COzR10 、 C(0)R1G、和CON(R,2;所有其它變量如第六個實施方案所定義或如前 述實施方案的任一項所定義。在第六個實施方案的第二方面中，W是C廣C6硫代烷基，<formula>formula see original document page 37</formula>其中R11是H 、 C, -C6烷基、NHR7 、 NHCOR12 、 NHCONHR12或NHCOOR12 ，每個r"獨立地是C,-Qs烷基或C3-Cf，環(huán)烷基；所有其它變量如第六個實 施方案所定義或如前述實施方案的任一項所定義。在第六個實施方案的 第三方面中，W是其中R11是H 、 C, -C6烷基、NHR7 、 NHCOR12 、 NHCONHR12或NHCOOR12, 每個R12獨立地是C!-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基；所有其它變量如第六個實 施方案所定義或如前述實施方案的任一項所定義。在第六個實施方案的第四個方面中，Rs是未取代的苯基；所有其它 變量如第六個實施方案所定義或如前述實施方案的任一項所定義。本發(fā)明的第七個實施方案是式I、 II、 II-a、 II-b、 II-c、 II-d、 III、 III-a、 IIl-b、 III-c或lll-d的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽或水合物，其中R5 是C廣C6烷基、C廣C6烷氧基、羥基、或N(R7)2,其中R 是H或d-C6 烷基；所有其它變量如最初所定義或如前述實施方案的任一項所定義。 在第七個實施方案的在一個方面中，RS是Q-C6烷氧基；所有其它變量 如第七個實施方案所定義或如前述實施方案的任一項所定義。在第七個 實施方案的第二方面中，W是甲氧基；所有其它變量如第七個實施方案 所定義或如前迷實施方案的任一項所定義。本發(fā)明的第八個實施方案是式r、 ir或nr的化合物，或其藥學(xué)可接 受的鹽或水合物，其中所有變量如最初所定義或如前述實施方案的任一項所定義。.\o 「A3本發(fā)明的第九個實施方案是式I、 II、 II-a、 II-b、 II-c、 II-d、 III、 III-a、 111-b、 III-c或III-d的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽或水合物，其中Y是 C--O或S02;所有其它變量如最初所定義或如前述實施方案的任一項所 定義。在第九個實施方案的一個方面中，丫是0=0;所有其它變量如第 九個實施方案所定義或如前述實施方案的任一項所定義。本發(fā)明的第十個實施方案是式I、 II、 n-a、 II-b、 II-c、 Il-d、 III、 III-a、Ill-b、 HI-c或III-d的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽或水合物，其中Z是 O、 C(RIG)2、 NH或N(C,-C8烷基)；所有其它變量如最初所定義或如前 述實施方案的任一項所定義。在第十個實施方案的一個方面中，Z是O、 CH2、 NH或N(CH3);所有其它變量如第十個實施方案所定義或如前述 實施方案的任一項所定義。在第十個實施方案的另一個方面中，Z是 N(，-Pr)或N(n-Pr);所有其它變量如第十個實施方案所定義或如前述實施 方案的任一項所定義。本發(fā)明的第十一個實施方案是式I、 II、 II-a、 II-b、 II-c、 II-d、 III、 III-a、 HI-b、 III-c或III-d的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽或水合物，其中M是d-C8亞烷基或C2-Cs亞烯基，其中所述亞烷基或亞烯基任選被1或2個選自下列的取代基取代C廣Cs烷基、C3-C8環(huán)烷基(C,-Q烷基) 或芳基(CVCs烷基)；M的2個相鄰取代基任選在一起形成含有0-2個選 自N、 O和S的雜原子的3-6元環(huán)；所有其它變量如最初所定義或如前 述實施方案的任一項所定義。在第十一個實施方案的第一個方面中，M 是d-C8亞烷基或C2-Cs亞烯基，其中所述亞烷基或亞烯基任選被1或2 個選自下列的取代基取代d-Cs烷基，CrC8環(huán)烷基(CrC8烷基)或芳基 (Ci-Cs烷基)；所有其它變量如最初所定義或如前述實施方案的任一項所 定義。在第十一個實施方案的第一個方面的第一個特征中，M是未取代的C!-C8亞烷基或未取代的C2-Cs亞烯基；所有其它變量如第十一個實施方案所定義或如前述實施方案的任一項所定義。在第十一個實施方案 的第一個方面的第二個特征中，M是未取代的C4亞烷基或未取代的C4 亞烯基；所有其它變量如第十一個實施方案所定義或如前述實施方案的 任--項所定義 在第十一個實施方案的第一個方面的第三個特征中，M 是未取代的Cs亞烷基或未取代的Cs亞烯基；所有其它變量如第十一個 實施方案所定義或如前迷實施方案的任一項所定義。在第十一個實施方 案的第一個方面的第四個特征中，M是未取代的Cf，亞烷基或未取代的 (V亞烯基；所有其它變量如第十一個實施方案所定義或如前述實施方案 的任一項所定義。在第十一個實施方案的第一個方面的第五個特征中， M是未取代的C7亞烷基或未取代的C7亞烯基；所有其它變量如第十一 個實施方案所定義或如前述實施方案的任一項所定義。在第十一個實施 方案的第一個方面的第六個特征中，M是未取代的Cs亞烷基或未取代 的C8亞烯基；所有其它變量如第十一個實施方案所定義或如前述實施方案的任一項所定義。在第十一個實施方案的第一個方面的第七特征中，M是在第十一個實施方案的第二個方面中，M是d-Cs亞烷基或C2-C8 亞烯基，其中所述亞烷基或亞烯基任選被1或2個選自下列的取代基取 代d-Cs烷基，C3-C8環(huán)烷基(d-C8烷基)或芳基(d-Cs烷基)；M的2 個相鄰取代基一起形成含有0個雜原子的3-6元環(huán)；所有其它變量如最 初所定義或如前述實施方案的任一項所定義。在第十一個實施方案第二 方面的特征中，M是本發(fā)明的第十二個實施方案是選自化合物III-l至III-240的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或水合物。<formula>formula see original document page 41</formula><formula>formula see original document page 42</formula><formula>formula see original document page 43</formula><formula>formula see original document page 44</formula><formula>formula see original document page 45</formula>辺W m-63 邁-64m-6S 脇6 邁-67邁-68 ID"^ 邁-70ni-71 m-72 in-73c NH<formula>formula see original document page 47</formula><formula>formula see original document page 48</formula><formula>formula see original document page 49</formula><formula>formula see original document page 50</formula><formula>formula see original document page 51</formula><formula>formula see original document page 52</formula><formula>formula see original document page 53</formula><formula>formula see original document page 54</formula><formula>formula see original document page 55</formula><formula>formula see original document page 56</formula><formula>formula see original document page 57</formula><formula>formula see original document page 58</formula>、<formula>formula see original document page 59</formula><formula>formula see original document page 60</formula>本發(fā)明的其它實施方案包括下列(a) 藥物組合物，包括有效量的式I、 II、 II-a、 II-b、 II-c、 II-d、 III、 IIl-a、 III-b、 III-c或III-d的化合物和藥學(xué)可接受的栽體。(b) (a)的藥物組合物，進一步包括第二治療劑，選自HCV抗病毒劑、 免疫調(diào)節(jié)劑和抗感染藥劑。(c) (b)的藥物組合物，其中HCV抗病毒劑是選自HCV蛋白酶抑制 劑和HCV NS5B聚合酶抑制劑的抗病毒劑。(d) 藥學(xué)組合，其是(i)式I、 II、 II-a、 II-b、 II-c、 II-d、 III、 III-a、 III-b、 III-c或IH-d的化合物和(ii)第二治療劑，選自HCV抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié) 劑和抗感染藥劑；其中式I、 II、 II-a、 II-b、 II-c、 II-d、 III、 III-a、 III-b、 III-c或III-d的化合物和第二治療劑每個采用一定數(shù)量，使該組合對于抑 制HCVNS3蛋白酶，或治療或預(yù)防HCV感染是有效的。(e) (d)的組合，其中HCV抗病毒劑是選自HCV蛋白酶抑制劑和HCV NS5B聚合酶抑制劑的抗病毒劑。(f) 在需要的主體中抑制HCV NS3蛋白酶的方法，其包括給予主體 有效量的式I、 II、 Il-a、 II-b、 II-c、 II-d、 III、 III-a、 III-b、 III-c或III-d 的化合物。(g) 在需要的主體中預(yù)防或治療HCV感染的方法，其包括給予主體 有效量的式I、 11、 Il-a、 II-b、 II-c、 II-d、 III、 III-a、 III-b、 III-c或III-d的化合物。(h) (g)的方法，其中式I、 II、 II-a、 II-b、 II-c、 II-d、 III、 m-a、 III-b、 III-c或IH-d的化合物與有效量的至少一種第二治療劑組合給予，第二治 療劑選自HCV抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗感染藥劑。(i) (h)的方法，其中HCV抗病毒劑是選自HCV蛋白酶抑制劑和HCV NS5B聚合酶抑制劑的抗病毒劑。(j)在需要的主體中抑制HCV NS3蛋白酶的方法，其包括給予主體 (a)、 (b)或(c)的藥物組合物或(d)或(e)的組合。(k)在需要的主體中預(yù)防或治療HCV感染的方法，其包括給予主體 (a)、 (b)或(c)的藥物組合物或(d)或(e)的組合。本發(fā)明也包括本發(fā)明的化合物(i)用于如下(a)或(b)、 (ii)作為用作如 下(a)或(b)的藥物或(iii)用于制備如下(a)或(b)的藥物的用途(a)抑制 HCVNS3蛋白酶，(b)預(yù)防或治療HCV感染。在這些用途中，本發(fā)明的 化合物可以任選地與 一 或多種第二治療劑組合使用，第二治療劑選自 HCV抗病毒藥、抗感染藥和免疫調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明的其它實施方案包括在上面(a)-(k)中列出的藥物組合物、組 合和方法，和前段中列出的用途，其中使用的本發(fā)明的化合物是如上所 述化合物的實施方案、方面、類別、小類或特征中的一種的化合物。在 所有這些實施方案中，化合物可以任選以藥學(xué)可接受的鹽或水合物的形 式使用，視情況而定。本文中使用的術(shù)語"烷基"是指在特定范圍內(nèi)含有若干碳原子的任一直鏈或支鏈烷基。因而，例如，"C,-6烷基，，(或"C廣C6烷基")是指所有的己烷基和戊烷基異構(gòu)體，以及正、異、仲和叔丁基，正和異丙基，乙基和曱基。作為另一個例子，"C,4烷基"是指正、異、仲-和詐又丁基，正 和異丙基，乙基和曱基。術(shù)語"卣代烷基"是指其中氫被卣素取代的烷基。術(shù)語"烷氧基"是指"烷基-o-"基團。術(shù)語"亞烷基"是指在特定范圍內(nèi)具有若干碳原子的任一直鏈或支鏈亞烷基(或"烷二基")。因而，例如，"-C"6亞烷基-"是指任何C,至 Cf,直鏈或支鏈亞烷基。對于本發(fā)明，具體感興趣的亞烷基的類別是-(CH2)-6-，具體感興趣的小類包括-(CH2)M-， -(CH^w-, -((:112)1.2-和 -CH2-。也使人感興趣的是亞烷基-CH(CH3)-。術(shù)語"環(huán)烷基"是指在特定范圍內(nèi)具有若干碳原子的任一環(huán)狀的烷烴或烯烴環(huán)。因而，例如，"C^8環(huán)烷基"(或"C3-C8環(huán)烷基")是指環(huán)丙基， 環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，和環(huán)辛基。術(shù)語"環(huán)烷氧基"是指"環(huán) 烷基-O-"基團。術(shù)語"鹵素"(或"卣代")是指氟、氯、溴和碘(或者稱為氟代、氯代、 溴代和缺代)。除非有與此相反的明確陳述，本文所有的引用范圍都包括端點在內(nèi)。例如，描述為含有從"1至3個雜原子"的雜芳基環(huán)是指可以包括1、 2或3個雜原子的環(huán)。同樣應(yīng)該理解，本文中引用的任何范圍包括在其 范圍內(nèi)的所有在該范圍內(nèi)的子范圍。雜原子N和S的氧化形式也包括在 本發(fā)明范圍內(nèi)。當任何可變量(例如W和R,在任何組成部分或在式I、II、II-a、II-b、 II-c、 II-d、 III、 III-a、 m-b、 III-c或III-d或在描繪和描述本發(fā)明化合物 的任何其它式中出現(xiàn)一次以上時，其在每次出現(xiàn)時的定義獨立于其在其 它出現(xiàn)時的定義。同樣，只有當這種組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時，才允許取 代基和/或變量的組合。除非具有與此相反的特別陳述，通過指定取代基的取代可以在環(huán)(例 如芳基、雜芳環(huán)或飽和雜環(huán))中的任何原子上，只要這種環(huán)上取代是化學(xué) 上允許的并且產(chǎn)生穩(wěn)定化合物即可。"穩(wěn)定的"化合物是可以制備和分離 的化合物，其結(jié)構(gòu)和性能可以保持或可以產(chǎn)生，以在一段時間以后保持 基本上無變化，足以提供本文所描述目的的化合物的用途(例如治療或預(yù) 防性給予主體)。通過選擇取代基和取代基類型，本發(fā)明的某些化合物可以具有不對 稱中心，并且可以以立體異構(gòu)體的混合物或單一非對映體或?qū)τ丑w的形式出現(xiàn)。這些化合物的所有異構(gòu)形式，無論是分離的或在混合物中，都 在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以認識到，本發(fā)明的某些化合物可以以互變 異構(gòu)體的形態(tài)存在。對于本發(fā)明的目的，式I、 II、 II-a、 II-b、 II-c、 II-d、 III、 III-a、 III-b、 HI-c或III-d的化合物是指化合物本身，或其任何一種 互變異構(gòu)體本身，或兩種或多種互變異構(gòu)體的混合物。本發(fā)明的化合物可有效用于抑制HCV蛋白酶(例如HCV NS3蛋白 酶)和預(yù)防或治療HCV感染。例如，本發(fā)明的化合物可有效用于治療通 過輸血、體液交換、咬傷、偶然的針頭刺入或在手術(shù)期間接觸主體血液而造成的接觸HCV之后的HCV感染。本發(fā)明的化合物可有效用于制備和實施抗病毒劑化合物的篩選試 驗。例如，本發(fā)明的化合物可有效用于分離酶突變抹，其對于更有效的 抗病毒化合物是極好的篩選工具。此外，本發(fā)明的化合物可有效用于確 定或測定其它抗病毒劑與HCV蛋白酶的結(jié)合位點，例如利用竟爭性抑 制。因而，本發(fā)明的化合物是為了達到上述目的而銷售的商業(yè)產(chǎn)品。可以以藥學(xué)可接受的鹽的形式給予本發(fā)明的化合物。術(shù)語"藥學(xué)可 接受的鹽"是指保持母體化合物的有效性的鹽，而且不是生物學(xué)或其他 不合需要的鹽(例如對其受體既不能有毒也不能有害)。合適的鹽包括酸 加成鹽，其可以例如通過將本發(fā)明化合物溶液與藥學(xué)可接受酸的溶液混 合來形成，酸例如鹽酸，硫酸，醋酸，三氟乙酸或苯甲酸。本發(fā)明的許 多化合物攜帶酸性部分，在這樣的情況下，其合適的藥學(xué)可接受的鹽可 以包括堿金屬鹽(例如鈉或鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣或鎂鹽)和與合適的 有機配體形成的鹽，例如季銨鹽。此外，在存在酸(-COOH)或醇基的情 況下，可以使用藥學(xué)可接受的酯，以改變化合物的溶解性或水解特征。關(guān)于本發(fā)明的化合物，術(shù)語"給予"和其變體(例如"給予"化合物)是 指給需要治療的個體提供化合物或化合物的前體藥物。當在與 一或多種 其它活性劑(例如可用于治療HCV感染的抗病毒藥)的組合中提供本發(fā) 明的化合物或其前體藥物時，應(yīng)該理解，"給予"和其變體包括同時和順 序提供化合物或鹽(或水合物)及其它藥劑。本文中使用的術(shù)語"組合物"是用來涵蓋一種包括具體成分的產(chǎn)品， 以及由具體成分的結(jié)合直接或間接得到的任何產(chǎn)品。"藥學(xué)可接受的，，是指藥物組合物的組分必須相互適合，并且對其接 受者無害。本文中使用的術(shù)語"主體"(或者本文中指的"主體")是指為治療、觀 察或?qū)嶒災(zāi)繕说膭游?，?yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人。本文中使用的術(shù)語"有效量，，是指研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)學(xué)醫(yī)生或其它 臨床醫(yī)師所探尋的、在組織、系統(tǒng)、動物或人類中可引起生物學(xué)或醫(yī)學(xué) 響應(yīng)的活性化合物或藥學(xué)藥劑的數(shù)量。在一個實施方案中，有效量是減 輕所治療疾病或病癥的癥狀的"治療有效量"。在另一個實施方案中，有 效量是預(yù)防所預(yù)防疾病或病癥的癥狀的"預(yù)防有效量"。本文中，該術(shù)語 還包括足以抑制HCV NS3蛋白酶并由此引起所探尋的響應(yīng)的活性化合物的量(即"抑制有效量")。當以鹽的形式給予活性化合物(即活性組分) 時，活性組分的參考量是化合物的游離酸或游離堿形式的量。對抑制HCVNS3蛋白酶和預(yù)防或治療HCV感染來說，本發(fā)明的化 合物，任選鹽或水合物形式，可以通過可以使活性劑與藥劑的作用位點 接觸的任何方法給予。它們可以在與藥物的結(jié)合中通過任何常規(guī)方法給 予，既可以作為獨立治療劑、也可以在治療劑的組合中給予。它們可以 單獨給予，但一般與藥學(xué)栽體一起給予，藥學(xué)栽體是根據(jù)所選擇的給藥 途徑和標準藥學(xué)實踐來選擇的。本發(fā)明的化合物可以例如口服、腸胃外 (包括皮下注射，靜脈內(nèi)，肌肉內(nèi)，胸骨內(nèi)注射或輸注技術(shù))、吸入式噴 霧劑或直腸給予，以單位劑量的藥物組合物形式，藥物組合物包括有效 量的化合物和常規(guī)的無毒藥學(xué)可接受的栽體、助劑和賦形劑。適合于口 服的液體藥劑(例如，懸浮劑，糖漿劑，酏劑等等)可以按照本領(lǐng)域已知 的技術(shù)來制備，并且可以使用任何常用介質(zhì)，例如水、二醇、油類、醇 等等。適合于口服的固體藥劑(例如，粉末，丸劑，膠嚢和片劑)可以按 照本領(lǐng)域已知的技術(shù)來制備，并且可以使用如淀粉、糖、高嶺土、潤滑 劑、結(jié)合劑、崩解劑等等形式的這種固體賦形劑。腸胃外組合物可以按 照本領(lǐng)域已知的技術(shù)制備， 一般使用無菌水作為栽體，并任選其它組分， 例如溶解助劑?？勺⑸涞娜芤嚎梢园凑毡绢I(lǐng)域已知的方法制備，其中栽 體包括鹽溶液、葡萄糖溶液或含有生理鹽水和葡萄糖混合物的溶液。適 合用于制備本發(fā)明藥物組合物的方法和適合用于所迷組合物的組分的 進—一步i兌明提供于下歹寸中Remington's Pharmaceutical Sciences,第十/v 版，由A. R. Gennaro所編，Mack Publishing Co., 1990。本發(fā)明的化合物可以口服給予，劑量范圍是每天0.001至1000毫克/千克哺乳動物(例如人類)體重，以單一劑量或分開劑量形式。 一個優(yōu)選劑量范圍是每天口服0.01至500毫克/千克體重，單一劑量或分開劑量 形式。另一個優(yōu)選劑量范圍是每天口服O.l至100毫克/千克體重，單一劑量或分開劑量形式。對于口服，可以提供片劑或膠囊形式的組合物，含有1.0至500毫克活性組分，具體地說，含有1、 5、 10、 15、 20、 25、 50、 75、 100、 150、 200、 250、 300、 400和500毫克活性組分，用于所 治療主體的癥狀調(diào)節(jié)劑量。對于任何具體主體，給藥的具體劑量水平和 頻率可以改變，并且取決于各種因素，包括所采用的具體化合物的活性、 化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時間、年齡、體重、 一般健康狀況、性別、飲食、給藥模式和次數(shù)、排泄速率、藥物組合、具體病癥的嚴重度和所 進行治療的宿主。如上所述，本發(fā)明還涉及用本發(fā)明化合物與一或多種治療劑的組合和包括本發(fā)明化合物與一或多種治療劑的藥物組合物來抑制HCV NS3 蛋白酶、抑制HCV復(fù)制或預(yù)防或治療HCV感染的方法，治療劑選自 HCV抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗感染劑。針對HCV活性的這種治療刑 包括但不局限于病毒唑、左旋韋林(levovirin)、 viramidine、胸腺素a-l， R7025(增強的千擾素(Roche))，干擾素-P,干擾素-a, PEG化的千擾素 -a(聚乙二醇化干擾素a),干擾素-a和病毒唑的組合，聚乙二醇化千擾素 -a和病毒唑的組合，干擾素-a和左旋韋林(levovirin)的組合，和聚乙二 醇化干擾素-a和左旋韋林(levovirin)的組合。干擾素-a包括但不局限于， 重組體干擾素-a2a(例如Roferon千擾素，得自于Hoffmann-LaRoche, Nutley，NJ)， PEG化的干擾素-a2a( PegasysTM),干擾素-a2b(例如 Intron-A干擾素，得自于Schering Co卬.，Kenilworth, NJ)， PEG化的 干擾素-a2b(PeglntronTM)，重組體復(fù)合干擾素(例如干擾素alphacon-l), albuferon(干4尤素-a與人血清白蛋白結(jié)合(HumanGenome Sciences)),和 純化千擾素-a產(chǎn)品。Amgen的重組體復(fù)合干擾素具有商標名稱 Infergen 。左旋韋林(Levovirin)是病毒唑的L-對映體，其顯示了與病毒 唑相似的免疫調(diào)節(jié)活性。Viramidine代表病毒唑的類似物，公開在WO 01 / 60379中(轉(zhuǎn)讓給ICNPharmaceuticals)。按照本發(fā)明的方法，組合的個 體組分可以在治療期間的不同時期分別給藥，或以等分或單一組合形式 同時給藥。對于治療HCV感染，本發(fā)明的化合物還可以與HCVNS3絲氨酸蛋 白酶的抑制劑的藥劑組合給予。HCV NS3絲氨酸蛋白酶是必要的病毒 酶，并且被描述為抑制HCV復(fù)制的極好的靶標?；诨|(zhì)和非基質(zhì)兩 者的HCV NS3蛋白酶抑制劑公開在下列中WO 98/22496, WO 98/46630, WO 99/07733, WO 99/07734, WO 99/38888, WO 99/50230， WO 99/64442， WO 00/09543, WO 00/59929, GB-2337262, WO 02/48116, WO 02/48172，和U.S.專利No. 6,323,180。通過抑制胞內(nèi)酶肌苷酸脫氫酶(IMPDH)來調(diào)節(jié)鳥苷酸的胞內(nèi)匯聚， 病毒唑、左旋韋林(levovirin)和viramidine可以產(chǎn)生其抗HCV效果。 IMPDH是在脫氮鳥苷酸生物合成中的生物合成途徑上的限速酶。病毒唑容易細胞內(nèi)磷酸化，并且一磷酸鹽衍生物是IMPDH的抑制劑。因而， 對于發(fā)現(xiàn)HC V復(fù)制的抑制劑，抑制IMPDH可以表示另一個有用的革巴標。 因此，本發(fā)明的化合物還可以與IMPDH的抑制劑組合給予，例如公開 在WO 97 / 41211和WO 01 / 00622中的VX-497(轉(zhuǎn)讓給Vertex);其它 IMPDH抑制劑，例如公開在WO 00 / 25780中的那些(轉(zhuǎn)讓給 Bristol-Myers Squibb);或麥考酚酸嗎乙酯[參見AC. Allison和E.M Eugui, Agents Action. 44(Suppl.) : 165(1993)]。對于治療HCV感染，本發(fā)明的化合物還可以與抗病毒劑金剛烷胺 (1-氨基金剛烷)組合給予[對于該藥劑的詳盡的說明，參見J.Kirschbaum， Anal. Profiles Drug Subs. 12 : 1-36(1983)]。對于治療HCV感染，本發(fā)明的化合物還可以與抗病毒劑聚合酶抑 制劑R7128(Roche)組合給予。對于治療HCV感染，本發(fā)明的化合物還可以與公開在下列中的抗病 毒2'-C-支鏈核糖核苷組合R. E. Harry-O'kuru,等人J. Org. Chem., 62: 1754-1759(1997); M. S. Wolfe,等人Tetrahedron Lett.. 36: 76U-7614 (1995); U.S.專利No. 3,480,613(1969年11月25日)；國際公開WO 01/90121(2001年11月29日)；國際公開WO 01/92282(2001年12月6 日)；和國際公開WO 02/32920(2002年4月25日)；和國際公開WO 04/002999(2004年1月8日)；和國際公開WO 04/003000(2004年1月8 曰)；和國際公開WO 04/002422(2004年1月8日)；本文引入其每個的 全部內(nèi)容作為參考。這種2，-C-支鏈核糖核苷包括但不局限于2，-C-甲 基-胞苷，2'-C-甲基-尿苷，2'-C-甲基-腺苷,2'-C-甲基-鳥苷,和9-(2-C-曱基-P-D-呋喃核糖基)-2,6-二氨基。票呤，和核糖C-2'、 C-3'和C-5'羥基的 相應(yīng)的氨基酸酯，和5'-磷酸酯衍生物的相應(yīng)的任選取代的環(huán)狀1,3-丙二 醇酯。對于治療HCV感染，本發(fā)明的化合物還可以與公開在下列中的具 有抗HCV性能的其它核苷組合WO02/51425(2002年7月4日)，轉(zhuǎn)讓 給Mitsubishi Pharma Corp. ; WO 01/79246， WO 02/32920, WO 02/48165(2002年6月20日)，和WO2005003147(2005年1月13日)(包 括R1656, (2'R)-2'-脫氧2'-氟-2'-C-甲基胞芬，在77頁顯示為化合物3-6), 轉(zhuǎn)讓給Pharmasset, Ltd.; WO 01/68663(2001年9月20日)，轉(zhuǎn)讓給ICN Pharmaceuticals; WO 99/43691(1999年9月2日)；WO 02/18404(2002年3月7日)，US2005/0038240(2005年2月17日)和WO2006021341(2006 年3月2日)，包括4'-疊氮基核苷例如R1626, 4，-疊氮基胞苷，轉(zhuǎn)讓給 Hoffmann-LaRoche; U.S. 2002/0019363(2002年2月14日)；WO 02/100415(2002年12月19日)；WO 03/026589(2003年4月3日)；WO 03/026675(2003年4月3日)；WO 03/093290(2003年11月13日)；US 2003/0236216(2003年12月25日)；US 2004/0006007(2004年1月8曰)； WO 04/011478(2004年2月5日)；WO 04/013300(2004年2月12日)； US 2004/0063658(2004年4月1日)；和WO 04/028481(2004年4月8日)； 本文引入其各自的全部內(nèi)容作為參考。對于治療HCV感染，本發(fā)明的化合物還可以與作為HCVNS5B聚 合酶抑制劑的藥劑組合給予?？梢杂米鹘M合治療的這種HCVNS5B聚合 酶抑制劑包括但不局限于公開在下列中的那些WO 02/057287, US 6,777,395， WO 02/057425, US 2004/0067901， WO 03/068244, WO 2004/000858， WO 04/003138和WO 2004/007512;本文引入其各自的全 部內(nèi)容作為參考。其它這種HCV聚合酶抑制劑包括但不局限于 valopicitabine(NM-283; Idenix)和2'-F-2'-卩-甲基胞苷(參見WO 2005 /003M7,轉(zhuǎn)讓給Pharmasset， Ltd.)。