F-標記的靶向psma的pet成像劑的制作方法
【專利說明】18F-標記的靶向PSMA的PET成像劑
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請要求于2013年3月15日提交的美國臨時申請序列號61/798, 108的申請 日權益，其在此通過引用以其整體并入。 發(fā)明領域
[0003] 本發(fā)明涉及對前列腺-特異性膜抗原（PSMA)具有高親和性和特異性的小分子、該 分子的制備方法以及它們用于診斷目的的用途。
【背景技術】
[0004] 前列腺-特異性膜抗原（PSMA)獨特地過表達于前列腺癌細胞的表面上和多種實 體腫瘤新生血管中。因此，PSMA作為用于檢測和控制前列腺癌的臨床生物標記物已引起注 意。通常，這些方法利用了特異性靶向PSMA以指引成像或治療劑的抗體。例如，ProstaSc int(Cytogen,Philadelphia,PA)已被FDA批準用于前列腺癌的檢測和成像，其利用抗體遞 送經(jīng)螯合的放射性同位素（銦-111)。然而，現(xiàn)在意識到ProstaScint技術被限制于死細胞 的檢測，因此其臨床相關性是可疑的。
[0005] 使用抗體的癌癥診斷和治療的成功受限于諸如免疫原性和血管通透性差等挑戰(zhàn)。 此外，與細胞表面靶結合的大抗體顯示了對隨后與鄰近細胞表面位上的其它抗體結合的障 礙，從而導致細胞表面標記的降低。
[0006] 除了用作遞送診斷或治療劑的抗體細胞表面靶之外，在很大程度上被忽視的PSMA 的一項獨特性質(zhì)是其酶活性。即，PSMA能夠識別和處理像二肽那么小的分子。盡管存在這 樣的性質(zhì)，在新型診斷和治療策略方面其仍未被開發(fā)。近年來有少量文獻例子已描述了使 用經(jīng)標記的PSMA的小分子抑制劑在檢測前列腺癌細胞中的結果。
[0007] 在美國專利號RE42, 275和8,293, 725中已描述了某些氨基磷酸酯PSMA抑制 劑。同時，一種1SF-標記的PMSA抑制劑在以下文獻中公開：1^?丨，3』.，6七&1.，丄燦(：1· Med.2009, 50 (12)，2042。包括放射性同位素螯合的類似物在內(nèi)的其它PSMA抑制劑在TO 2012/174136 中公開。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本文提供了利用小分子抑制劑的效力和特異性親和性的診斷化合物以及檢測 PSMA呈遞細胞（諸如，前列腺癌細胞）的方法。所述診斷劑可用于監(jiān)控和分級（stratify) 患者以便用合適的治療劑治療。
[0009] 在一個方面，本發(fā)明包括式（I)形式的化合物：
[0010]
[0011] 或其可藥用鹽，其中
[0012] L是包括諸如式-NH_CH2CH2- (0CH2CH2_)y_C(0)-之一的分子部分（moiety)或式
[0013] R1是1SF_標記的苯基或吡啶基，其余分子部分如本文下面所定義。
[0014] 在其它方面，本發(fā)明包括式（I)化合物及式（I)化合物的制備方法，以及使用式 (I)化合物檢測和成像PSMA呈遞細胞及包含PSMA呈遞細胞的組織的方法。
[0015] 前文中僅概述了本發(fā)明的某些方面，而并非意圖限制。在下文中提供了對本發(fā) 明多個方面和實施方式的更廣泛和完整的描述。所有專利、專利申請和公開出版物在此 通過引用以其整體并入，但需要說明的是在任何矛盾或不一致的情況中本公開將替代 (supersede)或優(yōu)先于通過引用并入本文的在先專利、專利公開和公開出版物。
【附圖說明】
[0016] 圖1顯示了CTT1054的pH6溶液從0到8小時每間隔1小時的31PNMR譜圖。
[0017] 圖2顯示了CTT1297的pH6溶液從0到8小時每間隔1小時的31PNMR譜圖。
[0018] 圖3顯示了CTT1297的pH5溶液從0到8小時每間隔1小時的31PNMR譜圖。
