39 (m, 6H),2. 29 (s, 3H),2. 26 (s, 6H),2. 23-2. 22 (m，1H)，2. 10-2. 02 (m，2H)〇
[0151]HRMS(ESI)m/zcalcdforC2SH3SBr4N403:798. 2423 ;found:797. 2431 [M-H] + 〇
[0152] 實(shí)施例14
[0153] -種AplyzanzineA衍生化合物，該化合物的結(jié)構(gòu)式如下I-o所示：
[0154]
[0155] 上述AplyzanzineA衍生化合物式I-〇的具體制備方法同實(shí)施例8-致，這里不 再贅述，區(qū)別有于將實(shí)施例8中的吡咯烷采用Ν-苯基哌嗪代替進(jìn)行具體實(shí)施，得到相應(yīng)的 最終米黃色固體產(chǎn)物AplyzanzineΑ衍生化合物式I-〇,以式II化合物為基準(zhǔn)，摩爾收率 為 47%。
[0156] 將上述得到米黃色固體產(chǎn)物AplyzanzineA衍生化合物I-〇進(jìn)行相應(yīng)的分析，具 體分析結(jié)果如下所示：
[0157]熔點(diǎn)：46°C_47。
[0158]iH-NMR(400MHz，CDC13)δ: 7. 40 (s，2H)，7. 30 (s，2H)，7. 27-7. 25 (m，1H)，6. 96-6. 9 1 (m, 3H), 6. 86-6. 83 (m, 1H), 4. 11 (q,J= 7. 2Hz, 2H), 4. 05 (t,J= 6. 4Hz, 2H), 3. 84 (s, 3H) ,3. 53-3. 48 (m, 1H), 3. 39-3. 34 (m, 1H), 3. 25-3. 22 (m, 4H), 3. 19-3. 16 (m, 1H), 3. 06 (dd,J= 14. 0, 7. 6Hz, 1H)，2. 74-2. 67 (m, 8H)，2. 25 (s, 6H)，2. 15-2. 09 (m, 2H)。
[0159]HRMS(ESI)m/zcalcdforC37H41Br4N403:860. 3117 ;found:861. 3118[M+H] + 〇
[0160] 實(shí)施例15
[0161] -種AplyzanzineA衍生化合物，該化合物的結(jié)構(gòu)式如下I-p所示：
[0162]
[0163] 上述AplyzanzineA衍生化合物式
I-p的具體制備方法同實(shí)施例8-致，這里不 再贅述，區(qū)別有于將實(shí)施例8中的吡咯烷采用N-對(duì)甲氧基苯基哌嗪代替進(jìn)行具體實(shí)施，得 到相應(yīng)的最終淺黃色固體產(chǎn)物AplyzanzineA衍生化合物式I-p，以式II化合物為基準(zhǔn)， 摩爾收率為28%。
[0164] 將上述得到淺黃色固體產(chǎn)物AplyzanzineA衍生化合物I-p進(jìn)行相應(yīng)的分析，具 體分析結(jié)果如下所示：
[0165] 熔點(diǎn)：43°C_44°C。
[0166] 匪R(400MHz，CDC13)δ:7. 42(s，2H)，7. 32(s，2H)，6· 93-6. 90(m，2H)，6· 85-6 .83 (m, 2H), 4. 12 (q,J= 7. 2Hz, 2H), 4. 06 (t,J= 6. 4Hz, 2H), 3. 86 (s, 3H), 3. 77 (s, 3H), 3 .55-3. 46 (m, 1H), 3. 41-3. 37 (m, 1H), 3. 19-3. 16 (m, 1H), 3. 14-3. 11 (m, 4H), 3. 06 (dd,J= 14. 0, 7. 6Hz, 1H)，2. 76-2. 68 (m, 8H)，2. 26 (s, 6H)，2. 13-2. 09 (m, 2H)。
[0167]HRMS(ESI)m/zcalcdforC34H42Br4N404:890. 3377 ;found:891. 3373[M+H] + 〇
[0168] 隨機(jī)選取上述實(shí)施例3-15得到的相應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行抗菌性能的測(cè)試，具體采用金黃 色葡萄球菌和大腸桿菌為測(cè)試對(duì)象。
[0169] 具體采用常規(guī)的測(cè)試方法如下：
[0170] 1.用接種環(huán)挑取菌落3-5個(gè)，接種于4-5mL的Μ肉湯中，35°C孵育2-6h，增菌后的 對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期菌液用MH肉湯校正濃度，約含1~2X108CFU/mL。
[0171] 2.取無(wú)菌96孔板，B~Η孔各加ΜΗ肉湯培養(yǎng)基99yL;A孔加ΜΗ肉湯培養(yǎng)基 199μL和最適稀釋度的受試化合物溶液1μL。Β~Η孔分別加入最適稀釋度倍比稀釋的濃 度梯度藥物各1μL，最后每孔加測(cè)試細(xì)菌100μL，各孔中DMS0含量均不超過(guò)0. 5%;陽(yáng)性 藥物按一定濃度梯度進(jìn)行稀釋后每孔加100μL再加測(cè)試細(xì)菌100μL。各藥敏板于35°C培 養(yǎng)。
[0172] 3.將接種好的藥敏板，置35°C普通空氣孵箱中孵育16~20h，用肉眼觀察每孔的 渾濁度。以在小孔內(nèi)完全抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的最低藥物濃度為MIC。
[0173] 以下表1是本發(fā)明實(shí)施例中得到的相應(yīng)化合物作為藥物對(duì)相應(yīng)細(xì)菌的抑制作用 (MICμg/mL)，具體測(cè)試結(jié)果如下表1所示：
[0174]表1 :
[0175]
[0176] 本發(fā)明中所描述的具體實(shí)施例僅是對(duì)本發(fā)明精神作舉例說(shuō)明。本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng) 域的技術(shù)人員可以對(duì)所描述的具體實(shí)施例做各種各樣的修改或補(bǔ)充或采用類似的方式替 代，但并不會(huì)偏離本發(fā)明的精神或者超越所附權(quán)利要求書(shū)所定義的范圍。