在一個實施方案中，在與本HCV NS3蛋白酶抑制劑的組合中使用 的核苷HCV NS5B聚合酶抑制劑選自下列化合物4-氨基-7-(2-C-甲基-!3-D-阿拉伯呋喃糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-氨基-7-(2-C-甲基-卩-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-甲基氨基-7-(2-C-甲基-P-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-二曱基氨基-7-(2-C-甲基-P-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-環(huán)丙基氨基-7-(2-C-甲基-P-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-氨基-7-(2-C-乙烯基-卩-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-7-(2-C-羥甲基-卩-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-氨基-7-(2-C-氟曱基-(3-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-氨基-5-甲基-7-(2-C-甲基-p-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-氨基-7-(2-C-甲基-p-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸；4-氨基-5-溴-7-(2-C-甲基-卩-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-氯-7-(2-C-曱基-P-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶； 4-氨基-5-氟-7-(2-C-甲基-P-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d嘧啶； 2，4-二氨基-7-(2-C-甲基-卩-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶； 2-氨基-7-(2-C-甲基-卩-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶； 2-氨基-4-環(huán)丙基氨基-7-(2-C-甲基-p-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并 [2,3-dl嘧啶；2-氨基-7-(2-(:-甲基-^0-呋喃核糖基)-71"1-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4(31"1)-酮；4-氨基-7-(2-C-乙基-p-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d〗嘧啶； 4-氨基-7-(2-C,2-0-二甲基-P-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶； 7-(2-C-甲基-卩-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮； 2-氨基-5-甲基-7-(2-C, 2-0- 二甲基-(3-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并 [2,3-d嘧啶-4(3H)-酮；4-氨基-7-(3-脫氧-2-C-甲基-卩-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-氨基-7-(3-脫氧-2-C-曱基-P-D-阿拉伯呋喃糖基)-7H-吡咯并[2,3-d〗嘧咬；4-氨基-2-氟-7-(2-C-甲基-j3-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶； 4-氨基-7-(3-C-甲基-p-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶； 4-氨基-7-(3-C-甲基-p-D-呋喃木糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶； 4-氨基-7-(2,4-二-C-甲基-卩-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶； 4-氨基-7-(3-脫氧-3-氟-2-C-甲基-(3-D-呋喃核糖基K7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶；和相應(yīng)的5'-三磷酸鹽；或其藥學(xué)可接受的鹽。對于治療HCV感染，本發(fā)明的化合物還可以與例如公開在下列中 的HCV聚合酶的那些非核苦抑制劑組合WO 01/77091(2001年10月 18曰)，轉(zhuǎn)讓給Tularik, Inc.; WO 01/47883(2001年7月5日)，轉(zhuǎn)讓給 Japan Tobacco, Inc.; WO 02/04425(2002年1月17日)，轉(zhuǎn)讓給Boehringer lngelheim; WO 02/06246(2002年1月24日)，轉(zhuǎn)讓給Istituto di Ricerche di Biologia Moleculare P. Angeletti S.P.A.; WO 02/20497(2002年3月3 日)；WO 2005/016927(特別是JTK003),轉(zhuǎn)讓給Japan Tobacco, Inc.;本 文引入其各自的全部內(nèi)容作為參考；和HCV-796(Viropharma Inc.)。在一個實施方案中，在與本HCV NS3蛋白酶抑制劑的組合中使用的非核苷HCVNS5B聚合酶抑制劑選自下列化合物14-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-5，6,7，8-四氫吲哚并[2,1-a][2，5]笨并二氮芳辛-l l-羧酸；14-環(huán)己基-6-(2-嗎啉-4-基乙基)-5,6，7,8-四氫吲哚并[2,l-a][2，5]笨并 二氮芳辛-ll-羧酸；14-環(huán)己基-6-[2-( 二甲基氨基)乙基]-3-曱氧基-5 ，6,7,8-四氫吲咮并 [2，l-a][2,5]苯并二氮芳辛-l l-羧酸；14-環(huán)己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6,7，8-四氫吲哚并[2，l-a][2,5]苯并二氮 芳辛-ll-羧酸；(U(14-環(huán)己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6,7,8-四氫吲哚并[2,l-a][2，5]苯并 二氮芳辛-ll-基)羰基]氨基)磺酰基)乙酸甲酯；(([(14-環(huán)己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6,7,8-四氫吲哚并[2，l-a][2，5]苯并 二氮芳辛-ll-基)羰基]氨基)磺酰基)醋酸；14-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-3-曱氧基-6-甲基-5,6,7,8-四氬弓l 哚并[2,l-a][2,5]苯并二氮芳辛-l l-羧酰胺；3_氯_14-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-5,6,7,8-四氫吲味并 [2，l-a][2，5]苯并二氮芳辛-l l-羧酸；N，-(ll-羧基-14-環(huán)己基-7，8- 二氬-6H-吲哚并[l,2-e][l，5] benzoxazocin-7-基)-N,N-二甲基乙烷-l，2-二銨雙(三氟乙酸鹽)；14-環(huán)己基-7,8-二氫-6H-吲哚并[l，2-e][1，5] benzoxazocin-l l-羧酸；14-環(huán)己基-6-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二氮芳 辛-ll-羧酸；14-環(huán)己基-3-甲氧基-6-曱基-7-氧代-5,6,7,8-四氫吲哚并[2,l-a][2，5]苯 并二氮芳辛-ll-羧酸；14-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲氧基-7-氧代-5,6,7，8-四氫吲 哚并[2,l-a][2，5苯并二氮芳辛-l l-羧酸；14-環(huán)己基-6-[3-( 二甲基氨基)丙基]-7-氧代-5,6,7,8-四氫吲哚并 [2，l-a][2,5]苯并二氮芳辛-1 l-羧酸；14-環(huán)己基-7-氧代-6-(2-哌啶-1-基乙基)-5，6,7，8-四氫。引咮并 [2,卜a][2,5]笨并二氮芳辛-U-羧酸；14-環(huán)己基-6-(2-嗎啉-4-基乙基)-7-氣代-5,6,7,8-四氬吲咮并 [2,l-a[2,5]苯并二氮芳辛-l l-羧酸；14-環(huán)己基-6-[2-( 二乙基氨基)乙基]-7-氣代-5,6,7,8-四氬吲咮并 [2，l-a][2,5]笨并二氮芳辛-l l-羧酸；14-環(huán)己基-6-(1-曱基哌。定-4-基)-7-氧代-5,6,7,8-四氪。引咮并 [2，l-ap，5]笨并二氮芳辛-l l-羧酸；14-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-7-氧代-6-(2-哌啶-1 -基乙 基)-5，6，7,8-四氫吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二氮芳辛-U-羧酰胺；14-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-7-氧代 -5,6,7,8-四氫吲哚并[2，1-&][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酰胺；14-環(huán)戊基-6-[2-( 二甲基氨基)乙基]-7-氣代-5，6，7，8-四氫吲哚并 [2，l-a][2，5]苯并二氮芳辛-l l-羧酸；14-環(huán)己基-5，6，7,8-四氫吲哚并[2，l-a][2,5]苯并二氮芳辛-ll-羧酸；6-烯丙基-14-環(huán)己基-3-甲氣基-5，6,7,8-四氫吲哚并[2,l-a][2，5]笨并二 氮芳辛-ll-羧酸；14-環(huán)戊基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-5,6,7,8-四氫吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二氮芳辛-ll-羧酸；14- 環(huán)己基-6-[2-(二曱基氨基)乙基]-5,6,7,8-四氫吲哚并[2，l-a][2，5]苯并二氮芳辛-U-羧酸；13-環(huán)己基-5-甲基-4，5，6,7-四氬呋喃并[3，,2，:6,7][1，4] diazocino [l，8-a] 吲哚-10-羧酸；15- 環(huán)己基-6-[2-(二曱基氨基)乙基]-7-氡代-6,7,8,9-四氫-5H-吲咮并 [2,l-a][2，6]苯并二偶氮寧(benzodiazonine)-12-羧酸；15-環(huán)己基-8-氧代-6，7，8,9-四氫-5H-吲哚并[2，l-a][2，5]苯并二偶氮寧-12-羧酸；13-環(huán)己基-6-氧代-6/7-二氫-SH-吲哚并[l，2-d][l，4]笨并二氮雜革-10-羧酸；和其藥學(xué)可接受的鹽?；谏厦运沫h(huán)巧l咮的HCV NS5B聚合酶抑制劑可以按照下面列出 的A-E的方法獲得，其中各種變量可以按照所制備的具體四環(huán)吲哚化合 物來選擇方法AD官能團 操作2)閉環(huán)在吲哚氮上將2-溴代吲哚中間體(如國際專利申請WO2004087714所述 制備)官能化，以將前體官能團W，/ X '引入到鏈的組成部分W / X的任 何一個或兩個中。進行Pd-介導(dǎo)的交叉偶聯(lián)方法(例如Suzuki， Stille等等)， 然后將帶有前體官能團Z'/Y'的C2芳烴引入到鏈的組成部分Z/Y的任何 —個或兩個中。官能團操作之后進行閉環(huán)，得到四環(huán)系統(tǒng)。然后進行酯 脫保護，獲得目標吲哚羧酸，同時C2芳烴鏈接到吲咮氮上。 方法B將鏈裝配到合適的2鹵代芳烴之后，進行Pd介導(dǎo)的閉環(huán)，得到稠 合的四環(huán)系統(tǒng)。然后進行酯脫保護，獲得目標吲咮羧酸，同時C2芳烴 鏈接到吲味氮上。方法C<formula>formula see original document page 72</formula>在開始時，通過Pd介導(dǎo)的交叉偶聯(lián)方法(Suzuki， Stille等等)引入C2芳 烴。然后形成鏈，同時環(huán)化到吲味氮上，最后封閉環(huán)。然后進行酯脫保護，獲得目標吲哚羧酸，同時C2芳烴鏈接到W咮氮上。方法D<formula>formula see original document page 72</formula>由方法A-C得到的稠合四環(huán)中間體在鏈中進行官能團的操作，而后進行酯脫保護，獲得目標C2-鏈接的W咮羧酸。方法E<formula>formula see original document page 72</formula>通過羧酸酯官能團的操作，進一步將方法A-D得到的CV鏈p引咮羧酸衍 生化，得到帶有羧酸酯取代基或羧酰胺的化合物。在任何上迷合成順序期間，保護任何相關(guān)分子上的敏感或反應(yīng)性基團是必須的和/或合乎需 要的。利用常規(guī)的保護基，例如描述在下列中的保護基，可以獲得這種效杲Protective Groups in Organic Chemistry,編輯J.F.W. McOmie， Plenum Press, 1973;和T. W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons,第3版，1999?？梢栽谶m當?shù)暮罄m(xù) 階段中使用本領(lǐng)域已知的方法除去保護基。本化合物的HCV NS3蛋白酶抑制活性可以使用本領(lǐng)域已知的測定 法進行檢驗。這樣的一種測定法是如實施例56所述的HCVNS3蛋白酶 時間分辨熒光(TRF)測定法。這種測定法的其它例子描述在例如國際專 利公開WO2005 / 046712中。用作HCV NS3蛋白酶抑制刑的化合物具 有小于50inM、更優(yōu)選小于10pM、且更優(yōu)選小于100nM的Ki。本發(fā)明還包括制備式I、 II、 II-a、 II-b、 II-c、 II-d、 III、 III-a、 III-b、m-c或m-d化合物的方法。按照下列方案和實施例或其改進，使用容易 得到的起始原料、試劑和常規(guī)的合成方法，可以容易地制備本發(fā)明的化 合物。在這些反應(yīng)中，使用對于那些本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的已知的替代 方法也是合適的，但沒有更詳細地提及。此外，根據(jù)下列方案和實施例，非另有陳述，所有變量如以上所定義/下列方案和;施例只是說明本發(fā) 明和其實踐。不應(yīng)該將實施例理解為限制本發(fā)明的范圍或精神。 合成概述:本發(fā)明的化合物可以按照常規(guī)方案1和2中列出的方法來合成。方案1 <formula>formula see original document page 74</formula>方案1(n-0-9)列出了代表性分子的合成。適當保護的4-羥脯氨酸衍 生物(例如氨基甲酸酯保護的氮和酯保護的酸)可以與羰二咪唑或等效試 劑反應(yīng)，然后與適當取代的異二氬吲味或四氬異"lr啉反應(yīng)。在此步驟或 后面的步驟中，通過卣素取代基例如氯化物、溴化物和碘化物或其它官 能團例如三氟甲磺酸酯與有機金屬試劑例如乙烯基或烯丙基三烷基錫 的鈀催化反應(yīng)，可以引入烯基官能團?；蛘撸梢栽谂c保護的脯氨醇反 應(yīng)之前引入烯基官能團。方案2描述了含有氨基酸部分的烯烴的合成。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員 已知的許多肽偶合劑例如DCC、 EDC、 BOP、 TBTU等等，將烯烴族羧 酸偶合，氨基酸(既可以商業(yè)購買、也可以使用本領(lǐng)域已知的方法容易地 制備)(其中酸官能團以酯的形式保護，例如R-甲基)可以轉(zhuǎn)變?yōu)轷０贰０被酋的制備可以通過合適磺酰氯與作為凈化劑的胺類堿在有機溶 劑(例如THF)中的反應(yīng)來實現(xiàn)。脲衍生物C可以如下制備氨基酯與試 劑例如羰二咪唑反應(yīng)，形成中間體異氛酸酯(Catalano等人，WO 03 / 062192)，而后加入含有胺的第二種烯烴?；蛘?，可以使用光氣、雙光氣 或三光氣來代替羰二咪唑。氰基胍衍生物D可以如下制備氨基酸酯與 二笨基C-氰基經(jīng)亞胺酯在有機溶劑中反應(yīng)，而后加入含有胺的第二種烯 烴。氨基甲酸酯衍生物E可以如下制備含有醇的烯烴與羰二咪唑(或 光氣，三光氣或雙光氣)在有機溶劑中反應(yīng)，而后加入氨基酯。方案2<formula>formula see original document page 75</formula>D胺的功能化之后，可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的堿性條件范圍內(nèi)將酯水解(Theodora W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis,第 三版，John Wiley and Sons, 1999)?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的許多方法，進行脯氨酸部分上的氨 基甲酸酯保護基的脫保護(Theodora W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis,第三版，John Wiley and Sons, 1999)。為了完成本發(fā)明化合物的合成，可以通過許多肽偶合試劑例如 DCC、 EDC、 BOP、 TBTU等等，將氨基酸衍生物與脯氨酸衍生物偶合(參 見方案1)。然后使用文獻中用于這種目的所描述的催化劑范圍，通過烯 烴復(fù)分解，實現(xiàn)大環(huán)的形成。在此階段，可以任選將環(huán)封閉復(fù)分解中產(chǎn) 生的烯鍵氫化，以得到飽和連接基或在可選擇的方法例如環(huán)丙烷化過程 中進行官能化。然后在堿性條件下將脯氨酸酯水解，并與環(huán)丙基氨基酸 酯偶合(可以按照先前描述的方式(Llinas-Brunet等人，US 6，323,180)制備 分子的合適烯基或烷基環(huán)丙烷部分)，進行額外的堿性水解步驟，提供最 終化合物。還可以將脯氨酸酯水解，并與適當功能化的環(huán)丙基氨基酸酰 基氨磺酰(其可以按照Wang X.A.等人WO2003 / 099274的方法制備)直接偶合，提供最終化合物。烯烴復(fù)分解催化劑包括下列釕基物質(zhì)F: Miller等人J. Am. Chem Soc 1996, 118, 9606; G: Kingsbury等人J. Am. Chem. Soc 1999， 121， 791; H: Scholl等人Org. Lett. 1999， 1, 953; Hoveyda等人US2002/0107138; K: Furstner等人J. Org. Chem 1999， 64, 8275。這些催化劑在環(huán)封閉復(fù)分 解中的應(yīng)用在文獻(例如Trnka和Grubbs, Acc. Chem. Res. 2001, 34, 18)中為大家所熟知。簡寫表BOP苯并三唑-1 -基-氧基-三-(二曱基氨基)-鑄'CH3CN乙腈DBU1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]H"—-7-烯DCC二環(huán)己基碳二亞胺DCE二氣乙坑DCM二氯甲烷DIPEA二異丙基乙胺DMAP4-二甲基氨基吡啶DMF二甲基羧酰胺DMSO二甲亞砜EDCN-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺Et3N三乙胺Et20乙醚EtOAc乙酸乙酯76Zhan釕復(fù)分解催化劑RC-303 (Zh肌催化刑IB, RC-303, Zannan Pharma Ui)EtOH 乙醇HATU 0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N,N,N',N '-四甲基脲六氟磷酸鹽HBr 氫溴酸HC1 鹽酸HO Ac 醋酸HOAt l-羥基-7-氮雜苯并三唑LiOH 氬氧化鋰MeOH 甲醇MgS04 疏酸鎂MTBE 甲基叔丁基瞇Na2S04 疏酸鈉NaHC03 碳酸氫鈉NaOH 氫氧化鈉NH4Ci 氯化銨NH4OH 氫氧化銨Pd/C 碳栽鈀Pd(PPh3)4四(三笨基膦)把(O)PhMe 甲苯PPh3 三笨基膦RT 室溫TBTU O-笨并三唑-l-基-N，N，N'，N，-四甲基脲四氟硼酸鹽THF 四氫呋喃實施例1(5R/7S,10S〗-10-丁基-N-((lR,2SVm(環(huán)丙基磺?；?氨基l狻基"2-乙烯 基環(huán)丙基)-3、9,12-三氧代-1.6,7,9,10.11,12,14,15,16-十氪-5H-2.22:5.8-二 橋亞甲基-4,13、2,8、11-苯并二氣雜三氮雜環(huán)二十碳烷(icosine ) -7-羧酰胺步驟l : 4-氯代異二氫吲哚將3-氯代鄰笨二曱酸酸酐(9克，49.2毫摩爾)和羧酰胺(100毫升) 的混合物加熱至125°C,并攪拌3小時。然后加入水(300毫升)，并將混 合物冷卻至室溫。過濾混合物，用水洗滌產(chǎn)生的白色固體，干燥，得到 4-氯-lH-異吲哚-l,3(2H)-二酮(7.7克，86%產(chǎn)率)。向固體4-氯-lH-異。引咮-l，3(2H)-二酮(4.0克，22.0毫摩爾)中逐滴加 入硼烷-THF復(fù)合物(l M / THF, 88.1毫升，88.1毫摩爾)，同時攪拌。 加入完成時，將反應(yīng)混合物加熱至回流(8CTC)，攪拌6小時。然后將反 應(yīng)混合物冷卻至0。C,小心地逐滴加入甲醇(2.8毫升，88.1毫摩爾)，并 將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。加入HC1(6N),直到混合物為酸性，然后濃 縮混合物。將粗品溶于IMHC1中，用乙醚提取兩次，用二氯曱烷提取 兩次 用固體NaOH將水層的pH值調(diào)節(jié)至pH-U,用乙酸乙酯提取三 次。將合并的乙酸乙酯提取物用Na2S04干燥，過濾，濃縮，得到4-氯 代異二氫吲哚(1.8克，53%產(chǎn)率)。LRMS(ESI)m/z 154[(M+H)+; C8H9C1N 的計算值154]。歩驟2 : l-叔丁基2-甲基(2S,4RV4"『(4-氯-U-二氫-2H-異吲哚-2-基)羰 基l氣基P比咯烷-l,2-二羧酸酯在(TC，向N-Boc脯氨酸甲酯(2.87克，11.7毫摩爾)的DMF(15毫 升)溶液中加入羰二咪唑(1.9克，11.7毫摩爾)。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，?攪拌30分鐘。然后加入4-氯代異二氫吲哚(1.8克，11.7毫摩爾)的 DMF(10毫升)溶液，并將反應(yīng)混合物加熱至50°C，攪拌2小時。將反應(yīng) 混合物倒在乙醚和0.5 M HC1上，并分離各層。用水洗滌有機層，用 Na2S04干燥，過濾并濃縮。在硅膠上純化粗品(梯度洗脫，10%至90% 乙酸乙酯/己烷)，得到1-叔丁基2-甲基(25,411)-4-{[(4-氯-1,3-二氫-2& 異吲哚-2-基)羰基]氧基}吡咯烷-1,2-二羧酸酯(3.3克，66%產(chǎn)率)。 LRMS(ESI)m/z 325[(M+H-Boc)+; C15H18C1N204的計算值325]。 步驟3 : 1-叔丁基2-甲基(2S,4R)-4-W4-乙烯基-U-二氫-2H-異吲哚-2-基) 羰基l氧基l吡咯烷-l,2-二羧酸酯將1-叔丁基2-甲基(2S,4R)-4-([(4-乙烯基-l,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)羰基]氧基}吡咯烷-1，2-二羧酸酯(40毫克，0.09毫摩爾)、乙烯基三丁基 錫烷(36毫克，0.11毫摩爾)和氟化銫(31毫克，0.21毫摩爾)的二嗜烷(0.5 毫升)溶液用N2脫氣15分鐘。然后加入二(三丁基膦)把(0)(2毫克，0.005 毫摩爾)，并將反應(yīng)容器密封，加熱到IO(TC，保持18小時。冷卻后， 濃縮反應(yīng)混合物，并通過硅膠色譜純化(10%至90%乙酸乙酯/己烷)， 得到1-叔丁基2-甲基(2S,4R)-4-U(4-乙彿基-l,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)羰 基]氧基}吡咯烷-1,2-二羧酸酯(10毫克，25 %產(chǎn)率)。LRMS(ESI)m/z317[(M+H-Boc)+; Cl7H21N204的計算值317]。歩驟4 : N-『(戊-4-烯基氧基)羰基l-L-正亮氨酰-(4RV4"『(4-乙烯基-U-二 氫-2H-異吲哚-2-基)羰基l氧基卜L-脯氨酸甲酯<formula>formula see original document page 80</formula>向含有1-叔丁基2-曱基(2S,4R)-4-U(4-乙烯基-U-二氫-2H-異吲哚 -2-基)羰基]氧基}吡咯烷-1，2-二羧酸酯(60毫克，0.14毫摩爾)的燒瓶中 加入4MHC1的二哺烷溶液(2毫升)。1小時之后，LC-MS分析顯示，起 始原料全部消耗，并且形成了所需要的Boc產(chǎn)物。然后真空除去揮發(fā)性 組分，將粗品接納在DMF(2毫升)中。向該混合物中加入N-[(戊-4-烯-l-基氧基)羰基]-L-正亮氨酸(41毫 克，0.17毫摩爾)(按照下面的方法制備)、D1PEA(0.076毫升，0.43毫摩 爾)、EDC(54毫克，0.28毫摩爾)和HOAt(44毫克，0.28毫摩爾)。在室 溫攪拌30分鐘之后，通過LC-MS證明胺全部消耗。然后用0.5 N HC1 和EtOAc將反應(yīng)混合物進行后處理。用鹽水洗滌有機層，用MgS04干 燥。然后真空除去溶劑，在硅膠上純化粗品(10-90 % EtOAc/己烷)，得 到60毫克(79Q/Q產(chǎn)率)N-[(戊-4-烯基氧基)羰基]-L-正亮氨酰-(4R)-4-([(4-乙 烯基-1，3- 二氫-2H-異吲哚-2-基)羰基]氧基}-L-脯氨酸甲酯。 LRMS(ESI)m/z 542[(M+H)+; C29H40N3O7的計算值542]。 歩驟5 :〖5R,7S,10S)-10-丁基-3、9，12-三氧代-l,6,7.9、10.11,12,14.15,16-十 氫-5!^-2,22:5,8-二橋亞甲基-4,13,2,8,11-苯并二氧雜三氮雜環(huán)二十碳烷-7-羧酸曱酯將N-[(戊-4-烯基氧基)羰基]-L-正亮氨酰-(4R)-4-U(4-乙烯基-l,3-二 氬-2H-異吲哚-2-基)羰基]氧基)-L-脯氨酸甲酯(60毫克，0.11毫摩爾)的 DCE(20毫升)溶液用N2脫氣15分鐘。然后加入Zhan釕復(fù)分解催化劑 RC-301(Zhan催化劑I(在43頁描寫成J)、 RC-301 ， Zannan Pha固Ltd.)(7 毫克，0.01毫摩爾)。然后將溶液加熱到IO(TC，保持1小時。在這時候， LC-MS和TLC分析顯示，起始原料全部消耗，并且形成了具有所需要 質(zhì)量的幾乎單一的產(chǎn)物。然后真空除去溶劑，在硅膠上純化粗品(5-70% EtOAc/己烷)，得到45毫克(79。/。產(chǎn)率)(5R,7S，10S)-10-丁基-3,9，12-三氧代 -1，6,7，9,10,11，12,14,15,16-十氮-5}1-2，22:5,8-二橋亞曱基-4,13,2,8,11-苯并 二氧雜三氮雜環(huán)二十碳烷-7-羧酸甲酯。LRMS(ESI)m/z 514[(M+H)+; Cr/H36N307的計算值514]。歩驟6 : (5R、7S.10SV10-丁基-N-"lR,2SVl-W環(huán)丙基磺?；?氨基l羰 基卜2-乙烯基環(huán)丙基)-3，9,12-三氡代-l、6,7、9J0,11,12,14.15,16-十氫 -5H-2、22:5,8-二橋亞甲基-4,13丄8,11-笨并二氡雜三氮雜環(huán)二十碳烷-7-羧向(5R,7S,10S)畫10曙丁基-3,9,12-三氧代-l，6，7,9,10,ll,12，14,15，16-十氬 -5H-2,22:5,8-二橋亞甲基-4，13,2，8，11-苯并二氧雜三氮雜環(huán)二十碳烷-7-羧 酸甲酯(45毫克，0.09毫摩爾)的THF(2毫升)、MeOH(0.5毫升)和水(l 毫升)溶液中加入LiOH(21毫克，0.87毫摩爾)。將反應(yīng)混合物加熱至 40°C，攪拌1小時，此時通過LC-MS觀察到甲酯起始原料全部消耗。 然后用0.5NHCI和EtOAc將混合物進行后處理。然后用1<:2(:03干燥有 機層，真空除去溶劑。將粗品接納在DMF(l毫升)中。向上述溶液中加入(lR，2S)-l-([(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基卜2-乙烯基 環(huán)丙銨氯化物(Llinas-Brunet等人US03 / 15755和Wang等人WO 03 / 099274)(32毫克，0.12毫摩爾)、TBTU(51毫克，0.16毫摩爾)和 DIPEA(0.071毫升，0.40毫摩爾)，并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時。通過反相HPLC直接純化反應(yīng)混合物，得到(5R，7S,10S)-10-丁基 -N-((lIUS)-l-([(環(huán)丙基磺酰基)氨基]羰基p-乙烯基環(huán)丙基)-3,9,U-三 氧代-l，6,7，9,10,ll,12，14,15,16-十氫-5H-2，22:5,8-二橋亞甲基-4，13,2,8,l卜 苯并二氧雜三氮雜環(huán)二十碳烷-7-羧酰胺(27毫克，47%產(chǎn)率)。'H NMR(500 MHz, ppm, CDCI3)S 10.01(s , 1 H), 7.27(m, 2 H), 7.12(d， 1 H)， 7.04(s, 1 H), 6.40(d, J=16.1 Hz, 1 H)， 6.08(m， 1 H), 5.76(m, 1 H)， 5.44(s, 1 H)， 5.36(d， 1 H), 5.25(d， 1 H)， 5.M(d, 1 H), 4.80-4.68(m， 3 H), 4.59(d， 1 H), 4.44(m, 2 H)， 4.38(m, 1 H)， 4.28(m, 1 H)， 3.95(m, 1 H), 3.77(dd, 1 H), 2.94(m, 1 H), 2.43(m, 2 H)， 2.29(d, 2 H)， 2.06(m, 2 H), 1.94(m, 1 H), 1.78(m, 4 H)， 1.45(m， 1 H)， 1.38-1.06(m， 5 H), 1.04(d， 2 H)， 0.92(t, 3 H)ppm. LRMS(ESI)m/z 712[(M+H)+; C35H46N509S的計算值712]。(511,78、105)-10-叔丁基->4-"111.28)-1-{『(環(huán)丙基磺?；?氨基1羰基仁2-乙 烯基環(huán)丙基)-3、9,12-三氧代-1、6,7,9,10,11,12,14,15,16-十氬-5^2、22:5,8-二橋亞甲基-4,13丄8,ll-笨并二氧雜三氮雜環(huán)二十碳烷-7-羧酰胺(III-2)按照實施例1所使用的方法制備實施例2，只不過在步驟4中使用 3-甲基-N-[(戊-4-烯基氧基)羰基]-L-纈氨酸(按照下面方法制備)代替 N-[(戊-4-烯-l-基氧基)羰基]-L-正亮氨酸。'H NMR(500 MHz, ppm, CDC13)S 9.90(s , 1 H)， 7.28(m， 2 H)， 7.13(m, 2 H), 6.31(d， J=15.9 Hz5 1 H), 6.04(m, 1 H), 5.74(m, 1 H), 5.45(m, 2 H), 5.27(d， 1 H), 5.16(d, 1 H), 4.77-4.66(m, 3 H), 4.55(d, 1 H), 4.48(t, 1 H), 4.41-4.35(m, 2 H), 4.27(m, 1 H), 3.93(m， 1 H), 3'74(dd, 1 H), 2.93(m, 1 H), 2.45(d, 2 H), 2.32(m, 2 H), 2.10-1.95(in, 2 H)， l.74(m, 1 H)， l'47(m, 1 H), 1.37(m, 2 H), 1.07(s, 9實施例2H)ppm. LRMS(ESI)m/z 712[(M+H)+; C35H46N509S的計算值712〗。實施例3(5R、7S,10S)-10-叔丁基-N-(nR,2SVl-(『(環(huán)丙基磺酰基)氨基l羰基)-2-乙 烯基環(huán)丙基V15.15-二甲基-3,9,12-三氣代-1,6,7、9,10,11,12.14,15,16-十氫 -5H-2,22:5、8-二橋亞甲基-4,13丄8,ll-L-笨并二氧雜三氮雜環(huán)二十碳烷-7-羧酰胺(m-8)步驟1 : l-溴-2、3-二〖溴甲基)苯<formula>formula see original document page 83</formula>在氮氣氛圍中，將3-溴-鄰二甲苯(196克，1.06摩爾)、N-溴代琥珀酰亞胺(377克，2.15摩爾)和過氧苯甲酰(0.26克，1.0毫摩爾)的四氯化 碳(1800毫升)懸浮液回流加熱15小時。將反應(yīng)燒瓶中的內(nèi)舍物冷卻， 過濾，蒸發(fā)濾液。高真空下蒸餾粗品。主要餾份在88'C和152r之間蒸 餾?；厥?08克純物質(zhì)?；厥?82克略微粗制的物質(zhì)，其可以在下面反 應(yīng)中使用。'H NMR(CDCl3)S(ppm)7.56(d， J=8.0 Hz， 1 H), 7.31(d, J=8.0 Hz, 1 H)， 7.26(s, 1 H)， 7.16(t, J-8.0 Hz, 1 H), 4.84(s, 2 H), 4.64(s, 2 H)。步驟2 : 2-芐基-4-溴代異二氫吲哚將碳酸氫鉀(204克，2.04摩爾)懸浮在乙腈(12升)中，并將混合物加 熱至80。C。