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一種2,3-二甲基苯甲醛的制備方法

文檔序號(hào):9742087閱讀:994來源:國(guó)知局
一種2,3-二甲基苯甲醛的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)領(lǐng)域,涉及一種合成鹽酸右美托咪定的關(guān)鍵中間體的方法,尤其 涉及一種2,3-二甲基苯甲醛的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸右美托咪定是α2_腎上腺素受體激動(dòng)劑,其化學(xué)名為:( + )-4-(S)-[l_(2,3-二 甲基苯基)乙基]-1H-咪唑鹽酸鹽,用于行全身麻醉的手術(shù)患者氣管插管和機(jī)械通氣時(shí)的鎮(zhèn) 靜,參見【(a)Karjalainen,A. J,Virtanen,R.N.,Savolainen,E. J.Optical isomer of an imidazole derivative medetimidine as an alpha-2-receptor agonist,US4910214 [?],1990-05-20】。2,3_二甲基苯甲醛作為合成鹽酸右美托咪定的重要中間體,它的合成方 法主要有2,3-二甲基苯甲醇的氧化以及2,3-二甲基苯腈的還原,參見【( &)111〇1^8,0., Johannes,G.D.V.,Vries,ff.K.Biooxidation of Primary Alcohols to Aldehydes through Hydrogen Transfer Employing Janibacter terrae,Eur.J.0rg.Chem.2010,18 3445-3448,(b)Gauvreau,D.,et al;Process for the preparation of diazabicyclo [3 · 3 · 1 ]nonanederivatives,W02008088690[P], 2008-07-24】。顯然,上述2種方法所需原料 都沒有大規(guī)模商業(yè)來源,成本不菲。另外有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道芳香醛可由溴代芳烴在低溫-78度和 正丁基鋰作用后,與N,N-二甲基甲酰胺反應(yīng)并水解制備芳香醛,比如Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals,2004,47,821-835,但是低溫反應(yīng)條件苛刻,而且 丁基鋰使用安全風(fēng)險(xiǎn)和價(jià)格高,反應(yīng)產(chǎn)率也不是很理想。因此尋找通過從廉價(jià)的有大規(guī)模 商業(yè)來源的起始原料出發(fā),以溫和的反應(yīng)條件以及廉價(jià)的制備2,3_二甲基苯甲醛的方法非 常必要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種2,3_二甲基苯甲醛的制備方法,是一種反應(yīng)溫和、操作 簡(jiǎn)便的合成鹽酸右美托咪定的關(guān)鍵中間體的方法。
[0004] 本發(fā)明制備方法通過以下步驟實(shí)現(xiàn):在氮?dú)獗Wo(hù)下,2,3_二甲基鹵代苯(I)和鎂在 四氫呋喃中,首先回流反應(yīng)1~5小時(shí)得到2,3_二甲基苯基鹵化鎂格氏試劑的四氫呋喃 (THF)溶液,然后再滴加 N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的四氫呋喃溶液,滴加溫度控制在0~30 °C,滴加完之后室溫反應(yīng)2~5小時(shí),然后加飽和氯化銨水溶液進(jìn)行攪拌水解反應(yīng)1小時(shí),經(jīng) 純化分離獲得2,3_二甲基苯甲醛(II);所述的鎂和2,3_二甲基鹵代苯的摩爾比為1~1.1: 1;所述的2,3_二甲基鹵代苯和N,N-二甲基甲酰胺的摩爾比為1:1~2;所述的2,3_二甲基鹵 代苯和氯化銨的摩爾比為1:1~10。所述的2,3_二甲基鹵代苯中的鹵素選自氯、溴或碘,優(yōu) 選溴。
[0005] 反應(yīng)式如下:
[0007] 其中 R 為 Cl、Br、I。
[0008] 本發(fā)明與已有的合成方法相比,具有以下優(yōu)點(diǎn):(1)反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便;(2) 采用2,3_二甲基鹵代苯為起始原料,原料易得且價(jià)格低廉。本發(fā)明制備方法設(shè)計(jì)合理,反應(yīng) 條件溫和,工藝簡(jiǎn)單,操作便捷;所得的2,3_二甲基苯甲醛是合成鹽酸右美托咪定的關(guān)鍵中 間體,原料來源豐富,具有工業(yè)實(shí)用性。
【具體實(shí)施方式】