[0019] 圖4顯示了CTT1297的pH4溶液從0到8小時每間隔1小時的31PNMR譜圖。
[0020] 圖5顯示了CTT1297的pH3溶液從0到8小時每間隔1小時的31PNMR譜圖。
[0021] 圖6顯示了CTT1297的pH2溶液從0到8小時每間隔1小時的31PNMR譜圖。
[0022] 圖7顯示了CTT1000的pH4. 5溶液從0到8小時每間隔1小時的31PNMR譜圖。
[0023] 圖8顯示了在PSMA的胞外域中共晶的CTT1055的X-射線晶體結構。不存在誘導 芳烴結合位點。紅色表示高氧密度區(qū)域，藍色表示高氮密度區(qū)域，綠色表示高氫密度區(qū)域。
[0024] 圖9顯示了在PSMA的胞外域中共晶的CTT1057的X-射線晶體結構。芳烴結合位 點由CTT1057的氟本甲酰胺基團誘導。紅色表示高氧密度區(qū)域，藍色表示高氮密度區(qū)域，綠 色表示高氫密度區(qū)域。
[0025] 圖10顯示了 ：A)CTT1057和B)CTT1059在具有CWR22RV1細胞異種移植腫瘤的小 鼠模型中的生物分布。
[0026] 圖11顯示了CWR22RV1腫瘤異種移植物在注射CTT1056之后2小時的PET成像掃 描。箭頭表示腫瘤位置。紅色表示放射性標記試劑的高攝取區(qū)域，綠色表示中等攝取，藍色 表示低攝取區(qū)域。
[0027] 圖12顯示了CWR22RV1腫瘤異種移植物在注射CTT1057之后5小時的PET成像掃 描。箭頭表示腫瘤位置。紅色表示放射性標記試劑的高攝取區(qū)域，綠色表示中等攝取，藍色 表示低攝取區(qū)域。
[0028]圖 13 顯示 了帶有PSMA的A)CTT1056 ;B)CTT1057;和C)CTT1059 的晶體結構。包 含Arg511和Trp541殘基的芳經(jīng)結合片（arene-bindingpatch)分別標記為"Arg511"和 "Trp541"。
[0029] 圖14顯示了在對承載有CWR22Rvl和PC3腫瘤異種移植物的雄性裸鼠分別注射A) [18F]CTT1056 ;B) [18F]CTT1057 ;和C) [18F]CTT1059 之后 2 小時的 3DMicroPET/CT圖像。 箭頭表示腫瘤定位。
[0030] 圖15顯示了 [18F]CTT1057的離體（exvivo)生物分布。
【具體實施方式】
[0031] 在一個方面，本發(fā)明包括式（I)形式的化合物：
[0032]

[0033] 及其可藥用鹽，其中
[0034]L是包括式-NH_CH2CH2- (0CH2CH2_)y_C(0)-的分子部分或式 的連接基團，
[0035] 其中
[0036]y是 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或 12;
[0037]m是 1、2、3 或 4;
[0038]每個η獨立為 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或 12;
[0039] R1是苯基或吡啶基；其中所述苯基或吡啶基被[F]-或[1SF]_氟基團取代，并任選 被選自鹵素、氰基和硝基的第二基團取代；
[0040] 每個R2獨立為氫或C烷基；和
[0041] 每個R獨立為氫或保護基團；
[0042]
，m與η的組合得到了3至21個原子的 線性連接基團長度。例如，當m是2且每個η是4時，連接基團的長度為12個原子。如果m是1且η是10,則連接基團的長度也是12。連接基團長度使用式m*(11+2)計算。因此， 3 彡m· (n+2)彡 21。
[0043] 在式（I)化合物的某些實施方式中，所沭化合物是式（la)：
[0044]
[0045] 及其可藥用鹽，其中
[0046] m、n、R1、R2和R如式（I)的定義。
[0047] 在一些實施方式中，m是1、2、3或4。在其它實施方式中，m是1、2或3。優(yōu)選地， m是1或2。
[0048] 在一些實施方式中，每個η獨立為1、2、3、4、5、6或7。在其它實施方式中，每個η 獨立為3、4、5或6。在一些實施方式中，每個η是5。