用1小時通過加入漏斗同時加入1-浹-2，3-二(溴甲基)苯(280 克，0.82摩爾在500毫升乙腈中)和千胺(87.5克，0.82摩爾，在500毫 升乙腈中)溶液。在77。C攪拌反應(yīng)混合物16小時。將反應(yīng)燒瓶中的內(nèi)含 物冷卻，過濾，蒸發(fā)除去濾液。將反應(yīng)物在1MK2C03和EtOAc之間分 配。將有機物用鹽水洗滌，用無水Na2S04干燥，過濾，蒸發(fā)。利用快 速柱色譜(梯度洗脫庚烷至10% EtOAc/庚烷)，蒸發(fā)之后，得到標題 化合物淺色油。NMR(CDCl3)S(ppm)7.41-7.39(m, 2 H), 7.37-7.34(m， 2 H), 7.32-7.27(m, 2 H)， 7.10-7.03(m, 2 H), 4.02(s, 2 H), 3.97(s, 2 H)， 3.91(s， 2 H). LRMS(ESI)m/z 289[(M+H)+; C15H15BrN的計算值289]。在HCl/MeOH中轉(zhuǎn)變?yōu)镠C1鹽。力口入MTBE，過濾固體，得到118 克HC1鹽形式的產(chǎn)物。 步驟3 : 2-芐基-4-乙烯基異二氫吲哚將2-芐基-4-浹代異二氫吲哚(16.7克，58.0毫摩爾)和三丁基(乙烯 基)錫(20.3毫升，69.6毫摩爾)的曱笨(400毫升)溶液鼓入0.25小時氮氣 來進行脫氣。加入四(三苯基膦)釔(0)(1.30克，1.16毫摩爾)，并將得到 的溶液在氮氣氛圍中、在IO(TC油浴中加熱24小時。將反應(yīng)燒瓶中的內(nèi) 含物冷卻，蒸發(fā)，進行快速柱色鐠純化，用己烷/乙酸乙酯95/5洗脫， 蒸發(fā)之后，得到標題化合物淺色油，其靜置時變成粉紅色。LRMS(ESI)m/z 236〖(M+H)4; CI7HI8N的計算值236]。步驟4 : 4-乙烯基異二氬吲味在氮氣氛圍中，將2-千基-4-乙烯基異二氫吲哚(58毫摩爾)的1,2-二氯乙烷(150毫升)溶液放置在1升圓底燒瓶中。與其連接含有1-氯乙 基氯曱酸酯(7.51毫升，69.6毫摩爾)的1，2-二氯乙烷溶液的加入漏斗。 將反應(yīng)燒瓶在水浴中冷卻，并用20分鐘將加料漏斗的內(nèi)含物逐滴加入， 保持內(nèi)部反應(yīng)溫度〈5。C。完成加料之后，使反應(yīng)燒瓶升溫至室溫，然后 加熱到回流，保持45分鐘。將反應(yīng)燒瓶中的內(nèi)含物冷卻至室溫，然后 蒸發(fā)除去濾液。加入甲醇(200毫升)，并將反應(yīng)燒瓶的內(nèi)含物加熱至回 流，保持30分鐘。將反應(yīng)燒瓶冷卻，蒸發(fā)除去溶劑。加入水(200毫升)， 并將得到的混合物用乙酸乙酯(2 x 250毫升)洗涂。用2N氮氧化鈉使水 層呈堿性，然后用二氯曱烷(4 x250毫升)提取。將合并的有機提取物用 無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)濾液。對剩余的殘余物進行快速柱色鐠純 化，用二氯甲烷/甲醇/氬氧化銨97 / 3 / 0.3至95 / 5 / 0.5洗脫。蒸發(fā)餾份， 得到標題化合物棕色油，6.00克(41,4毫摩爾，71%產(chǎn)率，兩步)。 LRMS(ESI)m/z 146[(M+H)+; C10H12N的計算值146]。 步驟5 : 1-叔丁基2-甲基(2S,4R)-4-f『(4-乙烯基-U-二氫-2H-異吲哚-2-基) 羰基l氧基P比咯烷-l,2-二羧酸酯在氮氣氛圍中，將1-叔丁基2-甲基(2S,4R)-4-羥基吡咯烷-l，2-二羧酸 酯(10.1克，41.4毫摩爾)的DMF(卯毫升)溶液冷卻至O'C。將固體l,l，-羰二咪唑(670克，41.4毫摩爾)加入到反應(yīng)中。將反應(yīng)燒瓶的內(nèi)含物溫 熱至室溫，2小時之后，加入4-乙烯基異二氫吲咮(6.00克，41.4毫摩人人,爾)的DMF(IO毫升)溶液。在60。C油浴中加熱反應(yīng)2小時，然后冷卻， 并傾倒入水和5%硫酸氬鉀中。將得到的混合物用乙酸乙酯(4x250毫升) 提取。將合并的有機物用鹽水洗滌，用無水疏酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)。 利用快速柱色譜，用己烷/乙酸乙酯70 / 30洗脫，得到標題化合物白色 泡沫，13.9克(33.4毫摩爾，81%產(chǎn)率)。LRMS(ESI)m/z 417[(M+H)+; 022&^206的計算值:417〗。步驟6 : (3R,5S)-5-(甲氣羰基)吡咯烷-3-基4-乙烯基-13-二氫-2H-異吲哚-2-羧酸酯鹽酸鹽將1-叔丁基2-甲基(2S,4R)-4-([(4-乙烯基-l,3-二氫-2H-異吲哚-2-基) 羰基]氧基}吡咯烷-1,2-二羧酸酯(13.9克，33.4毫摩爾)的乙酸乙酯(700 毫升)溶液在冰浴中冷卻，用氯化氫氣體飽和。將反應(yīng)燒瓶密封，并升溫 至室溫。3.5小時之后，蒸發(fā)除去溶劑，得到標題化合物灰色固體，(U.2 克，95%產(chǎn)率)。H NMR(500 MHz, ppm， CD3OD)S 7.47-7.45(m, 1 H), 7.32-7.31(m, 1 H), 7.26-7.21(m, 1 H), 6.79-6.73(m， 1 H), 5.79-5.73(m, 1 H), 5.46(s, 1 H)， 5.41-5.38(m, 1 H), 4.80-4.72(m, 4 H), 3.91(s, 3 H)， 3.74-3.63(m， 2 H), 2.77-2,71(m, 1 H), 2.51-2.46(m, 1 H). LRMS(ESI)m/z 317[(M+H)+; CnHuN204的計算值317].步驟7 : N-W2,2-二曱基戊-4-烯基)氣基l羰基卜3-曱基-L-纈氨酰 (4R)4"『(4-乙烯基-U-二氫-2H-異吲哚-2-基)羰基l氡基卜L-脯氨酸甲酯向(3R，5S)-5-(甲氧羰基)吡咯烷-3-基4-乙烯基-l,3-二氫-2H-異吲哚 -2-羧酸酯鹽酸鹽(2.00克，5.67毫摩爾)和N-([(2，2-二甲基戊-4-烯基)氧 基]羰基}-3-甲基-L-纈氨酸(1.54克，5.67毫摩爾)的DMF(IOO毫升)溶液 中加入EDC(1.41克，7.37毫摩爾)、HOBt(l.OO克，7.37毫摩爾)和 D1PEA(3.16毫升，22.8毫摩爾)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時，然 后用乙酸乙酯和NaHC03水溶液稀釋。分離各層，用水和鹽水洗滌有機 層，用Na2S04干燥，過濾并濃縮。將粗品殘余物在硅膠上純化(梯度洗 脫，5%至50%乙酸乙酯/己烷)，得到N-([(2，2-二甲基戊-4-烯基)氧基] 羰基} -3-曱基-L-纈氨酰-(411)-4- {[(4-乙烯基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)羰 基1氧基}丄-脯氨酸甲酯(2.75克，85%產(chǎn)率)白色泡沫。LRMS(ESI)m/z 570[(M+H)+; C31H44N307的計算值570]。歩驟8 : (5R,7S.10SV10-叔丁基-15,15-二甲基-3,9.12-三氧代-1.6,7.9,10. U,12.14,15,16-十氫-5H-2.22:5.8-二橋亞甲基-4.13.2.8.11-苯并二氯雜三 氮雜環(huán)二十碳烷-7-羧酸甲酯將N-([(2，2-二甲基戊-4-烯基)氣基]羰基)-3-甲基-L-纈氨酰 -(4R)—4-([(4-乙烯基-l,3-二氫-2H-異吲咮-2-基)羰基〗氣基)-L-脯氨酸曱酯 (2.46克，4.32毫摩爾)的無水二氯甲烷(450毫升)溶液用氮氣吹掃15分 鐘。然后用30分鐘逐滴加入二(三環(huán)己基膦)-3-苯基-lH-茚-l-基亞基二氯 化釕(Neolyst Ml催化劑，從Strem購買)(0.40克，0.43毫摩爾)的脫氣 無水二氯甲烷(50毫升)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌，在此期間， 大約每8-12小時加入0.2克催化劑。通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)進展，直至反 應(yīng)在48小時完成。通過珪膠快速色譜純化殘余物，用10-70% EtOAc / 己烷洗脫，得到(5R,7S，10S)-10-叔丁基-15,15-二甲基-3,9,12-三氣代 -1,6,7,9,10,11,12,14,15，16-十氫-5H-2,22:5,8-二橋亞甲基-4，13，2,8，U-笨并 二氧雜三氮雜環(huán)二十碳烷-7-羧酸甲酯(.85克，76%產(chǎn)率)。LRMS(ESI)m/z542[(M+H)+; C29H4。N307的計算值542]。步驟9 : (5R、7S、10S)-10-^又丁基-15,15-二甲基-3,9,12-三氣^-l,6，7,9,10, 11,12,14,15，16-十氪-5H-2,22:5,8-二橋亞曱基-4,13，2,8,11-苯并二氧雜三 氮雜環(huán)二十碳烷-7-羧酸向(5R，7S,10S)-10-叔丁基-15，15- 二甲基-3,9,12-三氧代 -1，6,7,9，10,11，12,14,15，16-十氫-5H-2,22:5，8-二橋亞甲基-4,13，2，8,ll-苯并 二氧雜三氮雜環(huán)二十碳烷-7-羧酸甲酯(0.9克，1.67毫摩爾)的 THF:H20(2:1， 45毫升)溶液中加入LiOH(0.40, 16.7毫摩爾)。將反應(yīng)混 合物加熱至40。C，攪拌1小時。用HC1水溶液稀釋反應(yīng)混合物，用EtOAc 提取。將合并的EtOAc層用水、鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過濾并濃 縮。產(chǎn)物不用進一步純化就可以使用。LRMS(ESI)m/z 528[(M+H)+; €281438>4307的計算值528〗。歩驟10 :〖5R.7S、10S)-10-叔丁基-N-(nR.2S)-l-U(環(huán)丙基磺?；?氨基l羰 基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-15、15-二甲基-3,9,12-三氣代-1、6、7.9,10,11,12, 14,15,16-十氫-5H-2,22:5、8-二橋亞曱基-4,13,2、8，ll-苯并二氧雜三氮雜環(huán) 二十碳烷-7-羧酰胺將(5R，7S,10S)-10-叔丁基-15,15- 二甲基-3,9 , 12-三氧代 -1,6,7,9,10,11，12，14，15,16-十氫-5H-2,22:5，8-二橋亞甲基-4,13,2，8,n-笨并 二氧雜三氮雜環(huán)二十碳烷-7-羧酸(100毫克，0.19毫摩爾)、(1R,2S)4-U(環(huán) 丙基磺?；?氨基]談基卜2-乙烯基環(huán)丙銨氯化物(Llinas-Brunet等人US03 / 15755和Wang等人WO 03 / 099274)(76毫克，0.28毫摩爾)、0-(7-氮 雜笨并三唑-l-基)-N，N,N，,N，-四甲基脲六氟化磷(HATU, 108毫克，0.28 毫摩爾)、DIPEA(0.073毫升，0.42毫摩爾)和4-二甲基氨基吡啶(2毫克) 的二氯甲烷(5毫升)溶液在4(TC攪拌1小時。將反應(yīng)溶液用飽和NaHC03 水溶液稀釋，用EtOAc提取。將合并的EtOAc層用水、鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過濾并濃縮。通過快速色語純化殘余物，用3% MeOH / CH2Cl2洗脫，得到(5R,7S,10S)-10-叔丁基-N-((lR，2S)-l-U(環(huán)丙基磺?；? 氨基]錟基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-15，15- 二甲基-3,9,12-三氧代 -1,6，7,9，10,11,12，14,15，16-十氫-5"1-2，22:5,8-二橋亞甲基-4,13,2，8，11-苯并 二氧雜三氮雜環(huán)二十碳烷-7-羧酰胺(80毫克，57%產(chǎn)率)。NMR(400 MHz, ppm, DC13》7.48(s, 1 H), 7.23(s， 1 H), 7.12(d, 1 H), 6.23(d, J-15.9 Hz， 1 H), 5.94(m, 1 H)， 5.76(m, 1 H)， 5.50(m， 2 H)， 5.43(s, 1 H)， 5.24(d, J:16.6 Hz, 1 H), 5H(d, 1 H)， 4.70(s， 2 H)， 4.61(d, 1 H), 4.48(m， 3 H), 4.35(d, 1 H), 4.14(d， 1 H)， 3.74(d， 1 H), 3.34(d, 1 H)， 2.89(m, 1 H), 2.43(dd, 2 H), 2.06(m, 1 H), 1.93(m, 1 H)5 1.89(dd， 1 H), 1.43(d, 1 H)， 1.25(m， 3 H), 1.09(s, 3 H), 1.06(s， 9 H), 0.86(s， 3 H). LRMS(ESI)m/z 740[(M+H)+; C37H5oN509S的計算值740]。實施例4(5R/7S,10S)-10-叔丁基-N-(nR.2S)-l-W環(huán)丙基磺?；?氨基l羰基K2-乙 烯基環(huán)丙基)-3,9,12-三氣代-6,7、9,1(U 1,12,14,15,16,17-十氪 -1&5^2,23:5，8-二橋亞曱基-4,13,2,8、11-苯并二氣雜三氮雜環(huán)二十一碳 乾........(henicosine) -7-羧酰胺(111-12)按照實施例3所使用的方法制備標題化合物，只不過在步驟7中使 用3-曱基-N-[(己-5-烯基氧基)羰基]-L-纈氨酸(按照下面方法制備)代替 N-{[(2，2-二曱基戊-4-烯基)氧基]羰基)-3-曱基-L-纈氨酸。NMR(500 MHz, ppm, CD3OD)5 9.13(s， 1 H), 7.26(t, 1 H)， 7.23(d， 1 H), 7.16(d, 1 H)， 6 39(d, J=16.4 Hz, 1 H)， 6 08(m， 1H), 5.76(m, 1 H), 5.38(s, 1 H)， 5.29(d, 1 H), 5.12(d, 1 H), 4.79(d, 1 H), 4.73-4.63(m， 4 H), 4.41(s， 1 H), 4'37(q, 1 H), 4 24(d， 1 H)， 3.96(dd, 1 H), 3.77(五重峰，1 H), 2.94(m, 1 H), 2.51(q， 1 H)，2.29-2.13(m, 4 H), 1.87(dd, 1 H)， 1.68(m, 2 H)， 1.53(五重峰，2 H), 1.44(dd, 1 H)， 1.25(m, 2 H)， 1.05(s, 9 H). LRMS(ESI)m/z 726[(M+H)+; C36H48N509S 的計算值726〗。實施例5(5R,7S,10SV10-丁基-N-((lR.2S〗-l-n(環(huán)丙基磧?；?氨基l羰基"2-乙烯 基環(huán)丙基)-3,9,12-三氣代-6.7.9.10.12.14.15.16,17-十氫-lH,5H-2.23:5.8-二 橋亞甲基-4，13,2,8,ll-苯并二氧雜三氮雜環(huán)二十一碳烷-7-羧酰胺(III-133)邁-133按照實施例3所使用的方法制備標題化合物，只不過在步驟7中使 用3-甲基-N-[(己-5-烯基氧基)羰基]-L-正亮氨酸(按照下面方法制備)代替 N-([(2，2-二甲基戊-4-烯基)氧基j羰基)-3-曱基-L-纈氨酸。！H NMR(500 隨z， ppm, CD3OD)S 7.24(t， 1 H)， 7.23(d， 1 H), 7.15(d, 1 H), 6.91(d， 1 H), 6.37(d, J-16.1 Hz， 1 H), 6.07(m， 1H)， 5.75(m, 1 H)， 5.39(s， 1 H), 5.29(d, 1 H)， 5.12(d, 1 H), 4.77(d， 1 H), 4.66(m, 3 H), 4.57(m, 1 H)， 4.47(q, 1 H), 4.39(q, 1 H), 4.27(d, 1 H), 3.90(dd， 1 H), 3.77(五重峰，1 H), 2.96(m, 1 H), 2.49(q， 1 H), 2.29(m, 1 H), 2.22(m, 3 H)， 1.88(dd, 1 H)， 1.75(m, 2 H), 1.64(m, 2 H), 1.52(m， 2 H), 1.39(m， 5 H), 1.27(m， 1 H)， 1.18(m, 1 H), 1.09(m， 2 H), 0.94(t, 3 H). LRMS(ESI)m/z 726[(M+H)+; C36H48N509S的 計算值726]。實施例6(5R,7S，10S)-10-丁基-N-((lR,2SVl-U(環(huán)丙基磺?；?氨基l羰基V2-乙烯 基環(huán)丙基)-3,9,12-三氣代-1、6,7,9,10,11、12,14,15、16、17,18-十二氫 -5H-2,24:5,8-二橋亞甲基-4,13,2,8,n-苯并二氣雜三氮雜環(huán)二十二碳烷 (docosine) -7-羧酰胺(111-198)<formula>formula see original document page 91</formula>按照實施例3所使用的方法制備標題化合物，只不過在步驟7中使 用N-[(庚-6-烯-l-基氧基)羰基]-L-正亮氨酸(按照下面方法制備)代替 N-([(2》二曱基戊-4-烯基)氧基]羰基)-3-甲基-L-纈氨酸。NMR(500 MHz, ppm， CD3OD)5 9.26(s, 1 H), 7.39(d, 1 H), 7.24(t, 1 H), 7.15(d， 1 H)， 6.30(d, JH5.9 Hz， 1 H), 6.20(m, 1H), 5.75(m, 1 H), 5.53(s, 1 H)， 5.31(d， 1 H), 5.12(d, 1 H)， 4.70(m, 4 H)， 4.43(dd, 1 H)， 4.34(m, 2 H), 4.27(q， 1 H)， 3.91(dd, 1 H), 3.79(quin， 1 H)， 3.31(m, 1 H)， 2.97(m， 1 H), 2.31(m， 1 H), 2.22(m， 3 H)， 1.89(dd, 1 H), 1.74(m, 2 H)， 1.66(m, 1 H)， 1.56(m, 3 H)， 1.38(m, 8 H), 1.19(m, 1 H), 1.09(m， 2 H), 0.94(t， 3 H). LRMS(ESI)m/z 740[(M+H)+; C37H5。N509S的計算值740]。(5R,7S,10S)-10-叔丁基-N-aiR,2SVl-(IY環(huán)丙基磧酰基、氛基，狻基卜2-乙 烯基環(huán)丙基)-15.15-二甲基-3.9.12-三氯代-6,7.9、10.11,12.14.15.16.17-十氫 -lH,5H-2,23:5,8-二橋亞甲基-4、13,2,8、ll-苯并二氣雜三氮雜環(huán)二十一碳 烷-7-羧酰胺HII-199)按照實施例3所使用的方法制備標題化合物，只不過在步驟7中使實施例7用N-{[(2,2-二甲基己-5-烯基)氧基]羰基}-3-甲基丄-纈氨酸(按照下面方 法制備)代替N-U(2,2-二甲基戊-4-烯基)氧基]羰基)-3-曱基-L-纈氨酸。]H N匿(500 MHz, ppm, CD3OD)5 917(s, 1 H)， 7.27(t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.21(t, J=7.5 Hz， 2 H), 7.16(d， J=7.5 Hz, 1 H), 6.38(d, J=16 Hz， 1 H)， 6.03(m， 1 H)， 5.79(m, 1 H), 5.32(m， 2 H)， 5.13(m, 1 H)， 4.82-4.77(m， 1 H), 4.73-4.61(m, 4 H), 4.48(s, 1 H)， 4.39(m, 1 H), 4.19(d, J=12 Hz, 1 H), 3.96(m, 1 H), 2.96(m， 1 H), 2.59-2.55(m， 1 H), 2.35-2.12(m, 4 H), 1.89(m, 1 H), l唇1.23(m, 6 H) 1.51-0.98(m, 14 H)， 0.95-0.85(m, 4 H). LRMS(ESI)m/z 754[(M+H)+; C38H52N509S的計算值754]。實施例8(5R,7S、10S)-10-叔丁基-N-(YlR.2RVl-(『(環(huán)丙基磺酰基)氨基1羰基"2-乙 基環(huán)丙基)-3,9,12-三氧代-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18-十二氫 -5^2,22:5，8-二橋亞曱基-4、13,2,8、11-苯并二氧雜三氮雜環(huán)二十碳烷-7-羧 酰胺(IH-20Q)m-20o將實施例2(0.32毫克，0.45毫摩爾)和鈀/碳(10% wt, 0.03克)的 EtOAc(lO毫升)溶液在氫氣球條件下大力攪拌1小時。過濾并濃縮反應(yīng) 混合物。通過反相HPLC(DeltaPakds柱)純化殘余物。將餾分濃縮，并 用40-65% CH3CN/水(含有1克/升NH4OAC )洗脫，用飽和NaHC03 水溶液(20毫升)稀釋，用CH2C12(3 x 70毫升)提取。用水(50毫升)洗滌 合并的CH2Ch層，用Na2S04干燥，過濾并濃縮，得到(5R,7S,10S)-10-叔丁基-N-((lR,2R)-l-U(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙基環(huán)丙 基)-3,9,12-三氧代-l,6,7，9，l(Ul，12,14,15，16,17，18-十二氫-5H-2,22:5，8-二 橋亞曱基-4,13,2,8,11-苯并二氧雜三氮雜環(huán)二十碳烷-7-羧酰胺(0.31克， 97%產(chǎn)率)。'H NMR(CD3OD， ppm)5 7.23(t， 1 H)， 7.14(d, 1 H), 7.10(d, 1 H),7.02(d， 1 H), 5.52(s, 1H), 4.74-4.60(m， 4 H)， 4.48-4.30(m, 4 H)， 3'88(d， 1 H)， 3.75(s， IH), 2.99(m， 1 H), 2.62(m， 1 H), 2.41(ra, 2 H)5 2.14(m, IH), 1.79(m, 1 H), 1.65-1.51(m, 6 H)， 1.47-1.19(m, 5 H), 1.07(s, 9 H), 0.99(t, 3 H). LRMS(ESI)m/z 716[(M+H)+; C35H50N5O9S的計算值716]。實施例9(5R.7S.10S)-10-叔丁基-N-〖(lR,2RVl-爪環(huán)丙基磺?；?氨基l羰基K2-乙 基環(huán)丙基)-3.9.12-三氣代-6,7.9,10,11、12,14、15,16,17、18.19-十二氫 -1H、5H-2,23:5.8-二橋亞甲基-4、13,2,8,U-苯并二氧雜三氮雜環(huán)二十一碳 烷-7-羧酰胺(HI-201)使用實施例8所描述的方法，由實施例4制備標題化合物。 NMR(500 MHz， ppm, CD3OD)S 7.23(t, 1 H), 7.14(d， 1 H)， 7.10(d, 1 H), 7.02(d, 1 H)， 5.36(s, 1 H), 4.71(m, 3 H)， 4.64(t， 1 H), 4.56(m, 1 H)， 4.40(m， 2 H)， 4.24(d， 1 H), 3.96(dd, 1 H), 3.72(五重峰，1 H)， 2.98(m, 1 H), 2.58(m， 1 H)， 2.49(m, 2 H)， 2.15(t， 1 H)， 1.69-1.19(m， 15 H), 1.09(m, 1 H), 1.06(s, 9 H), 0.98(t, 3 H). LRMS(ESI)m/z 730[(M+H)+; C36H52N509S的計算值: 730]。實施例10r5R、7S,10S)-10-丁基-N-(nR,2R)-W『(環(huán)丙基磺酰基)氨基l羰基一2-乙基 環(huán)丙基V3.9.12-三氣代-6.7,9.10,11,12,14,15,16,17,18.19-十二氫 -1辻5^2,23:5,8-二橋亞曱基-4、13,2,8,11-苯并二氧雜三氮雜環(huán)二十一碳 烷-7-羧酰胺niI-202)使用實施例8所描述的方法，由實施例5制備標題化合物。〖H NMR(500 MHz， ppm， CD3OD)5 7.23(t， 1 H), 7.14(d, 1 H)， 7.09(d， 1 H)， 6.99(d, 1 H), 5.39(s, 1 H)， 4.76-4.61(m, 4 H), 4.43(m, 3 H), 4.29(d， 1 H), 3.92(dd, 1 H)， 3.69(五重峰，1 H), 2.99(m, 1 H), 2.57(m, 1 H)， 2.51(m, 2 H)， 2.19(tt， 1 H), 1.77(m， 1 H)， 1.70-1.30(m, 20 H), 1.17(m, 2H), 1.10(m，2H), 0.99(t， 3 H), 0.95(t, 3 H). LRMS(ESI)m/z 730[(M+H)+; C36H52N509S的計 算值730]。(5R,7S,10S)-10-丁基-N-(nR、2R)-W『(環(huán)丙基磧?；?氨基l狻基V2-乙基 環(huán)丙基)-3,9,12-三氣代-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19,20-十四氫 -5H-2,24:5,8-二橋亞曱基-4,13,2,8,ll-苯并二氣雜三氮雜環(huán)二十二碳烷 (docosine)-7-羧酰胺OII-203)使用實施例8所描述的方法，由實施例6制備標題化合物。 !HNMR(500 MHz, ppm, CD3OD)5 7.25(t, 1 H)， 7.15(d, 1 H), 7.U(d, 1 H) 5.55(s, 1 H), 4.70(m, 4 H)， 4.49(m， 1 H)5 4.38(t， 1 H), 4.29(m， 2 H) 3.94(dd, 1 H), 3.73(五重峰，1 H)5 3.00(m， 1 H), 2.63(五重峰，1 H), 2.51(m 1 H), 2.38(m, 1 H), 2.20(tt, 1 H), 1.76(五重峰，1 H), 1.68-1.07(m, 24 H)實施例11l.OO(t， 3 H), 0.95(t， 3 H). LRMS(ESI)m/z 744[(M+H)+; C37H54N509S的計 算值744〗 實施例12(5R/7S.10SV10-叔丁基-N-(nR、2RVl-W環(huán)丙基磺?；?氨基l羰基"2-乙 基環(huán)丙基)-15.15-二甲基-3,9,12-三氯代-1.6.7.9.10.11,12.14,15,16.17.18-十二氫-5H-2,22:5、8-二橋亞甲基-4,13.2、8,ll-笨并二氣雜三氮雜環(huán)二十碳 烷-7-羧酰胺(III-204)CH> IH-204使用實施例8所描迷的方法，由實施例3制備標題化合物。}H NMR(400 MHz， ppm, CD3OD)S 9.06(s, 1 H), 7.22(dd, 1 H), 7.13(d， 1 H)， 7.07(d， 1 H), 5.51(s, 1 H)， 4.72(d, 2 H), 4.68(d， 2 H), 4.44(d, 2 H)， 4.28(m, 2 H), 3.87(dd， 1 H), 3.28(m, 1 H)， 2.98(d, 1 H)， 2.85(m, 3 H), 2.52(m, 1 H)， 2.43(m, 2 H), 2.15(m, 1 H), 1.15-1.17(m, 3 H), 1.41(m, 2 H), 1.30(m， 1 H)， 1.21(m, 4 H), 1.08(m, 1 H), 1.06(s， 3 H), 1.05(s, 9 H), 0.98(t, 3 H), 0.81(s, 3 H). LRMS(ESI)m/z 744[(M+H)+; C37H54N509S的計算值744]。實施例13(5R,7S,10SV10-叔丁基-N-((lR,2RVl"r(環(huán)丙基磺?；?氨基l羰基"2-乙 基環(huán)丙基)-15,15-二甲基-3.9.12-三氡代-6/7,9、10,11.12，14.15、16.17、18、19-十二氪-lH,5H-2,23:5,8-二橋亞甲基-4,13丄8,ll-笨并二氧雜三氮雜環(huán)二 十 一碳烷-7-羧酰胺HII-205)<formula>formula see original document page 96</formula>使用實施例8所描述的方法，由實施例7制備標題化合物。]H NMR(500 MHz, ppm， CD3OD)8 9.09(s, 1 H)， 7.24(t， J=7.5 Hz, 1 H), 7.15(d, 》7.5 Hz， 1 H), 7.10(d， J=7.5 Hz, 1 H), 5.53(s, 1 H), 4.75-4.59(m, 4 H), 4.44_4.37(m, 3 H), 4.20(d, J-12 Hz, 1 H)， 3.95-3.91(m, 1 H)， 3.31(m， 2 H), 2.99-2.96(m, 1 H), 2.62-2.46(m, 3 H)， 2.17-2.13(m, 1 H)， 1.67-1.50(m, 6 H), 1.37-1.18(m, 7 H)， 1.15-0.96(m, 16 H), 0.80(s, 3 H). LRMS(ESI)m/z 758[(M+H)+; C38H56N509S的計算值758]。替代制備方法歩驟l : l-溴-2.3-二(渙甲基)苯<formula>formula see original document page 96</formula>在室溫，向3-溴-鄰二曱笨(999克，5.40摩爾)的氯苯(9升)懸浮液中 加入N-溴代琥珀酰亞胺(1620克，9.1摩爾)和過氧苯甲酰(2.6克，10.8毫 摩爾)。將反應(yīng)混合物加熱至8(TC，在氮氣氛圍中攪拌18小時。將反應(yīng) 混合物冷卻至70。C,加入額外部分的NBS(302克，1.7摩爾)。將反應(yīng)混 合物加熱到8(TC,在氮氣氛圍中攪拌22小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室 溫，用庚烷(6升)稀釋，過濾。用庚烷(4升)洗滌濾餅，并蒸發(fā)合并的濾 液。將粗品溶于庚烷(2升)和氯仿(200毫升)中，通過堿性氧化鋁(500克) 過濾。用庚烷(4升)洗滌氧化鋁墊，蒸發(fā)合并的濾液，得到l-溴-2,3-二(溴 甲基)苯(1760克，粗品重量)，其不用進一步純化就可以使用。'H NMR(CDC頃ppm)7.56(d， J-8.0 Hz， 1 H), 7.31(d， J=8.0 Hz， 1 H), 7.26(s， 1 H)， 7.16(t， J=8.0 Hz, 1 H)， 4.84(s, 2 H)， 4.64(s， 2 H)。步驟2 : 2-千基-4-溴代異二氫吲哚鹽酸鹽將碳酸氫鉀(657克，6.S6摩爾)懸浮在MeCN(n升)中，并將混合物 加熱至8CTC。通過加料漏斗用2小時同時加入粗品l-溴-2,3-二(溴曱基) 笨(900克，2.63摩爾，在1升MeCN中)和卡胺(281克，2.63摩爾在l 升MeCN)的溶液。在77。C攪拌反應(yīng)混合物2小時，然后冷卻至室溫， 攪拌16小時。將反應(yīng)燒瓶中的內(nèi)含物冷卻，過濾，蒸發(fā)除去濾液。將 反應(yīng)在水(6升)和EtOAc(2升)之間分配。通過加入1MK2C03，調(diào)節(jié)pH 值至>9,分離各層，用額外部分的EtOAc(2升)提取水相。將合并的有 機物用鹽水洗滌，用無水Na2S04干燥，過濾，蒸發(fā)。將粗品油用EtOH(300 毫升)稀釋，并冷卻至0。C。加入甲醇化的HC1，直到混合物是酸性為止， 而后加入MTBE(700毫升)，并將混合物超聲處理，然后攪拌15小時。 加入MTBE(1升)，過濾混合物，用20%EtOH/MTBE、而后MTBE洗 滌?？諝飧稍锕腆w，得到2-芐基-4-溴代異二氫吲哚鹽酸鹽(211克)。通 過濃縮母液來分離額外部分的產(chǎn)物(86克)。LRMS(ESI)m/z289[(M+H)+; Cl5H15BrN的計算值289〗。步驟3 : 4-溴代異二氫吲哚向2-千基-4-溴代異二氫吲哚鹽酸鹽(11克，30.96毫摩爾)的200毫 升EtOAc溶液中加入1M NaOH(100毫升)，并攪拌混合物30分鐘。