[0009] 本發(fā)明結(jié)合實(shí)施例作進(jìn)一步的說明。以下實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明,但不限于 本發(fā)明的內(nèi)容。
[0010] 實(shí)施例1
[0011] 在氮?dú)獗Wo(hù)下,在一反應(yīng)瓶中加入24克鎂肩(1 .Omol)和160毫升四氫咲喃,室溫?cái)?拌下滴入18.5克2,3_二甲基溴苯(O.lmol)和100毫升四氫呋喃的混合液,引發(fā)反應(yīng),然后繼 續(xù)滴加166.5克2,3-二甲基溴苯(0.9mo 1)和1000毫升四氫呋喃的混合液,滴加完畢,回流反 應(yīng)1小時(shí),鎂肩消失。用冰浴冷卻所得的格氏試劑,滴加73克N,N-二甲基甲酰胺(l.Omol)和 300毫升四氫呋喃的混合液,控制反應(yīng)溫度不高于30度,滴加完畢在室溫下繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)。 反應(yīng)結(jié)束后加1000毫升飽和氯化銨溶液進(jìn)行水解1小時(shí),然后靜置分出有機(jī)相,水相用乙酸 乙酯萃取一次,合并有機(jī)相,用500mL飽和食鹽水洗滌,靜置分層,有機(jī)相用50g無水硫酸鈉 攪拌干燥1小時(shí),抽濾,濾液減壓濃縮至干,得到2,3_二甲基苯甲醛,產(chǎn)率為95%,純度為 96.6%〇
[0012] 實(shí)施例2
[0013] 在氮?dú)獗Wo(hù)下,在一反應(yīng)瓶中加入26.4克鎂肩(1. lmol)和160毫升四氫咲喃,室溫 攪拌下滴入18.5克2,3_二甲基溴苯(O.lmol)和100毫升四氫呋喃的混合液,引發(fā)反應(yīng),然后 繼續(xù)滴加166.5克2,3-二甲基溴苯(0.9mol)和1000毫升四氫呋喃的混合液,滴加完畢,回流 反應(yīng)1小時(shí)。用冰浴冷卻所得的格氏試劑,滴加73克N,N-二甲基甲酰胺(l.Omol)和300毫升 四氫呋喃的混合液,控制反應(yīng)溫度不高于20度,滴加完畢在室溫下繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)結(jié) 束后加1000毫升飽和氯化銨溶液進(jìn)行水解1小時(shí),然后靜置分出有機(jī)相,水相用乙酸乙酯萃 取一次,合并有機(jī)相,用500mL飽和食鹽水洗滌,靜置分層,有機(jī)相用50g無水硫酸鈉攪拌干 燥1小時(shí),抽濾,濾液減壓濃縮至干,得到2,3-二甲基苯甲醛,產(chǎn)率為96%,純度為96.2%。 [0014] 實(shí)施例3
[0015]在氮?dú)獗Wo(hù)下,在一反應(yīng)瓶中加入24克鎂肩(lmol)和160毫升四氫呋喃,室溫?cái)嚢?下滴入18.5克2,3_二甲基溴苯(O.lmol)和100毫升四氫呋喃的混合液,引發(fā)反應(yīng),然后繼續(xù) 滴加166.5克2,3-二甲基溴苯(0.9mol)和1000毫升四氫呋喃的混合液,滴加完畢,回流反應(yīng) 1小時(shí)。用冰浴冷卻所得的格氏試劑,滴加73克N,N-二甲基甲酰胺(2.Omol)和300毫升四氫 呋喃的混合液,控制反應(yīng)溫度不高于20度,滴加完畢在室溫下繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后 加1000毫升飽和氯化銨溶液進(jìn)行水解1小時(shí),然后靜置分出有機(jī)相,水相用乙酸乙酯萃取一 次,合并有機(jī)相,用500mL飽和食鹽水洗滌,靜置分層,有機(jī)相用50g無水硫酸鈉攪拌干燥1小 時(shí),抽濾,濾液減壓濃縮至干,得到2,3-二甲基苯甲醛,產(chǎn)率為91 %,純度為95 %。
[0016] 實(shí)施例4
[0017]在氮?dú)獗Wo(hù)下,在一反應(yīng)瓶中加入24克鎂肩(lmol)和160毫升四氫呋喃,室溫?cái)嚢?下滴入18.5克2,3_二甲基溴苯(O.lmol)和100毫升四氫呋喃的混合液,引發(fā)反應(yīng),然后繼續(xù) 滴加166.5克2,3-二甲基溴苯(0.9mol)和1000毫升四氫呋喃的混合液,滴加完畢,回流反應(yīng) 3小時(shí)。用冰浴冷卻所得的格氏試劑,滴加73克N,N-二甲基甲酰胺(l.Omol)和300毫升四氫 呋喃的混合液,控制反應(yīng)溫度不高于30度,滴加完畢在室溫下繼續(xù)反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后 加800毫升飽和氯化銨溶液進(jìn)行水解1小時(shí),然后靜置分出有機(jī)相,水相用乙酸乙酯萃取一 次,合并有機(jī)相,用500mL飽和食鹽水洗滌,靜置分層,有機(jī)相用50g無水硫酸鈉攪拌干燥1小 時(shí),抽濾,濾液減壓濃縮至干,得到2,3-二甲基苯甲醛,產(chǎn)率為90 %,純度為93 %。
[0018] 實(shí)施例5
