并放置過 夜。反應(yīng)完成后，加入水（100mL)，并分離DCM相。將水相用DCM萃取。將合并的有機(jī)相經(jīng) Na2S04干燥，過濾，并在真空下濃縮，得到粗品，將其經(jīng)柱色譜分離（200 - 300目的硅膠，0至 50%在石油醚中的EtOAc)，得到化合物N-(2-溴乙基）（苯基）甲磺酰胺（7. 0g，80% )，為 淺黃色固體。蟲NMR(300MHz,CDC13)δ7. 40 (m, 5H)，4. 58 (m, 1H)，4. 29 (s, 2H)，3. 34-3. 29(m ，4H)。LCMS(ESI)，300, 302 [M+Na]+，發(fā)現(xiàn)的Br模式。
[0555] 制備8N-(2-溴乙基）（4-氟苯基）甲磺酰胺
[0556]
[0557] 還使用以上方法用4-氟-苯基甲磺酰氯代替苯基甲磺酰氯N-(2-溴乙基）（4-氟 苯基）來制備甲磺酰胺。蟲匪1?(3001抱，〇)(：13)5 7.43-7.38(111，2!1)，7.13-7.07(111，2!1)，4· 62 (br s，1H)，4. 26 (s，2H)，3. 41-3. 32 (m，4H)。
[0558] 制備9:N-(3-溴丙基）（苯基）甲磺酰胺
[0559]
[0560] 在0 °C將苯基甲磺酰氯的溶液（2. 19g，lOmmol)加入3-溴丙-1-胺氫溴酸 鹽（2. 19g，lOmmol)和Et3N(2. 02g，20mmol)在THF(50mL)中的混懸液中。將該混合液 在0°C攪拌5min。TLC證實(shí)反應(yīng)完成。將固體抽濾，并將濾液濃縮，得到化合物N-(3-溴 丙基）（苯基）甲磺酰胺（2. 7g，定量），為淺黃色固體，將其未經(jīng)進(jìn)一步純化地用于下 一個(gè)步驟。1HNMR(300MHz,CDC13)δ7. 40 (m, 5H)，4. 48 (m, 1H)，4. 27 (s, 2H)，3. 41 (t,J= 6. 6Hz, 2H)，3. 16 (q, 2H)，2. 01 (m, 2H)。LCMS(ESI)，m/z, 314 和 316 [M+Na]+，發(fā)現(xiàn)的Br模式。
[0561] 制備10: N-(3-溴丙基）（4-氟苯基）甲磺酰胺
[0562]
[0563] 使用以上方法制備N-(3-溴丙基）（4-氟苯基）甲磺酰胺。1HNMR(300MHz，⑶Cl3) δ7. 42-7. 37 (m, 2H), 7. 13-7. 07 (m, 2H), 4. 26 (m, 1H), 4. 24 (s, 2H), 3. 46-3. 42 (m, 2H), 3. 20-3. 16 (m，2H)，2. 05-2. 00 (m，2H)。
[0564] 制備11:6-苯基-1, 2-噻嗪烷1, 1-二氣化物
[0565]
[0566]在 _78°C向N-(3_ 溴丙基）-1_ 苯基甲磺酰胺（2. 3g，7. 9mmol)、二異丙胺（0. 28mL， 2.Ommol)和1，10-菲咯啉（3. 6mg，0. 02mmol)在四氫呋喃（26mL)中的溶液中滴加 n-BuLi(6. 8mL，2. 5M，在己烷中），并將該反應(yīng)混合液攪拌16小時(shí)。然后加入飽和的NH4C1， 并將該反應(yīng)物用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌，用MgS04干燥，濃縮，并經(jīng)硅膠柱色譜純化 (0-50 %EtOAc/庚烷），得到6-苯基-1，2-噻嗪烷1，1-二氧化物（1. 3g，80 %收率）。4 NMR(300MHz,DMS〇-d6)δ7. 40-7. 35 (m, 5Η), 6. 98 (m, 1Η), 4. 12 (dd, 1H), 3. 26-3. 20 (m, 2H), 2 ? 40-2. 30 (m, 1H)，2. 16-2. 12 (m, 1H)，1. 77-1. 65 (m, 2H)。LCMS(ESI)，m/z, 234 [M+Na]+。（參 考：D.Askin,等Org.Lett. 2003, 4175.)