分 離有機層，用鹽水洗滌，用無水Na2S04干燥，蒸發(fā)溶劑至油，將其與 甲笨(50毫升)共沸一次。將油溶于氯苯(50毫升)中，加入4A分子篩(5 克)，攪拌溶液。10分鐘之后，用5分鐘逐滴加入1-氯乙基氯曱酸酯(5.6 毫升，51毫摩爾)。然后將反應(yīng)混合物加熱到90°C，保持2小時，冷卻至室溫，過濾。用氯苯(5毫升)和曱醇(40毫升)洗滌固體。將濾液加熱至 70°C,保持l小時，冷卻，在室溫下攪拌過夜。過濾固體，用氯苯(2毫 升)和己烷洗滌，千燥，得到6.84克標題化合物。LRMS(ESI)m/z 198.1[(M+H)+; QH9BrN的計算值198.0]。步驟4 : 1-叔丁基2-曱基(2S,4R)-44f(4-溴-U-二氫-2H-異吲哚-2-基)羰 基1氧基}吡咯烷-1,2-二羧酸酯<formula>formula see original document page 98</formula>在(TC,向(2S，4R)-BOC-4-羥脯氨酸甲酯(126.3克，515毫摩爾)的 DMF(960毫升)溶液中加入N，N，-羰二咪唑(83.51克，515毫摩爾)。在室 溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時。加入4-溴代異二氬吲哚鹽酸鹽(120克，515 毫摩爾)和二異丙基乙胺(96.3毫升，540毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物加熱 到50°C，保持6小時，然后冷卻至室溫，攪拌過夜。將反應(yīng)混合物在 EtOAc(3升)和10% KHS04水溶液(6升)之間分配，用EtOAc(2升)再提 取該水溶液，將合并的有機相用10% NaHC03水溶液、鹽水洗滌，用 Na2S04干燥，蒸發(fā)溶劑，得到泡沫(239克)。LRMS(ESI)m/z 471.0[(M+H)+; C20H26BrN2O6的計算值471.1〗。步驟5 : l-叔丁基2-甲基(2S、4R)-4-(『(4-乙烯基-l,3-二氬-2H-異"引咮-2-基) 羰基l氧基P比咯烷-l,2-二羧酸酯<formula>formula see original document page 98</formula>向1 -叔丁基2-甲|(2S，4R)-4-{[(4-溴-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)羰基] 氣基p比咯烷-l， 2-二羧酸酯(10.0克，21.3毫摩爾)的乙醇(200毫升)溶 液中加入乙烯基三氟硼酸鉀(4.28克，32毫摩爾)和三乙胺(4.5毫升，32 毫摩爾)，而后加入二氯[1，1-二(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II)二氯甲烷 加合物(175毫克，0.21毫摩爾)。將反應(yīng)混合物加熱至回流，保持6小 時，冷卻至室溫，用10% KHS04水溶液稀釋，真空蒸發(fā)除去乙醇。用 EtOAc提取含水殘余物，用鹽水洗滌有機相，用Na2S04干燥，蒸發(fā)溶 劑，通過硅膠色語純化粗品，用40-60% EtOAc/己烷洗脫，蒸發(fā)之后得 到標題化合物(8.18克)。LRMS(ESI)m/z417.2[(M+H)+; C22H29N206Wi|* 算值417.2]。歩驟6 : (3R，5SV5-(甲氧羰基)p比咯烷-3-基4-乙烯基-U-二氫-2H-異吲哚-2-羧酸酯鹽酸鹽將1-叔丁基2-曱基(2S,4R)-4-([(4-乙烯基-l,3-二氫-2H-異吲哚-2-基) 羰基]氧基}吡咯烷-1，2-二羧酸酯(18.0克，43.2毫摩爾)和HCl/二喝烷(4 M)(43.2毫升，173毫摩爾)的混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮反應(yīng)混 合物，除去二-惡烷，而后從Et20中濃縮，得到(3R,5S)-5-(甲氣羰基)p比咯 烷_3_基4-乙烯基-l,3-二氫-2H-異吲味-2-羧酸酯鹽酸鹽類白色固體(15 克)，其不用進一步純化就可以4吏用。LRMS(ESI)m/z 317[(M+H)+; C,7H2,N204的計算值317]。步驟7 : N-(『(2、2-二曱基己-5-烯-l-基)氧基l羰基V3-甲基-L-纈氨酰 —(4R)-4- {『(4-乙烯基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)羰基l氣基1 -L-脯氨酸甲酯在室溫，向(3R，5S)-5-(甲氧羰基)吡咯烷-3-基-4-乙烯基-1 ，3-二氫-2H-異吲哚-2-羧酸酯鹽酸鹽(5.0克，14.2毫摩爾)和N-([(2,2-二甲基己-5-烯 基)氧基]羰基卜3-曱基-L-纈氨酸(4.0克，14.2毫摩爾)的DMF(20毫升) 溶液中加入DIPEA(2.5毫升，14.2毫摩爾)、EDC(5.5克，28.4毫摩爾) 和H0At(1.9克，14.2毫摩爾)。18小時之后，將反應(yīng)混合物傾倒入Et20 中，并用1 NHC1提取。用EtOAc提取水層，然后將合并的有機層用1N HC1、水、NaHC03和鹽水洗滌。用MgS04干燥有機層，真空除去溶劑。 在硅膠上純化粗品(30% EtOAc/己烷)，得到4.2克標題化合物稠油。 LRMS(ESI)m/z 584.4[(M+H)+; C32H46N307的計算值584.3]。 歩驟8 : (5R.7S,10S,18EV10-叔丁基-15.15-二甲基-3.9,12-三氣代 -6.7,9,10,11,12,14,15,16,17-十氪-lH,5H-2,23:5,8-二橋亞曱基-4.13,2、8、11-苯并二氧雜三氮雜環(huán)二十一碳烷-7-羧酸甲酯向N-U(2,2-二甲基己-5-烯-l-基)氧基]羰基卜3-甲基-L-纈氨酰 _(4R)_4- {[(4_乙烯基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)羰基]氧基)-L-脯氨酸甲酯 (4.7克，8.05毫摩爾)的脫氣(鼓入氮氣30分鐘)DCM(1410毫升)溶液中 加入Zhan lB催化劑(Zhan催化劑1B，RC-303，Zannan Pharma Ltd)(0.591 克，0.805毫摩爾)。然后在N2氛圍中、在室溫攪拌混合物。19小時之 后，反應(yīng)完成，加入DMSO(57pL, 0.805毫摩爾)。攪拌混合物2小時， 并將混合物真空濃縮至-70毫升。然后直接在硅膠上純化粗品(梯度洗 脫，0-50% EtOAc/己烷)，得到4.4克標題化合物油。LRMS(ESI)m/z 556.3[(M+H)十;C3。H42N307的計算值556.3〗。步驟9 : (5R,7S,10S)-10-叔丁基-15,15-二曱基-3,9,12-三氧代-6、7、9、l(U1. 12、14、15，16,17,18，19-十二氫-lH,5H-2,23:5,8-二橋亞甲基-4、13，2,8,11-苯 并二氣雜三氮雜環(huán)二十 一碳烷-7-羧酸甲酯向(5R，7S，10S,18E)-10-叔丁基-15,15- 二曱基-3,9,12-三氧代 -6,7,9,10,11,12，14,15，16,17-十氫-lH，5H-2,23:5,8-二橋亞甲基-4,13,2，8,11-苯并二氧雜三氮雜環(huán)二十一碳烷-7-羧酸曱酯(4.4克，7.92毫摩爾)的 EtOAc(79毫升)溶液中加入Pd / C(0.421克,0.396毫摩爾)。然后將H2 球安置在反應(yīng)燒瓶上。將燒瓶迅速地排氣，并充滿H2。 17小時之后， 通過LC-MS確定反應(yīng)完成。通過玻璃棉過濾Pd/C,在硅膠上純化粗品 (梯度洗脫，0-60% EtOAc/己烷)，得到4.01克標題化合物白色粉末。 LRMS(ESI)m/z 558.4[(M+H)+; C3。H44N307的計算值558.3]。 歩驟10 : (511.75.108)-10-叔丁基-15.15-二甲基-3,9.12-三氣代-6、7、9.10,11 12、14，15,16，17，18,19-十二氫-lH,5H-2,23:5,8-二橋亞甲基-4、13、2,8,ll-笨 并二氧雜三氮雜環(huán)二十一碳烷-7-羧酸在室溫，向(5R,7S,10S)-10-叔丁基-15,15-二甲基-3，9，12-三氧代 -6，7，9,10,11 , 12,14,15，16，17,18,19-十二氫-lH，5H-2,23:5,8-二橋亞甲基 -4,13,2,8,11-苯并二氧雜三氮雜環(huán)二十一碳烷-7-羧酸曱酯(5.76克，10.33 毫摩爾)的THF(41.3毫升)、MeOH(41.3毫升)和水(20.7毫升)溶液中加入 LiOH(4.33克，103毫摩爾)。根據(jù)LC-MS判斷完全轉(zhuǎn)化之后(45分鐘)， 通過在EtsO和1NHC1之間分配來將反應(yīng)后處理。然后用EtOAc提取水層。將合并的有機層用MgS04干燥，真空除去溶劑，得到5.53克標題 化合物，其不用進一步純化就可以使用。LRMS(ESI)m/z 544.4[(M+H)+; C29H42N307的計算值544.3]。歩驟U : (5R、7S,10S)-10-叔丁基-N-(nR,2R)-l-W環(huán)丙基磺?；?氨基l羰 基卜2-乙基環(huán)丙基)-15,15-二曱基-3,9,12-三氣代-6,7,9,10,11,12,14, 15,16,17,18，19-十二氫-lH,5H-2,23:5,8-二橋亞曱基-4,13,2,8,ll-笨并二氣 雜三氮雜環(huán)二十一碳烷-7-羧酰胺(IH-205)向(5R,7S,10S)-10-叔丁基-15,15- 二甲基-3,9,12-三氧代 -6,7,9,10，11,12,14,15，16，17，18,19-十二氫-lH,5H-2,23:5,8-二橋亞曱基 -4，13，2，8，11-苯并二氧雜三氮雜環(huán)二十一碳烷-7-羧酸(5.53克，10.17毫 摩爾)和(lR，2R)-l-氨基-N-(環(huán)丙基磺?；?-2-乙基環(huán)丙烷羧酰胺鹽酸鹽 (3.28克，12.21毫摩爾)的DMF(50.9毫升)溶液中加入DIPEA(7.11毫升， 40.7毫摩爾)和HATU(5.03克，13.22毫摩爾)。完全轉(zhuǎn)化之后(l小時)， 將反應(yīng)混合物在EtOAc和IN HC1之間分配。用鹽水洗滌有機層三次， 用MgS04干燥，真空除去溶劑。然后直接在硅膠上純化粗品(梯度洗脫， 20-80% EtOAc/己烷)，得到5.8克標題化合物白色粉末。實施例14(5R、7S,10S)-10-叔丁基-N-"lR.2SVl-U(環(huán)丙基磺?；?氨基l羰基卜2-乙 烯基環(huán)丙基V3.9.12-三氯代-1,6.7.9、10.11、12.14.15.16、17,18-十二氫 -5H-2，22:5，8-二橋亞甲基-4、13,2,8,1 l-笨并二氣雜三氮雜環(huán)二十碳烷-7-羧 酰胺(III-5)邁-5十氫-5H-2，22:5,8-二橋亞甲基-4J3,2乂ll-苯并二氧雜三氮雜環(huán)二十碳烷 -7-羧酸甲酯按照(5R,7S,10S)-10-叔丁基-15,15- 二曱基-3,9,12-三氧代 -1,6,7,9，10，11,12,14,15，16-十氫-5^1-2,22:5,8-二橋亞曱基-4,13，2，8，11-苯并 二氧雜三氮雜環(huán)二十碳烷-7-羧酸曱酯(實施例3,步驟8)所使用的方法制 備(5R，7S，10S)-10-叔丁基-3,9,12-三氧代-l,6,7,9,10,ll,12，14,15，16-十氫 -5H-2,22:5,8-二亞甲基-4,13,2,8,11-苯并二氧雜三氮雜環(huán)二十碳烷-7-羧酸 曱酯，只不過在步驟7中使用3-甲基-N-[(戊-4-烯基氧基)羰基]-L-纈氨酸 (按照下面方法制備)代替N-([(2,2-二甲基戊-4-烯基)氧基]羰基)-3-甲基 -L-纈氨酸。LRMS(ESI)m/z514[(M+H)+; C27H36N307的計算值514]。歩驟2 : (5R,7S.10SV10-叔丁基-3,9.12-三氣代-1,6,7,9,10,11,12,14, 15.16,17,18-十二氫-5H-2,22:5.8-二橋亞甲基-4,13.2.8.11-苯并二氣雜三氮 雜環(huán)二十碳烷-7-羧酸甲酯向(5R,7S,10S)-10-叔丁基-3,9,12-三氧代-1，6，7,9,10,11,12,14,15, 16,17，18-十二氫-5H-2,22:5,8-二橋亞甲基-4,13,2，8，ll-苯并二氧雜三氮雜 環(huán)二十碳烷-7-羧酸甲酯(0.10克，0.20毫摩爾)的乙酸乙酯(7毫升)溶液 中加入10%釔/碳(0.01克)。將反應(yīng)混合物在氫氣氛圍下(氣球)、在室 溫下攪拌5小時。將反應(yīng)燒瓶的內(nèi)含物通過硅藻土過濾，并蒸發(fā)濾液。 不用進一步純化就可以使用粗品(0.09克，90%產(chǎn)率)。LRMS(ESI)m/z 516[(M+H)+; C27H化N307的計算值516〗。歩驟3 : (5R.7S.10SV10-叔丁基-N-(nR.2SVl-fr(環(huán)丙基磺?；?氨基l羰 基l-2-乙烯基環(huán)丙基V3.9.12-三氯4乂-1.6.7.9.10.11.12.14.15.16.17,18-十二 氫-51^2.22:5,8-二橋亞甲基-4.13丄8.11-苯并二氡雜三氮雜環(huán)二十碳烷-7-羧酰胺向(5R，7S,10S)-10-叔丁基-3,9,12-三氧代-1,6，7，9，10，11,12,14,15， 16,17,18-十二氬-5H-2，22:5，8-二橋亞甲基-4,13,2，8,ll-苯并二氧雜三氮雜 環(huán)二十碳烷-7-羧酸甲酯(90毫克，0.18毫摩爾)的THF(2毫升)和 MeOH(0.5毫升)溶液中加入LiOH(lN 1,75毫升，1.75毫摩爾)。將反應(yīng) 混合物加熱至40°C ,攪拌1小時，此時通過LC-MS觀察到甲酯起始原 料全部消耗。然后用0.5NHCl和EtOAc將混合物進行后處理。然后用 K2C03干燥有機層，真空除去溶劑。將粗品接納在DMF(l毫升)中。向上述溶液中加入(lR，2S)-l-([(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基卜2-乙烯基 環(huán)丙銨氯化物(51毫克，0.19毫摩爾)、TBTU(77毫克，0.24毫摩爾)和 D1PEA(0.07毫升，0.40毫摩爾)，并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時。 通過反相HPLC直接純化反應(yīng)混合物，得到(5R,7S，10S)-10-叔丁基 -N-((lR，2S)-l-([(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-3，9,12-三 氧代-l,6，7,9,10,ll,12,14，15,16，17，18-十二氫-5H-2,22:5，8-二橋亞甲基 -4,13,2,8,11-苯并二氧雜三氮雜環(huán)二十碳烷-7-羧酰胺(34毫克，28%產(chǎn) 率)。H麗R(500畫z，ppm, CD3OD)5 9.14(s, 1 H), 7.23(t, 1 H)，7.13(d, 1 H), 7.10(d， 1 H)， 5.75(五重峰,1H)， 5.53(s， 1 H), 5.29(d， 1 H), 5.12(d， 1H)， 4.75-4.59(m， 5 H), 4.42(m, 2 H)， 4.34(s， 1 H), 4.30(d, 1 H), 3.88(dd, 1 H)， 3.75(m， 1 H)， 3.60(q, 2 H)， 2.95(m, 1 H)， 2.63(m， 1 H), 2.41(m, 2 H)， 2.26-2.12(m， 2H)， 1.88(dd, 1 H)， 1.79(m, 1 H)， 1.56(m， 3 H)， 1.41(m, 3 H)， 1.25(m, 2 H), 1.17(t, 2 H), 1.06(s， 9 H). LRMS(ESI)m/z 714[(M+H)+; C35H48N509S的計算值714〗。實施例15〖5R.7S,10S)-10-叔丁基-N-(門R.2SVl-n(環(huán)丙基磺?；?氨基l羰基"2-乙 烯基環(huán)丙基V15.15- 二甲基-3.9.12-三氯代-1.6.7.9.10.11.12.14.15. 16,17,18-十二氫-5H-2，22:5,8-二橋亞甲基-4,13,2,8,ll-笨并二氧雜三氮雜 環(huán)二十碳烷-7-羧酰胺(III-206)按照實施例14所使用的方法(使用步驟2和3)制備標題化合物，只 不過在步驟2中使用(5R,7S,10S)-10-叔丁基-15，15-二甲基-3,9，12-三氧代 -1,6，7，9,10,11，12,14，15,16-十氬-5H曙2，22:5,8-二橋亞曱基-4,13，2,8,n-苯并 二氧雜三氮雜環(huán)二十碳烷-7-羧酸甲酯(實施例3，步驟l)代替 (5R,7S，10S)-10-叔丁基-3,9,12-三氧代-1,6,7，9,10，11,12,14,15,16-十氫 -5H-2,22:5,8-二橋亞甲基-4,13，2,8，1 l-苯并二氧雜三氮雜環(huán)二十碳烷-7-羧 酸甲酯。H畫R(400 MHz, ppm, CDC13)5 9.91(s, 1 H), 7.22(t, 1 H)， 7.09(d 2 H)， 7.05(d， 1 H), 5.77(m, 1 H)， 5.60(s, 1 H)， 5.45(d， 1 H), 5.29(s, 1 H), 5.15(d， 1 H), 4.72(q， 2 H), 4.40-4.55(m, 4 H), 4.30(d, 1 H)， 4.25(d, 1 H)， 3.78(dd， 1 H), 3.26(d， 1 H), 2.91(m, 1 H), 2.50(m, 3 H), 2.39(m， 3 H), 2.11(m, 1 H), 1.98(m， 2 H), 1.51(m， 2 H), 1.38(m， 4 H), 1.18(m， 1 H), 1.04(s, 9 H), l.Ol(t， 3 H)， 0.79(s, 3 H). L腹S(ESI)m/z 742[(M+H)+; C37H52N509S的計算值742]。(5R.7S.10S)-10-叔丁基-N-aiR.2RV14『(環(huán)丙基磺?；?氨基l羰基卜2-乙 基5不丙基)-3,9,12-三氣^t-l,6,7,9,10,11,12,14,15,16-十氬-5H-2,22:5、8-二 橋亞甲基-4,13,2、8,ll-笨并二氧雜三氮雜環(huán)二十碳烷-7-羧酰胺(III-16)實施例16<formula>formula see original document page 105</formula>向(5R,7S,10S)-10-叔丁基-3，9,12-三氧代-l,6,7,9,10,ll,12,14,15，16-十氫-5 1-2,22:5,8-二橋亞甲基-4,13,2,8,11-苯并二氧雜三氮雜環(huán)二十碳烷-7-羧酸曱酯(實施例14,步驟1)(60毫克，0.12毫摩爾)的THF(l毫升)和 MeOH(0.5毫升)溶液中加入LiOH(lN 1.17毫升，1.17毫摩爾)。將反應(yīng) 混合物加熱至4(TC,攪拌l小時，此時通過LC-MS觀察到甲酯起始原 料全部消耗。然后用0.5NHCl和EtOAc將混合物進行后處理。然后用 K2CCh干燥有機層，真空除去溶劑。將粗品接納在DMF(l毫升)中。向上述溶液中加入(lR,2R)-l-([(環(huán)丙基磺酰基)氨基]羰基卜2-乙基 環(huán)丙銨氯化物(32毫克，0.12毫摩爾)、TBTU(48毫克，0.15毫摩爾)和 DIPEA(0.044毫升，0.25毫摩爾)，并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時。 通過反相HPLC直接純化反應(yīng)混合物，得到(5R,7S，10S)-10-叔丁基 -N-((1R,2R)-H[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙基環(huán)丙基)-3,9，12-三氧 代-,6，7,9,10，ll,12,14,15,16-十氫-5H-2,22:5,8-二橋亞甲基-4，13,2,8,ll-苯 并二氧雜三氮雜環(huán)二十碳烷-7-羧酰胺(55毫克，67%產(chǎn)率)。iHNMR(500 MHz, ppm, CD3OD)S 7.33(d, 1 H)， 7.26(t, 1 H)， 7.16(d， 1 H)， 6.39(d，7 Hz, 1 H)， 6.13(m，H), 5.37(s, 1 H), 4.69(m, 4 H), 4.47-4.28(m, 4 H), 3.89(m, 1 H)， 3.83(d, 1 H), 2.98(m， 1 H), 2.40(m， 2 H), 2.31(m, 1 H), 2.1 l(t, 1 H)， 1.99(s, 1 H), 1.73(s， 1 H), 1.60(m, 2 H), 1.52(m, 1 H)， 1.29-U5(m， 3 H), 1.08(s, 9 H)， 0.98(t, 3 H). LRMS(ESI)m/z 714[(M+H)+; C35H48N509S的 計算值714]。實施例17(5R,7S、10S)-10-叔丁基-N-(nR,2R)-l"『(環(huán)丙基磺?；?氨基l羰基H乙 基環(huán)丙基)-3,9.12-三氣代-6.7.9.10.11,12.14、15,16,17-十氫-1圧5 1-2,23:5,8-二橋亞甲基-4,13、2,8、U-苯并二氣雜三氮雜環(huán)二十一碳烷-7-羧酰胺(Hl-207)步驟1 : (5R，7S,10S)-10-叔丁基-3,9，12-三氧代-6,7，9,10，ll，12,M,15， 16，17-十氫-lH,5H-2,23:5,8-二橋亞甲基-4,13,2,8，U-苯并二氧雜三氮雜環(huán) 二十一碳烷-7-羧酸甲酯按照(5R，7S,10S)-10-叔丁基-15,15-二甲基-3,9，12-三氧代-l，6，7,9,10， 11,12,14,15,16-十氫-5H-2,22:5,8-二橋亞甲基-4,13，2，8,11-苯并二氧雜三 氮雜環(huán)二十碳烷-7-羧酸曱酯(實施例3,步驟8)所使用的方法制備 (5R，7S，10S)-10-叔丁基-3,9,12-三氧代-6，7,9,10,11,12,14， 15,16,17-十氫 -lH,5H-2,23:5,8-二橋亞甲基-4，13,2,8, 11-苯并二氧雜三氮雜環(huán)二十一碳 烷-7-羧酸甲酯，只不過在步驟7中使用3-甲基-N-[(己-5-烯基氧基)羰 基]-L-纈氨酸(按照下面方法制備)代替N-([(2，2-二甲基戊-4-烯基)氧基] 羰基)-3-甲基-L-纈氨酸。LRMS(ESI)m/z 528[(M+H)+; C28H38N307的計 算值528〗。步驟2 : (5R,7S，10S)-10-叔丁基-N-((lR,2R)-l-([(環(huán)丙基磺酰基)氨基]羰 基}-2-乙基環(huán)丙基)-3,9，12-三氧代-6,7,9,10，11,12，14,15,16，17-十氫 -11^，5&2,23:5,8-二橋亞甲基-4,13,2,8,11-苯并二氧雜三氮雜環(huán)二十一碳烷-7-羧酰胺按照實施例16所使用的方法制備實施例17,只是使用 (5R，7S，10S)-10-叔丁基-3,9,12-三氧代-6,7,9，10，ll,12，14，15,16,17-十氫 -lH,5H-2,23:5，8-二橋亞甲基-4,13,2,8,11-笨并二氧雜三氮雜環(huán)二十一碳 烷-7-羧酸曱酯代替(5R,7S,10S)-10-叔丁基-3，9,12-三氧代 -l,6,7，9,10，n，12,M,15,16-十氬-5H-2,22:5,8-二橋亞甲基-4,13,2，8,n-苯并 二氣雜三氮雜環(huán)二十碳烷-7-羧酸曱酯(實施例14,步驟l)。 "HNMR(500 MHz, ppm, CD3OD)5 9.06(s, 1 H), 7.27(t, 1 H), 7.24(d, 1 H), 7'18(d， 1 H), 6.40(d, J=16.4 Hz， 1 H)， 6.11(m, IH)， 5.39(t, 1 H), 4.80(d， 1 H), 4.69(m, 4 H), 4.42(s,H), 4.25(d， 1 H), 3.97(dd, 1 H), 3.79(五重峰，1 H)， 2.98(m, 1H), 2.50(q, 1 H), 2.78(m, 2 H), 2.15(m, 1 H), 1.77-1.54(m， 8 H)， 1.32-1.19(m， 4 H), l.ll(m， 1 H), 1.07(s, 9 H), 0.98(t, 3 H). LRMS(ESI)m/z 728[(M+H)+; C36H5oN509S的計算值728]。實施例18(5R.7S.10SV10-叔丁基-N-((lR,2RVl-W環(huán)丙基磺?；?氨基l羰基卜2-乙 基環(huán)丙基)-15.15-二曱基-3.9,12-三氣代-6.7,9,10,lL12.14.15.16.17-十氫 -1H,5H-2,23:5,8-二橋亞甲基-4,13,2、8,ll-笨并二氣雜三氮雜環(huán)二十一碳 烷-7-欺酰胺(IH-208)步驟1 : (5R,7S,10S)-10-叔丁基-15，15-二甲基-3,9,12-三氧代-6，7,9,10,U， 12，14，15，16,17-十氫-lH,5H-2，23:5,8-二橋亞甲基-4，13，2，8,ll-笨并二氧雜 三氮雜環(huán)二十 一碳烷-7-羧酸曱酯按照(5R,7S,10S)-10-叔丁基-15,15- 二甲基-3,9,12-三氧代 -1 ，6,7,9,10,1 U2，14,15,16-十氫-5H-2,22:5，8-二橋亞甲基-4,13,2,8，11-笨并 二氧雜三氮雜環(huán)二十碳烷-7-羧酸甲酯(實施例3，步驟8)所使用的方法制 備(5R,7S，10S)-10-叔丁基-15,15- 二甲基-3,9,12-三氧代 -6,7，9，10，lU2,:l4,15,16,17-十氫曙lH,5H-2，23:5,8-二橋亞甲基-4，13，2，8，ll-苯并二氧雜三氮雜環(huán)二十一碳烷-7-羧酸甲酯, 只不過在步驟7中使用N-U(2，2-二甲基己-5-烯基)氧基]羰基卜3-甲基-L-纈氨酸(按照下面方法制 備)代替N-U(2,2-二甲基戊-4-烯基)氧基羰基^3-甲基-L-纈氨酸。 LRMS(ESI)m/z 556[(M+H)+; C3。H42N307的計算值556]。步驟2 : (5R,7S，10S)-10-叔丁基-N-((lR,2R)-l-([(環(huán)丙基磺?；?氨基] 羰基}-2-乙基環(huán)丙基)-15,15-二曱基-3,9,12-三氧代-6,7,9,10,U,12,14， 15,16，17-十氫-lH，5H-2,23:5,8-二橋亞曱基-4,13，2,8, 11-苯并二氧雜三氮 雜環(huán)二十 一 碳烷-7-羧酰胺按照實施例16所使用的方法制備實施例18,只是使用 (5R,7S，10S)-10-叔丁基-15,15-二甲基-3，9，12-三氧代-6,7，9,10，11，12, 14,15,:i6,17-十氫-lH，5H-2,23:5,8-二橋亞甲基-4， 13,2,8,11-笨并二氧雜三 氮雜環(huán)二十一碳烷-7-羧酸甲酯代替(5R,7S,10S)-10-叔丁基-3，9，12-三氧 代-l，6,7，9,10,ll,12，14,15，16-十氫-5H-2,22:5，8-二橋亞甲基-4，13，2,8,ll-苯 并二氧雜三氮雜環(huán)二十碳烷-7-羧酸曱基酯(實施例14,步驟1)。 JH NMR(500畫z, ppm， CD3OD)S 10.05(s, 1 H), 7.24(m, 2 H), 7.17(d， 1 H), 7.11(d, 1 H), 6.61(s,H)， 6.28(d, J=16.4 Hz, 1 H), 5.95(in, 1 H), 5.58(m, 1 H), 5.31(s, 1 H), 4.71(m， 2 H), 4.55(m， 2 H)， 4.46(d， 2 H), 4.29(dd, 1 H)， 4.17(d, 1 H), 3.89(d, 1 H), 3.32(d, 1 H)， 2.92(m, 1 H)， 2.59(m， 1 H), 2.21-2.30(m， 2 H), 2.08(m， 1 H), 1.60-1.78(m, 6 H)， 1.22-1.31(m, 5 H), 1.06(s, 9 H), 1.04(t， 3 H)， 0.093(t, 3 H), 0.87(s, 3 H). LRMS(ESI)m/z 756[(M+H)+; C38H54N509S的計算值756]?！?R/7S,10S)-10-叔丁基-N-(nR,2SH-H(環(huán)丙基磺?；?氨基l羰基！-2-乙 烯基環(huán)丙基)-13-曱基-3,9,12-三氧代-6,7.9.10、11,12,13,14,15,16-十氫 -川,51^-2,22:5.8-二橋亞甲基-4,2、8,11,13-苯并氣雜四氮雜環(huán)二十碳烷-7-羧酰胺(HI-4)實施例19按照實施例3所使用的方法制備標題化合物，只不過在步驟7中使 用3-甲基-N-U甲基(戊-4-烯基)氨基]羰基)-L-纈氨酸(按照下面方法制備) 代替N-U(2,2-二曱基戊-4-烯基)氧基]羰基)-3-甲基-L-纈氨酸。 LRMS(ESI)m/z 725[(M+H)+; C36H49N608S的計算值725]。(5R,7S.10SV10-叔丁基-N-"lR.2SVl-U(環(huán)丙基磺?；?氨基l羰基l-2-乙 烯基環(huán)丙基V13-甲基-3,9,12-三氣代-l,6.7,9、10,11,12,13.14.15.16,17-十二 氫-5^2、23:5，8-二橋亞甲基-4,2,8,11,13-苯并氧雜四氮雜環(huán)二十一碳烷-7-羧酰胺(ni-i45)按照實施例3所使用的方法制備標題化合物，只不過在步驟7中使 用3-甲基-N-([甲基(己-5-烯基)氨基]羰基)-L-纈氨酸(按照下面方法制備) 代替N-U(2,2-二甲基戊-4-烯基)氧基]羰基卜3-甲基-L-纈氨酸。 薩R(500 MHz, ppm, CD3OD)3 9.21(s, 1 H), 7.26-7.21(m, 2 H), 7 16-7.14(m, 1 H), 6.37(d, J=15Hz, 1 H), 6.13-6.09(m， 1 H), 5.83-5.77(m, 1 H), 5.35,5.26(m， 3 H), 5.12-5.09(m, 2 H), 4.72-4.58(m, 4 H), 4.40-4.36(m， 1 H), 4.23(d， J=12 Hz, 1 H), 4.10-4.00(m， 1 H), 3.98-3.95(m, 1 H), 2.95-2.80(m, 5H), 2.51-2.47(m, 1 H), 2.28-2.13(m, 3 H), 1.88曙1.84(m, 1 H), 1.72-1.65(m, 1 H), 1.55-1.40(m, 4 H), 1.30-1.20(m, 2 H), 1.15-0.98(m, 11 H) LRMS(ESI)m/z 739[(M+H)+; C37H51N608S的計算值739]。實施例20實施例21(5R,7S，10S)-10-叔丁基-N-(nR,2SVl-W環(huán)丙基磺酰基)氨基l羰基"2-乙 烯基環(huán)丙基)-14,14-二曱基-3,9,12-三氧代-ld9,10,11.12,13、14,15、16，n-十二氫-5H-2,23:5,8-二橋亞甲基-4,2、8JU3-苯并氧雜四氮雜環(huán)二 十 一碳烷-7-羧酰胺(III-209)按照實施例3所使用的方法制備標題化合物，只不過在步驟7中使 用N-U(U-二甲基己-5-烯基)氨基]羰基)-3-甲基-L-纈氨酸(按照下面方 法制備)代替N-U(2,2-二甲基戊-4-烯基)氧基]羰基)-3-甲基-L-纈氨酸。& 固R(500 MHz, ppm， CD3OD)S 7.25(t， J=7.5 Hz, 1 H), 7.15(t, J=8.4 Hz， 2 H)， 6'42(d， J=16 Hz, 1 H), 6.01-5.98(m, 2 H)， 5.93-5.87(m, 1 H), 5.78:5.72(m, 1 H), 5.54-5.53(m， 1 H), 5.26(d， J=18 Hz, 1 H)， 5.10(d, J=ll Hz， 1 H)， 4.76-4.65(m, 3 H), 4.43(m， 1 H)， 4.31-4.26(m, 2 H)， 3.96-3.92(m， 1 H)，2.93(m，H)，2.42-2.37(m, 2H),2.21-2.11(m,4H), 1.87-1.84(m, 1 H) 1.52-1.44(m，2H), 1.42-1.39(m, 1 H), 1.36-1.28(m， 4 H), 1.26-1.15(m， 6 H), 1.06(s, 9 H). LRMS(ESI)m/z 753[(M+H)+; C38H53N608S的計算值753]。