一種苯甲酸阿格列汀新晶型的制作方法
【專利摘要】一種苯甲酸阿格列汀新晶型本發(fā)明涉及一種苯甲酸阿格列汀新晶型，該晶型的X粉末衍射特征峰位置在10.1、11.9、13.4、14.9、15.4、17.5、17.9、18.7、19.6、20.5、21.7、22.1、22.6、23.3、24.4、25.4、26.9、27.2、27.6、29.0、29.8、30.0和30.3±0.20 2θ，熔點(diǎn)是208℃?213℃，差示掃描量熱法測(cè)得吸收峰在208.43?214.92°C，峰值在210.36°C。該晶型比A晶型的熔點(diǎn)更高，其熱穩(wěn)定性更突出，對(duì)制劑的工藝要求有所下降，利于利用開(kāi)發(fā)。
【專利說(shuō)明】
一種苯甲酸阿格列訂新晶型
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種苯甲酸阿格列汀的新晶型，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 苯甲酸阿格列汀(Alogliptin benzoate)是日本Takeda公司研發(fā)的絲氨酸蛋白酶 二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑，能維持體內(nèi)胰高血糖素樣肽l(GLP-l)和葡萄糖依賴性促胰 島素多肽(GIP)的水平，促進(jìn)胰島素的分泌，從而發(fā)揮降糖療效。2010年4月獲得日本厚生勞 動(dòng)省的上市批準(zhǔn)。
[0003] 藥物多晶型現(xiàn)象是影響藥品質(zhì)量與臨床療效的重要因素之一，同一藥物的不同晶 型在外觀、溶解度、熔點(diǎn)、溶出度、生物有效性等方面可能會(huì)有顯著不同，從而影響了藥物的 穩(wěn)定性、生物利用度及療效，這種現(xiàn)象在口服固體制劑方面表現(xiàn)得尤為明顯。因此對(duì)存在多 晶型的藥物進(jìn)行研發(fā)以及審評(píng)時(shí)，應(yīng)對(duì)其晶型分析予以特別的關(guān)注。經(jīng)檢索發(fā)現(xiàn)，武田藥品 的中國(guó)專利申請(qǐng)200680043022.X公開(kāi)了苯甲酸阿格列汀A晶型，此外，中國(guó)專利申請(qǐng) 201310106584.6、 201310717030.X、201310728432.X、201410146051.5 等分別公開(kāi)了苯甲酸 阿格列汀的其他晶型。
[0004] 在對(duì)原研A晶型進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，多次反復(fù)進(jìn)行80-85°C的加熱操作后，產(chǎn)品的顏 色發(fā)紅，這對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量及制劑和生產(chǎn)等均會(huì)造成隱患，所以需要一種理化性質(zhì)穩(wěn)定性更高 的晶型。依此目的，我們進(jìn)行了以下研究。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種苯甲酸阿格列汀的新晶型。
[0006] 本發(fā)明的另一目的是提供一種苯甲酸阿格列汀新晶型的制備方法。
[0007] 本發(fā)明的技術(shù)方案是一種苯甲酸阿格列汀的新晶型，其X射線粉末衍射圖譜在 10.1、14.9、15.4、19.6、20.5、22.1和22.6±0.2。29處有特征吸收峰，所述各峰對(duì)應(yīng)的相對(duì) 強(qiáng)度分別為 42、43、66、33、100、31、51。
[0008] 本發(fā)明所述苯甲酸阿格列汀新晶型的X射線粉末衍射圖譜在10.1、11.9、13.4、 14.9、15.4、17.5、17.9、18.7、19.6、20.5、21.7、22.1、22.6、23.3、24.4、25.4、26.9、27.2、 27.6、 29.0、29.8、30.0和30.3 ±0.2。20處有特征吸收峰，所述各峰對(duì)應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)度分別為 42、14、26、43、66、28、14、20、33、100、25、31、51、14、15、10、10、12、16、10、12、11、10。
[0009] 本發(fā)明所述苯甲酸阿格列汀新晶型，其熔點(diǎn)是208°C_213°C。
[0010]本發(fā)明所述苯甲酸阿格列汀新晶型，差示掃描量熱法(DSC)測(cè)得吸收峰在208.43-214.92°C，峰值在 210.36°C。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明，所述的苯甲酸阿格列汀新晶型可以通過(guò)A晶型在叔丁醇與甲基叔丁 基醚的混合溶劑中溶解后再析晶獲得，其中，叔丁醇與甲基叔丁基醚的體積比優(yōu)選2-5:1， 更優(yōu)選2:1;體系濃度優(yōu)選6.7%8.3%(A晶型質(zhì)量與混合溶劑體積比），更優(yōu)選6.7%。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明，所述的苯甲酸阿格列汀新晶型可以通過(guò)A晶型在鄰苯二甲酸二丁酯 與丙酮的混合溶劑中溶解后再析晶獲得，其中，鄰苯二甲酸二丁酯與丙酮的體積比優(yōu)選1-1.5:1，更優(yōu)選1.5:1;體系濃度優(yōu)選1.7%- 2.0%(A晶型質(zhì)量與混合溶劑體積比），優(yōu)選濃度 為2.0%。
