一種4-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺)乙基]苯磺酰胺的合成工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及醫(yī)藥合成工藝技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種4-巧-(5-氯-2-甲氧基苯甲酯 胺）乙基]苯橫酷胺的合成工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 4-巧-(5-氯-2-甲氧基苯甲酯胺）乙基]苯橫酷胺是合成降糖藥格列本脈 (Glibenclamide)的重要中間體，但文獻(xiàn)報(bào)道中介紹此化合物由基本化學(xué)品為起始原料合 成的方法卻很少。
[0003] 基本有W下兩種方法：
陽〇化]對(duì)比上述兩種工藝方法，第一種方法因?yàn)樵O(shè)及胺基保護(hù)和去保護(hù)，工藝路線長，單 元操作繁瑣，第二種不設(shè)及胺基保護(hù)和去保護(hù)，反應(yīng)步驟少，但反應(yīng)采用價(jià)格第一步酷胺化 反應(yīng)采用較貴的邸CI為試劑，反應(yīng)后處理污染嚴(yán)重，且每步中間體都設(shè)及柱層析分離純 化。同樣，上述兩種工藝方法都設(shè)及溶劑不斷切換，且一些步驟收率偏低，明顯不適合工業(yè) 化放大生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的就是針對(duì)上述方法存在的不足之處，提供一種4-巧-(5-氯-2-甲氧 基苯甲酯胺）乙基]苯橫酷胺的合成工藝，該工藝W價(jià)廉的工業(yè)化學(xué)品為原料及反應(yīng)試劑， 采用單一溶劑體系，實(shí)現(xiàn)流楊的工藝連接，提高了反應(yīng)收率，簡化了工藝操作，降低了原料 成本的同時(shí)降低了生產(chǎn)成本，減少了對(duì)環(huán)境的污染，適合于工業(yè)化放大生產(chǎn)。 陽007] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[000引一種4-巧-(5-氯-2-甲氧基苯甲酯胺）乙基]苯橫酷胺的合成工藝，該工藝是W 5-氯-2-甲氧基苯甲酸和苯乙胺為原料，依次經(jīng)酷氯化、酷胺化、氯橫化及橫胺化共四步反 應(yīng)制得4-巧-(5-氯-2-甲氧基苯甲酯胺）乙基]苯橫酷胺，各步驟具體如下：
[0009] (1)酷氯化反應(yīng)：在有機(jī)溶劑I中，向5-氯-2-甲氧基苯甲酸中滴加氯化亞諷，加 熱攬拌條件下發(fā)生酷氯化反應(yīng)生成5-氯-2-甲氧基苯甲酯氯，原料轉(zhuǎn)化完全后減壓蒸除反 應(yīng)產(chǎn)物中殘留的氯化亞諷和酸性氣體二氧化硫與氯化氨，獲得5-氯-2-甲氧基苯甲酯氯、 有機(jī)溶劑I中的中間體反應(yīng)液I。
[0010] 該步驟中，原料5-氯-2-甲氧基苯甲酸和氯化亞諷的摩爾比例為1:(1-2),優(yōu)選等 當(dāng)量反應(yīng)（即1:1)，所述有機(jī)溶劑I選用與水難互溶的二氯乙燒、二氯甲燒、氯仿等氯代燒 控，采用等當(dāng)量或稍過量的氯化亞諷，減弱了W氯化亞諷為反應(yīng)試劑和溶劑時(shí)對(duì)設(shè)備的強(qiáng) 酸腐蝕。
[0011] (2)酷胺化反應(yīng)：在一定溫度下將步驟（1)所得中間體反應(yīng)液I滴加到苯乙胺、= 乙胺和DMAP的混合溶液中，進(jìn)行酷胺化反應(yīng)，生成5-氯-2-甲氧基苯甲酯苯乙胺，有機(jī)相 經(jīng)水和堿溶液洗涂和分液后，獲得5-氯-2-甲氧基苯甲酯苯乙胺溶于有機(jī)溶劑I中的中間 體反應(yīng)液II。
[0012] 該步驟中，所述苯乙胺、S乙胺、DMAP和5-氯-2-甲氧基苯甲酯氯的摩爾比例為 1: (1-1. 5) : (0. 01-0. 1) : (1-1. 5)。
[0013] (3)氯橫化反應(yīng)：在一定溫度下，向步驟（2)所得中間體反應(yīng)液中先后滴加氯橫酸 和氯化亞諷發(fā)生氯橫化反應(yīng)生成4-巧-(5-氯-2-甲氧基苯甲酯胺）乙基]苯橫酷氯，有 機(jī)相水洗后獲得4-巧-(5-氯-2-甲氧基苯甲酯胺）乙基]苯橫酷氯的溶液，蒸發(fā)溶劑，得 4-巧-(5-氯-2-甲氧基苯甲酯胺）乙基]苯橫酷氯的粗品。