[0019]在氮?dú)獗Wo(hù)下,在一反應(yīng)瓶中加入24克鎂肩(lmol)和160毫升四氫咲喃,室溫?cái)嚢?下滴入18.5克2,3_二甲基氯苯(O.lmol)和100毫升四氫呋喃的混合液,引發(fā)反應(yīng),然后繼續(xù) 滴加166.5克2,3-二甲基氯苯(0.9mol)和1000毫升四氫呋喃的混合液,滴加完畢,回流反應(yīng) 5小時(shí)。用冰浴冷卻所得的格氏試劑,滴加73克N,N-二甲基甲酰胺(l.Omol)和300毫升四氫 呋喃的混合液,控制反應(yīng)溫度不高于30度,滴加完畢在室溫下繼續(xù)反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后 加1000毫升飽和氯化銨溶液進(jìn)行水解1小時(shí),然后靜置分出有機(jī)相,水相用乙酸乙酯萃取一 次,合并有機(jī)相,用500mL飽和食鹽水洗滌,靜置分層,有機(jī)相用50g無水硫酸鈉攪拌干燥1小 時(shí),抽濾,濾液減壓濃縮至干,得到2,3_二甲基苯甲醛,產(chǎn)率為82%,純度為85%。
[0020] 實(shí)施例6
[0021 ]在氮?dú)獗Wo(hù)下,在一反應(yīng)瓶中加入24克鎂肩(lmol)和160毫升四氫咲喃,室溫?cái)嚢?下滴入18.5克2,3_二甲基碘苯(O.lmol)和100毫升四氫呋喃的混合液,引發(fā)反應(yīng),然后繼續(xù) 滴加166.5克2,3-二甲基碘苯(0.9mol)和1000毫升四氫呋喃的混合液,滴加完畢,回流反應(yīng) 1小時(shí)。用冰浴冷卻所得的格氏試劑,滴加73克N,N-二甲基甲酰胺(l.Omol)和300毫升四氫 呋喃的混合液,控制反應(yīng)溫度不高于30度,滴加完畢在室溫下繼續(xù)反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后 加1000毫升飽和氯化銨溶液進(jìn)行水解1小時(shí),然后靜置分出有機(jī)相,水相用乙酸乙酯萃取一 次,合并有機(jī)相,用500mL飽和食鹽水洗滌,靜置分層,有機(jī)相用50g無水硫酸鈉攪拌干燥1小 時(shí),抽濾,濾液減壓濃縮至干,得到2,3_二甲基苯甲醛,產(chǎn)率為93%,純度為95%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種2,3-二甲基苯甲醒的制備方法,其特征在于,本發(fā)明制備方法通過W下步驟實(shí) 現(xiàn):在氮?dú)獗Wo(hù)下,2,3-二甲基面代苯和儀在四氨巧喃中回流反應(yīng)1~5小時(shí),得到2,3-二甲 基苯基面化儀格氏試劑的四氨巧喃溶液,然后再滴加 N,N-二甲基甲酯胺的四氨巧喃溶液, 滴加溫度控制在O~30°C,滴加完之后室溫反應(yīng)2~5小時(shí),然后加飽和氯化錠水溶液進(jìn)行攬 拌水解反應(yīng)1小時(shí),經(jīng)純化分離獲得2,3-二甲基苯甲醒;反應(yīng)式為:其中R為C1、化或I。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2,3-二甲基苯甲醒的制備方法,其特征在于,所述的儀和 2,3-二甲基面代苯的摩爾比為1~1.1:1。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2,3-二甲基苯甲醒的制備方法,其特征在于,所述的2,3-二甲基面代苯和N,N-二甲基甲酯胺的摩爾比為1:1~2。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2,3-二甲基苯甲醒的制備方法,其特征在于,所述的2,3-二甲基面代苯和氯化錠的摩爾比為1:1~10。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2,3-二甲基苯甲醒的制備方法,其特征在于,所述的2,3-二甲基面代苯中的面素選自漠。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種2,3-二甲基苯甲醛的制備方法。通過在氮?dú)獗Wo(hù)下,將2,3-二甲基鹵代苯首先制備得到格氏試劑,然后與N,N-二甲基甲酰胺反應(yīng),最后進(jìn)行水解、純化分離獲得2,3-二甲基苯甲醛。本發(fā)明方法設(shè)計(jì)合理,反應(yīng)條件溫和,工藝簡(jiǎn)單,操作便捷;所得的2,3-二甲基苯甲醛是合成鹽酸右美托咪定的關(guān)鍵中間體,原料來源豐富,具有工業(yè)實(shí)用性。
【IPC分類】C07C47/542, C07C45/42
【公開號(hào)】CN105503551
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510967272
【發(fā)明人】毛偵軍, 姜新東, 林旭鋒, 李青坡, 游劍
【申請(qǐng)人】索安克(上海)投資有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請(qǐng)日】2015年12月21日
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