進(jìn)行氨基保護(hù)反應(yīng)，得到式XI化合物；
[0038]
[0039]b、在縛酸劑存在的條件下，使式XI化合物與甲基化試劑在酰胺類溶劑中進(jìn)行甲基 化反應(yīng)，得到式ΧΠ化合物；
[0040]
[0041]c、將式ΧΠ化合物加入甲醛和甲酸的混合體系中并加熱至90°C~110°C進(jìn)行反應(yīng)， 得到式III化合物。該方法具有工藝簡單，且所用的原料易得，上述步驟a中所述堿液可以是 碳酸鈉溶液或氫氧化鈉溶液均可；步驟b中所述甲基化試劑優(yōu)選采用甲醇，具有原料易于， 且相對于硫酸二甲酯來說具有毒性低的優(yōu)點(diǎn)。
[0042] 本發(fā)明的目的之三是通過以下技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)的，一種Aplyzanzine A衍生化 合物的應(yīng)用，所述AplyzanzineA衍生化合物用于制備具有抗菌活性的藥物。由于本發(fā)明 的AplyzanzineA衍生化合物具有較好抗菌活性，尤其是對金黃色葡萄球菌或大腸桿菌具 有較好的抑制作用。當(dāng)然，作為優(yōu)選，所述藥物包括活性成分式I化合物和藥學(xué)上可接受的 輔料。所述藥學(xué)上可接受的輔料可以是常用的填充劑、粘合劑和增塑劑和潤滑劑等等。作 為優(yōu)選，所述填充劑可以是乳糖、蔗糖、微晶纖維素和淀粉等等，所述粘合劑可以是乙基纖 維素或聚乙烯吡咯烷酮等等，所述潤滑劑可以是硬脂酸鈣或滑石粉等等。當(dāng)然，上述所述藥 物可以是顆粒、液體制劑或膠囊等等常規(guī)的劑型。
[0043] 本發(fā)明的AplyzanzineA衍生化合物的制備方法，可以采用以下的反應(yīng)方程式來 表不：
[0044]
[0045] 綜上所述，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)：
[0046] 本發(fā)明的AplyzanzineA衍生化合物是一類新穎的、具有較高抗菌活性且對金黃 色葡萄球菌或大腸桿菌具有較好的抑制作用，與硫酸慶大霉素或青霉素鈉相比，能夠達(dá)到 較高的抗菌作用效果，有些衍生化合物甚至高于硫酸慶大霉素或青霉素鈉對相應(yīng)菌的抑菌 效果。能夠用于制備具有抗菌活性的藥物中，具有很好的市場前景。且本發(fā)明化合物只需 要采用一步法即可合成，具有工藝簡單、易于操作的優(yōu)點(diǎn)，有利于工業(yè)化產(chǎn)生。
【具體實(shí)施方式】
[0047] 下面通過具體實(shí)施例，對本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步具體的說明，但是本發(fā)明并 不限于這些實(shí)施例。
[0048] 實(shí)施例1
[0049] 式V化合物可以采用以下方法制備得到：
[0050]
[0051] 在250mL四口瓶中，加入酪胺16. 6g(96mmol)和150mL甲醇（甲醇也可以采用乙 醇、丙醇或異丙醇代替），然后攪拌狀態(tài)下，在常溫條件下緩慢滴加溴素46.lg(288mmol)， 滴加結(jié)束后，控制溫度在60°C的條件下進(jìn)行保溫反應(yīng)6h，反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)行減壓旋蒸處理 回收體系中的甲醇溶劑后，得到淡黃色固體中間產(chǎn)物，再加入質(zhì)量濃度為30%氫氧化鈉水 溶液（當(dāng)然也可以采用飽和的碳酸鈉水溶液）32. 5g(240mmol)，調(diào)節(jié)體系的pH至7-8,然 后，控制體系溫度在常溫條件下滴加Boc20 (二碳酸二叔丁酯）23.Og(105mm〇l)，進(jìn)行氨基保 護(hù)反應(yīng)8h，反應(yīng)過程中采用TLC進(jìn)行跟蹤使反應(yīng)完全后，再加入二氯甲烷進(jìn)行提取，提取 三次，每次加入50mL的二氯甲烷，將三次提取收集的有機(jī)相進(jìn)行合并，然后，分別用水、質(zhì) 量濃度為1 %的鹽酸進(jìn)行洗滌，再采用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過濾，收集濾液，將得到的濾液 進(jìn)行減壓蒸餾除去二氯甲烷溶劑，得到固體產(chǎn)物粗品，再用二氯甲烷進(jìn)行重結(jié)晶，得到黃色 固體產(chǎn)物式V化合物33g，以酪胺為基準(zhǔn)，摩爾收率為86. 8%。