實施例22(6R,8S,11S)-1 l-叔丁基-N-(nR.2SVl-爪環(huán)丙基磺?；?氨基1羰基卜2-乙 烯基環(huán)丙基)-4,10、13-三氣代-1,7,8,10,11,12、13、15,16,17-十氫 -211,611-3、23:6、9-二橋亞甲基-5、14,3,9,12-苯并二氧雜三氮雜環(huán)二十一碳烷 -8-羧酰胺(111-13)按照實施例1所使用的方法制備，在步驟1中使用5-溴-l,2，3,4-四 氫異喹啉鹽酸鹽代替4-氯代異二氫吲哚。& NMR(500 MHz， ppm, CDC13)5 7'35(d， J=8 Hz, 1 H), 7.1 l(t, J-7.5 Hz, 1 H), 7.01(br d, J=9 Hz， 1 H), 6.97(d, J=7.5 Hz， 1 H), 6.50(d， J=15.5 Hz, 1 H), 6.03(m, 1 H), 5.78(m, 1 H), 5.54(br s, 1 H), 5.34(d, J-17 Hz， 1 H), 5.14(d, J=10 Hz, 1 H)， 4.95(d， Hz, 1 H)， 4.50(dd, J=12 Hz, 6.5 Hz, 1 H)， 4.29(d, J=16 Hz, 1 H), 3卯(m, 3 H), 3.15(m, 1 H), 2.94(m, 1 H), 2.74(m, 2 H), 2.38-2.1(m， 5 H), 2 OO(m, 1 H), 1.85(m, 1 H), 1.68(m, 1 H), 1.48(m, 1 H)， 1.26(m, 2 H), 1.08(m, 2 H), 0.99(s, 9 H). LRMS(ESI)m/z 726[(M+H)+; C36H48N509S的計 算值726〗。N—f(戊-4-烯-1 -基氧基)羰基l-L-正亮氨酸的制備在0。C,向1-戊烯-4-醇(0.95克，11.0毫摩爾)的DMF(15毫升)溶液 中加入羰二咪唑(1.79克，11.0毫摩爾)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，?攪拌30分鐘。然后加入L-正亮氨酸曱酯鹽酸鹽(2.0克，11.0毫摩爾)， 將反應(yīng)混合物加熱至50'C,攪拌15分鐘。冷卻后，用乙醚稀釋反應(yīng)混 合物，用水洗滌兩次。將有機層用疏酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過硅膠 色譜純化粗品(梯度洗脫，10至90%乙酸乙酯/己烷)，得到2.1克(74% 產(chǎn)率)N-[(戊-4-烯-1 -基氣基)羰基]-L-正亮氨酸甲酯澄清油。向N-[(戊-4-烯基氧基)羰基]-L-正亮氨酸甲酯(8.50克，33.03毫摩爾) 的THF(20毫升)攪拌溶液中加入1NNaOH(20毫升)。在室溫下攪拌該反 應(yīng)溶液3小時，然后用1N HCI酸化至pH值3,用EtOAc(3 x 250毫升) 提取 用50毫升水、50毫升鹽水洗滌合并的EtOAc層，用硫酸鈉干燥， 過濾并濃縮，得到7.09克(88。/。產(chǎn)率)標題產(chǎn)物澄清油。LRMS(ESI)m/z 244[(M+H)+; C12H22N04的計算值:244]。3-甲基-N-f(戊-4-烯基氧基)羰基l-L-纈氨酸的制備將4-戊烯醇(7.22克，83.8毫摩爾)和三光氣(11.3克，38.1毫摩爾) 的二-惡烷(160毫升)溶液冷卻至0°C,而后逐滴加入DIPEA(9.85克，76.2 毫升)。將該白色懸浮液在25。C大力攪拌1小時，然后冷卻至0。C。加入 1 NNaOH溶液(76.2毫升)和叔丁基甘氨酸(10.0克，76.2毫摩爾)。將得 到的懸浮液溫?zé)嶂?5°C,攪拌18小時。真空除去大約一半的二"惡烷， 將溶液傾倒入1 NNaOH(100毫升)中，用二氯甲烷(3 x 150毫升)洗滌。 用6NHC1酸化水層，用二氯甲烷(3 x 150毫升)提取所需要的產(chǎn)物。用 MgS04千燥合并的有機物，濃縮，得到13.7克(73.9。/。產(chǎn)率)3-甲基-N-[(戊 -4-烯基氧基)羰基]-L-綴氨酸無色油。LRMS(ESl)m/z 244[(M+H)+; C!2H22N04的計算值244]。N-f(己-5-烯-1 -基氣基)羰基l-L-正亮氨酸的制備按照制備N-[(戊-4-烯-1-基氧基)羰基]-L-正亮氨酸的方法制備N-[(己 -5-烯-l-基氧基)羰基]-L-正亮氨酸，使用5-己烯醇代替4-戊烯醇。 LRMS(ESI)m/z 258[(M+H)+; C13H24N04的計算值258]。3-甲基-N-f(己-5-烯基氧基)羰基l-L-纈氨酸的制備按照制備3-甲基-N-[(戊-4-烯基氧基)羰基]-L-纈氨酸的方法制備3-曱基-N-[(己-5-烯基氧基)羰基]-L-纈氨酸，使用5-己烯醇代替4-戊烯醇。 LRMS(ESI)m/z 258[(M+H)+; C13H24N04的計算值258]。N-『(庚-6-烯-l-基氧基)羰基l-L-正亮氨酸的制備按照制備N-[(戊-4-烯-1 -基氧基)羰基]-L-正亮氨酸的方法制備N-[(庚 _6_烯小基氧基)羰基]七-正亮氨酸，使用6-庚烯醇代替4-戊烯醇。 LRMS(ESI)m/z 272[(M+H)+; C14H26N04的計算值272]。N-U(2、2-二甲基戊-4-烯基〗氡基l羰基l3-甲基-L-纈氨酸的制備將2，2-二甲基4-戊烯酸(6.0克，46.8毫摩爾)的無水THF溶液在水 浴中冷卻至0。C。加入1M氬化鋰鋁的THF(56.2毫升，56.2毫摩爾)緩 慢液流，并將反應(yīng)升溫至25°C。攪拌反應(yīng)混合物1小時，而后傾倒入 1N HC1和乙醚中。分離有機層，用MgS04干燥，濃縮，提供2,2-二甲 基戊-4-烯-1-醇澄清油(4.7克，87.9%產(chǎn)率)。步驟2 : N-([(2，2-二甲基戊-4-晞基)氧基]羰基)-3-甲基-L-纈氨酸將DIPEA(2.48克，19.2毫摩爾)逐滴加入到2,2-二甲基戊-4-彿-1-醇(2.24克，19.6毫摩爾)和三光氣(2.56克，8.64毫摩爾)的60毫升二喝步驟1 : 2,2-二甲基戊-4-烯-1-醇烷的0。C溶液中。在O'C攪拌得到的白色懸浮液5分鐘，然后用1小時 升溫到25。C。將懸浮液用水浴冷卻到0。C,而后加入1 NNaOH(19.2毫 升)和L-叔丁基甘氨酸(2.52克，19.2毫摩爾)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?5。C， 攪拌72小時。真空除去二噴、烷，用1 N NaOH將反應(yīng)混合物堿化至pH 值12。用二氯甲烷(3xl50毫升)提取水層，然后用6NHC1酸化至pH值 1。用二氯甲烷(3 x 150毫升)提取水層。用MgS04干燥合并的有機層， 濃縮，得到N-([(2，2-二曱基戊-4-婦基)氧基]羰基)-3-甲基-L-纈氨酸白色 粉末(4.26克，827%產(chǎn)率)。LKMS(ESI)m/z 272[(M+H)+; <214^6:^04的計 算值272〗。N-U(2，2-二甲基己-5-烯基)氧基l羰基卜3-甲基-L-纈氨酸的制備在-7(TC和在氮氣氛圍中，向二異丙胺(13.38毫升，94.70毫摩爾) 的無水THF(50毫升)攪拌溶液中慢慢地加入2.5 M n-BuU/醚(36,50毫升， 91.25毫摩爾)。攪拌15分鐘，然后向該反應(yīng)溶液中逐滴加入異丁酸乙 酯(11.51毫升，86.09毫摩爾)的THF(50毫升)溶液，攪拌20分鐘，而 后逐滴加入4-溴小丁烯(9.79毫升，96.42毫摩爾)的HMPA(20毫升)溶 液。然后用5小時將反應(yīng)溶液攪拌至-5(TC，用MHC1(10毫升)和水(IOO 毫升)淬滅，然后用醚(3 x 125毫升)提取。將合并的醚層用水(4 x 70毫 升)、飽和NaHCO3水溶液(2x70毫升)洗滌，用Na2S04干燥，過濾并濃 縮。在120克珪膠60快速色譜上純化粗品，用l-20。/。EtOAc/己烷洗脫， 得到標題產(chǎn)物澄清油(ll.Ol克，75%產(chǎn)率)。LRMS(ESI)m/z 111[(M+H)+; C,oH,y02的計算值171〗u步驟1 : 2，2-二甲基己-5-烯酸乙酉;步驟2 : 2,2-二曱基己-5-烯-1-醇在Ot:和在氮氣氛圍中，用1小時向1M LAH的醚(142.M毫升， 142.14毫摩爾)攪拌溶液中逐滴加入2,2-二曱基己-5-烯酸乙酯(11.00克， 64.61毫摩爾)(溶于IOO毫升無水醚中)。在22匸攪拌反應(yīng)溶液20小 時，然后用水(3毫升)、lMNaOH(ll毫升)和水(9毫升)淬滅，用Na2S04 千燥，過濾并濃縮，得到標題產(chǎn)物(7.22克，87.09%)。 NMR(500 MHz, CDC13)5 5.85-5.77(m, 1 H); 5.01(d, 1 H); 4.93(d, 1 H); 3.33(d， 2 H); 2.03(m， 2H); 1.34(m, 2H); 0.89(m, 6 H)ppm。步驟3 : N-U(2,2-二曱基己-5-烯基)氣基]羰基卜3-甲基-L-紹貞氨酸在0。C和在氮氣氛圍中，向2，2-二甲基己-5-烯-1-醇(10.75克，83.85 毫摩爾)的無水1，4-二哺烷(100毫升)攪拌溶液中加入三光氣(13.69克， 46.12毫摩爾)，然后小心地加入DIPEA(14.61毫升，83.85毫摩爾)。在 22。C攪拌反應(yīng)溶液1小時，冷卻至0。C,慢慢地加入1N NaOH(83.85毫 升，83.85毫摩爾)和L-叔亮氨酸(11.00克，83.85毫摩爾)，然后在22。C 攪拌20小時。用lNNaOH將反應(yīng)溶液堿化至pH值IO,用CH2Cl2(3xlOO 毫升)洗滌，用IN HC1酸化至pH值5，用CH2C12(3 x 150毫升)提取。 用水(IOO毫升)洗滌合并的CH2Cl2層，用Na2S04干燥，過濾并濃縮，得 到標題產(chǎn)物(20.26克，84.66%)。 ！H NMR(500 MHz, CDC13)S 5.85-5.77(m, 1 H); 5.24(d, 1 H); 5.01(d, 1 H); 4.93(d， 1 H); 4.20(d, 1 H); 3.86(d， 1 H); 3 79(d, 1H); 2.01(m, 2 H); 1.36(m, 2H); 1.04(s, 9H); 0.92(m, 6 H)ppm. LRMS(ESI)m/z 286[(M+H)+; C15H28N04的計算值286]。3-甲基-N-(「甲基(戊-4-烯基)氨基l羰基卜L-纈氨酸的制備<formula>formula see original document page 116</formula>步驟1 : N-曱基戊-4-烯酰胺o使用冰浴將D1PEA(14.7毫升，84.7毫摩爾)的二氯甲烷(400毫升) 溶液冷卻，然后用甲胺氣體飽和。將4-戊烯酰氯(10.0克，84.7毫摩爾) 的二氯曱烷(IOO毫升)溶液通過加料漏斗逐滴加入到反應(yīng)燒瓶中。將反 應(yīng)燒瓶的內(nèi)含物攪拌、同時冷卻2小時，然后用5%疏酸氫鉀洗滌。用 硫酸鈉(無水)千燥有機層，過濾并蒸發(fā)。利用快速柱色鐠，用乙酸乙酯/ 己烷60/40洗脫，蒸發(fā)之后得到N-甲基戊-4-烯酰胺無色油，8.65克(90% 產(chǎn)率)。步驟2 : N-甲基戊-4-烯-l-胺H在氮氣氛圍中，將N-曱基戊-4-烯酰胺(8.20克，72.3毫摩爾)的四 氫呋喃(200毫升)溶液冷卻至-70。C。連續(xù)加入氫化鋰鋁溶液(l.O M，在 醚中，200毫升，200毫摩爾)。首先將反應(yīng)燒瓶的內(nèi)含物升溫至0°C, 放入冷藏箱中18小時，然后加熱到5(TC,保持5小時。將反應(yīng)冷卻至 -7(TC，通過逐滴加入水(8毫升)、2N氫氧化鈉(8毫升)、然后水(10毫升) 來猝滅反應(yīng)。將反應(yīng)燒瓶中的內(nèi)含物溫?zé)嶂潦覝?，過濾，用無水硫酸鎂 干燥濾液。過濾并濃縮，得到N-甲基戊-4-烯-l-胺無色油，3.16克(44% 產(chǎn)率)。步驟3 : 3-甲基-N-(氧基亞甲基)-L-纈氨酸甲酯?！ヽ o小在氮氣氛圍中，將3-甲基-L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽(10.0克，54.9毫摩 爾)和吡啶(22.3毫升，276毫摩爾)的二氯甲烷(300毫升)溶液在水浴中 冷卻。使用加料漏斗，用0.5小時逐滴加入光氣(20%，在甲苯中，41.1 毫升，83.0毫摩爾)。將得到的混合物攪拌l小時，然后傾倒入冷的1M 鹽酸中，用二氯甲烷(3x100毫升)提取。用鹽水洗滌合并的有機提取物， 用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。利用快速柱色謙，用己烷/乙酸乙酯 90 / 10洗脫，得到3-甲基-N-(氧基亞甲基)-L-纈氨酸甲酯橙色油，6.99 克(74%產(chǎn)率)。步驟4 : 3-甲基-N-U甲基(戊-4-烯基)氨基]羰基)-L-纈氨酸甲酯將N-曱基戊-4-烯-l-胺(2.0克，20.2毫摩爾)的四氫呋喃(20毫升)溶 液在室溫下、在氮氣氛圍中攪拌。向其中加入3-甲基-N-(氧基亞甲基)-L-纈氨酸甲酯(3.5克，20.2毫摩爾)，并將得到的溶液攪拌2小時。將反 應(yīng)燒瓶的內(nèi)含物蒸發(fā)，利用快速柱色誥，用己烷/乙酸乙酯60/40洗脫， 得到3-甲基-N-([曱基(戊-4-烯基)氨基]羰基卜L-纈氨酸甲酯橙色油，3.02 克(55 %產(chǎn)率)。步驟5 : 3-曱基-N-U甲基(戊-4-烯基)氨基]羰基卜L-瀕氨酸將3-甲基-N-([曱基(戊-4-烯基)氨基]羰基)-L-纈氨酸甲酯(3.00克， 11.2毫摩爾)、氫氧化鋰(1M, 56.0毫升，56.0毫摩爾)的四氫呋喃(40 毫升)溶液加熱至5(TC，保持1小時。將反應(yīng)燒瓶的內(nèi)含物冷卻，蒸發(fā) 除去四氫呋喃。將剩余混合物倒入5%硫酸氫鉀中，用二氯甲烷(3X100 毫升)提取。將合并的有機物用無水疏酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)，得到標題 化合物無色油，2.87克(100。/。產(chǎn)率)。LRMS(ESI)m/z 257[(M+H)+; Ci3H25N2Q3的計算值257]。3-甲基-N-U曱基(己-5-烯基)氨基l羰基卜L-纈氨酸的制備0 +步驟l : 5-已晞酰氯o在氮氣氛圍中，將己-5-烯酸(10.0克，87.7毫摩爾)的二氯甲烷(250 毫升)溶液在冰浴中冷卻。向其中加入草酰氯(9.40毫升，105毫摩爾)， 而后加入DMF(0.5毫升)。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝兀嚢?8小時。蒸發(fā)除 去溶劑，得到標題化合物的無色油。 3-曱基-N-g曱基(己-5-烯基)氨基說基)-L-纈氨酸按照制備3-甲基-N-([曱基(戊-4-烯基)氨基羰基)-L-纈氨酸(步驟l-5) 的方法制備3-甲基-N-U甲基(己-5-烯基)氨基]羰基)-L-纈氨酸，在步驟1 中使用5-已烯酰氯代替4-戊烯酰氯》 LRMS(ESI)m/z 271[(M+H)+; Ci4H27N203的計算值:271]。N-n(U-二甲基己-5-烯基)氨基l羰基卜3-甲基-L-纈氨酸的制備在125°C,將氯化鈰(25.0克，102毫摩爾)在1升圓底燒瓶中真空 干燥24小時。將燒瓶冷卻到室溫，加入四氫呋喃(200毫升)，并攪拌得 到的混合物24小時 將反應(yīng)燒瓶冷卻至-70。C,通過小管加入曱基鋰步驟1 : 2-甲基庚-6-紼-2-胺(1.6M, 100毫升，160毫摩爾)。將反應(yīng)攪拌0.5小時，同時冷卻，然后 用20分鐘溫?zé)嶂?5。C。將反應(yīng)冷卻至-70。C,加入己-5-烯腈(5.0毫升， 44.1毫摩爾)的四氫呋喃(5毫升)溶液，得到橙紅色懸浮液。攪拌20分 鐘之后，通過緩慢加入氫氧化銨(IO毫升)來淬滅反應(yīng)，并溫?zé)嶂潦覝亍?將反應(yīng)物通過硅藻土過濾，并濃縮濾液。利用快速柱色譜，二氯曱烷/ 甲醇/氫氧化銨90/ 10/ 1洗脫，蒸發(fā)餾份之后得到標題化合物無色油， 1.15克(21%產(chǎn)率)。LRMS(ESI)m/z 285[(M+H)+; C15H29N203的計算值 285]。N-(『(l, 1 -二甲基己-5-烯基)氨基1羰基}-3-曱基-L-纈氨酸按照制備3-甲基-N-U甲基(戊-4-烯基)氨基]羰基卜L-纈氨酸(步驟4-5) 的方法制備N-U(U-二甲基己-5-烯基)氨基]羰基)-3-甲基-L-纈氨酸，在 步驟4中使用2-甲基庚-6-烯-2-胺代替N-曱基戊-4-烯-l-胺。(lR、2R)-l-W環(huán)丙基磺?；桨被鵯羰基卜2-乙基環(huán)丙銨氯化物的制備在氫氣氛圍(通過氫氣球提供)下，將(lR,2S)-l-([(環(huán)丙基磺?；? 氨基]羰基卜2-乙烯基環(huán)丙銨氯化物(Llinas-Brunet等人US03 / 15755和 Wang等人WO 03 / 099274)(0.05克，(U87毫摩爾)和鈀/碳(10% wt, 0.01克)的混合物在EtOAc(5毫升)中大力攪拌1小時。過濾反應(yīng)混合物， 濃縮，得到(lR,2R)-l-U(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基)-2-乙基環(huán)丙銨氯化物 (0.045克，89%產(chǎn)率)。實施例23(5R,7S.10S)-10-叔丁基-N-((lR.2SVl-U(環(huán)丙基磺?；?氨基l羰基卜2-乙 烯基環(huán)丙基)-15，15- 二甲基-3,9,12-三氣代-6、7.9、10,1 U2,14、15,16、 17.18.19-十二氫-lH、5H-2,23:5,8-二橋亞甲基-4.13.2.8,ll-笨并二氣雜三 氮雜環(huán)二十一碳烷-7-羧酰胺(m-210)使用實施例3步驟IO的方法，由(5R,7S，10S)-10-叔丁基-15,15-二曱 基-3，9，12-三氣代-6,7,9,10,11,12,14,15，16，17,18，19-十二氫-1H,5H-2,23:5,8-二橋亞甲基-4,13，2,8,11-苯并二氧雜三氮雜環(huán)二十一碳烷-7-羧 酸(實施例13替代制備方法，步驟IO)制備實施例23。 ^ NMR(500 MHz, CD3OD, ppm)S 7.25-7.09(m, 3 H), 5.82-5.74(m， 1 H)， 5.35-5.29(m, 2 H)， 5.15-5.12(m, 1 H), 4.75-4.59(m, 3H)，4.45-4.38(m, 2H), 4.21-4.12(m, 1 H), 4.13-4.09(m， 1 H), 3.95-3.92(m， 1 H), 2.98-2.94(m, 1 H), 2.62-2.54(m， 1 H)， 2.49-2.46(m, 2 H)， 2.25-2.21(m, 1 H), 2.19-2.13(m, 1 H)， 1.90-1.88(m， 1 H), 1.52(m, 2 H), 1.48-1.45(m, 1 H), 1.40-1.18(m， 6 H)， U5-1.00(m, 14 H),和 0.81(m， 4 H). LRMS(ESI)m/z 156 A[(M+H)+; C38H53N509S的計算值: 755.9]。(5'R,7'SJ0'S,18'E)-10，-叔丁基-N-(nR,2S)-l"f(環(huán)丙基磺?；桨被鵯羰 基卜2-乙烯基環(huán)丙基)-3'.9',12'-三氣代-6',7'.9',10'.U',12'.16',n'-八氫 -1禮5'!^-螺『環(huán)己烷-1,15'-[4,131二氣雜『2,8,111三氮雜『2,23:5,81二橋亞曱 基『4，13，2，8,lll笨并二氧雜三氮雜環(huán)二十一碳烷l-7'-羧酰胺giI-2U)使用實施例13的替代制備方法的步驟7、 8、 10和]1的方法，在 步驟7中使用N-U(l-丁-3-烯-l-基環(huán)己基)甲氧基]羰基)-3-曱基-L-纈氨 酸、在步驟11中(lR,2S)-l-U(環(huán)丙基磺酰基)氨基]羰基卜2-乙烯基環(huán)丙銨實施例24氯化物，制備實施例24。 'H NMR(500 MHz, CD3OD, ppm)S 7.27(t， J=7.6 Hz， 1 H), 7.17(m， 2 H), 7.08(d, JN9.8 Hz, 1 H)， 6.42(d， J-16.4 Hz, 1 H)， 5.95-5.89(m， 1 H), 5.83-5.75(m， 1 H), 5.33-5.28(m， 1 H)， 5.13(d, J=10.3 Hz, 1 H)， 4.83(d, J=16.6 Hz， 1 H), 4.73-4.65(m， 3 H), 4.61(d， J=l 1.2 Hz, 1 H)， 4.49(d, J=9.8Hz, 1 H), 4.41-4.38(m, 1 H), 4.23(d, J-H.OHz， 1 H)， 3.94(dd， & 3.4 Hz, 1 H), 3.62(d， J-11.0 Hz, 1 H), 2.98-2.93(m, 1 H)， 2.62(q, J-6.6 Hz, 1 H), 2.31-2.02(m, 4 H), 1.88(m, 1 H)， 1.59-1.41(m, 10 H)， 1.31-U9(m, 4H),和1.12-1.06(m， 10H). LRMS(ESI)m/z794.6[(M+H)+; C41H56N509S的計算值794.4]。實施例25〖5'R,7'S,10'S)-10'-叔丁基-N-"lR,2R〗-l-W環(huán)丙基磧?；?氨基l羰基卜2-乙 基環(huán)丙基V3'、9'、 12'-三氣代-6',7'.9'. 10'. 11', 12', 16', 17'. 18', 19'-十氫-1 'H,5'H-螺 [環(huán)己烷-U5'-『4,131二氣雜『2、8、111三氮雜〖2,23:5,81 二橋亞甲基 f4,13,2,8,lU苯并二氧雜三氮雜環(huán)二十一碳烷l-7'-羧酰胺(III-212)使用實施例8所描述的方法，由實施例24制備實施例25。 畫R(500 MHz, CD3OD， ppm)S 7.22(t, J=7.4 Hz, 1 H)， 7.14(d， J-7.6 Hz， 1 H), 7.08(d, J=8.1 Hz， 1 H)， 5.34(s, 1 H), 4.74-4.57(m, 4 H), 4.43(m， 2 H), 4.26-4.18(m, 2H), 3.90(d, J=9.3 Hz, 1 H), 3.53(d, J=10.8 Hz, 1 H), 2.98(m, 1 H)， 2.62-2.46(m， 3 H), 2.13(m， 1 H),和 1.68-0.92(m, 39 H). LRMS(ESI)m/z 798.6[(M+H)+; C4iH60N5O9S的計算值798.4]。實施例26(5'R,7'S,10'S,18'E)-10'-叔丁基-N-(TlR、2S)-l-^環(huán)丙基磺?；桨被鵯羰 基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-3',9',12'-三氧代-6',7'，9'、10',11',12',16',17'-八氫 -rH.5'H-螺f環(huán)戊烷-U5'-『4、131二氣雜『2、8.ni三氮雜『2.23:5.81二橋亞甲基K13,2,8,lll笨并二氧雜三氮雜環(huán)二十一碳烷l-7'-羧酰胺(m-213)使用實施例13的替代制備方法的步驟7、 8、 10和11的方法，在 步驟7中使用N-U(l-丁-3-烯-l-基環(huán)戊基)甲氧基]羰基)-3-甲基-L-纈氨 酸、在步驟n中使用(lR,2S)-l-([(環(huán)丙基磧?；?氨基]羰基卜2-乙烯基環(huán) 丙銨氯化物，制備實施例26。 'HNMR(500 MHz， CD3OD, ppm)S 7.27(t， J-7.6 Hz, 1 H)， 7.20(d, J=7.6 Hz, 1 H)， 7.17(d， J=7.6 Hz， 1 H)， 7.06(d， J=9.8 Hz, 1 H), 6 41(d, H6.1 Hz, 1 H), 6.02-5.%(m， 1 H), 5.82-5.75(m, 1 H), 5 31(m， 2 H), 5.13(d, J=10.3 Hz， 1 H), 4.82(d, J=14.9 Hz, 1 H)， 4.73-4.65(m， 4 H), 4.48(d, J=9.8 Hz， 1 H), 4.41-4.38(m, 1 H), 4.22(d, J=U.2 Hz, 1 H), 3.95(dd, J-12.0 & 3.4 Hz, 1 H), 3.45(d, J=11.0 Hz, 1 H), 2.96(m, 1 H), 2.60(q, J=6.8 Hz, 1 H), 2.33(m, 4 H), 2.25(q, J-9.0 Hz， 1 H)， 2.17(m, 2 H), 1.90-1.83(m, 2 H), 1.68(m, 4 H), 1.60-1.41(m, 4 H)， 1.28(m, 3 H)，和 1.13-1.06(m, 10 H). LRMS(ESI)m/z 780.4〖(M+H)+; C40H54N5O9S的計算值 780.4]。實施例27(5'R,7'S,10'S)-10'-叔丁基-N-(nR.2R)-14f(環(huán)丙基磺?；?氨基l羰基！-2-乙 泉環(huán)丙基V3'.9'.12'-三氣代-6'.7'.9'.10',ir.l2',16',17'.18'.19'-十氫-rH、5'H-螺 『環(huán)戊烷-1,15'-『4,131 二氣雜『2乂川三氮雜。,23:5,81二橋亞甲基 〖4,13、2，8，Ul笨并二氧雜三氮雜環(huán)二十一碳烷l-7'-羧酰胺(IH-214)使用實施例8所描述的方法，由實施例26制備實施例27。NMR(500 MHz， CD3OD， ppm)S 9.08(s， 1 H)， 7.23(t, J=7.3 Hz, 1 H)， 7.15(d, J-7.3 Hz, 1 H), 7.09(d, J=7.1 Hz, 1 H), 5.36(s, 1 H), 4.75-4,58(m, 4 H), 4.43(m， 2 H), 4.34(d, J-10.5 Hz， 1 H), 4.21(d， J=11.7 Hz, 1 H), 3.91(d, J-10.0 Hz, 1 H), 2.98(brs， 1 H)， 2.59-2.49(m, 3 H)， 2.14(m, 1 H)， 1.82(m, 1 H),和1.62-0.94(m， 34 H). LRMS(ESI)m/z 784.5[(M+H)+; C40H58N5O9S的 計算值784.4〗。實施例28(5'R,7'S, 10'S, 18'E)-10'-叔丁基-N-(( 1 R,2SV1 -(『(環(huán)丙基磺?；?氨基1羰 基卜2~乙烯基環(huán)丙基)-3',9'、12'-三氣代-6V7'.9'.10',ll'.12'.16'.17'-八氪 -1禮5'^螺『環(huán)丁烷-1,15'-『4，131二氣雜。,8、111三氮雜『2、23:5,81二橋亞甲 基r4,13,2,8,Ul苯并二氣雜三氮雜環(huán)二十一碳烷l-7'-羧酰胺niI-215)使用實施例13的替代制備方法的步驟7、 8、 10和11的方法，在 步驟7中使用N-([(l-丁-3-烯-l-基環(huán)丁基)甲氧基]羰基H-甲基-L-纈氨 酸、在步驟11中使用(lR,2S)-l-([(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基)-2-乙烯基環(huán) 丙銨氯化物，制備實施例28。 畫R(500 MHz， CD3OD, ppm)S 7.25(t, Hz， 1 H)， 7.20(d, J-7.6 Hz， 1 H)， 7.16(d, J-7.6 Hz, 1 H), 7.02(d, J-9.3 Hz, 1 H)， 6.40(d， JN16.1 Hz， 1 H)， 6.04-5.98(m, 1 H), 5.81-5.73(m， 1 H), 5.31(m, 2 H), 5.11(d, JH1.5 Hz, 1 H)， 4.80(m, 1 H), 4.72-4.62(m， 4 H), 4.43(d, >9.5 Hz， 1 H), 4.40-4.36(m, 1 H)， 4.22(d, J=11.5Hz, 1 H), 3.93(dd, J=12.0 & 3.7 Hz, 1 H), 3.78(d, J=11.0 Hz， 1 H), 2.93(sep, J-4.2 Hz, 1 H)， 2.58(q, J-7.4 Hz， 1 H)， 2.32(m， 1 H)， 2.23-2.U(m, 4H), 1.98-1.84(m, 5 H), 1.73(m, 1 H), 1.55(m, 2 H), 1.44(m, 1 H), 1.24(m, 2 H),和1.06(s, 9 H). LRMS(ESl)m/z 166.4[(M+H)+; C39H52N509S的計算值766.3]。實施例29(5'R,7'S,10'S)-10'-叔丁基-N-((lR,2RVl-(『(環(huán)丙基磺?；?氨基l羰基！-2-乙 基環(huán)丙基V3',9',12'-三氣代-6',7',9',10',n',12'J6',17'.18'.19，-十氬-rH,5'H-螺 I環(huán)丁烷-1,15'-『4,131 二氧雜『2,8,111三氮雜『2,23:5,81 二橋亞甲基 f4,13,2,8，11笨并二氣雜三氮雜環(huán)二十一碳烷l-7'-羧酰胺(HI-216)使用實施例8所描述的方法，由實施例28制備實施例29。 ^ 畫R(500函z， CD3OD， ppm)S 7.21(t, J=7.5 Hz， 1 H)， 7.13(d， J=7.3 Hz， 1 H)， 7.07(d, J-7.1 Hz, 1 H)， 7.06(d， J-10.3 Hz， 1 H), 5.35(m， 1 H), 4.71(m, 1 H), 4.66-4.57(m, 3 H), 4.44-4.33(m， 3 H)， 4.21(d， J=11.0 Hz, 1 H)， 3.89(dd， JH1.7 & 3.2 Hz， 1 H)， 3'68(d, J=10.7 Hz， 1 H)， 2.96(sep, J=4.3 Hz, 1 H), 2.54(m, 3 H), 2D(m, 1 H), 2.04(m， 1 H), 1.85(m， 2 H), 1.76(q,風(fēng)8 Hz, 2 H)， 1.65-1.39(m， 9 H)， 1.32-U6(m, 5 H)，和1.12-0.87(m， 14 H). LRMS(ESI)m/z 770.6[(M+H)+; C39H56N509S的計算值770.4]。實施例30(5'R，7's 10'S,18'E)-10'-叔丁基-N-((lR,2SVl-((Y環(huán)丙基磺?；?氨基l羰 基(-2-乙烯基環(huán)丙基)-3'、9'.12'-三氣代-6',7',9',10'、11'.12'.16',17'-八氫 -1禮5' 1-螺『環(huán)丙烷-1,15'-『4.131二氣雜『2,8,111三氮雜〖2.23:5,81二橋亞甲 基『4，13,2,8，111笨并二氧雜三氮雜環(huán)二十一碳烷1-7'-羧酰胺(111-217)使用實施例13的替代制備方法的步驟7、 8、 IO和11的方法，在 步驟7中使用N-U(-丁-3-烯-l-基環(huán)丁基)甲氧基羰基卜3-甲基-L-翔氨 酸、在步驟11中使用(lR,2S)-l-([(環(huán)丙基磺?；?氨基羰基)-2-乙烯基環(huán)丙銨氯化物，制備實施例30。 'HNMR(500 MHz, CD3OD, ppm》7.25(t, J=7.6 Hz, 1 H)， 7.17(d， J-6.6 Hz， 1 H), 7.15(d， J=6.8 Hz, 1 H)5 7.04(d, J=8.8 Hz, I H), 6,41(d， J=16.1 Hz， 1 H)， 6.02(m, 1 H), 5.77(m, 1 H), 5.34(m 1 H)， 5.29(d, JH7.1 Hz， 1 H), 5.11(d, J=l2 Hz, 1 H)， 4.87(m， 1 H), 4.67(m, 3 H), 4.42(m, 2 H), 4.24(d， J=U.O Hz, 1 H)， 3.94(dd, J=11.7 & 3.7 Hz, 1 H), 3.01(d, J=11.7 Hz,〗H), 2.94(sep， J=4.2 Hz, 1 H), 2.58(q， J=5.3 Hz， 1 H), 2 40(m, 1 H), 2.18(m, 3 H)， 1.87(m, 2 H), M3(m, 1 H), 1.24(m， 2 H), 1.05(m, 11 H), 0.58(m, 1 H),和0.44(m， 3 H). LRMS(ESI)m/z 752.3[(M+H)+; C38H50N5O9S的計算值752.3]。