[0567] 使用以上方法制備的另外的化合物在表2中顯示。
[0568] 表 2
[0569]
[0571]制備19:3-苯基-1. 4. 5-氣雜硫雜氮雜環(huán)庚烷4. 4-二氣化物
[0573]步驟叔丁基二甲基硅烷基）氣基）乙基）-1_苯基甲磺酰胺
[0574] 在0°C向2_((叔丁基二甲基硅烷基）氧基）乙胺（lL7g，66.6mmol)和三乙 胺（11.2mL，79.9mm〇l)在四氫呋喃（222mL)中的溶液中緩慢地分批加入苯基甲磺酰氯 (12. 7g，66. 6mmol)，并將該反應(yīng)混合液在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。然后加入MTBE，并通過過濾除 去Et3N·HCl鹽。然后將濾液濃縮，并經(jīng)硅膠柱色譜純化（0-30%在庚烷中的丙酮，216nM)， 得到N-(2-((叔丁基二甲基硅烷基）氧基）乙基）-1-苯基甲磺酰胺（17. 8g，81 %收率）。 LCMS(ESI)，m/z，330。[M+H]+。
[0575]步驟2:N-(2-((叔丁基二甲基硅烷基）氣基）乙基）-1-苯基乙磺酰胺
[0576] 在_78°C通過插管向N-[2-[叔丁基（二甲基）硅烷基]氧基乙基]-1-苯基-甲磺 酰胺（33g，100. 2mmol)在四氫呋喃（334mL)中的溶液中緩慢加入n-BuLi(2· 5M，在己烷中） (100mL，250mmol)，并將該反應(yīng)混合液在-78°C攪拌2小時(shí)。然后緩慢加入氯碘甲烷（8. 3mL， llOmmol)，并將該反應(yīng)混合液在-78°C攪拌1小時(shí)，然后使其室溫，并老化16小時(shí)。然后 將該反應(yīng)物用飽和的NH4C1淬滅，用二氯甲燒萃取，用1%304干燥，濃縮，并經(jīng)硅膠柱色譜純 化（0-60%在庚烷中的EtOAc)，得到N-[2-[叔丁基（二甲基）硅烷基]氧基乙基]-1-苯 基-乙磺酰胺（24g，70%收率）。LCMS(ESI)，m/z，342。[M+H]+。
[0577]步驟3:3-苯基-1, 4, 5-氣雜硫雜氮雜環(huán)庚烷4, 4-二氣化物
[0578] 在0°C向N-(2_((叔丁基二甲基硅烷基）氧基）乙基）-1_苯基乙磺酰胺（717mg， 2.lmmol)在四氫呋喃（7mL)中的溶液中滴加氟化四丁銨（1. 0M，在THF中）（2. 2mL， 2. 2mmol)，并將該反應(yīng)混合液在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。然后加入飽和的NH4C1，將產(chǎn)物用二氯 甲烷萃取（x2)，用MgS04干燥，濃縮，并經(jīng)硅膠柱色譜純化（0-100 %在庚烷中的EtOAc)，得 到3-苯基-1，4,5-氧雜硫雜氮雜環(huán)庚烷4,4-二氧化物（4011^，84%收率）。（24 8,70%收 率）。LCMS(ESI)，m/z，228。[M+H]+。（參考：P.Hansen，等 0rg.Lett.2008,2951)〇
[0579] 使用以上方法制備的另外的化合物在表3中顯示。
[0580] 表 3
[0581]
[0583]制備20 2- (4-溴-2-氟芐基）-6-苯基-1, 2-噻嗪烷1, 1-二氣化物
[0584]
[0585]在 0°C向 6-苯基-1，2-噻嗪烷 1，1-二氧化物（300mg，1. 42mmol)和 4-溴-1-(溴 甲基）-2_氟苯（456mg，1.7mm〇l)在N，N-二甲基乙酰胺（5mL)中的溶液中加入氫化鈉（在 礦物油中60% ) (68mg，1. 85mmol)，并將該反應(yīng)混合液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入水，將該反 應(yīng)物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾，并經(jīng)硅膠柱色譜純化（0-60%EtOAc/ 庚烷），得到2- (4-溴-2-氟芐基）-6-苯基-1，2-噻嗪烷1，1-二氧化物，為非對映異構(gòu)體 混合物（396mg，70% 收率）。LCMS(ESI)，m/z，398[M+H]+。
[0586] 類似地制備（3S)-2-(4-溴-2-氟芐基）-3-甲基-6-苯基-1，2-噻嗪烷1，1-二 氧化物。
[0587] 實(shí)施例1(3S)-2-「「4-(3, 5-二甲基-1H-吡?xí)?4-基）-2_氟-苯基1甲基1-3-甲 基-6-苯基-噻嗪烷1, 1-二氣化物
[0589] 步驟1 (3S)-2_「（4-溴-2-氟-苯基）甲基1-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1, 1-二 氣化物