[0052] 將上述得到黃色固體產(chǎn)物式V化合物進(jìn)行相應(yīng)的分析，具體分析結(jié)果如下所示：
[0053]熔點(diǎn)：113Γ~114Γ。
[0054]iH-NMRGOOMHz，CDC13)δ:7· 26 (s，2Η)，5. 86 (s，1Η)，4. 56 (s，1Η)，3. 36-3. 26 (m，2Η )，2· 69 (t，J= 6. 4Hz，2H)，1· 44 (s，9H)。
[0055]MS(ESI) :m/z(% )418. 2[M+Na]+。
[0056] 實(shí)施例2
[0057] 式III化合物可以采用以下方法制備得到：
[0058]
[0059] 在250mL四口瓶中，加入酪氨酸18.lg(100mm〇l)和醋酸溶劑100mL，然后控制溫 度在常溫進(jìn)行下滴加溴素34. 4g(215mmol)，滴加完畢后，控制溫度在60°C的條件下進(jìn)行保 溫反應(yīng)8h，反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋蒸回收醋酸溶劑至干，得到黃色固體中間產(chǎn)物，再加入甲醇 120mL，氯化亞砜23. 8g(200mmol)，然后，升溫至回流進(jìn)行反應(yīng)5h，反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋蒸除 去體系中的氯化亞砜，得到棕黃色的油狀物，再加入THF200mL使棕黃色的油狀物溶解，然 后，控制在冰水浴下條件下滴加質(zhì)量濃度為30%的氫氧化鈉水溶液（當(dāng)然也可以采用飽和 的碳酸鈉水溶液）65mL，再加入Boc20 (二碳酸二叔丁酯）26. 2g(120mmol)，繼續(xù)控制溫度在 常溫條件下進(jìn)行氨基保護(hù)反應(yīng)8后，加入乙酸乙酯溶劑進(jìn)行萃取，收集有機(jī)相，將收集的有 機(jī)相分別采用水、質(zhì)量濃度為1 %的鹽酸和飽和碳酸氫鈉溶液進(jìn)行洗滌，洗滌結(jié)束后，采用 無水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過濾，收集濾液，將收集的濾液進(jìn)行減壓蒸餾除去溶劑，得到固體式 XI化合物粗品，采用柱層析進(jìn)行純化（洗脫液為石油醚：乙酸乙酯的體積比=5:1)，除去溶 劑，得固體中間產(chǎn)物式XI化合物34. 2g，以酪胺酸為基準(zhǔn)，摩爾收率為76. 1%。
[0060] 在另一 100mL的三口瓶中，加入上述得到的式XI化合物9. 5g(21mmol)和DMF溶劑 60mL，再加入甲基化試劑碘甲烷（也可以采用硫酸二甲酯）6. 0g(42mmol)和縛酸劑碳酸鉀 8. 7g(63mmol)，然后，控制溫度在常溫下進(jìn)行避光反應(yīng)7h，反應(yīng)過程中采用TLC跟蹤直至反 應(yīng)完全，反應(yīng)結(jié)束后，加5mL水和20mL的乙酸乙酯進(jìn)行萃取，收集有機(jī)相，將得到的有機(jī)相 進(jìn)行減壓濃縮除去溶劑，得到淺黃色的油狀中間產(chǎn)物式ΧΠ化合物9. 2g。上述所述的縛酸劑 還可以采用碳酸鈉或碳酸氫鈉。
[0061]在另一 100mL的三口瓶中，加入上述得到的中間產(chǎn)物式ΧΠ化合物4. 7g(10mmol)、 質(zhì)量濃度為40%的甲醛水溶液12.88(相當(dāng)于15〇1111]1〇1的甲醛）和甲酸8.98(19〇1111]1〇1)，然 后，升溫至90°C~110°C進(jìn)行反應(yīng)9h，反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)行減壓旋蒸除去溶劑至干，再加入水 和乙酸乙酯進(jìn)行攪拌析晶0. 5h，充分析出固體后，過濾，濾餅采用乙酸乙酯進(jìn)行洗滌，將得 到的固體濕品進(jìn)行干燥，得到白色粉末狀固體產(chǎn)物式III化合物3. 3g，摩爾收率為87. 4%。