(5'R,7'S,10'S)-10'-叔丁基-N-((lIUR)-l-W環(huán)丙基磺?；?氨基l羰基V2-乙f環(huán)丙烷-U5'-『4,131 二氣雜f2、8、ni三氮雜f2、23:5,81 二橋亞曱基 14,13,2,8,1 n苯并二氧雜三氮雜環(huán)二十一碳烷V7'-羧酰胺(ni-218)使用實施例8所描述的方法，由實施例30制備實施例31。 & 固R(500 MHz, CD3OD， ppm)S 7.21(t, J=7.5 Hz， 1 H)， 7.14(d， J=7.6 Hz, 1 H), 7.06(d, J=7.6 Hz, 1 H)， 7.05(d, J-9.8 Hz， i H), 5J6(m， 1 H)， 4.86(m， 1 H), 4.75-4.59(m, 4 H), 4.45(m, 1 H), 4.36(d， J=9.5 Hz, 1 H), 4.22(d, J-11.2 Hz, 1 H), 3.90(dd, JM2.0 & 3.4 Hz， 1 H)， 2.97(sep, Hz, 1 H)， 2.86(d,JM1.5 Hz， 1 H), 2.54(m, 3 H), 2.14(m, 1 H), 1.74(m, 1 H), 1.64-1.52(m, 6 H), 1.45-1.19(m, 6 H)， Ul-0.89(m， 14 H)， 0.55(m, 1 H)， 0.36(m, 1 H)，和 0.30(m, 2 H). L謹S(ESI)m/z 756.3[(M+H)+; C38H54N509S的計算值: 756.4]。實施例31實施例32(5R,7S、10S，17E)-N-((lR,2S)-l"『(環(huán)丙基磺?；?氨基l羰基卜2-乙烯基環(huán) 丙基V10-g-甲基環(huán)己基)-3、9.12-三氣代-l、6、7、9、10、lU2、14,15,16-十氫 -5H-2,22:5，8-二橋亞甲基-4，13丄8、11-苯并二氣雜三氮雜環(huán)二十碳烷-7-羧酰胺nii-219)m-2i9使用實施例13的替代制備方法的步驟7、 8、 10和11的方法，在 步驟7中使用(2S)-(l-甲基環(huán)己基)U(戊-4-烯-l-基氧基)羰基]氨基)醋酸、 在步驟U中使用(lR，2SH-([(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基^2-乙烯基環(huán)丙 銨氯化物，制備實施例32。 NMR(500 MHz, CD3OD, ppm)5 7.32(d, J=7.5 Hz, IH), 7.25(t， J=8.0 Hz， IH), 7.17(d, J=7.5 Hz， IH)， 7.15(d, J=9.5 Hz, IH), 6.37(d， J=16.0 Hz， IH)， 6.10(m， IH), 5.72(m, IH), 5.37(s, IH), 5.28(dd, JN17.0 and 1.5 Hz, IH)， 5.12(dd， J=10.0 and 1.5 Hz, IH), 4.67(m, 4H)， 4.42(m, 3H), 4.28(m， IH), 3.87(m， 2H)5 2.93(m， IH), 2.40(m， 2H), 2.31(m, IH), 2.22(m， IH), 2.12(m, IH), 2.0(m, IH), 1.88(dd, J-8.25 and 5.5 Hz, 1H)5 1.71(m, IH)， 1.63-1.36(m, 10H), 1.30-1.19(m, 4H), 1.09(s, 3H), 和1.08(m， 2H). LRMS(ESI)m/z 752.3[(M+H)+; C38H50N5O9S的計算值: 752.3〗。實施例33(5R、7S,10S)-N-((1R，2R)-14『(環(huán)丙基磺酰基)氨基1羰基卜2-乙基環(huán)丙 基)-10-n-曱基環(huán)己基)-3,9,12-三氣代-1.6,7,9.10、ll,12、:i4,:i5,:i6,17,18-十 二氮-5H-2、22:5.8-二橋亞曱基-4,13,2,8,l-笨并二氧雜三氮雜環(huán)二十碳烷 -7-羧酰胺011-220)步驟9 : (5R,7S,10S)-10-叔丁基-15,15-二曱基-3,9,12-三氧代-6、7、9、l(U1. 12、14、15，16,17,18，19-十二氫-lH,5H-2,23:5,8-二橋亞甲基-4、13，2,8,11-苯 并二氣雜三氮雜環(huán)二十 一碳烷-7-羧酸甲酯向(5R，7S，10S,18E)-10-叔丁基-15,15- 二曱基-3,9,12-三氧代 -6,7,9,10,11,12，14,15，16,17-十氫-lH，5H-2,23:5,8-二橋亞甲基-4,13,2，8,11-苯并二氧雜三氮雜環(huán)二十一碳烷-7-羧酸曱酯(4.4克，7.92毫摩爾)的 EtOAc(79毫升)溶液中加入Pd / C(0.421克,0.396毫摩爾)。然后將H2 球安置在反應(yīng)燒瓶上。將燒瓶迅速地排氣，并充滿H2。 17小時之后， 通過LC-MS確定反應(yīng)完成。通過玻璃棉過濾Pd/C,在硅膠上純化粗品 (梯度洗脫，0-60% EtOAc/己烷)，得到4.01克標題化合物白色粉末。 LRMS(ESI)m/z 558.4[(M+H)+; C3。H44N307的計算值558.3]。 歩驟10 : (511.75.108)-10-叔丁基-15.15-二甲基-3,9.12-三氣代-6、7、9.10,11 12、14，15,16，17，18,19-十二氫-lH,5H-2,23:5,8-二橋亞甲基-4、13、2,8,ll-笨 并二氧雜三氮雜環(huán)二十一碳烷-7-羧酸在室溫，向(5R,7S,10S)-10-叔丁基-15,15-二甲基-3，9，12-三氧代 -6，7，9,10,11 , 12,14,15，16，17,18,19-十二氫-lH，5H-2,23:5,8-二橋亞甲基 -4,13,2,8,11-苯并二氧雜三氮雜環(huán)二十一碳烷-7-羧酸曱酯(5.76克，10.33 毫摩爾)的THF(41.3毫升)、MeOH(41.3毫升)和水(20.7毫升)溶液中加入 LiOH(4.33克，103毫摩爾)。根據(jù)LC-MS判斷完全轉(zhuǎn)化之后(45分鐘)， 通過在EtsO和1NHC1之間分配來將反應(yīng)后處理。然后用EtOAc提取水1 H), 5.54(d， J-9.6 Hz，〗H)， 5.33(s, 1 H), 5.23(d, J=17.2 Hz, 1 H), 5.13(d, J二l 1.4 Hz, 1 H), 4.77-4.62(m, 3 H), 4.69-4.52(m， 2 H), 4.42(d， J=9.8 Hz, 1 H)， 4.29(dd, J=10.6, 6.7 Hz， I H)， 4.12(m, 1 H), 3.91(dd, J-11.6, 3.8 Hz， 1 H)， 3.48(q, J=7.0 Hz, I H), 3.31(d, J=10.8 Hz, 1 H), 2.88(m, 1 H), 2.62-2.57(m, 1 H)， 2.38-2.17(m， 2 H), 2.17-1.97(m, 3 H), 1.63-1.52(m, 4 H)， 1.52-1.26(m, 9 H), 1.22-l.U(m, 3 H), 1.05(s， 3 H)， 0.99(s, 3 H),和0.86(s, 3 H). LRMS(ESI)m/z 794.4[(M+H)+; C41H56N509S的計算值795.0]。(5R,7S,10S)-N-((lR，2RM4f(環(huán)丙基磺酰基)氨基1羰基卜2-乙基環(huán)丙 基)-15、15-二甲基-10-(1-曱基環(huán)己基)-3、9、12-三氡代-6.7,9,10.11,12,14.15. 16、17、18、19-十二氫-lH,5H-2,23:5、8-二橋亞甲基-4.13.2,8,ll-苯并二氣雜 三氮雜環(huán)二十一碳烷-7-羧酰胺(HI-222)<formula>formula see original document page 129</formula>使用實施例8所描述的方法，由實施例34制備實施例35。 ^ NMR(400 MHz, CDC13, ppm)S 9.97(s， 1 H), 7.22(m, 1 H)， 7.09(d , J-7.5 Hz 1 H), 7.06(d, JN7.3 Hz, 1 H), 6.70(s, 1 H), 5.52(d, J=9,7 Hz， 1 H), 5.34(m， 1 H), 4.72(m, 2 H), 4.51-4.38(m, 3 H)， 4.31(m， 1 H), 4.18(d， J-12.0 Hz, 1 H), 3.87(dd, J=11.8， 3.4 Hz， 1 H)， 3.48(q， J-7.0 Hz, 2 H), 3.25(d, J=0.7 Hz, 1 H), 2.93(m， 1 H)， 2.63-2.50(m， 2 H), 2.47-2.28(m， 2 H)， 1.64-1.33(m, 13 H)， 1.32-1.14(m, 3 H), l.ll-1.08(m, 11 H), 1.06(s， 3 H), 0'96(s, 3 H),和0.79(s, 3 H). LRMS(ESI)m/z 798.6[(M+H)+; C41H60N5O9S的計算值799.0〗。實施例36(5R,7S、10S,18E)-N-((lR.2S)-l"r(環(huán)丙基磺酰基)氨基l羰基卜2-乙烯基環(huán) 丙基)-3、9,12-三氧代-10-(2丄2-三氟乙基)-6,7,9,10,11,12、14,15,16,17-十氫實施例35-川,5^2,23:5,8-二橋亞曱基-4、13,2、8，11-苯并二氧雜三氮雜環(huán)二十一碳 烷-7-羧酰胺HH-134)使用實施例13的替代制備方法的步驟7、 8、 10和11的方法，在 步驟7中使用(2S)-4,4，4-三氟-2-([(己-5-烯-l-基氣基)羰基]氨基)丁酸、 在步驟11中使用(lR,2S)-l-([(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基卜2-乙烯基環(huán)丙 銨氯化物，制備實施例36。 LRMS(ESI)m/z 752.3[(M+H)+; C34H40N5O9S 的計算值752.3]。實施例37(5R,7S,10S、18E)-10-(叔丁氣基甲基VN-(nR,2SVl-U(環(huán)丙基磺?；桨被鵯 羰基12-乙烯基環(huán)丙基)-15,15- 二甲基-3、9,12-三氡代 -6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-十氬-lH,5H-2,23:5，8-二橋亞曱基-4,13,2,8,11-苯并二氧雜三氮雜環(huán)二十一碳烷-7-羧酰胺(HI-223)DI-223使用實施例13的替代制備方法的步驟7、 8、 10和11的方法，在 步驟7中使用0-(叔丁基)-N-([(2,2-二甲基己-5-烯-l-基)氧基]羰基卜L-絲 氨酸、在步驟11中使用(lR，2S)-卜([(環(huán)丙基磧?；?氨基羰基)-2-乙烯基環(huán)丙銨氯化物，制備實施例37。 NMR(500 MHz, CDC13, ppm)5 10.00(s, 1 H)， 7.27(t， J-7.0 Hz, 1 H), 7.20(d, J-7.0 Hz, 1 H), 7. lO(d, J-7.0 Hz， 1 H), 6.90(s, 1 H)， 6.25(d， JH6.0 Hz， 1 H), 6.00(m， 1 H), 5.85(m, 1 H)， 5.60(d, Hz, 1 H)， 5.31(m， 2 H), 5.17(d, JHO.O Hz, 1 H)， 4.81-4.85(m, 1 H), 4.65-4.75(m, 3 H), 4.60(d， J-11.0 Hz， 1 H), 4.47-4.54(m， 2 H), 4.15(d， JH3.5 Hz， 1 H), 3.82(m， 1 H)， 3.70(m， 1 H), 3.57(t， JN9.0 Hz, 1 H)5 3.30(d， J二ll.O Hz, 1 H), 2.91-2.95(in, 1 H), 2.18-2.29(m， 3 H)， 1.95-1.97(m, 1 H)3 1.54(s， 6 H)， 1.42-1.46(m, 1 H), 1.38-1.40(m, 1 H), 1.26-1.34(m, 3 H), 1.21(s， 9 H), 0.99(s， 3 H),和0.87(br s, 3 H). LRMS(ESI)m/z 784.4[(M+H)+; CwH^NsOioS的計算值784.4]。實施例38(5R,7S,10S)-10-〖叔丁氧基甲基VN-(nR,2RVl"『(環(huán)丙基磺酰基)氨基l羰 基}-2-乙基環(huán)丙基)-15、15-二甲基-3,9,12-三氣代-6,7.9.1(U 1.12.14,15, 16,17,18.19-十二氫-lH,5H-2,23:5,8-二橋亞甲基-4,13,2,8,ll-苯并二氧雜氮雜環(huán)二十一碳烷-7-羧酰胺(HI-224)邁-224使用實施例8所描述的方法，由實施例37制備實施例38。 NMR(500 MHz， CDC13, ppm)S 10.00(s, 1 H), 7.20(t, J=7.5 Hz, 1 H)， 7.10(d, J=8.0 Hz， 1 H), 7.05(d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.82(s, 1 H), 5'54(d， J=9.5 Hz, 1 H)， 5.31(m, 1 H), 4.80(m, 1 H)， 4.68-7.76(m, 2 H), 4.45-4.56(m， 4 H), 4.17(d, J=11.5 Hz, 1 H)， 3.78(m, 1 H)， 3.68-3.70(m, 1 H)， 3.58(t, J-9.0 Hz， 1 H), 3.25(d， J=11.0 Hz, 1 H), 2.95-2.98(m， 1 H)， 2.71-2.75(m, 1 H)， 2.49-2.51(m， 1 H), 2.37-2.42(m, 1 H), 1.64-1.71(m， 3 H), 1.54(s, 9 H)， 1.45-1.33(m, 3 H)， 1.26-1.33(m, 5 H), 1.20(s, 6 H), l.OO(t, J=7.0 Hz, 2 H), 0.96(s， 2 H),和 Q.80(br s, 2 H). LRMS(ESI)m/z 788.4[(M+H)+; C39H57N5O10S的計算值:788.4]。實施例39(5R、7S、 1 OS, 18E)-10-環(huán)己基-N-(( 1 R,2S)-1 -{『(環(huán)丙基磧?；?氨基1羰 基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-15,15-二曱基-3.9、12-三氣代-6,7,9,10,11,12,14,15, 16,17-十氫-lH,5H-2、23'.5,8-二橋亞甲基-4,13,2，8，ll-笨并二氣雜三氮雜環(huán)基環(huán)丙基)-5,15-二甲基-3,9,12-三氣代-6,7,9,10,11,12，14,15、16、17,18,19-十二氫-lH，5H-2,23:5,8-二橋亞甲基-4,13、2、8,ll-笨并二氣雜三氮雜環(huán)二 十 一碳烷-7-欲酰胺(III-226).十 一碳烷-7-羧酰胺(III-225)<formula>formula see original document page 132</formula>III-225使用實施例13的替代制備方法的步驟7、 8、 10和11的方法，在 步驟7中使用(2S)-環(huán)己基(([(2,2-二甲基己-5-烯-l-基)氧基]羰基〉氨基)醋 酸、在步驟11中使用(lR，2S)-l-U(環(huán)丙基磺酰基)氨基]羰基)-2-乙烯基環(huán) 丙銨氯化物，制備實施例39。 NMR(500 MHz, CD3OD， ppm)S 7.26(m,1 H)， 7.20(t， J=7.5 Hz, 1 H), 7.15(d, J-9.5 Hz, 1 H), 6.38(d, J-9.5 Hz, 1 H), 5.99-6.02(m, 1 H), 5.74-5.80(m, 1 H), 5.29-5.34(m， 2 H)， 5.11-5.14(m， 1 H), 4.79-4.81(m， 2 H)， 4.64-4.72(m, 3 H)， 4.56(d, J=l 1.5 Hz, 1 H), 4.36A.40(m，2 H), 4.18(d, Hz, 1 H)， 4.10(d, J=5.5 Hz, 0.5 H), 3.91-3.94(dd, J:11.5, 3.5 Hz, 1 H), 3.34(d, J=11.0 Hz, 1 H), 2.95-2.97(m, 1 H)， 2.52-2.56(m， 1 H), 2.16-2.35(m， 5 H), 1.65曙1.82(m, 8 H)，和0.85-1.43(m， 17 H). LRMS(ESI)m/z 780.4[(M+H)+; C40H53N5O9S的計算值780.9]。實施例40(5R,7S，10S)-10-環(huán)己基-N-((lR,2R》l-m環(huán)丙基磺?；?氨基l羰基卜2-乙使用實施例8所描述的方法，由實施例39制備實施例40。 ^ NMR(500 MHz, CDCI3， ppm)S 10.13(s， 1 H)， 7.22(t, J=7.5 Hz， 1 H)， 7.10(d, Hz, 1 H), 7.05(d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.73(s, 1 H), 5.40(d, J=9.5 Hz， 1 H), 5.36(m, 1 H), 4.67-4.76(m， 2 H), 4.55(d, J-15.5 Hz, 1 H), 4.44(d， J=14.5 Hz 1 H), 4.41(d, J-11.0 Hz, 1 H), 4.29-4.39(m, 2 H), 4.16(d, J=11.0 Hz, 1 H), 3.82-3.85(dd， J=11.5, 3.5 Hz, 1 H)， 3'25(d, JH1.0 Hz, 1 H), 2.95(m, 1 H), 2.51-2.59(m, 2 H), 2.36-2.44(m， 2 H), 1.73-1.76(m, 5 H)，和0.79(br s， 2 H). LRMS(ESI)m/z 784.4[(M+H)+; C4。H57N509S的計算值784.4〗。實施例41(5R、7S,10SV10-叔丁基-N-((lR、2SV14『(環(huán)丙基磺酰基)氨基l羰基V2-乙 烯基環(huán)丙基)-3、9,12-三氧代-17,18-雙脫氫-l,6、7、9,10、lU2、14,15,16-十氫 -5H-2,22:5,8-二橋亞甲基-4,13,2,8,ll-苯并二氣雜三氮雜環(huán)二十碳烷-7-羧 酰胺(III-227)ID-227步驟1 : l-叔丁基2-甲基-(2S,4R)-4-爪4-溴-l、3-二氫-2H-異吲哚-2-基)羰 基l氧基l吡咯烷-l,2-二羧酸酯按照實施例3的步驟5描述的方法制備1-叔丁基2-甲基 -(2S,4R)-4-([(4-溴-l,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)羰基]氧基)吡咯烷-l，2-二羧 酸酯，使用4-溴代異二氫吲哚代替4-乙烯基異二氫吲哚。LRMS(ESI)m/z 370.2[(M-Boc+H)+; C15H18BrN204的計算值370.3]。 歩驟2 : N-f((542-W3R,5S)-l-(叔丁氧羰基V5-(甲氧羰基)他咯烷-3-基l 氧基}叛基)-2，3-二氫-11^-異吲哚-4-基1戊-4-炔-1-基1氣基)羰基1-3-曱基丄-纈氨酸將l-叔丁基2-甲基-(2S,4R)-4-([(4-澳-l，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)羰基〗 氣基}吡咯烷-1,2-二羧酸酯(100毫克，0.21毫摩爾)和3-甲基-N-[(戊-4陽 炔-l-基氧基)羰基]-L-纈氨酸(103毫克，0.43毫摩爾)的THF(l毫升)和吡 咯烷(l毫升)溶液用氮氣吹掃。加入碘化亞銅(4毫克，0.02毫摩爾)和 Pd(PPh3)4(25毫克，0.02毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物在7t)。C、在氮氣氛 圍中加熱30分鐘。將得到的混合物傾倒入飽和NaHC03水溶液和EtOAc 中，分離有機層，用10%檸檬酸液、然后鹽水洗滌兩次，用Na2S04干 燥。用硅膠柱色鐠純化殘余物(用90:10:1 DCM:MeOH:NH4OH洗脫)，濃 縮，得到N-[((5-[2-(([(3R，5S)-l-(叔丁氧羰基)-5-(曱氧羰基)吡咯烷-3-基] 氣基}羰基)-2,3-二氫-1 H-異吲哚-4-基]戊-4-炔-1 -基}氧基)羰基]-3-甲基-L-纈氨酸(131毫克，99%產(chǎn)率)無色油。LRMS(ESI)m/z 530.5[(M+H)+; (]271436&08的計算值530.6]。步驟3 : (5R,7S,10S)-10-叔丁基-3,9、12-三氧代-17、18-雙脫氫-l,6,7,9、10、 H,12,14、15，16-十氮-5H-2,22:5,8-二橋亞甲基-4.13、2,8,ll-笨并二氧雜三<formula>formula see original document page 135</formula>
氮雜環(huán)二十碳烷-7-羧酸甲酯
將N-[((5-[2-(U(3R,5S)-l-(叔丁氧羰基)-5-(甲氧羰基)吡咯烷-3-基〗氧 基〉羰基)-2,3-二氫-lH-異吲哚-4-基]戊-4-炔-l-基)氧基)羰基]-3-甲基-L-纈 氨酸(131毫克，0.21毫摩爾)的DCM溶液用HC1氣體飽和，攪拌30分 鐘 通過除去溶劑獲得產(chǎn)生的氨基酸，N-[({ 5-[2-(([(3R，5S)-5-(甲氧羰基) 吡咯烷錫鹽-3-基]氧基)羰基)-2,3-二氫-lH-異吲哚-4-基]戊-4-炔小基)氧 基)羰基]-3-甲基-L-纈氨酸。
向該粗品胺(UO毫克，0.2毫摩爾)和Et3N(86毫克，0.85毫摩爾) 的5毫升DCM溶液中加入HATU(81毫克，0.21毫摩爾)和DMAP(1毫 克，0.008毫摩爾)。將得到的溶液在25t:攪拌2小時，然后蒸發(fā)溶劑。 將粗品在10%檸檬酸水溶液和EtOAc之間分配，用Na2S04干燥有機層， 濃縮至油 用石圭膠柱色"i備純化殘余物(梯度冼脫，10至70% EtOAc/己 烷)，濃縮，得到甲基-(5R，7S,10S)-10-叔丁基-3，9，12-三氧代-17，18-雙脫氫 -1，6,7，9,10,11,12，14，15，16-十氫-5^1-2，22:5,8-二橋亞曱基-4，13,2，8,11-笨并 二氧雜三氮雜環(huán)二十碳烷-7-羧酸酯(47毫克，43%產(chǎn)率)無色油。 LRMS(ESl)m/z512.5[(M+H)+; C27H34N307的計算值:512.6]。 歩驟4 :〖5R,7S,10S)-10-叔丁基-N-(TlR,2S〗-l-U(環(huán)丙基磺?；桨被鵯羰 基卜2-乙烯基環(huán)丙基)-3,9、12-三氣代-17、18-雙脫氫-1,6,7、9,10、11、12, 14,15，16-十氫-5H-2,22:5,8-二橋亞曱基-4,13、2,8,11-笨并二氣雜三氮雜環(huán) 二十碳烷-7-羧酰胺(m-227)
按照實施例13的替代制備方法的步驟10和U的方法，在步驟11 中使用(lR,2S)-l-([(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基卜2-乙烯基環(huán)丙銨氯化物， 由甲基-(5R，7S，10S)-10-叔丁基-3,9,12-三氧代-17,18-雙脫氫 -1，6，7,9，10,11,12，14，15，16-十氫-5 1-2，22:5,8-二橋亞甲基-4，13,2，8,1-苯并 二氧雜三氮雜環(huán)二十碳烷-7-羧酸酯制備實施例41。 'H NMR(400 MHz,CDCh, ppm)S 7.25-7.17(m， 3 H)， 7.09(br s, 1 H), 5.80-5.71(m, 1 H), 5.45(d， J二:9.8Hz， 1 H)，5.41(s， 1 H)， 5.23(d, J-17.2Hz, 1 H), 5.13(d, J-9.6 Hz, 1 H) 4.82(m, 3 H), 4.69-4.44(m， 3 H)， 4,38(m, 2 H), 3.99(m, 1 H), 3.81(dd， J-11.2, 2.8 Hz, 1 H), 2.89(m, 1 H)， 2.80(s, 1 H)， 2.69-2.58(m， 1 H), 2.53(m, 1 H)， 2.48(m, 1 H)， 2.33(m, 1 H)， 2.15-2.08(m， 1 H)1.94(t， J=5.9 Hz， 2 H)1.83-1.75(m， 1 H), 1.46(td, J=5.9, 3.3 Hz, 1 H), 1.37(m, 1 H)， 1.06(s, 9 H),和1.02(m, 3 H). LRMS(ESI)m/z 710.4[(M+H)+; C35H44N509S的計算 值710.8]。
實施例42
(5R/7S,10S)-10-叔丁基-N-(nR.2SVl-W環(huán)丙基磧酰基)氨基l羰基卜2-乙 烯基環(huán)丙基)-3,9,12-三氧代-18,19-雙脫氫-6、7、9,10.11,12,14.15,16,17-十氫 -11^,5^1-2,23:5,8-二橋亞甲基-4、13,2,8,11-笨并二氣雜三氮雜環(huán)二十一碳 烷-7-羧酰胺(III-228)
按照實施例41所描迷的方法制備實施例42,只不過在步驟1中使 用N-[(己-5-炔-l-基氧基)羰基]-3-甲基-L-纈氨酸代替3-甲基-N-[(戊-4-炔 -l-基氧基)羰基]-L-纈氨酸。
)H畫R(柳MHz, DMSO-d6, ppm)S 7.95(s, 1 H), 7.29(m, 2 H), 6.98(d, J=8.4 Hz， 1 H), 6.02(m， 1 H), 5.23(m, 1 H), 5.0-4.92(m， 1 H), 4.84(m, 1 H)， 4.66(m, 2 H), 4.57-4.40(m， 4 H), 4.26(m, 1 H), 4.19(d, J=8.8 Hz， 1 H), 4.01(m, 1 H)， 3.84(m， 1 H), 3.62(m, 1 H), 2.74-2.62(m, 1 H), 2.34-2.24(m, 1 H), 2.19(m, 1 H)， 1.92(m, 1 H), 1.70-1.62(m, 2 H), 1.59-1.42(m, 4 H), 1.21(m, 2 H), 0.97(s, 9 H)， and 0.79-0.58(m, 4 H). LRMS(ESl)m/z 724.3[(M+H)+; C36H46N509S的計算值724.8]。實施例43
(5R,7S,10S,17E)-10-叔丁基-N-(nR,2S)-l-n(環(huán)丙基磺?；?氨基l羰 基卜2-乙烯基環(huán)丙基)-21-氟-3,9,12-三氧代-l,6,7、9,:i0、n,12,14,15,16-十氫 -5H-2,22:5,8-二橋亞甲基-4,13,2,8,11-苯并二氧雜三氮雜環(huán)二十碳烷-7-羧 酰胺(III-15)
步驟1 : l-溴-2.3-二(溴甲基)-4-氟苯
將6-溴-3-氟-鄰二甲苯(5.00克，24.6毫摩爾)溶于75毫升四氯化碳 中。加入N-溴代琥珀酰亞胺(8.76克，49.2毫摩爾)和過氧苯甲酰(0.089 克，0.37毫摩爾)，并將產(chǎn)生的白色懸浮液回流18小時。過濾反應(yīng)混合 物，濃縮濾液至油性懸浮液。用硅膠柱色譜純化殘余物(用己烷洗脫)， 濃縮，得到1-溴-2,3-二(溴甲基)-4-氟苯(8.40克，94%產(chǎn)率)無色油。^ 畫R(400 MHz， CDC13, ppm)S 7.55(dd, J=8.9, 5.2 Hz, 1 H), 6.97(t, J=8.9 Hz, 1 H)， 4.78(s, 3 H),和4.67(s， 3 H)。 步驟2 : 2-芐基-4-溴-7-氟代異二氫吲哚
向1-溴-2，3-二(溴甲基)-4-氟苯(7.59克，21.0毫摩爾)和碳酸氬鉀 (5.26克，52.6毫摩爾)的800毫升CH3CN的混合物中加入爺胺(2.25克，21.0毫摩爾)。將產(chǎn)生的懸浮液回流8小時，然后在25。C攪拌18小時。 過濾混合物，用硅膠柱色語純化殘余物(梯度洗脫，10至60。/。DCM/己 烷)，濃縮，得到2-千基-4-溴-7-氟代異二氬吲哚(3.00克，46%產(chǎn)率)無色 油。LRMS(ESI)m/z 306.3[(M+H)+; Ci5H14NBrF的計算值306.2〗。 歩驟3 : (5R,7S,10S,17E)-10-叔丁基-N-((lR、2SVl"r(環(huán)丙基磺?；?氨基l 羰基卜2-乙烯基環(huán)丙基)-21-氟-3,9,12-三氣代-l,6,7,9,10、lU2,14,15、16-十 氫-5H-2,22:5，8-二橋亞曱基-4，13，2、8，11-苯并二氣雜三氮雜環(huán)二十碳烷-7-
叛酰胺(m-i5)
使用實施例3的步驟3-6和實施例13的替代制備方法的步驟7、 8、 10和11所描迷的方法，在步驟7中使用3-甲基-N-[(戊-4-烯基氧基)羰 基]-L-纈氨酸、在步驟11中使用(lR,2S)-l-([(環(huán)丙基-磺酰基)氨基羰 基}-2-乙烯基環(huán)丙銨氯化物，由2-爺基-4-溴-7-氟代異二氫吲咮制備實施 例43。 ！H NMR(400固z, CDC13， ppm)S 9.86(s, 1 H), 7.24(m, 1 H)， 7.20(m， 1 H), 6.91(t, J=8.6 Hz, 1 H)， 6.25(d， J=16.6 Hz, 1 H), 5.99-5.90(m， 1 H)， 5.78-5.64(m, 1 H), 5.43(m， 2 H), 5.25(d, J=16.6 Hz, 1 H)， 5.15(d， J-10.3 Hz， 1 H), 4.74(m， 2 H)， 4.67(d, J=15.4 Hz, 1 H)， 4.54(m, 1 H), 4.47(t, J-8.8 Hz, 1 H), 4.39-4.3l(m, 2 H), 4.30-4.22(m, 1 H), 3.88(m, 1 H), 3.75(dd, 1 H), 2.95-2.85(m, 1 H), 2.50-2.39(m, 2 H)2.30-2.21(m, 2 H), 2.15(m, 1 H)， 1.97-1.92(m， 2 H), 1.72(m， 1 H), 1.44(dd, J=9.7, 5.8 Hz, 1 H), 1.31(m， 2 H), 和1.08(m, II H). LRMS(ESI)m/z 730.4[(M+H)+; C35H45FN509S的計算值 730.8〗。
實施例44
(5R,7S,10SV10-叔丁基-N-aiR,2IO-14『(環(huán)丙基磺?；?氨基l羰基卜2-乙 基環(huán)丙基)-21-氟-3.9,12-三氡代-l，6,7.9,10,U,12.14.15.16.17,18-十二氫 -5H-2,22:5,8-二橋亞甲基-4,13丄8,ll-苯并二氣雜三氮雜環(huán)二十碳烷-7-羧 酰胺(111-229)<formula>formula see original document page 139</formula>
使用實施例8所描迷的方法，由實施例43制備實施例44。 & 畫R(400 MHz， CDC13, ppm)5 9.88(s, 1 H), 7.03(m， 1 H)， 6.92(d , J=8.5 Hz 1 H), 6.88(d, J=7.8 Hz, 1 H), 5'60(s， 1 H)， 5.37(d, J=9.7 Hz, 1 H), 4.83-4.71(m, 1 H)， 4.61(m, 2 H), 4.47-4.23(m， 4 H)， 3.80-3.73(m， 2 H), 2.99-2.81(m， 1 H)， 2.61-2.54(m, 1 H)， 2.42-2.31(m, 3 H), 1.82-1.62(m， 9 H)， 1.59-1.52(m, 2 H)， 1.38-1.29(m, 5 H), 1.04(s， 9 H)， and 0.97(t, J=7.4 Hz, 3 H). LRMS(ESI)m/z 734.4[(M+H)+; C35H49FN509S的計算值734.8〗。
實施例45