[0590]將（3S)-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷 1,1-二氧化物（40g，97mmol，85:15 反式： 順式混合物）混懸于庚烷（750mL)中，并將該混懸液加熱至回流。緩慢加入乙酸乙酯，直 至物質(zhì)完全溶解（250mL)。然后將該溶液熱過濾，冷卻至室溫，并在4°C貯藏16小時(shí)。通 過過濾收集結(jié)晶，得到光學(xué)純的（3S) -2- [ (4-溴-2-氟-苯基）甲基]-3-甲基-6-苯 基-噻嗪烷1，1-二氧化物立體異構(gòu)體4(308,73臟〇1，72%收率）。 1!1匪1?(3001抱，0150) δ7. 55 - 7. 31 (m, 8H), 4. 61 - 4. 43 (m, 2H), 4. 41 - 4. 29 (m, 1H), 4. 23 - 4. 00 (m, 1H), 2. 48 -2. 34 (m，1H)，2. 18 - 2. 03 (m，1H)，1. 92 - 1. 72 (m，1H)，1. 72 - 1. 58 (m，1H)，1. 12 - 1. 03 (d，J =6. 8Hz, 3H) ;LCMS[M+1]+ = 412. 1。
[0591]步驟 2(3S)-2-「「4-(3, 5-二甲基-1H-吡?xí)?4-基）-2-氟-苯基 1 甲基 1-3-甲 基-6-苯基-噻嗪烷1, 1-二氣化物
[0592] 向小瓶中裝入（3S)-2_[(4-溴-2-氟-苯基）甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪 烷 1，1-二氧化物（50mg，0. 12mmol)、3, 5-二甲基-4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧雜 硼雜環(huán)戊烷-2-基）_111-吡唑（401^，0.18臟〇1)、（2-二環(huán)己基膦基-2'，4'，6'-三異丙 基-1，Γ-聯(lián)苯）[2_(2氨基乙基）-苯基]氯化鈀（II) (9.lmg，0. 012mmol)、2_(二環(huán)己 基膦基）-2'，4'，6'-三異丙基聯(lián)苯（5.911^，0.012臟〇1)和磷酸三鉀（10111^，0.42臟〇1)， 并將該小瓶用氮?dú)鈨艋?。然后加入四氫呋喃（lmL)和水（0.3mL)，并將該反應(yīng)混合液 在60°C攪拌2小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合液在二氯甲烷和飽和的碳酸氫鈉水溶液之間分 配，將有機(jī)層分離，濃縮，并經(jīng)制備型HPLC純化，得到（3S)-2-[[4-(3, 5-二甲基-1H-吡 唑-4-基）-2-氟-苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1，1-二氧化物立體異構(gòu) 體A(28. 9mg，0. 068mmol，56 % 收率），為白色固體。蟲匪1?(4001抱，0150)512.40-12. 23 (s, 1H), 7. 58 - 7. 50 (m, 1H), 7. 50 - 7. 44 (m, 2H), 7. 44 - 7. 32 (m, 3H) ,7.19-7. 12 (m, 1H), 7. 12 - 7. 04 (m, 1H), 4. 60 - 4. 49 (m, 2H), 4. 47 - 4. 35 (m, 1H), 4. 22 - 4. 07 (m, 1H-),2. 48 - 2. 37 (m, 1H), 2. 26 - 2. 17 (s, 6H), 2. 15 - 2. 04 (m, 1H), 1. 91 - 1. 76 (m, 1H),L73 -1. 62(m, 1H), 1. 18 - 1. 10(d,J= 6. 9Hz, 3H) ;LCMS[M+l]+= 428. 2。
[0593] 實(shí)施例2 (3S)-3-甲基-2-「「4-「（1-甲基吡?xí)?4-基）甲氣基1苯基1甲基1-6-苯 基-噻嗪烷
[0595] 步驟1 (S)-乙酸4- ((3-甲基-1, 1-二氣代-6-苯基-1, 2-噻嗪烷-2-基）甲基） 苯基酯
[0596] 在0°C向（3S)-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1，1-二氧化物（3. 85g，17.lmmol)和乙 酸[4_(氯甲基）苯基]酯（3.47g，18.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺（85mL)中的溶液中加 入氫化鈉（在礦物油中的60 %，820mg，20. 5mmol)，將該反應(yīng)溫至室溫，并在該溫度攪拌3小 時(shí)。然后加入水，將該反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，用MgS04干燥，濃縮，得到粗 制的（S)-乙酸4-((3-甲基-1，1-二氧代-6-苯基-1，2-噻嗪烷-2-基）甲基）苯基酯， 為非對映異構(gòu)體混合物。LCMS[M+l]+= 374。