[0062] 將上述得到黃色固體產(chǎn)物III化合物進(jìn)行相應(yīng)的分析，具體分析結(jié)果如下所示：
[0063]熔點(diǎn)：238Γ~240Γ。
[0064] ^-NMR (400MHz, d6-DMS0) δ：7. 55 (s, 2Η), 3. 76 (s, 3Η), 3. 46-3. 42 (m, 1Η), 2. 89-2. 86(m,2Η)，2· 50 (s, 1Η)，2· 38 (s, 6Η)。
[0065]MS(ESI) ：m/z(% )382. 4[M+l] + 〇
[0066] 實(shí)施例3
[0067] -種AplyzanzineA衍生化合物，該化合物的結(jié)構(gòu)式如下I-a所示：
[0068]
[0069] 上述AplyzanzineA協(xié)生化合物式；1-a的具體米用以卜方法制備得到：
[0070] 在100mL三口瓶中加入丙酮或DMF溶劑75mL，再依次加入式V化合物 30.lg(76mmol)、1，3-二溴丙烷 45. 8g(228mmol)和縛酸劑碳酸鉀 42. 5g(304mmol)(縛酸劑 還可以采用碳酸鈉或碳酸氫鈉），然后，控制溫度在常溫進(jìn)行下進(jìn)行反應(yīng)8h，反應(yīng)過程中采 用TLC跟蹤直至反應(yīng)完全，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾進(jìn)行濃縮除去體系中的溶劑至干，然后， 再加入10mL水和50mL乙酸乙酯進(jìn)行洗滌、萃取，收集有機(jī)相，將得到的有機(jī)相采用無水硫 酸鈉者干燥，過濾，收集濾液，減壓蒸餾除去溶劑至干，得到中間產(chǎn)物式W化合物粗品，采用 柱層析進(jìn)行純化（洗脫液采用石油醚：乙酸乙酯的體積比=5:1)，將收集的洗脫液進(jìn)行重 結(jié)晶或直接除去溶劑，得到純化后的中間產(chǎn)物式W化合物32. 0g，產(chǎn)為83. 3%。
[0071] 在50mL的二口瓶中加入12mL的THF和水的混合溶劑，且所述THF:水的體積比 為2:1，再加入上述得到的式W化合物1. 54g(3mmol)、二乙基甲胺或二乙基甲胺鹽酸鹽（使 二乙基甲胺的加入量為15_〇1)，和氫氧化鉀lg(18mmol)，然后，控制溫度在常溫的條件 下進(jìn)行反應(yīng)過夜，反應(yīng)過程中可采用TLC跟蹤直至反應(yīng)完全，反應(yīng)結(jié)束后，加5mL水和10mL 乙酸乙酯進(jìn)行洗滌、萃取，收集有機(jī)相，將得到的有機(jī)相進(jìn)行濃縮除去溶劑，得到黃色油狀 物，將油狀物轉(zhuǎn)移至另一 50mL的二口瓶中，然后，加入甲醇10mL和濃鹽酸1. 9g(16mmol)， 在常溫下攪拌反應(yīng)0. 5h，反應(yīng)過程中采用TLC跟蹤直至反應(yīng)完全，反應(yīng)結(jié)束后，濃縮蒸干溶 劑后，加入水使溶解，再用二氯甲烷進(jìn)行萃取、洗滌除去體系中的雜質(zhì)，收集其中的水相，然 后，再在水相中加入堿液（采用飽和碳酸鈉溶液或氫氧化鈉溶液）調(diào)節(jié)體系的pH值至8,攪 拌30分鐘，確定體系的pH值基本不變后，再采用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，收集有機(jī)相，將有機(jī)相 用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過濾，收集濾液，減壓蒸餾除去溶劑，得到淺黃色油狀物式II化合 物0.848，產(chǎn)率85.7%。
[0072] 在另一新的50mL二口瓶中加入DMF溶劑12m