(5R，7S,10S)-10-叔丁基-N-(nR、2SV14『〖環(huán)丙基磺?；?氨基l羰基"2-乙 烯基環(huán)丙基)-21-甲氧基-3.9,12-三氣代-l,6義9,10,llJ2,14、15,16、17、18-十 二氫-5H-2,22:5,8-二橋亞甲基-4，13、2,8,ll-苯并二氧雜三氮雜環(huán)二十碳烷 -7-羧酰胺(111-230)<formula>formula see original document page 139</formula>歩驟1 : 2-芐基-4-溴-7-曱氧基異二氫吲哚
向甲基l-溴-2,3-二(溴曱基)-4-甲氧基苯(如J Org. Chem. 1992， 57，6374所述，由可商業(yè)購買的1 -溴-4-甲氧基-2,3-二甲苯制備)的CH3CN(0.1 M)溶液中加入2.5叫的KHC03,并在60。C加熱混合物。然后在15分鐘 之內(nèi)加入1 eq節(jié)胺/CH3CN(0.9M)，并將混合物回流加熱2小時。將反 應(yīng)混合物冷卻，并用硅藻土過濾，真空濃縮。通過硅膠快速色鐠純化粗 品(5。/。EtOAc/石油醚，然后10%)，得到標題化合物(55%)。 'HNMR(300 MHz, CDC13， ppm)5 3.77(s, 3H), 3.92(s, 2H), 3.98(s, 2H), 4.01(s， 2H)， 6.60(d, J 8.6, 1H),和7.22-7.46(m, 6H). MS(ES+)m/z 318， 320(M+H)+。 歩驟2 : (3R、5S)-5-(甲氧羰基)吡咯烷-3-基4-甲氣基-7-乙烯基-U-二氫 -2H-異吲咮-2-羧酸酯鹽酸鹽使用實施例3的步驟3-5所描述的方法，由2-爺基-4-溴-7-甲氣基異 二氫吲哚制備1-叔丁基2-甲基(2S,4R)-4-U(4-甲氧基-7-乙烯基-l，3-二氫 -2H-異吲咮-2-基)羰基]氧基}吡咯烷-1,2-二羧酸酯，并使用下面的方法轉(zhuǎn) 變?yōu)?3R,5S)-5-(甲氧羰基)。比咯烷-3-基4-曱氧基-7-乙烯基-U-二氫-2H-異吲哚-2-羧酸酯鹽酸鹽。 向在(TC冷卻的1-叔丁基2-甲基(2S,4R)-4-([(4-甲氣基-7-乙烯基-1 ，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)羰基]氣基}吡咯烷-1,2-二羧 酸酯的CH3OH(0.06 M)溶液中加入乙酰氯(70叫)。將得到的混合物在5°C 攪拌4小時，然后在0。C真空濃縮，得到粗品，其不用更進一步純化就 可以直接使用。MS(ES+)m/z 347(M+H)+。歩驟3 : (5R.7S.10S)-10-叔丁基-N-〖niUSVl-H(環(huán)丙基磺?；?氨基l羰 基}-2-乙烯基環(huán)丙基〗-21-甲氣基-3,9,12-三氣代-1,6,7,9,10,11,12, 14.15.16,17,18-十二氫-5H-2,22:5,8-二橋亞曱基-4.13.2,8,n-苯并二氣雜 三氮雜環(huán)二十碳烷-7-羧酰胺(1II-23Q)使用實施例13的替代制備方法的步驟7至11所描述的方法，在步 驟7中使用3-甲基-N-[(戊-4-烯基氧基)羰基]-L-纈氨酸、在步驟11中使 用(lR,2SH-U(環(huán)丙基磺?；?氨基羰基)-2-乙烯基環(huán)丙銨氯化物，由 (3R,5S)-H曱氧羰基)吡咯烷-1基冬曱氣基-7-乙烯基-l，3-二氬-2H-異吲咮-2-羧酸酯鹽酸鹽制備實施例45。 'H NMR(600 MHz, DMSO-d6, ppm)S 10.46(s, 1H)， 8S5(s, 1H), 7.〗0(d, J-8.3 Hz, 1H)3 7'06(d， J=8.0 Hz5 1H), 6.85(d, J-8.3 Hz， 1H), 5.63-5.54(m, 1H), 5.25(s, 1H), 5.22(d， J=18.2 Hz， IH)， 5.10(d, JH1.8 Hz, 1H), 4.64(d, J=14.2 Hz, 1H), 4.56(d， J=13.5 Hz, IH)， 4.52(d， JN13.5 Hz, IH)， 4.50(d, J=14.2 Hz, IH)， 4.33(dd, J=10.7 Hz, 6 8 Hz， 1H), 4 23-4.18(m, 2H), 4.12-4.10(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.75-3.71(m, 2H)， 2.96-2.90(m, IH), 2.50(由于存在殘余的DMSO而不明顯，1H), 2.33-2.23(m, 2H)， 2.18-2.U(m，lH), 2.06-2.Ol(m, 1H), 1.71-1.69(m,lH)， 1.68-1.62(m, 1H), 1.53-1.43(m, 3H)， 1.37-1.22(m, 3H), 1.10-1.07(m, 2H), 1 05-1.02(m, 2H), and 1.00-0.86(m, 9H). LRMS(ESI)m/z 744[(M+H)+; C36H50N5O1(JS的計算值744.3]?！?R.7S,10S)-10-叔丁基-N-(nR.2RVl-H(環(huán)丙基磺?；?氨基l羰基"2-乙 基環(huán)丙基)-l5,15-二甲基-3".12-三氡代-6,7、9.10,11.12,14,15*16.17.18.19-十二氫-lH,5H-2,23-橋亞乙基-5,8-橋亞甲基-4、13,2.8,ll-苯并二氣雜三氮 雜環(huán)二十 一碳烷-7-羧酰胺(III-231)將8-曱氧基-l，2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽[Tetrahedron Letters, 1991, 32(17), 1965](3.0克,15.0毫摩爾)和45毫升48% HBr水溶液在120°C 加熱18小時。將產(chǎn)生的褐色懸浮液過濾，干燥，提供8-羥基-l,2,3,4-四 氫異喹啉氫溴酸鹽(2.8克，81%產(chǎn)率)。LRMS(ESI)m/z 150,1 [(M+H)+;實施例46歩驟l: 8-羥基-l,2，3，4-四氬異喹啉氫溴酸鹽:C9HjNO的計算值150.2]。步驟2 : 1-叔丁基2-甲基(2S,4R)-4-n(8-羥基-3,4-二氫異喹啉-2(lH)-基)羰基1氧基}吡咯烷-1,2-二羧酸酯將羰二咪唑(0.176克，1.086毫摩爾)力口入到DMF(5毫升)和N-Boc-反式-4-羥基-L-脯氨酸曱酯(0.21克，0.87毫摩爾)的攪拌、室溫溶液中， 攪拌混合物45分鐘。加入8-羥基-1，2，3,4-四氫異喹啉(0.20克，0.87毫 摩爾)和Et3N(0.18克，1.74毫摩爾)，并在50。C將得到的溶液加熱2小 時。將反應(yīng)混合物傾倒入飽和NH4C1水溶液中，用EtOAc提取，用Na2S04 干燥，濃縮至油。用硅膠柱色譜純化殘余物(梯度洗脫，10至80。/。EtOAc /己烷)，蒸發(fā)溶劑之后，得到1-叔丁基2-甲基(23,411)-4-{[(8-羥基-3,4-二氫異喹啉-2(lH)-基)羰基]氧基)吡咯烷-l,2-二羧酸酯(0.25克，0.60毫 摩爾，69%產(chǎn)率)無色泡沫。LRMS(ESI)m/z 321.3[((M-Boc)+H)+; C16H21N205的計算值321.4] 步驟3 : 1-叔丁基2-甲基(2S,4R)-4-m8"『(三氟甲基)磺酰基l氣基r3、4-二氮異喹啉-2nHV基l羰基)氣基)吡咯烷丄2-二羧酸酯將三氟甲磧酸酐(1.76克，6.24毫摩爾)加入到攪拌、0。C的1-叔丁 基2-曱基(2S,4R)-4-U(8-羥基-3,4-二氫異喹啉-2(lH)-基)羰基]氧基)吡咯 烷-1,2-二羧酸酯(1.81克，4.30毫摩爾)和Et3即.31克，12.90毫摩爾) 的DCM(20毫升)混合物中，攪拌18小時。將得到的混合物傾倒在飽和 NaHC03溶液中，并提取到二氯甲烷中。用10%檸檬酸液洗滌有機層， 用Na2S04干燥，濃縮至紅油。用硅膠柱色譜純化該油(梯度洗脫，10至 70% EtOAc/己烷)，得到黃色油，1-叔丁基2-甲基(2S,4R)-4-(([8-([(三 氟甲基)磺?；鵠氧基}-3,4-二氬異喹啉-2(114)-基]羰基}氧基"比咯烷-1,2-二羧酸酯(1.65克，69.4%產(chǎn)率)。LRMS(ESI)m/z 453.2[((M-Boc)+H)+;C17H2。F3N207S的計算值453.4]。歩驟4 : l-叔丁基2-曱基(2S,4R)-4-H(8-乙烯基-3、4-二氫異喹啉-2(lHV基)羰基l氧基P比咯烷-i,2-二羧酸酯將l-叔丁基2-甲基(2S，4R)-4-(([8-([(三氟甲基)磺?；鵠氧基卜3，4-二 氫異喹啉-2(lH)-基]羰基)氧基)吡咯烷-l,2-二羧酸酯(1.74克，3.15毫摩 爾)、三正丁基乙烯基錫(1.10克，1.46毫摩爾)和氯化鋰(0.40克，9.45毫 摩爾)的25毫升DMF溶液用氮氣吹掃IO分鐘。然后加入二(三苯基膦) 氯化鈀(11)(0.22克，0.32毫摩爾)，并在25°C、在氮氣氛圍中攪拌混合 物18小時。在EtOAc和飽和NaHC03之間分配混合物，分離有機層， 用水、然后鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮至油。用硅膠柱色譜純 化油(梯度洗脫，10至65Q/。EtOAc/己烷)，得到無色油，l-叔丁基2-甲 基(2S,4R)-4-([(8-乙烯基-3,4-二氫異喹啉-2(lH)-基)羰基]氧基)吡咯烷 -1,2-二羧酸酯(1.00克，74%產(chǎn)率)。LRMS(ESI)m/z 453.2[(M+Na)+; C23H3。N206Na的計算值453.5]。歩驟5 : (5R,7S,10SV10-叔丁基-N-"lR,2RVl-W環(huán)丙基磺?；?氨基l羰 基卜2-乙基環(huán)丙基)-15.15-二甲基-3,9,12-三氣代-6.7,9,10,11,12,14, 15,16,17,18,19-十二氮-lH、5H-2,23-橋亞乙基-5.8-橋亞甲基-4,13,2,8, 11-苯并二氧雜三氮雜環(huán)二十一碳烷-7-羧酰胺(III-231)使用實施例3的步驟6、而后實施例13的替代制備方法的步驟7至 11所描述的方法，由1-叔丁基2-曱基(2S,4R)-4-([(8-乙烯基-3，4-二氫異 唾啉-2(lH)-基)羰基]氧基)吡咯烷-l，2-二羧酸酯制備實施例46。 NMR(400 MHz, CDC13, ppm)S 9.02(s， 1 H)， 7.13(m， 1 H), 7.08(d , J-l.l Hz1 H), 7.02(d， JN7.3 Hz， 1 H), 6.97(d, J=7.7 Hz, 1 H), 6.96(m, 1 H), 5.36(s, 1 H)， 4.68(d, Hz, 1 H), 4.60-4.31(m, 3 H), 4.25(m, 1 H), 4.18(m, 1 H)， 4.11-3 94(m， 2 H), 3.47(q, J=7.0 Hz, 2 H), 2.91(m, 1 H), 2.80(m, 2 H),2 52(m, 1 H)，2.41-2.28(m，2H), 2.n(td, 1 H), 1.60-1.52(m， 3 H)， 1.51(m, 4 H)， 1J2(m， 3 H)， 1.24(m， 3 H), 1.21(t, J=7.0 Hz, 3 H), !.09(m, 2 H), 1.03(s,9 H)， 0.93(s, 3 H), and 0.82(s, 3 H). LRMS(ESI)m/z 772.5[(M+H)+;C39H58N509S的計算值773.0]。實施例47〖5R,7S，10S,17E)-10-叔丁基-N-(nR,2S)-l-(『(環(huán)丙基磺?；?氨基l羰 基K2-乙烯基環(huán)丙基)-13-異丙基-3.9.12-三氣代-6,7,9,10,U,12.14.15.16-十氫-lH,5H-2,22'丄8-二橋亞甲基-4,2,8,11,13-苯并二氣雜三氮雜環(huán)二十 碳烷-7-羧酰胺(IH-232)使用實施例13的替代制備方法的步驟7、 8、 IO和11的方法，在 步驟7中使用N-([異丙基(戊-4-烯小基)氨基]羰基)-3-甲基-L-纈氨酸、在 步驟11中使用(lR，2S)-l-([(環(huán)丙基磺酰基)氨基]羰基)-2-乙烯基環(huán)丙銨 氯化物，制備實施例47。 )H-NMR(400 MHz, DMSO， ppm)S 10.48(s, 1H), 9.05(s， 1H), 7.35(d， J=7.7 Hz, 1H)， 7.36(t, J=6.7 Hz, IH), 7.18(d， J-7.7 Hz， IH)， 6.58(d, J=16.1 Hz， IH), 6.35-6.27(m, IH), 6.68-5.57(m， IH), 5.25-5.18(m， 2H)， 5.09(dd, J=12.0 Hz, IH)， 4.98(d, J=12.0 Hz, IH), 4.90-4.84(m， IH), 4.68-4.57(m, 3H), 4.30-4.24(m, 3H), 4.13(d, J-8.8 Hz, IH), 4.07-3.95(m, IH), 3.70(d， J=12.8 Hz, IH), 3.38-3.27(m, IH)， 2.94-2.87(m, 1H)， 2.37-1.99(m, 5H), 1.97-1.88(m， IH), 1.70(dd, J=9.6 Hz, J2-4.0 Hz, IH)， 1.58-1.52(m, 1H)， 1.47(dd， Jl=9.6 Hz, J2-4.0 Hz, IH), 1.20-U3(m, 6H)， and 1.07-0.98(m, 13H). LRMS(ESI)m/z 753[(M+H)+; CwH N608S的計算值753.4〗。實施例48(5R,7S、10S)-10-叔丁基-N-〖nR,2S)-l"『(環(huán)丙基磺?；?氨基l羰基V2-乙 烯基環(huán)丙基)-13-異丙基-3,9J2-三氣代-6、7、9、10、i:i、12、M、15,16,17,18-十二氫-lH、5H-2、22:5,8-二橋亞甲基-4、2,8,lU3-苯并二氧雜三氮雜環(huán)二十碳 烷-7-羧酰胺(ni-233)邁-233使用實施例13的替代制備方法的步驟7至U的方法，在步驟7中 使用N-([異丙基(戊-4-烯-l-基)氨基]羰基)-3-曱基-L-纈氨酸、在步驟11 中使用(1 R,2S)-1 - {[(環(huán)丙基磺酰基)氨基]羰基)-2-乙烯基環(huán)丙銨氯化物， 制備實施例48。 'H-NMR(400 MHz， DMSO， ppm)5 10.50(s， 1H)， 9.06(s, 1H)， 7.26-7.22(m， 1H), 7.16-7.11(m, 2H), 5.68-5.59(m， 1H), 5.34(bs, 1H), 5.22(d， J=17.3 Hz, 1H)， 5.11-5.08(m, 2H)， 4.73-4.54(m, 5H)， 4.33(dd, Jl :10.9 Hz, J2=6.6 Hz, 1H), 4.16(d， J=9.4 Hz, 2), 3.95-3.90(m, 1H), 3.73-3.71(m, IH), 3.08-3.04(m, IH), 2.95-2.86(m， 2H)， 2.66-2.58(m, IH), 2.35-2.28(m, 2H)5 2.16-2.09(m, 2H)， 1.70(dd， Jl=7.9 Hz, J2-5.2 Hz, IH)， 1.58-1.45(m， 3H), 1.39-1.36(m， 2H)， 1.31-1.21(m, IH), 1.16-1.10(m, 6H), 109-101(m, 4H)， and 0.98(s， 9H). LRMS(ESI)m/z 755〖(M+H)+; C38H5sN60sS的計算值755.4]。實施例49(5R、7S, 1 OS, 1犯)-10-叔丁基-N-" 1 R,2Sn -{『(環(huán)丙基磺?；?氨基1羰 基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-13-異丙基-3,9,12-三氣代-1,6,7.9.10,11,12, 14,15,16、17-十二氫-5H-2,23'.5,8-二橋亞甲基-4.2,8.U,13-笨并氣雜四氮雜 環(huán)二十一碳烷-7-羧酰胺(IH-234)使用實施例13的替代制備方法的步驟7、 8、 10和U的方法，在 步驟7中使用N-U己-5-烯-l-基(異丙基)氨基]羰基卜3-曱基-L-纈氨酸、在 步驟U中使用(lR,2S)-l-U(環(huán)丙基磺酰基)氨基]羰基)-2-乙烯基環(huán)丙銨 氯化物，制備實施例49。 、H-NMR(400MHz,DMSO,ppm)S 10.55(s, 1H), 9.06(s， 1H)， 7,30-7.20(m, 3H), 6.36(d; J=16.4 Hz, 1H), 6.04(m， 1H), 5.72-5.63(m, 1H), 5.30-5.21(m， 3H), 5'09(d， J-U.9 Hz, 1H), 4.70-4.57(m， 4H), 4.34(d， J=9.1 Hz， IH), 4.29(dd, J=U.l, 6.4 Hz, IH), 4.09(d, J=l 1.9 Hz, IH), 3.97-3.84(m, 2H), 3.47-3.42(m, IH), 2.92-2.87(m, 2H), 2.35-2.20(m, 2H), 2.17-2.02(m, 3H)， 1.69(dd, J=8.08, 5.2 Hz， IH), 1.58(m, IH)， 1.48-1.39(m, 4H)， 1.18(d, J=6.6 Hz, 3H)， U4(d, J-6.6 Hz, 3H),)， l.ll-1.02(m, 3H), 和 0'99(s, 9H). LRMS(ESI)m/z 767[(M+H)+ ; C39H55N608S的計算值767.4]。(5R,7S,10S)-10-叔丁基-N-(nR.2S)-l-(f(環(huán)丙基磺?；?氨基l羰基)-2-乙 烯基環(huán)丙基)-13-異丙基-3,9,12-三氧代-1、6、7,9,10.U.12,14.15、 16,17,:! 8,19-十四氫-5H-2,23:5、8-二橋亞甲基-4、2.8、lU3-苯并氡雜四氮雜 環(huán)二十一碳烷-7-羧酰胺(III-235)使用實施例13的替代制備方法的步驟7至11的方法，在步驟7中 使用N-U己-5-紼-l-基(異丙基)氨基]羰基)-3-甲基-L-纈氨酸、在步驟11 中使用(1 R,2S)-l-([(環(huán)丙基磺?；?氨基羰基}-2-乙烯基環(huán)丙銨氯化物，實施例50制備實施例50。 )H-畫R(400 MHz， DMSO + TFA, ppm)S 10.52(s, 1H) 9.02(s, 1H), 7.14(m, 1H)， 7.06(d, J-7.6 Hz， 1H), 7.01(d, J-7.1 Hz, 1H) 5.7-5.59(m, 1H), 5.26-5.16(m, 3H), 5.02(d, J-10.8 Hz， 1H)， 4.62-4.48(m 4H)， 4.28(m, 2H), 4.08(d, J-11.9 Hz, 1H), 3.89-3.76(m, 2H)， 3.42-3.31(m 1H), 2.89-2.75(m, 2H)， 2.6-2.29(m, 5H), 2.12-1.98(m， 2H), 1.7(m， 1H) 1.52-1.16(m, 6H)，和1.13-0.95(m, 19H). LRMS(ESI)m/z 769[(M+H)+; C39H57N6Q8S的計算值769.4]。(5R、7S,10S、17EV10-叔丁基-N-(nR,2S)-l"f(環(huán)丙基磧?；?氨基l羰 基i-2-乙烯基環(huán)丙基)-3,9,12-三氧代-13-丙基-6，7,9.1(Ul.:i2.14、15.16-十 氫-1H,5H-2，22:5、8-二橋亞甲基-4、2,8、lU3-苯并氣雜四氮雜環(huán)二十碳烷 -7-欺酰胺(IH-236)使用實施例13的替代制備方法的步驟7、 8、 IO和U的方法，在 步驟7中使用3-甲基-N-([戊-4-烯-l-基(丙基)氨基]羰基)-L-纈氨酸、在步 驟11中使用(lR,2S)-l-([(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基卜2-乙烯基環(huán)丙銨氯 化物，制備實施例5L !H-NMR(400 MHz, DMSO, ppm)5 10.50(s, 1H), 9.01(s, 1H), 7.35(d, J=8.4 Hz， 1H), 7.26(t' J=8.6 Hz, 1H), 7.17(d, J=8.4 Hz, 1H)， 6.53(d, J=20.0 Hz5 1H)), 6.31(dd, Jl=20 Hz， J2=5.6 Hz, 1H), 5.67-5.56(m， IH)， 5.25-5.20(m， 2H), 5.09(dd, J-15.0 Hz, 1H), 4.97-4.83(m， 4H)， 4.67-4.55(m， 4H), 4.43-4.37(m, 2H), 4.14(d， JH0.7 Hz, IH)， 3.68(dd, J1-:12.0 Hz, J2=4.0 Hz, 1H), 3.38-3.32(m, 1H), 3.23-3.05(m, 3H), 2 95-2.87(m, 1H), 2.34-1.97(m, 4H)， 1.85-1.52(m, 4H), 1.38-1.33(m, IH)， 1.09-0.97(m， 12H), 和 0.98(t, JHO.O Hz， 3H). LRMS(ESI)m/z實施例51753[(M+H)+; C38H53N6〇8S的計算值753.4]。實施例52(5R,7S,10S)-10-叔丁基-N-(TlR,2SVl-(「(環(huán)丙基磺?；?氨基l羰基V2-乙 烯基環(huán)丙基)-3,9.12-三氣代-13-丙基-6,7,9,10,U.12,14,15,16.17,18-十二氬 -1還51^-2，22:5.8-二橋亞甲基-4、2乂11,13-苯并氣雜四氮雜環(huán)二十碳烷-7-羧酰胺(III-237)OI-237使用實施例13的替代制備方法的步驟7至11的方法，在步驟7中 使用3-甲基-N-U戊-4-烯-l-基(丙基)氨基]羰基卜L-纈氨酸、在步驟11中 使用(lR，2S)-l-([(環(huán)丙基磧?；?氨基]羰基)-2-乙烯基環(huán)丙銨氯化物，制 備實施例52。 'H-NMR(400 MHz, DMSO， ppm)S 10.51(s， 1H), 9.09(s， 1H)， 7.27-7.22(m, 1H), 7.18-7.10(m， 2H), 5.20-5.10(m， 1H), 5.38(bs, 1H), 5.25(d, J-13 Hz, 1H)， 5.05-5.12(m， 2H), 4.52-4.68(m, 4H), 4.34(dd， Ji=14 Hz， J2-5 Hz, 1H), 4.20(d, J=8Hz， 1H), 4.12(d, J=ll Hz, 1H), 3.74(dd， Jl = 12 Hz， J2-，5 Hz，H), 3.42-3.34(m, 1H), 3.11(t， J=12 Hz, 2H), 2.92-2.83(m, 2H), 2.63-2.56(m, 1H), 2.37-2.25(m， 2H)， 2.18-2.05(m, 2H)， 1.76-1.70(m， 1H)， 1 60-1.45(m, 5H), 1.42-1.36(m, 2H)， 1.24-U2(m, 2H)， U0-1.03(m, 4H)， 0.88(s, 9H),和0.87(t， J=7 Hz, 3H). LRMS(ESI)m/z 755[(M+H)+; C函美,OsS的計算值755.4〗。實施例53(5R,7S,10S)-10-叔丁基-N-fnR,2S)-l-m(二曱基氨基)磺酰基l氨基)羰 基)-2-乙烯基環(huán)丙基l-15,15-二曱基-3義12-三氧代-6、7、9、10.11,12.14、 15,16、17、18,19-十二氫-lH、5H-2,23:5,8-二橋亞曱基-4,13、2，8.11-苯并二氡 雜三氮雜環(huán)二十一,灰烷-7-歡酰胺(川-238)m-238向(5R，7S，10S)-10-叔丁基-15,15-二甲基-3，9,12-三氧代-6，7，9，10,11， 12,14,15，16,17，18,19-十二氫-lH,5H-2,23:5,8-二橋亞甲基-4，13,2,8，11-苯 并二氧雜三氮雜環(huán)二十一碳烷-7-羧酸(實施例13的替代制備方法，步驟 10)(200毫克，0.306毫摩爾)、N,N-二甲基磺酰胺(TCI Industries, 152 毫克，1.226毫摩爾)、DIPEA(0.268毫升，1.532毫摩爾)和DMAP(150 毫克，1.226毫摩爾)的DMF(6毫升)溶液中加入DBU(0.208毫升，1.379 毫摩爾)，并攪拌混合物5分鐘。加入HATU(128毫克，0.337毫摩爾)， 攪拌混合物18小時。加入額外的HATU(40毫克，0.150毫摩爾)，額外 攪拌反應(yīng)24小時。通過反相色譜純化反應(yīng)混合物，得到實施例53(130 毫克)白色泡沫。！H NMR(500 MHz， CDC13, ppm)5 9.77(s， 1 H)， 7.22(t， J=7.6 Hz, 1 H), 7.09(d， J-7.6 Hz， 1 H), 7.05(d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.86(s, 1 H), 5.74(m, 1H), 5.57(d, J-13.7 Hz ，1 H)， 5.34(m, 1 H)， 5.24(dd， J=0.7 and 17.2 Hz, 1 H), 5.15(dd, J-1.5和10.3 Hz， 1 H), 4.72(q， J-M.7 Hz ， 2H)， 4.3-4.6(m, 6 H), 4.18(d, J-10.7 Hz, 1 H), 3.84(dd， J-3.4 and 11.7 Hz， 1 H), 3.26(d, J=10.7 Hz, 1 H), 2.90(s， 6 H)， 2.70-1.70(m, 6 H), 1.60-1.20(m, 5 H), 1.30(m， 1 H), 1.05(m， 9 H)， 0.96(s， 3 H)，和0.79(s, 3 H). LRMS(ESI)m/z 759.6〖(M+H)+; C37H55N609S的計算值759.4]。實施例54(5R,7S、10S)-10-叔丁基-15.15-二曱基-3.9,12-三氣代-N-((lR,2S)-l"『(哌啶 -1-基磺?；?氨基1羰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-6,7,9,10,ll、12,14、15, 16,17,18,19-十二氬-lH,5H-2，23:5,8-二橋亞曱基-4,13,2,8,ll-笨并二氣雜 三氮雜環(huán)二十一碳烷-7-羧酰胺(III-239)按照實施例53所使用的方法制備實施例54,只不過使用哌啶-l-氨 磺酰〖Bioorg. Med. Chem. Lett.,, 2003， (13), 837〗代替N，N-二甲基磺酰 胺。'HNMR(500 MHz, CDC13, ppm)S 9.72(s, 1 H), 7.21(t, J-7.6 Hz, 1 H), 7.09(d， J-7.6 Hz, 1 H), 7.05(d, J=7.3 Hz， 1 H), 6.78(s, 1 H), 5.75(m， IH)， 5.50(d, JH3.7 Hz ,1 H), 5.32(m, 1 H), 5,22(dd5 J=0.7 and 17.2 Hz， 1 H)， 5.14(dd， J=1.5 and 10.3 Hz, 1 H), 4.72(q, J-14.7 Hz ， 2H), 4.6-4.3(m， 6 H), 4.18(d， J=10.7 Hz， 1 H)， 3.84(dd, J=3.4 and 11.7 Hz, 1 H), 3.40-3.20(m, 5 H), 2.60-2.20(m, 4 H), 1.60-1.lO(m， 14 H), 1.40(m， 9 H), 0.96(s, 3 H), and 0.79(s, 3 H). LRMS(ESI)m/z 799.6[(M+H)+; C40H59N6O9S的計算值: 799.4]。(5R,7S,10S)-N-((lR,2SVl-fW爺基(甲基)氨基l磺?；?氨基)羰基l-2-乙 烯基環(huán)丙基V10-叔丁基-15.15-二甲基-3、9、12-三氯代-6.7.9.10,11,12.14, 15.16,17,18,19-十二氫-lH,5H-2,23:5、8-二橋亞甲基-4,13.2.8.11-苯并二氣 雜三氮雜環(huán)二十一碳烷-7-羧酰胺(III-240)按照實施例53所使用的方法制備實施例55，只不過使用N-芐基-N-甲基磺酰胺[丄Med. Chem.，1967, 70(4), 636]代替N，N-二甲基磺酰胺。 畫R(500 MHz, CDC13， ppm)S 9.95(s, 1 H), 7.32(m， 5 H), 7.22(t, J=7.6實施例55Hz， 1 H), 7.09(d, J-7.6 Hz, 1 H)， 7.05(d, J-7.3 Hz， 1 H), 6.85(s, 1 H)， 5.80(m， 1 H), 5.56(d, JN9.8 Hz ,1 H), 5.34(m, 1 H), 5.26(dd， J=0.9和17.3 Hz， 1 H)， 5.17(dd， J=1.2和10.2 Hz, 1 H), 4'71(q， J=14.8 Hz , 2 H), 4.6-4.1(m, 6 H)， 4J8(d, J=10.8 Hz, 1 H), 3.85(dd, J=3.4和11.7 Hz, 1 H), 3.25(d, J-10.8 Hz, 1 H), 2.76(s, 3 H), 2.63(m, 1 H), 2.52(m, 1 H), 2.35(m, 2 H), 2.10(m, 2 H), 1.98(m， 1 H)， 1.48(m, 3 H), 1.30(m， 3 H)， 1.12(m, 1 H), 1.03(m, 9 H), 0.96(s, 3 H),和0.79(s, 3 H). LRMS(ESI)m/z 835.6[(M+H)+; C43H59N609S的計算值835.4].nR,2R)-l-氨基-N-(環(huán)丙基磺酰基V2-乙基環(huán)丙烷羧酰胺鹽酸鹽的替代制備方法步驟1 : ((1R,2RVl-m環(huán)丙基磧?；?氨基l羰基i-2-乙基環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁基酯將氫化容器裝入((lR,2S)-l-([(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基)-2-乙烯基 環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁基酯(164克，0.50摩爾)(Wang等人US 6,995,174) 和5。/。Ru/C(干燥，7.5 wt%, 12.4克)的甲醇(1000毫升)漿液，進行攪拌。 將容器在氮氣氛圍中(20 psig)放置，排氣至常壓，進行三次，以除去殘 余的氧氣。然后將容器放置在氫氣氛圍中(50psig)。 20小時之后，將容 器排氣至常壓。然后將反應(yīng)漿液轉(zhuǎn)向外反應(yīng)，通過solkaflok(34克，w/ 100毫升曱醇)過濾，得到澄清的淺棕色溶液。將solka flok用甲醇(200 毫升x 2)沖洗。將合并的甲醇溶液減壓濃縮，得到粗品白色固體(153 克)。將粗品在乙酸乙酯(800毫升)中成漿，溫?zé)嶂?(TC,老化30分鐘。 然后將溶液中放入晶種，老化30分鐘，通過加料漏斗用30分鐘加入庚 烷(500毫升) 將部分結(jié)晶的固體冷卻至室溫，老化過夜，而后加入額外的庚烷(500毫升)。 一個小時之后，通過加料漏斗加入額外的庚烷(250毫升)，將白色漿液老化一小時。過濾溶液，用庚烷/EtOAc(500毫升，4:1 )沖洗固體，減壓千燥，得到((1 R,2R)-H[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基)-2-乙基環(huán)丙基)氨基曱酸叔丁基酯(125.9克)。步驟2 : (lR,2R)-l-氨基-N-(環(huán)丙基磺?；?-2-乙基環(huán)丙烷羧酰胺鹽酸將上面步驟1產(chǎn)物(92克，0.28摩爾)的DCM(1200毫升)溶液冷卻至 (TC，向溶液中鼓入HC1 IO分鐘，除去冷卻浴，攪拌反應(yīng)混合物2小時。 向反應(yīng)混合物中鼓入5分鐘氮氣，蒸發(fā)揮發(fā)物。將殘余物與DCM(x3) 共沸，得到灰白色粉末(75克)。LRMS(M+H)+計算值-233;測定值:233。N_{fn-T-3-烯-l-基環(huán)己基)甲氣基1羰基卜3-甲基-L-纈氨酸的制備按照制備N-([(2,2-二甲基己-5-烯基)氧基]羰基)-3-甲基-L-纈氨酸的 方法制備N-([(l-丁-3-烯-l-基環(huán)己基)曱氣基]羰基卜3-甲基-L-纈氨酸，在 步驟1中使用環(huán)己烷羧酸甲酯代替異丁酸乙酯。LRMS(ESI)m/z 326.3[(M+H)+; C18H32N04的計算值326.2]。N4fO-丁-3-烯小基環(huán)戊基)甲氣基l羰基)-3-甲基-L-纈氨酸的制備按照制備N-([(2，2-二甲基己-5-烯基)氧基]羰基)-3-甲基-L-纈氨酸的 方法制備N-{[(1 -丁-3-烯-1 -基環(huán)戊基)曱氣基]羰基}-3-甲基-L-纈氨酸，在 步驟1中使用環(huán)戊烷羧酸甲酯代替異丁酸乙酯。LRMS(ESI)m/z312.3[(M+H)+; C17H3。N04的計算值312.2〗。N-U(l-丁-3-烯-l-基環(huán)丁基)曱氣基l羰基卜3-曱基-L-纈氨酸的制備按照制備N-([(2,2-二甲基己-5-烯基)氧基]羰基)-3-甲基-L-纈氨酸的 方法制備N-([(l-丁-3-烯-l-基環(huán)丁基)甲氧基]羰基)-3-甲基-L-纈氨酸，在 步驟1中使用環(huán)丁烷羧酸乙酯代替異丁酸乙酯。LRMS(ESI)m/z 298.3[(M+H)+; C16H28N04的計算值298.2]。N-(『(l-丁-3-烯-l-基環(huán)丙基)甲氡基l羰基V3-甲基-L-纈氨酸的制備在22。C和在氮氣氛圍中，向NaH(60。/o分散體，在礦物油中，9.37 克，234毫摩爾)的千燥THF(100rnl)攪拌懸浮液中逐滴加入三乙基膦酰 基醋酸酯(26.5毫升，134毫摩爾)。攪拌30分鐘，向該反應(yīng)中逐滴加入 4-溴-1-丁烯(24.4毫升，241毫摩爾)，然后在8(TC回流5小時。在22。C, 用IN NH4C1水溶液(40毫升)淬滅，然后濃縮反應(yīng)。將殘余物用水(200 毫升)稀釋，并用醚(3x200毫升)提取。將合并的醚層用水(70毫升)、鹽 水(70毫升)洗滌，用Na2S04干燥，過濾并濃縮。將殘余物通過快速色 譜在120克硅膠60上純化，用20-90% EtOAc /己烷洗脫，得到標題化 合物(17.5克，47.1%)。 LRMS(ESI)m/z279.3[(M+H)+; C12H2405P的計算 值279.1]。步驟2 : l-丁-3-烯-l-基環(huán)丙烷羧酸乙酯步驟l : 2-〖二乙氧基磷酰基)己-5-烯酸乙酯<formula>formula see original document page 154</formula>