[0597]步驟2 4_「「（3S)-3-甲基-1, 1-二氣代-6-苯基-噻嗪烷-2-基1甲基1苯酚
[0598] 向步驟1的粗制的（S)-乙酸4-((3-甲基-1，1-二氧代-6-苯基-1，2-噻嗪 烷-2-基）甲基）苯基酯中加入氫氧化鋰（4.lg，171mmol)、四氫呋喃（50mL)和水（15mL)， 并將該反應(yīng)混合液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將該反應(yīng)混合液用INHC1酸化至pH= 1，并用二氯 甲烷萃取，并經(jīng)硅膠柱色譜純化（0-100 %EtOAc/庚烷），得到4-[ [ (3S)-3-甲基-1，1-二 氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯酚，為非對映異構(gòu)體混合物。
[0599]步驟3光學(xué)純的4-「「（3S)_3-甲基-1, 1-二氣代-6-苯基-噻嗪烷-2-基1甲 基1苯酚
[0600] 將步驟2的4-[[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基] 苯酚混懸于煮沸的庚烷（100mL)中，并加入乙酸乙酯直至完全溶解。將該溶液冷卻至室 溫，然后在_4°C儲(chǔ)存16小時(shí)。通過過濾收集結(jié)晶，得到4_[[ (3S)_3_甲基_1，1_二氧 代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯酚立體異構(gòu)體4(3.63 8，11.0臟〇1，64%收率）。1!1 NMR(300MHz,DMS0)δ9. 28 - 9. 25 (s, 1H),7. 49 - 7. 33 (m, 5H),7. 22 - 7. 14 (m, 2H),6. 76 - 6. 68 (m, 2H), 4. 48 - 4. 31 (m, 2H), 4. 21 - 4. 12 (m, 1H), 4. 12 - 3. 98 (m, 1H), 2. 47 -2. 33 (m, 1H), 2. 15 - 2. 02 (m, 1H),1. 89 - 1. 71 (m, 1H), 1. 70 - 1. 55 (m, 1H),1. 11 - 1. 03 (d,J =7. 0Hz, 3H) ;LCMS[M+1]+ = 332。
[0601]步驟4 (3S)-3-甲基-2-「「4-「（1-甲基吡?xí)?4-基）甲氣基1苯基1甲基1-6-苯 基-噻嗪烷
[0602] 向小瓶中裝入4_[[(3S) -3-甲基-1，1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基] 甲基]苯酸（30mg，0. 09mmol)、（1-甲基-1H-P比挫 _4_ 基）甲醇（30mg，0. 27mmol)、 聚苯乙稀-三苯基膦（2. 06mmol/g, 131mg，0. 27mmol)、偶氮二甲酸二叔丁酯（125mg， 0. 54mm〇l)和四氫呋喃（2mL)。然后將該小瓶加熱至50°C，并在該溫度攪拌16小 時(shí)。將PS-PPh3樹脂過濾掉，將該反應(yīng)混合液濃縮，并經(jīng)制備型HPLC純化，得到 (3S)-3-甲基-2-[[4-[(l-甲基吡唑-4-基）甲氧基]苯基]甲基]-6-苯基-噻 嗪烷1,1-二氧化物立體異構(gòu)體A(13. 7mg，0. 032mmol，36%收率），為白色固體。4 M!R(400MHz，DMS0-d6)S7.78(s，lH)，7.51-7.43(m，3H)，7.43 - 7.32 (m，3H)，7.32- 7. 25 (m, 2H), 6. 99 - 6. 90 (m, 2H), 4. 91 (s, 2H), 4. 46 (d,J= 16. 5Hz, 1H), 4. 38 (dd,J= 12. 8, 3. 6Hz, 1H), 4. 22 (d,J= 16. 6Hz, 1H),4. 11 - 4. 01 (m, 1H),3. 81 (s, 3H),2. 50 -2. 35 (m, 1H),2. 14 - 2. 04 (m, 1H),1. 89 - 1. 73 (m, 1H),1. 68 - 1. 59 (m, 1H),1. 07 (d,J= 6. 9Hz, 3H) ;LCMS[M+l]+= 426. 2。
[0603]實(shí)施例3^((1!!-吡?xí)?4-基）甲基）-4-(((35)-3-甲基-1,1-二氣代-6-苯 基-1, 2-噻嗪烷-2-基）甲基）苯甲酰胺
[0604]
[0605]步驟1(S)-4-((3-甲基-1, 1-二氣代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基）甲基）苯甲 酸甲酯
