專利名稱：熱力學(xué)穩(wěn)定的結(jié)晶態(tài)4″-脫氧-4″-表甲氨基阿佛曼菌素Bla/Blb苯甲酸鹽及其制備方法
背景技術(shù)：
4”-脫氧-4”-表甲氨基阿佛曼菌素(avermectin)Bla/Blb的苯甲酸鹽是已知的。如歐洲專利公開EP0465121-A1所述，它是一種穩(wěn)定的鹽，相對于以前描述的鹽酸鹽而言，其穩(wěn)定性增強(qiáng)了，這大大提高了這種重要的農(nóng)用殺蟲劑的貨架壽命。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及4”-脫氧-4”-表甲氨基阿佛曼菌素Bla/Blb苯甲酸鹽(一種已知的農(nóng)用殺蟲劑)的四種結(jié)晶形態(tài)中之最穩(wěn)定者及其制備方法。
已鑒定出的四種結(jié)晶態(tài)稱為A型、B型、C型和D型，其中有三種是水化的(B、C和D)。熱力學(xué)上最穩(wěn)定的結(jié)晶態(tài)是半水合物B。了解最穩(wěn)定的結(jié)晶態(tài)并設(shè)計(jì)該形態(tài)產(chǎn)品的生產(chǎn)方法是極為重要的，因?yàn)樗芴峁┚哂薪Y(jié)晶均一性的大塊物質(zhì)，這種物質(zhì)在貯存時(shí)不會轉(zhuǎn)變成另一種結(jié)晶慣態(tài)。
生產(chǎn)B型結(jié)晶的新方法包括從含有受控量水的有機(jī)溶劑中結(jié)晶出化合物。
發(fā)明詳述本發(fā)明的新化合物是基本純凈形式的結(jié)晶-4”-脫氧-4”-表甲氨基阿佛曼菌素Bla/B1b苯甲酸鹽半水合物，其結(jié)構(gòu)式如下 其中R是-CH3(Bla)或-H(Blb)。該化合物稱為B型結(jié)晶或類似的名稱。
在開杯中在氮?dú)饬飨乱?0℃/分的加熱速度測定的差示掃描量熱(DSC)曲線的特征是有一個(gè)峰值溫度為74℃的相對較寬的失水吸熱峰和一個(gè)峰值溫度為155℃的主要熔解/分解吸熱峰，外推的起始溫度為150℃，締合熱為56焦耳/克。B型的X-射線粉末衍射圖形的特征是d間距為18.13、9.08、8.68、5.03、4.61、4.53、3.97和3.82。水溶解性依賴于pH。在pH5的乙酸鹽緩沖液中，其溶解度為0.32mg/ml。
本發(fā)明的新方法包括從含水有機(jī)溶劑中重結(jié)晶任何高能態(tài)的化合物。
用于該新方法的含水有機(jī)溶劑優(yōu)選為含2-4％w/w水的乙腈、含0.5-0.8％w/w水的甲基叔丁基醚(MTBE)、或含0.1-0.3％w/w水的異丙醇(IPA)。
將結(jié)晶態(tài)A、C或D的化合物于約50-60℃溶解于用必要量的水處理過的有機(jī)溶劑中，用B型結(jié)晶接種，冷卻到約15-30℃并在該溫度下老化約2-4小時(shí)，用約1-2小時(shí)的時(shí)間進(jìn)一步冷卻到約5℃。
用過濾器收集結(jié)晶產(chǎn)物并真空干燥。
本文所述的苯甲酸鹽及其游離堿的用途和使用方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，在科技文獻(xiàn)和專利文獻(xiàn)(如EP0465121)中有詳細(xì)的敘述。
該化合物具有顯著的殺寄生物活性，可在人和動(dòng)物衛(wèi)生及農(nóng)業(yè)中作為抗蠕蟲劑、殺外寄生蟲劑、殺昆蟲劑和殺鳥劑。作為農(nóng)用除害劑，它對以下害蟲有活性貯存谷物的昆蟲害蟲(如擬谷盜、粉甲)、農(nóng)作物的昆蟲害蟲如螨類(紅葉螨)、蚜蟲(無網(wǎng)長管蚜)；遷移直翅目昆蟲(如蝗蟲)以及生活在植物組織上的未成熟期昆蟲。該化合物可作為殺線蟲劑用于控制土壤線蟲和植物寄生蟲，如在農(nóng)業(yè)上有重要意義的根結(jié)線蟲。該化合物對其他植物害蟲如亞熱帶粘蟲和墨西哥豆瓢蟲也有活性。
化合物用已知技術(shù)，以噴霧劑、粉塵劑、乳劑等形式施用于生長著的作物或貯存作物，從而實(shí)現(xiàn)對上述農(nóng)業(yè)害蟲的防護(hù)。處理生長著的作物時(shí)，化合物的施用率約為5-50克/公頃。防護(hù)貯存作物時(shí)，通常是用含0.1-10ppm化合物的溶液噴霧施用。