在22t:和在氮氣氛圍中，用30分鐘向NaH(60Q/o分散體，在礦物油 中，3.02克，75.5毫摩爾)的干燥苯(IOO毫升)攪拌懸浮液中逐滴加入 2-(二乙氧基磷?；?己-5-烯酸乙酯與無水EtOH(0.044毫升，0.76毫摩爾)。攪拌3o分鐘，將該反應(yīng)在ox:冷卻，并與干;水/丙酮冷凝器連接，通過小管加入氧化乙烯(12.7克，289.3毫摩爾)，然后在50。C回流5小 時。在22。C，用1NNH4C1水溶液(IOO毫升)淬滅，用Et20(3 x 200毫升) 提取反應(yīng)溶液。將合并的Et20層用飽和NaHC03水溶液(100毫升)、水 (70毫升)、鹽水(70毫升)洗滌，用Na2S04干燥，過濾并濃縮。將殘余物 通過快速色謙在120克硅膠60上純化，用20-100% EtOAc/己烷洗脫， 得到標題產(chǎn)物(5.07克，48%)。 LRMS(ESI)m/z 169.2[(M+H)+; C10H17O2 的計算值169.1〗。歩驟3: N-(rn-丁-3-烯-i-基環(huán)丙基)甲氣基i羰基i-3-甲基-L-纈氨酸按照制備N-([(2,2-二甲基己-5-烯基)氧基]羰基)-3-甲基-L-繩氨酸 (步驟2和3)的方法制備N-([(l-丁-3-烯-l-基環(huán)丙基)甲氧基]羰基)-3-甲基 丄-纈氨酸，在步驟2中使用l-丁-3-烯-l-基環(huán)丙烷羧酸乙酯代替2，2-二曱 基己-5-烯酸乙酯。LRMS(ESI)m/z 284.3[(M+H)+; C15H26N04的計算值: 284.2]。(2S)-n-曱基環(huán)己基)U(戊-4-烯小基氧基)羰基l氨基)醋酸的制備
<formula>formula see original document page 154</formula>
步驟l :1-甲基環(huán)己烷甲醛向冷卻至0。C的環(huán)己烷甲醛(10.8毫升，89.15毫摩爾)的DCM(500 毫升)溶液中加入叔丁醇鉀(13.0克，115.9毫摩爾)和碘甲烷(16.65毫升， 267.5毫摩爾)。在此溫度下30分鐘之后，將混合物溫?zé)嶂潦覝兀^續(xù) 攪拌額外的5小時。然后將反應(yīng)物傾倒入鹽水中，用DCM提取。用MgS04 干燥有機層，然后小心地真空除去溶劑，得到9.4克(83%)粗品1-甲基環(huán) 己烷甲眵，其純度~80%,并且可以直接在下一個反應(yīng)中使用。 歩驟2 : (2S)-氨基(l-甲基環(huán)己基)醋酸鹽酸鹽6使用Chakraborry的非對稱Strecker方法(Chakraborty, T. K., Hussain， K. A., Reddy, G. V.; Tetrahedron 51, 33， 1995， 9179-9190),制備(2S)-氨基(l-甲基環(huán)己基)醋酸鹽酸鹽。向(2S)-氨基(l-甲基環(huán)己基)醋酸鹽酸鹽(9.3克，73.7毫摩爾)的 CHC13(700毫升)溶液中加入(R)-(-)-2-苯基甘氨醇(10.1克，73.7毫摩爾)。 攪拌1小時之后，將混合物冷卻至O'C，加入三曱基曱硅烷基氰化物 (19.65毫升，147.4毫摩爾)。然后將反應(yīng)升至室溫，并攪拌2天。然后 加入鹽水，并用DCM提取混合物。用MgS04干燥有機層，真空除去溶 劑，得到28克粗品甲硅烷基化的物質(zhì)。然后將混合物接納在DCM(250 毫升)中，用4 N HC1(100毫升)一起大力攪拌24小時。然后用NaHC03 水溶液洗滌有機層，用MgS04干燥，真空除去溶劑，得到16克粗品去 甲硅烷基化的物質(zhì)。然后用濃NaOH將水層堿化，用EtOAc提取。然后 用MgS04干燥有機層，真空除去溶劑，得到3.3克粗品。在硅膠(isco, 120克，0-30% EtOAc /己烷)上純化合并的粗品，得到5.0克 (250/0)(2R)-([(lR)-2-羥基-l-苯乙基]氨基Kl-曱基環(huán)己基)乙腈。向冷卻至0。C的(2R)-([(lR)-2-羥基-l-笨乙基]氨基)(l-甲基環(huán)己基) 乙腈(4.8克，17.6毫摩爾)的DCM(IOO毫升)和MeOH(50毫升)溶液中加 入四乙酸鉛(9.37克，21.15毫摩爾)。30分鐘后，將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝兀?并攪拌24小時 然后將混合物用pH值7的磷酸鹽緩沖液淬滅，并攪拌 1小時。然后過濾除去固體，用DCM提取混合物。用MgSCU干燥有機層，真空除去溶劑。然后將粗品接納在濃HC1(100毫升)中，并回流加熱 48小時。冷卻至室溫之后，將水層用Et20 (2x)和DCM (3x)洗涂。 然后真空(IO mmHg,在50。C)除去水，得到(2S)-氨基(l-甲基環(huán)己基)醋 酸-HCl鹽(3.35克，91%)類白色固體。LRMS(ESI)m/z 172.2[(M+H)+; C9H口N02的計算值:172.2]。歩驟3 : (2S)-n-甲基環(huán)己基)W戊-4-烯-i-基氧基)羰基i氨基i醋酸按照制備3-甲基-N-[(戊-4-烯基氧基)羰基]-L-纈氨酸的方法制備 (2S)-(l-甲基環(huán)己基)([(戊-4-烯-l-基氧基)羰基氨基)醋酸，使用(2S)-氨 基(l-甲基環(huán)己基)醋酸-HCl代替叔丁基甘氨酸。LRMS(ESI)m/z 347.3[(M+Na+CH3CN)+; C17H28N2Na04的計算值347.2]。(2S)-(U(2，2-二甲基己-5-烯-l-基)氣基l羰基l氨基)(l-甲基環(huán)己基)醋酸的制備按照制備3-曱基-N-[(戊-4-烯基氧基)羰基]-L-纈氨酸的方法制備 (2S)-(U(2,2-二甲基己-5-烯小基)氧基]羰基)氨基)(l-甲基環(huán)己基)醋酸， 使用(2S)-氨基(l-甲基環(huán)己基)醋酸-HCl和2,2-二曱基己-5-紼-1-醇。 LRMS(ESI)m/z 326.3[(M+H)+; C18H32N04的計算值326.2〗。(2SV4,4,4-三氟-24『(己-5-烯-l-基氧基)羰基l氨基)丁酸的制備Q 、3按照制備3-曱基-N-[(戊-4-彿基氧基)羰基]-L-纈氨酸的方法制備 (2S)-4,4,4-三氟-2-U(己-5-烯-l-基氣基)羰基]氨基)丁酸，使用(2S)-2-氨 基—4,4，4-三氟丁酸和5-己烯醇。LRMS(ESI)m/z 284.3[(M+H)+ ;CuHnF;N04的計算值284.1]。0-(叔丁基)-N-U(2、2-二曱基己-5-烯-l-基)氧基l羰基)-L-絲氨酸的制備按照制備3-甲基-N-[(戊-4-烯基氣基)羰基]-L-纈氨酸的方法制備 0-(叔丁基)-N-([(2,2-二甲基己-5-烯-l-基)氧基]羰基)-L-絲氨酸，使用 O-(叔丁基)-L-絲氨酸和2，2-二甲基己-5-烯-1-醇。！H NMR(500 MHz, CDC13, ppm)S 5,75-5.86(m, 1 H), 4.90-5.04(m, 2 H), 4.02(m, 1 H)， 3.57-3.90(m, 4 H), 1.98-2.05(m, 2 H), 1.27-1.36(m, 2 H)， 1.14(s, 9 H), l.Ol(d, J=6.5 Hz, 1 H),和6.09(s， 6 H)。(2S)-環(huán)己基W(2,2-二甲基己-5-烯小基)氣基l羰基!氨基)醋酸的制備。6按照制備3-甲基-N-[(戊-4-烯基氧基)羰基]-L-纈氨酸的方法制備 (2S)-環(huán)己基({[(2，2-二甲基己-5-烯-1-基)氣基]羰基}氨基)醋酸，使用(2S)-氨基(環(huán)己基)醋酸和2,2-二甲基己-5-烯-l-醇。LRMS(ESI)m/z 312.3[(M+H)十；C17H3。N04的計算值312.2]。3-甲基-N-f(戊-4-炔-l-基氧基)羰基l-L-纈氨酸的制備o丫' o個按照制備3-曱基-N-[(戊-4-烯基氧基)羰基]-L-纈氨酸的方法制備3-甲基-N-[(戊-4-炔-l-基氧基)羰基]-L-纈氨酸，使用戊-4-炔-l-醇代替4-戊烯醇。LRMS(ESI)m/z 242.2[(M+H)+; C12H20NO4的計算值242.1], N-f(己-5-炔-l-基氣基)^基l-3-曱基-L-纈氨酸的制備按照制備3-甲基-N-[(戊-4-烯基氧基)羰基]-L-纈氨酸的方法制備 N-[(己-5-炔-l-基氧基)羰基]-3-甲基-L-纈氨酸，使用己-5-炔-l-醇代替4-戊烯醇。LRMS(ESI)m/z 256.2[(M+H)+; C13H22N04的計算值256.1]。N-U異丙基(戊-4-烯-l-基)氨基l羰基卜3-曱基-L-纈氨酸的制備丫H f^^/"v^ N丫 Nv^。歩驟l : N-異丙基戊-4-烯-i-胺將5-溴-1-戊烯(42.3毫摩爾)加入到異丙胺(423毫摩爾)中，并在 60°C、在暗處、在密封管中攪拌混合物48小時。然后減壓蒸發(fā)揮發(fā)物， 將粗品殘余物溶解在50毫升乙醚中，用水洗滌兩次。用Na2S04干燥有 機相。蒸發(fā)溶劑，得到N-異丙基戊-4-烯-l-胺淡褐色油(40。/。)，其不用更進一步純化就可以使用。歩驟2 : N-U異丙基(戊-4-烯-l-基)氨基l羰基r3-甲基-L-纈氨酸甲酯丫 h ，0在0°C，向(60 nM)的L-叔亮氨酸甲基-酯鹽酸鹽和NaHC03(8 eq)的 千燥THF溶液中逐滴加入20。/。 w/w光氣的甲苯(5叫)溶液，在該溫度 下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。然后過濾出固體，減壓蒸發(fā)濾液。將產(chǎn)生 的粗品黃色油接納在干燥THF(0.3 M)中，并逐滴加入到N-異丙基戊-4-烯—l-胺和TEA(1叫)的攪拌溶液(0.2 M)中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌 過夜。然后將混合物接納在EtOAc中，用水和鹽水洗滌兩次。用Na2S〇4 干燥有機相，減壓蒸發(fā)揮發(fā)物。通過快速色諳純化粗品，用石油醚 (8)EtOAc(2)洗脫，使用Nynhydrin作為著色劑。獲得N-([異丙基(戊-4-烯-1-基)氨基]羰基}-3-甲基丄-纈氨酸曱酯淺黃色油(43%)。 步驟3 : N-U異丙基(戊-4-烯-l-基)氨基l羰基)-3-甲基-L-纈氨酸向N-([異丙基(戊-4-烯-l-基)氨基]羰基卜3-甲基-L-纈氨酸甲酯的水 和二嗜烷的1:1混合物溶液(O.l M)中加入LiOH(4 eq)，并在室溫下攪拌 得到的混合物6小時。然后減壓濃縮反應(yīng)混合物，并將粗品殘余物溶于 EtOAc中。將有機相用水洗滌。將水相調(diào)到pH值-2，并用EtOAc再提 取。用Na2S04干燥并蒸發(fā)揮發(fā)物之后，回收N-([異丙基(戊-4-烯-l-基) 氨基]羰基}-3-甲基丄-纈氨酸淡褐色的固體(100%)，其不用更進一步純化 就可以使用。LRMS(ESI)m/z285[(M+H)+; C15H29N203的計算值285.2〗。N-U己-5-烯-l-基(異丙基)氨基l羰基卜3-曱基-L-纈氨酸的制備丫H f■^v^v^n^ N丫 Nv^^o按照制備N-U異丙基(戊-4-烯-l-基)氨基]羰基)-3-甲基-L-纈氨酸所 描述的方法制備N-([己-5-烯-l-基(異丙基)氨基羰基)-3-甲基-L-纈氨酸， 在步驟1中使用6-溴-l-己烯。LRMS(ESI)m/z 299[(M+H)+; C16H31N203 的計算值299.2〗。按照制備N-([異丙基(戊-4-烯-l-基)氨基]羰基卜3-甲基-L-纈氨酸所 描迷的方法制備3-甲基-N-U戊-4-烯-l-基(丙基)氨基]羰基)-L-纈氨酸，在 步驟1中使用正丙胺。LRMS(ESI)m/z 285[(M+H)+; C15H29N203的計算值285.2]。實施例56HCV NS3蛋白酶時間分辨熒光(TRF)測定法在最終容積為100pl的試驗緩沖液中進行NS3蛋白酶TRF測定，試 驗緩沖液含有50mMHEPES, pH值7.5， 150mMNaCl， 15%丙三醇， 0.15 % Triton X-100, 10mMDTT，和0.1 % PEG 8000。將NS3蛋白酶 用不同濃度的抑制劑預(yù)先培養(yǎng)10-30分鐘。用于試驗的肽基質(zhì)是 Ac-C(Eu)-DDMEE-Abu-[COO〗-XSAK(QSY7)-NH2，其中Eu是銪標記的 基團，Abu是l-氨基丁酸，其與2-羥基丙酸(X)的酯鍵連接。由于NS3 蛋白酶活性而造成的肽的水解，導(dǎo)致熒光基團從淬滅劑中分離，產(chǎn)生增 強的熒光。通過加入TRF肽基質(zhì)(最后濃度50-100 nM)而引發(fā)蛋白酶的 活性。在室溫下l小時之后，用100pl的500mMMES (pH值5.5)淬 滅反應(yīng)。使用Victor V2或Fusion菱光計(Perkin Elmer Life and Analytical Sciiences)檢測產(chǎn)物焚光，該熒光計在340 nm處可以激發(fā)，在615 nm處 可以輻射，具有50-400 ps的延遲。選擇各種酶形式的試驗濃度，使其 具有信號與背景的比例為10-30。使用四參數(shù)擬合得到抑制常數(shù)。在如上所述的NS3蛋白酶TRF試驗中，試驗了實施例1-55中的化 合物，其具有小于100nM的Ki值。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物其中p和q獨立地是1或2；R1是CO2R10、CONR10SO2R6、CONR10SO2NR8R9、或四唑基；R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C3-C8環(huán)烷基、其中所述烷基、烯基或環(huán)烷基任選被1至3個鹵素取代；R3是C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基、或Het，其中芳基是苯基或萘基、所述烷基、環(huán)烷基或芳基任選被1至3個選自下列的取代基取代鹵素、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、鹵代(C1-C6烷氧基)、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、和CON(R10)2；Het是具有1或2個選自N、O和S雜原子的5-6元飽和環(huán)，其中所述環(huán)任選被1至3個選自下列的取代基取代鹵素、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、鹵代(C1-C6烷氧基)、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、和CON(R10)2；R4是H、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C8)烷基、或芳基(C1-C8)烷基；其中芳基是苯基或萘基、所述烷基、環(huán)烷基或芳基任選被1至3個選自下列的取代基取代鹵素、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、鹵代(C1-C6烷氧基)、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、和CON(R10)2；R5是H、鹵素、OR10、C1-C6烷基、CN、CF3、SR10、SO2(C1-C6烷基)、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷氧基、C1-C6鹵代烷基、N(R7)2、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；其中芳基是苯基或萘基，雜芳基是具有1、2或3個選自N、O和S雜原子的5-或6-元芳香環(huán)，通過環(huán)碳或氮連接，雜環(huán)基是具有1、2、3或4個選自N、O和S雜原子的5-至7-元飽和或不飽和的非芳香環(huán)，通過環(huán)碳或氮連接；其中所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷基或烷氧基任選被1至4個選自下列的取代基取代鹵素、OR10、SR10、N(R7)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、鹵代(C1-C6烷氧基)、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷氧基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、S(O)(C1-C6烷基)、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、和CON(R10)2；其中所述環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基的2個相鄰取代基任選結(jié)合在一起形成含有0-3個選自N、O和S雜原子的3-6元環(huán)；R6是C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基(C1-C5)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基、或雜環(huán)基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基任選被1至2個W取代基取代；其中每個芳基獨立地是苯基或萘基，每個雜芳基獨立地是具有1、2或3個選自N、O和S雜原子的5-或6-元芳香環(huán)，通過環(huán)碳或氮連接，每個雜環(huán)基獨立地是具有1、2、3或4個選自N、O和S雜原子的5-至7-元飽和或不飽和的非芳香環(huán)，通過環(huán)碳或氮連接；Y是C(＝O)、SO2、或C(＝N-CN)；Z是C(R10)2、O、或N(R4)；M是C1-C12亞烷基或C2-C12亞烯基，其中所述亞烷基或亞烯基任選被1或2個選自下列的取代基取代C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C8烷基)、和芳基(C1-C8烷基)；M的2個相鄰取代基任選結(jié)合在一起形成含有0-3個選自N、O和S雜原子的3-6元環(huán)；每個R7獨立地是H、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基(C1-C5)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基、或雜環(huán)基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基任選被1至2個W取代基取代；其中每個芳基獨立地是苯基或萘基，每個雜芳基獨立地是具有1、2或3個選自N、O和S雜原子的5-或6-元芳香環(huán)，通過環(huán)碳或氮連接，每個雜環(huán)基獨立地是具有1、2、3或4個選自N、O和S雜原子的5-至7-元飽和或不飽和的非芳香環(huán)，通過環(huán)碳或氮連接；每個W獨立地是鹵素、OR10、C1-C6烷基、CN、CF3、NO2、SR10、CO2R10、CON(R10)2、C(O)R10、N(R10)C(O)R10、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷氧基、C1-C6鹵代烷基、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、鹵代(C1-C6烷氧基)、NR10SO2R10、SO2N(R10)2、NHCOOR10、NHCONHR10、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；其中芳基是苯基或萘基，雜芳基是具有1、2或3個選自N、O和S雜原子的5-或6-元芳香環(huán)，通過環(huán)碳或氮連接，雜環(huán)基是具有1、2、3或4個選自N、O和S雜原子的5-至7-元飽和或不飽和的非芳香環(huán)，通過環(huán)碳或氮連接；R8是C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C8烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜環(huán)基、雜芳基(C1-C4烷基)、或雜環(huán)基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基任選被1至4個選自下列的取代基取代芳基、C3-C8環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6烷氧基)、鹵素、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C(O)R10、C1-C6鹵代烷基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10，和C(O)N(R10)2；其中每個芳基獨立地是苯基或萘基；每個雜芳基獨立地是具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子的5-或6-元芳香環(huán)，通過環(huán)碳或氮連接；每個雜環(huán)基獨立地是具有1、2、3或4個選自N、O和S的雜原子的5-至7-元飽和或不飽和的非芳香環(huán)，通過環(huán)碳或氮連接；其中所述環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基的2個相鄰取代基任選結(jié)合在一起形成含有0-3個選自N、O和S雜原子的3-6元環(huán)；R9是C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C8烷基)、C1-C8烷氧基、C3-C8環(huán)烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜環(huán)基、雜芳基(C1-C4烷基)、或雜環(huán)基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基任選被1至4個選自下列的取代基取代芳基、C3-C8環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6烷氧基)、鹵素、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C(O)R10、C1-C6鹵代烷基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、和C(O)N(R10)2；其中每個芳基獨立地是苯基或萘基；每個雜芳基獨立地是具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子的5-或6-元芳香環(huán)，通過環(huán)碳或氮連接；每個雜環(huán)基獨立地是具有1、2、3或4個選自N、O和S的雜原子的5-至7-元飽和或不飽和的非芳香環(huán)，通過環(huán)碳或氮連接；其中所述環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基的2個相鄰取代基任選結(jié)合在一起形成含有0-3個選自N、O和S雜原子的3-6元環(huán)；或R8和R9任選與它們相連接的氮原子一起形成含有0-2個選自N、O和S的額外雜原子的4-8元單環(huán)；和每個R10獨立地是H或C1-C6烷基。
2.權(quán)利要求l的化合物，其中化合物是式III的化合物其p與q的和S3。
3. 權(quán)利要求2的化合物，其中W是C02R1G、 CONR"S02RS或 CONHS02NR8R9。
4. 權(quán)利要求3的化合物，其中W是CONHS02R6。
5. 權(quán)利要求4的化合物，其中！^是CONHS02R6,其中116是(:3-(:8 環(huán)烷基。
6. 權(quán)利要求3的化合物，其中W是CONHS02NR8R9,其中118是C-C3烷基，R9是d-C3烷基或-(CH2)L2-苯基。
7. 權(quán)利要求3的化合物，其中W是C2-C4烯基。
8. 權(quán)利要求7的化合物，其中RS是任選被CrQ烷基取代的C5-C6 環(huán)烷基，或任選被1至3個選自卣素和OR1Q的取代基取代的d-Cs烷基。
9. 權(quán)利要求8的化合物，其中RS是H、鹵素或d-C6烷氧基。
10. 權(quán)利要求9的化合物，其中Y是CO。
11. 權(quán)利要求10的化合物，其中Z是O、 C(R1Q)2、 NH或N(CrCs烷基)。
12. 權(quán)利要求11的化合物，其中M是未取代的Q-C8亞烷基或未取 代的CrC8亞烯基。
13. 權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物選自化合物IH-1至m-240 :<formula>formula see original document page 7</formula><formula>formula see original document page 8</formula><formula>formula see original document page 9</formula><formula>formula see original document page 10</formula><formula>formula see original document page 11</formula><formula>formula see original document page 12</formula><formula>formula see original document page 13</formula><formula>formula see original document page 14</formula><formula>formula see original document page 15</formula><formula>formula see original document page 15</formula><formula>formula see original document page 15</formula><formula>formula see original document page 15</formula><formula>formula see original document page 15</formula><formula>formula see original document page 15</formula><formula>formula see original document page 16</formula><formula>formula see original document page 17</formula><formula>formula see original document page 18</formula><formula>formula see original document page 19</formula><formula>formula see original document page 20</formula><formula>formula see original document page 21</formula><formula>formula see original document page 22</formula><formula>formula see original document page 23</formula><formula>formula see original document page 24</formula><formula>formula see original document page 25</formula>
14. 一種藥物組合物，包括有效量的權(quán)利要求1-13的任一項的化合 物和藥學(xué)可接受的栽體。
15. 權(quán)利要求14的藥物組合物，進一步包括第二治療劑，選自HCV 抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)則和抗感染藥劑。
16. 權(quán)利要求15的藥物組合物，其中HCV抗病毒刑是選自HCV蛋白酶抑制劑和HCVNS5B聚合酶抑制劑的抗病毒劑。
17. 權(quán)利要求1-13的任一項的化合物在制備藥物中的用途，該藥物 用于在需要的主體中抑制HCVNS3蛋白酶活性。
18. 權(quán)利要求"13的任一項的化合物在制備藥物中的用途，該藥物 用于在需要的主體中預(yù)防或治療HCV感染。
19. 權(quán)利要求18的用途，其中所述藥物進一步包括至少一種選自 HCV抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗感染藥劑的第二治療刑。
20. 權(quán)利要求19的用途，其中HCV抗病毒劑是選自HCV蛋白酶抑 制劑和HCVNS5B聚合酶抑制劑的抗病毒劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶的抑制劑的式(I)的大環(huán)化合物、其合成及其治療或預(yù)防HCV感染的用途。
文檔編號C07K5/08GK101228181SQ200680026414
公開日2008年7月23日 申請日期2006年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月20日
發(fā)明者C·J·麥金泰爾, D·B·奧爾森, J·A·麥考利, J·P·瓦卡, M·K·霍羅維, M·T·魯?shù)? N·J·利弗頓, S·W·路德默爾 申請人:默克公司