[0013] 本發(fā)明所述苯甲酸阿格列汀新晶型和原研晶型A的光穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果： 取苯甲酸阿格列汀結(jié)晶〇. 5g于稱量瓶中，分別于25°C、4500±500LX光照，高效液相色 譜法測(cè)定有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果如表1: 表1苯甲酸阿格列汀晶型A和苯甲酸阿格列汀新晶型的光穩(wěn)定性
從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出新晶型較晶型A光穩(wěn)定性顯著提高。
[0014] 本發(fā)明所述苯甲酸阿格列汀新晶型和原研晶型A的引濕性測(cè)定結(jié)果： 取苯甲酸阿格列汀結(jié)晶lg于稱量瓶中，分別于25°C、50%相對(duì)濕度下放置，卡爾費(fèi)休法 測(cè)定含水量，結(jié)果如表2: 表2苯甲酸阿格列汀晶型A和苯甲酸阿格列汀新晶型的引濕性
從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出新晶型較晶型A引濕性顯著降低。
[0015] 本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明所揭示的苯甲酸阿格列汀新晶型較原研晶型A熔點(diǎn)明 顯增高，引濕性顯著降低，光穩(wěn)定性大大提高，非常有利于藥物的生產(chǎn)；同時(shí)該新晶型的制 備方法簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0016]
【附圖說(shuō)明】： 圖1是苯甲酸阿格列汀新晶型X射線粉末衍射譜圖； 圖2是苯甲酸阿格列汀新晶型示差熱分析圖。
[0017]
【具體實(shí)施方式】： 為更好的理解本
【發(fā)明內(nèi)容】
，下面結(jié)合具體實(shí)施例作進(jìn)一步說(shuō)明，但本發(fā)明不僅局限于 此。
[0018] 實(shí)施例1 其制備方法為:在l〇〇ml的單口瓶中，磁力攪拌下，將3g原研晶型的苯甲酸阿格列汀固 體與90ml鄰苯二甲酸二丁酯及60ml丙酮加熱，40 °C至完全溶解后，停止加熱，25°C保持?jǐn)嚢?析晶，8-10小時(shí)后有晶體析出，過(guò)濾，濾餅于50°C干燥3小時(shí)，得白色晶體2.46g，收率82 %。 [0019] 實(shí)施例2 在100ml的單口瓶中，磁力攪拌下，將5g原研晶型的苯甲酸阿格列汀固體與50ml叔丁醇 和25ml甲基叔丁基醚混合加熱，50 °C至完全溶解后，停止加熱，40 °C保持?jǐn)嚢栉鼍В?-5小時(shí) 后有晶體析出，15 - 2 5 °C攪拌析晶10小時(shí)后，過(guò)濾，濾餅于5 0 °C干燥3小時(shí)，得白色晶體 4.388，收率87.6%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種苯甲酸阿格列汀的新晶型，其X射線粉末衍射圖譜在10.1、14.9、15.4、19.6、 20.5、 22.1和22.6±0.2。2Θ處有特征吸收峰，所述吸收峰對(duì)應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)度分別為42、43、 66、33、100、31、51。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的新晶型，其特征在于，X射線粉末衍射圖譜在10.1、11.9、13.4、 14·9、15·4、17·5、17·9、18·7、19·6、20·5、21·7、22·1、22·6、23·3、24·4、25·4、26·9、27·2、 27.6、 29.0、29.8、30.0和30.3 ±0.2。2Θ處有特征吸收峰，所述吸收峰對(duì)應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)度分別 為42、14、26、43、66、28、14、20、33、100、25、31、51、14、15、10、10、12、16、10、12、11、10。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的新晶型，其特征在于，差示掃描量熱法測(cè)得吸收峰在208.43-214.92°C，峰值在 210.36°C。
【文檔編號(hào)】C07D401/04GK105820153SQ201610145323
【公開(kāi)日】2016年8月3日
【申請(qǐng)日】2016年3月15日
【發(fā)明人】劉春 , 叢日剛, 劉江, 姜曉軍, 夏克波, 王海波, 李西賀
【申請(qǐng)人】威海迪素制藥有限公司, 迪沙藥業(yè)集團(tuán)有限公司