[0014] 該步驟中，所述5-氯-2-甲氧基苯甲酯苯乙胺、氯橫酸、和氯化亞諷的摩爾比例為 1:(3-4) :(1-2. 5)。為了使反應(yīng)體系均勻平穩(wěn)，采用有機(jī)溶劑溶解的原料，使物料流動(dòng)性 好，有利于反應(yīng)進(jìn)行。同時(shí)避免分批加入固體物料W減少反應(yīng)生成酸氣對(duì)人員的刺激和設(shè) 備的腐蝕。在氯橫酸參與的橫化反應(yīng)中，氯橫酸既作反應(yīng)物又作溶劑，氯橫酸的用量直接影 響產(chǎn)物的收率，所W傳統(tǒng)的工藝中，氯橫酸物質(zhì)的量過量7-8倍，同時(shí)也使副反應(yīng)增多，增 加了后處理中廢酸液的形成量。二氯亞諷也是一種很好的氯化試劑，所W本工藝采用氯橫 酸和二氯亞諷復(fù)合作為氯橫化試劑，大大減少了氯橫酸的用量，同時(shí)提高了反應(yīng)的對(duì)位選 擇性和產(chǎn)品收率。 陽〇1引 （4)橫胺化反應(yīng)：將步驟（3)所得4-巧-(5-氯-2-甲氧基苯甲酯胺）乙基]苯橫 酷氯分散于水中并滴加過量的氨水，發(fā)生橫胺化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物4-巧-(5-氯-2-甲氧基 苯甲酯胺）乙基]苯橫酷胺從體系中析出，固體產(chǎn)品過濾并采用有機(jī)溶劑II重結(jié)晶后，得 到4-巧-(5-氯-2-甲氧基苯甲酯胺）乙基]苯橫酷胺。
[0016] 上述步驟中，原料4-巧-(5-氯-2-甲氧基苯甲酯胺）乙基]苯橫酷氯和氨水的 摩爾比例為1: (3-6)，所述有機(jī)溶劑II選用乙臘、丙酬、甲醇或水中的一種或幾種溶劑的混 合。
[0017] 上述步驟（1)酷氯化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為30-100°C，優(yōu)選30-70°C，反應(yīng)時(shí)間為 2-5h;步驟（2)酷胺化反應(yīng)溫度0-100°C，優(yōu)選0-50°C，反應(yīng)時(shí)間為2-4h;步驟（3)氯橫化 反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-10-50°C，優(yōu)選0-30°C，反應(yīng)時(shí)間為2-化；步驟（4)橫胺化的反應(yīng)溫度 為0-60°C，優(yōu)選0-40°C，反應(yīng)時(shí)間為2-lOh;各步反應(yīng)及后處理的壓力為0. 01-1.Oatm。選 用該優(yōu)選的條件，各步反應(yīng)的收率較高，且反應(yīng)過程中溫度和壓力條件較易控制，適合工業(yè) 化生產(chǎn)。
[0018] 發(fā)明有益效果
[0019] 1、本發(fā)明W5-氯-2-甲氧基苯甲酸和苯乙胺為原料，經(jīng)過四步常規(guī)反應(yīng)，采用水 和單一有機(jī)溶劑體系反應(yīng)，前=步中間體無需純化，實(shí)現(xiàn)了流楊的工藝連接，減少了單元操 作，縮短了工藝周期，具有重要的工業(yè)化價(jià)值和意義。
[0020] 2、本發(fā)明合成方法工藝條件典型可控，操作簡便，四步總收率高達(dá)45-55%，設(shè)備 消耗和能耗低，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
[0021] 3、本發(fā)明在單一溶劑體系中合成的4-巧-(5-氯-2-甲氧基苯甲酯胺）乙基]苯 橫酷胺，經(jīng)重結(jié)晶后，可作為格列本脈中間體直接用于后續(xù)反應(yīng)。
【具體實(shí)施方式】
[0022] W下結(jié)合實(shí)施例詳述本發(fā)明。
[0023] 本發(fā)明4-巧-(5-氯-2-甲氧基苯甲酯胺）乙基]苯橫酷胺的化學(xué)合成工藝路線 如下式所示：
陽0巧]實(shí)施例1 W26] 4-巧-(5-氯-2-甲氧基苯甲酯胺）乙基]苯橫酷胺的合成。 W27] (1)酷氯化反應(yīng)，5-氯-2-甲氧基苯甲酯氯的合成
[0028] 在裝有機(jī)械攬拌、溫度計(jì)和尾氣吸收裝置的化四口反應(yīng)瓶中加入5-氯-2-甲氧 基苯甲酸190. 8g(0. 972mol，95%，1.Oeq.)和二氯甲燒820g;升溫至35°C，開始滴加氯化亞 諷140g(1. 17mol，99%，1. 2eq.)，控溫不超過40°C，滴加完畢后攬拌4h至原料轉(zhuǎn)化完全；反 應(yīng)結(jié)束后減壓去除殘留的少量氯化亞諷，鹽酸氣及二氧化硫，得到粗品5-氯-2-甲氧基苯 甲酯氯的二氯甲燒溶液580g，純度95. 5%，粗收率100%。
[0029] (2)酷胺化反應(yīng)，5-氯-2-甲氧基苯甲酯苯乙胺的合成
[0030] 在裝有機(jī)械攬拌、溫度計(jì)的化四口反應(yīng)瓶中加入苯乙胺108. 2g化884mol，99%， 1.Oeq.)，加入S乙胺 107.lg(l. 06mol，99%，1. 2eq. ) ,DMAP10. 6g(0. 088mol，99%，0.leq.) 和二氯甲燒400g，降溫至0-10°C，開始滴加5-氯-2-甲氧基苯甲酯