一種治療腫瘤的化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種用作治療腫瘤的化合物，其以下述結構式所示。I。
【專利說明】-種治療腫瘤的化合物

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及食品和醫(yī)藥化學領域。更尤其涉及一種可作為作為蛋白激酶特別是 Raf-1的抑制劑的化合物。本發(fā)明化合物可用于治療各種奈亂和疾病，特別是與蛋白激酶相 關的疾病，如癌癥、也肌梗塞、腦血栓、貧血和丙型肝炎（HCV)等。

【背景技術】
[0002] 腫瘤的產生、生長和代謝的許多過程是由激活的酪氨酸激酶引發(fā)的細胞信號通路 所調節(jié)。RAS (-種原癌基因，因首先發(fā)現于大鼠肉瘤病毒而得名）能對下游的幾個受體酪 氨酸激酶（RTKs)進行調節(jié)。RAS細胞信號通路的激活是人類癌細胞生長的關鍵步驟。RAS 通道的激活過程是通過RAS致癌基因的變異的激活導致的，或者下游的RAS的影響因素造 成的。RAS的激活也可W由不同的酪氨酸激酶的過度表達來實現。該些酪氨酸激酶的受體 包括上皮生長因子受體（EGFR)、血小板源生長因子受體（PDGFR)和血管內皮細胞生長因子 受體（VEGFR)。
[0003] 大多數人類的腫瘤不僅由RAS變異產生，還由于RAS信息傳播通路被激活，使得癌 細胞得W繁殖和存活而產生。RAS可W調控某些能讓細胞變異的RAF/MEK/E服通路。RAF激 酶是絲氨酸、蘇氨酸蛋白激酶，該些激酶能在RAS的下游通路中起作用。RAS將RAF配置在 細胞膜上，在此，RAF引起激酶有絲分裂，最終通過轉錄因子的磯酸化來實現基因表達。該些 對腫瘤細胞的繁殖和產生起到重要的作用。RAF激酶由A-RAF, B-RAF和Raf-1 (c-Raf)組 成。該些激酶在從RAS到下游激酶的信號傳導過程中起到關鍵作用。下游激酶包括MAPK、 E服、（MEK) -1/2和E服-1/2。據報道，70%的惡性黑素瘤，33%的甲狀腺乳頭狀癌是由B-RAF 激酶誘導生成，但它對其它癌癥的誘導幾率較低。B-RAF的V599E的變異形式可W激活體外 的人的黑素瘤細胞的RAF/MEK/E服通路，阻止黑素瘤細胞軟瓊脂生長，但是對V59犯B-RAF 的RNA無作用。此外，在V599E BRAF的誘導下黑素細胞的傳遞激活了 MAPK通路。最近的研 究證明，Raf-1和B-RAF參與內皮細胞調亡，因此血管新生對腫瘤的生長和代謝非常重要。 選擇性地輸送變異的Raf-1激酶到血管里能夠誘導內皮細胞死亡，從而阻止血管新生，導 致腫瘤細胞死亡。老鼠在缺乏B-RAF和Raf-1的情況下，在胚胎形成過程中死亡，其部分 原因是大量缺失新生血管，使得內皮細胞調亡。在人體腫瘤細胞的異體移植模型中，Raf-1 的抑制劑可W抑制細胞繁殖和腫瘤生長。
[0004] 當歸，拉下文名：Ra化X Angelicae Sinensis,別名干歸、馬尾當歸、秦哪、馬尾 歸、云歸、西當歸、順當歸、金當歸、當歸身、涵歸尾、±當歸多年生草本植物，在中國分布 于甘肅、云南、四川、青海、陜西、湖南、湖北、貴州等地，各地均有栽培。當歸的根可入藥， 是最常用的中藥么一。當歸根含揮發(fā)油和非揮發(fā)性成分.揮發(fā)油中的中性油成分有：亞 下基苯獻（But^didene ph 化 alide)、P-蘿婦（P-Pinene)、a-蘿婦、跋婦（Camphene)、 對聚傘花素（p-Cymene)、P -水芹婦（P -Phellandrene)、月桂婦（Myrcene)、別羅勒 婦（All〇-〇cimene)、6-正下基-環(huán)庚二婦-1，4 (6-n-but)d-cycloh邱tadiene-1, 4)、 2-甲基-十二燒-5-麗（2-Methyl-dod ecane-5-〇ne)、苯乙麗（Acetophenone)、P -甜 沒藥帰（目-Bi s油o 1 ene )、異營蒲帰（I soacroraene )、營蒲二帰（Acoradi ene )、花側柏帰 (Chamigrene)、a -雪松帰（a -Ce化ene)、蔓本內醋化igustilide)、正下基四氨化駄內 醋（n-But}d-tet;r址y化ophthalide)、正下基駄內醋（n-But}d-phthalide)、正下帰駄內醋 (n-Buty- lidene phthalide)、正十二 焼醇（Dodecanol)、佛手巧內醋（Bergapten)等。尚含其他成分，如：豆 留醇（Stigmasterol)、谷留醇（Sitosterol)、豆留醇-D-葡萄糖式（Stigma-sterol-D-glucoside)、十四醇-1 (Tetradecanol-1)、鉤吻蠻光素（Scopletin)等。此外， 還含有藏糖（Sucrose)、果糖（化uctose)、葡萄糖（Glucose);維生素A、維生素B12、維生素 E ;17種氨基酸W及軸、鐘、巧、鎮(zhèn)等20余種無機元素。
[0005] 本發(fā)明人驚奇地發(fā)現，由當歸提取的式I化合物，用于治療各種奈亂和疾病，特別 是與蛋白激酶相關的疾病，如癌癥、也肌梗塞、腦血栓、貧血和丙型肝炎（HCV)等。


【發(fā)明內容】

[0006] -方面，本發(fā)明提供了一種式I化合物，其W下述結構式表示：

【權利要求】
1. 一種用于治療腫瘤的化合物，其特征在于其以下述結構式所示： Io
2. 權利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于包括下述步驟： (1) 取當歸粉碎成粗粉lOOOg，加體積比為5 - 30倍的45 - 95體積％的甲醇8000ml 提取0. 5?10小時，收集提取液，過濾； (2) 取濾液回收甲醇至無醇味，加水制成每Iml含0. 5g生藥的溶液； (3) 溶液通過D型大孔樹脂柱吸附，用乙醇一水的混合液進行梯度洗脫，流速按每小時 樹脂體積的倍數計為4. 5BV/h，洗脫液中乙醇濃度逐步由5體積％調整至95體積％，收集含 乙醇濃度在30體積％以上至70體積％以下的洗脫液，棄去含乙醇濃度在30體積％至70 體積％以外的洗脫液，85°C以下減壓回收溶劑并濃縮至在60°C下相對密度為1. 60?1. 85 的清膏，用甲醇重結晶得式I化合物。
3. 權利要求1所述化合物在制備治療腫瘤藥物方面的用途。
【文檔編號】A61P31/14GK104447549SQ201410710710
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年12月1日 優(yōu)先權日:2014年12月1日
【發(fā)明者】李飛燕 申請人:李飛燕