實(shí)施例B型產(chǎn)品的制備材料 量A型物質(zhì)(從甲基叔丁基醚中結(jié)晶得到)3.59kg94.2％(重量)2.33kg95.7％(重量)5.92kg(測定為5.61kg)乙腈(HPC級) 40升(KF＝0.2mg/ml)去離子水 570ml步驟給一個(gè)50升四頸圓底燒瓶配備機(jī)械攪拌器、N2入口、熱電偶和漏斗。用N2吹掃容器后，加入乙腈(12升，KF＝0.2mg/ml)并溫?zé)嶂?0-55℃，裝入A型物質(zhì)。加完(30分鐘)后，使混合物在氮?dú)夥障略倮匣?0分鐘，得到透明的紅棕色溶液。
再加乙腈(6升)稀釋該批物料，加入水(270ml)，然后于45℃下加入B型晶種(109)。晶體在45℃下立即開始迅速生長。為確保形成B型晶體，結(jié)晶過程必須在＞35℃起始，并主要在＞35℃進(jìn)行。
用45分鐘時(shí)間使該批物料冷卻到20℃，并老化2.5小時(shí)。在此期間結(jié)晶漿液稠化，難以進(jìn)行攪拌。再加乙腈(2升)，用1小時(shí)將漿液冷卻到5℃。在5℃下老化30分鐘后，將漿液過濾到襯有紙和聚丙烯的直徑為22英寸的Cenco-Lapp漏斗上。母液循環(huán)回到結(jié)晶容器中，以沖洗和轉(zhuǎn)移剩余的產(chǎn)品。濾餅用冷的(2℃)濕乙腈洗江蘇滌(5×4升，每份含1.5％(v/v)水)。使氮?dú)饬魍ㄟ^濾餅30分鐘使濾餅部分干燥，然后轉(zhuǎn)移到Hull干燥器中。
將濾餅于30℃下真空干燥(25英寸)3天，達(dá)到恒重，用氣相色譜法(GC)測得的乙腈含量＜0.1％(重量)。該批產(chǎn)物為4.95kgB型物質(zhì)。
無水Bla分析分子量1008.26分子式C56H81NO15CFA 米色粉末X-射線結(jié)晶B型水合物HPLC*95.9％(重量)97.8％(面積)TLC 單點(diǎn)滴定*100％(高氯酸)UV*A％333、245nm(甲醇)KF1.08％(重量)GCCH3CN＜0.01％己烷 ＜0.01％甲基叔丁基醚 未測，＜0.01％乙酸異丙酯未測，＜0.01％*經(jīng)KF、GC校正
權(quán)利要求
1.基本純凈形式的結(jié)晶化合物4”-脫氧-4”-表甲氨基阿佛曼菌素Bla/Blb苯甲酸鹽半水合物。
2.一種制備基本純凈形式的結(jié)晶化合物4”-脫氧-4”-表甲氨基阿佛曼菌素Bla/Blb苯甲酸鹽半水合物(B型)的方法，該方法包括用以下方法從含水有機(jī)溶劑中重結(jié)晶任何其他形式或這些形式的混合物于50-60℃下將起始原料溶解于加有約0.1-4％w/w水的有機(jī)溶劑中；冷卻到約45-35℃；用B型晶體接種；放置到結(jié)晶基本完全；冷卻到15-30℃并在該溫度放置約2-4小時(shí)；用1-2小時(shí)的時(shí)間冷卻到約5℃；收集固體并干燥。
3.權(quán)利要求2的方法，其中含水有機(jī)溶劑是含2-4％w/w水的乙腈、含0.5-0.8％w/w水的甲基叔丁基醚、或含0.1-0.3％w/w水的異丙醇。
4.權(quán)利要求3的方法，其中含水有機(jī)溶劑是含2-4％w/w水的乙腈。
5.一種防治農(nóng)業(yè)昆蟲的方法，該方法包括在受所述農(nóng)業(yè)昆蟲侵染的區(qū)域施用有效量的權(quán)利要求1的穩(wěn)定鹽。
6.一種用于防治植物或植物產(chǎn)品昆蟲侵染的組合物，該組合物含有惰性載體和有效量的權(quán)利要求1的穩(wěn)定鹽。
全文摘要
通過從含有受控量水的有機(jī)溶劑中結(jié)晶，得到熱力學(xué)上最穩(wěn)定的結(jié)晶態(tài)4″-脫氧-4″-表甲氨基阿佛曼菌素Bla/Blb苯甲酸鹽半水合物。
文檔編號C07H19/01GK1129453SQ94193136
公開日1996年8月21日 申請日期1994年8月15日 優(yōu)先權(quán)日1993年8月19日
發(fā)明者R·韋托維奇, R·迪查克, J·A·麥考利, R·J·瓦沙龍納 申請人:麥克公司