[0049] 在一些實施方式中，m是1或2,且每個η是5。
[0050] 在一些實施方式中，m是2、3或4，且對于η可選擇2個、3個或4個選項，條件是所 得連接基團的線性長度大于或等于4,并且小于或等于20。例如，當m是2,η是3和5時， 得到如下結構的連接基團：
[0051]
[0052] 本文所用的"連接基團"是考慮到后續(xù)化學轉(zhuǎn)化中的化學選擇性而被引入官能團 (例如，磷酸或羧酸）中的基團。這樣的基團，尤其是所述和磷酸保護基團，在以下文獻中描 述：Greene'sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第4版（其相關部分通過引用 并入）。
[0053] 在一些實施方式中，"保護基團"是烷基、烯基或鹵代烷基。其包括但不限于甲基、 乙基、丙基、異丙基、叔丁基、烯丙基、三氟甲基或三氟乙基。
[0054] 在一些實施方式中，"保護基團"是芐基或取代芐基，其包括但不限于三苯基甲基 (三苯甲基）、二苯基甲基、鄰-硝基芐基、2, 4, 6-三甲基芐基、對-溴芐基、對-硝基芐基、 對-甲氧基芐基（PMB)、2, 6-二甲氧基芐基、4-(甲基亞磺酰基）芐基、4-磺酸基芐基、4-疊 氮甲氧基芐基和胡椒基。
[0055] 在式（I)化合物的某@實施方式中，所沭化合物是式（lb)：
[0056]
[0057] 及其可藥用鹽。
[0058] 在式（la)化合物的一些實施方式中，m是1，且每個R和R2是氫。在其它實施方 式中，m是2,且每個R和R2是氫。
[0059] 在式（I)、（la)和lb化合物的某錢實施方式中，爐選自以下基團（la)_(lkk)之
[0060]
[0061] 其中R6是-F或-18F ;且R7是氛、鹵素、氛基或硝基。
[0062]
[0063] 其中R6是-F或-18F ;且R7是氫、鹵素、氛基或硝基。
[0064]
[0065] 其中R6是-F或-18F ;且R7是氛、鹵素、氛基或硝基。
[0066]
[0067] 其中R6是-F或-18F ;且R7是氛、鹵素、氛基或硝基。
[0068]
[0069] 其中R6是-F或-18F;且R7是氛、鹵素、氛基或硝基。
[0070]
[0071] 其中R6是-F或-18F;且R7是氫、鹵素、氛基或硝基。
[0072]
[0073] 其中R6是-F或-18F;且R7是氫、鹵素、氛基或硝基。
[0075]其中R6是-F或-1SF。
[0076]


[0100]
[0103] 在式（I)、（la)和（lb)化合物的某@實施方式中，m詵自以下基閉（2a)-(2〇)之
[0104]

[0105]在式（I)、（la)和（lb)化合物的某@實施方式中，毎個η獨立詵自以下基閉 (3a)_(3x)之一：
[0108] 在式（I)、（la)和（lb)化合物的某@實施方式中，毎個R2獨立詵自以下基閉 (4a)_(4v)之一：
[0109] (4a)氫或CfC6烷基。
[0110] (4b)氫或甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、仲-丁基、異-丁基、叔丁基、 正-戊基、異戊基、新戊基或正-己基。
[0111] (4c)氫。
[0112] GcOCfQ烷基。
[0113] (4e)甲基、乙基、正-丙基、正-丁基、正-戊基或正-己基。
[0114] (4f)異-丙基、仲-丁基、異-丁基、叔丁基、異戊基或新戊基。
[0115] (4g)甲基、乙基或正-丙基。
[0116] (4h)正-丙基、異-丙基、正-丁基、仲-丁基、異-丁基或叔丁基。
[0117] (4i)甲基、乙基或正-丙基。
[0118] (4j)甲基或乙基。
[0119] (4k)甲基。
[0120] (41)乙基。
[0121] (4m)正-丙基。
[0122] (4n)異-丙基。
[0123] (4〇)正-丁基。
[0124] (4p)仲-丁基。
[0125] (4q)異-丁基。
[0126] (4r)叔丁基。