[0606] 在0°C向⑶-3-甲基-6-苯基-1，2-噻嗪烷1，1-二氧化物（20g，88. 9mmol)和 4_(溴甲基）苯甲酸甲酯（22. 4g，97. 6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺（295mL)中的溶液中少 量多次地加入氫化鈉（60 %，在礦物油中，4. 6g，115_〇1)，并將該反應(yīng)混合液在室溫?cái)嚢? 小時(shí)。然后加入水（500mL)，并通過過濾收集沉淀，得到粗制的（S)-4-( (3-甲基-1，1-二氧 代-6-苯基-1，2-噻嗪烷-2-基）甲基）苯甲酸甲酯。
[0607]步驟2 (S)-4-( (3-甲基-1, 1-二氣代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基）甲基）苯甲 Μ
[0608] 向粗制的（S)-4_((3-甲基-1，1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基）甲基） 苯甲酸甲酯在四氫咲喃（300mL)和水（100mL)中的溶液中加入氫氧化鋰（21. 3g，890mmol)， 并將該反應(yīng)混合液在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。然后將氫氧化鈉（1N，在水中，100mL)和水（200mL) 加入該反應(yīng)混合液中，并將溶液用乙酸乙酯洗滌。然后將水層用濃鹽酸酸化至pH= 1，通 過過濾收集沉淀，并在真空下干燥，得到33克粗制的（S) -4- ((3-甲基-1，1-二氧代-6-苯 基-1，2-噻嗪烷-2-基）甲基）苯甲酸（85:15反式：順式）。
[0609]步驟 3 光學(xué)純的（Enantomericallypure) 4_「「(3S) _3_ 甲基-1, 1-二氧，代 _6_苯 基-噻嗪烷-2-基1甲基1苯甲酸
[0610] 將來自步驟2的（S)-4-( (3-甲基-1，1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基） 甲基）苯甲酸的粗制的非對映異構(gòu)體混合物溶于沸騰的乙腈（500mL)中，進(jìn)行熱過濾，然后 冷卻至室溫，并在4°C儲(chǔ)存16小時(shí)。通過過濾收集結(jié)晶，得到4-[ [ (3S)-3-甲基-1，1-二 氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯甲酸立體異構(gòu)體A(6g，16. 6mmol，19%收率）。4 NMR(400MHz,DMS0)δ12. 99 - 12. 69 (s, 1Η), 7. 98 - 7. 87 (m, 2H), 7. 55 - 7. 43 (m, 4H), 7. 43 - 7. 33 (m, 3H), 4. 67 - 4. 55 (m, 1H), 4. 50 - 4. 36 (m, 2H), 4. 20 - 4. 05 (m, 1H), 2. 47 -2. 37 (m, 2H), 2. 19 - 2. 06 (m, 1H), 1. 91 - 1. 76 (m, 1H), 1. 72 - 1. 61 (m, 1H), 1. 11 - 1. 01 (d,J=6. 8Hz, 3H) ;LCMS[M+l] + = 360. 1。
[0611]步驟 4 吡?xí)?4-基）甲基）-4-(((3S)_3-甲基-1,1-二氣代-6-苯 基-1, 2-噻嗪烷-2-基）甲基）苯甲酰胺
[0612] 向4-[[(3S，6R)_3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯 甲酸（75mg，0· 21mmol)、（1H-P比挫 _4_ 基）甲胺（61mg，0· 63mmol)和三乙胺（0· 12mL， 0. 83mmol)在N，N-二甲基甲酰胺（1. 5mL)中的溶液中加入0-(7-氮雜苯并三 P坐-1-基）-Ν，Ν，Ν' -四甲基脲六氟磷酸鹽（121mg，0.31mmol)，并將該反應(yīng)混合 液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合液在二氯甲燒和飽和的碳酸氫鈉水溶液之 間分配。將有機(jī)層分離，濃縮，并經(jīng)制備型HPLC純化，得到N-((1H-吡唑-4-基）甲 基）-4-(((3S)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基）甲基）苯甲酰 胺立體異構(gòu)體A(41. 2mg，0. 094mmol，45 % 收率）。蟲匪1?(4001抱，0150)512.71-12. 51(brs, 1H), 8. 78 - 8. 67 (m, 1H), 7. 87 - 7. 79 (m, 2H),