[0177] 盡管對(duì)本發(fā)明已作出了詳細(xì)的說(shuō)明并引證了一些具體實(shí)施例，但是對(duì)本領(lǐng)域熟練 技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，只要不離開(kāi)本發(fā)明的精神和范圍可作各種變化或修正是顯然的。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種AplyzanzineA衍生化合物，其特征在于，該化合物結(jié)構(gòu)式如下式I所示：上述式I中，所述η為0~2的整數(shù)； 上述中的Ri和R2各自獨(dú)立的選自C1-C4的烷基或芐基，且所述Ri和R2不同 時(shí)為甲基；2. -種如權(quán)利要求1所述AplyzanzineA衍生化合物的制備方法，其特征在于，該方 法包括W下步驟： 在縮合劑的存在下，使式II化合物與式III化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到式I化合物AplyzanzineA衍生化合物；其中，式II化合物中的η、Ri和R2均與式I化合物中相應(yīng)的η、R1和R2-一對(duì)應(yīng)。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述AplyzanzineA衍生化合物的制備方法，其特征在于，所述縮 合劑為碳二亞胺類縮合劑，且所述縮合劑為碳二亞胺類縮合劑時(shí)，還加入HOBt。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述AplyzanzineA衍生化合物的制備方法，其特征在于，所述 碳二亞胺類縮合劑選自二環(huán)已基碳二亞胺及其鹽酸鹽、二異丙基碳二亞胺及其鹽酸鹽或 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺及其鹽酸鹽。5. 根據(jù)權(quán)利要求2-4任意一項(xiàng)所述AplyzanzineA衍生化合物的制備方法，其特征在 于，所述縮合反應(yīng)在酷胺類有機(jī)溶劑中進(jìn)行，且所述酷胺類有機(jī)溶劑選自N，N-二甲基甲酯 胺或N，N-二甲基乙酷胺。6. 根據(jù)權(quán)利要求2-4任意一項(xiàng)所述AplyzanzineA衍生化合物的制備方法，其特征 在于，所述縮合反應(yīng)的溫度為20°C~35°C;所述式II化合物與式III化合物的摩爾比為1 : 1. 05 ~1. 20。7.根據(jù)權(quán)利要求2-4任意一項(xiàng)3所述AplyzanzineA衍生化合物的制備方法，其特征 在于，所述式II化合物的合成方法如下： A、在縛酸劑存在下，使式V化合物與式VI化合物二漠燒控在酷胺類溶劑或酬類溶劑中 進(jìn)行反應(yīng)，得到式W化合物；上述式VI化合物中η為0~2的整數(shù)； Β、在堿性條件下使式W化合物與式W化合物仲胺類化合物在能夠與水互溶的溶劑中 進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加入酸性試劑進(jìn)行脫氨基保護(hù)基處理，然后，加入堿性試劑調(diào)抑值 至堿性，得到式II化合物；上述式W和式II化合物中的Ri和R2均與式I化合物中相應(yīng)的R1和R2-一對(duì)應(yīng)。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述AplyzanzineA衍生化合物的制備方法，其特征在于，步驟A中 所述縛酸劑選自碳酸鋼、碳酸鐘和碳酸氨鋼中的一種或幾種；所述酷胺類溶劑選自N，N-二 甲基甲酯胺或N，N-二乙基甲酯胺；所述酬類溶劑為丙酬。9.根據(jù)權(quán)利要求7所述AplyzanzineA衍生化合物的制備方法，其特征在于，步驟B 中所述能夠與水互溶的溶劑選自四氨巧喃或N，N-二甲基甲酯胺。10. -種如權(quán)利要求1所述AplyzanzineA衍生化合物的應(yīng)用，其特征在于，所述 AplyzanzineA衍生化合物用于制備具有抗菌活性的藥物。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種Aplyzanzine？A衍生化合物及其制備方法和應(yīng)用，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。為了解決現(xiàn)有的Aplyzanzine？A類化合物具有抗菌活性的化合物較少的問(wèn)題。提供一種該衍生化合物及其制備方法和應(yīng)用，該方法包括在縮合劑的存在下，使式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到相應(yīng)的最終產(chǎn)物式I化合物Aplyzanzine？A衍生化合物。本發(fā)明的Aplyzanzine？A衍生化合物是一類新穎的、具有較高抗菌活性且對(duì)金黃色葡萄球菌或大腸桿菌具有較好的抑制作用，能夠用于制備具有抗菌活性的藥物。且本發(fā)明化合物只需要采用一步法即可合成，具有工藝簡(jiǎn)單、易于操作的優(yōu)點(diǎn)，有利于工業(yè)化產(chǎn)生。
【IPC分類】A61K31/495, C07D295/088, C07C231/02, A61K31/4453, C07C237/20, A61P31/04, A61K31/5375, A61K31/40, A61K31/165
【公開(kāi)號(hào)】CN105237495
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510639830
【發(fā)明人】葉海偉, 周麗萍, 奚立民, 陳云華, 吳翰桂
【申請(qǐng)人】葉海偉, 臺(tái)州職業(yè)技術(shù)學(xué)院
【公開(kāi)日】2016年1月13日
【申請(qǐng)日】2015年9月30日