[0127] (4s)正-戊基。
[0128] (4t)異戊基。
[0129] (4u)新戊基。
[0130] (4v)正-己基。
[0131] 在式（I)、（la)和（lb)化合物的某@實施方式中，毎個R獨立詵自以下基閉 (5a)_(5w)之一：
[0132] (5a)氫或保護基團。
[0133] (5b)氛。
[0134] (5c)保護基團。
[0135] (5d)烷基、烯基、鹵代烷基、芐基或取代芐基。
[0136] (5e)烷基、烯基或鹵代烷基。
[0137] (5f)芐基或取代芐基。
[0138] (5g)甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、烯丙基、三氟甲基或三氟乙基。
[0139] (5h)三苯基甲基（三苯甲基）、二苯基甲基、鄰-硝基芐基、2, 4, 6-三甲基芐基、 對-溴芐基、對-硝基芐基、對-甲氧基芐基（PMB)、2, 6-二甲氧基芐基、4-(甲基亞磺?；?芐基、4-磺酸基芐基、4-疊氮甲氧基芐基或胡椒基。
[0140] (5i)甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基或芐基。
[0141] (5j)鄰-硝基芐基、2, 4, 6-三甲基芐基、對-溴芐基、對-硝基芐基、對-甲氧基 芐基（PMB)或2, 6-二甲氧基芐基。
[0142] (5k)甲基。
[0143] (51)乙基。
[0144] (5m)丙基。
[0145] (5n)異丙基。
[0146] (5〇)鄰-硝基芐基。
[0147] (5p) 2, 4, 6-三甲基芐基。
[0148] (5q)對-溴芐基。
[0149] (5r)對-硝基芐基。
[0150] (5s)對-甲氧基芐基（PMB)。
[0151] (5t) 2, 6-二甲氧基芐基。
[0152] (5u)叔丁基或芐基。
[0153] (5v)叔丁基。
[0154] (5w)芐基。
[0155] 根據(jù)本發(fā)明這一方面的化合物的種類還包括如下那些：其中R1是（la)-(lkk) 中任一個，m是（2a)-(2o)中任一個，每個η獨立為（3a)-(3x)中任一個，每個R2獨立為 (4a)-(4v)中任一個，且每個R獨立為（5a)_ (5w)中任一個。代表性但非排他性的例子在以 下段落中描述。
[0156] 根據(jù)本發(fā)明這一方面的【具體實施方式】包括如以下每排（rows)中所定義的式（I) 化合物，其中每個條目（eachentry)是如上所定義的基團編號（例如，（4k)表示R2是甲 基），且短橫線表示變量如式（I)的定義或根據(jù)上面任何適用的變量定義（例如，當R1 欄中的單元（cell)為時，R1可如式（I)或定義（la)-(lkk)中任一個的定義）。
[0157]


[0160] 結構式（I)、（la)和（lb)的化合物具有三個手性中心。因此，在本發(fā)明的另一方 面，本發(fā)明分別包括式（I*)、（la*)或（lb*)的式（I)、（la)和（lb)化合物：
[0161]
[0162] 及其可藥用鹽，其中R1、m、n、R2和R根據(jù)上面所述任一個實施方式中對于式（I)、 (la)和（lb)的定義，且手性中心1*、2*和3*中的1個、2個或3個不是外消旋的。S卩，例 如，根據(jù)這一方面的化合物具有如下結構式（I*)、（la*)或（lb*):其中R1是（la)-(lkk) 中任一個，m是（2a)-(2u)中任一個，每個η獨立為（3a)-(3x)中任一個，每個R2獨立為 (4a)-(4v)中任一個，每個R獨立為（5a)-(5w)中任一個，而且1*、2*和3*中的1個、2個 或3個是對映體過量的（enantiomericallyenriched)(在本文中定義為具有>50%的R或 S立體化學）或?qū)τ丑w純的（在本文中定義為具有大于90、91、92、93、94、95、96、97、98或 99%的R或S立體化學）。
[0163] 在結構（I*)、（la*)和（lb*)中1*、2*和3*是