一種氨基丙腈化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化合物生產(chǎn)領(lǐng)域，尤其是一種氨基丙腈化合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 氨基丙腈化合物是制備中樞神經(jīng)系統(tǒng)CNS的抑制劑非常重要的組成部分 (Preparation of aralkyl amines as cannabinoid-l receptor modulators。 PCT Int. Appl. PCT Int.Appl. (2005)，WO 2005044785 Al)，是一個(gè)預(yù)防和治療神經(jīng)性疾病非常有用 的化合物。氨基丙腈化合物廣泛存在于具有生物活性的藥物分子中，在預(yù)防和治療神經(jīng)性 疾病方面具有應(yīng)用價(jià)值。用該化合物做母體能進(jìn)一步進(jìn)行合成更為復(fù)雜的衍生物，為更廣 泛地研究該類化合物性質(zhì)提供條件。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種氨基丙腈化合物。
[0004] 本發(fā)明所要解決的另一技術(shù)問題在于提供上述氨基丙腈化合物的制備方法。
[0005] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案是：
[0006] -種氨基丙腈化合物，3-氨基-3-(4-氟苯基）-2, 2-二甲基丙腈，其結(jié)構(gòu)式為 (I )所示，
[0008] 優(yōu)選的，上述氨基丙腈化合物，3-氨基-3-(4-氟苯基）-2,2_二甲基丙腈的核磁共 振氫譜數(shù)據(jù)為：1. 187(s, 3H), I. 411(s, 3H), 3. 882(s, 1H), 7. 074-7. 031(t, 2H), 7. 414-7. 37 9 (m, 2H) 〇
[0009] 上述氨基丙腈化合物的制備方法，以異丁腈為原始原料，通過4步反應(yīng)合成目標(biāo) 化合物，具體步驟如下：
[0010] (1)化合物1對(duì)氟苯甲醛與化合物2異丁腈在正丁基鋰的作用下進(jìn)行醛醇縮合得 到化合物3 ;
[0011] (2)化合物3的羥基在氫化鈉作用下進(jìn)行璜酰化得到化合物4 ;
[0012] (3)化合物4的璜酰氰基被疊氮取代得到化合物5 ;
[0013] (4)化合物5的疊氮在三苯基膦作用下還原成氰基得到目標(biāo)化合物6 ;其中，
[0014]
[0015] 上述氨基丙腈化合物的制備方法中的中間產(chǎn)物化合物3,其結(jié)構(gòu)式為（II )所示，
[0017] 上述氨基丙腈化合物的制備方法中的中間產(chǎn)物化合物4,其結(jié)構(gòu)式為（III)所示，
[0019] 上述氨基丙腈化合物的制備方法中的中間產(chǎn)物化合物5,其結(jié)構(gòu)式為（IV )所示，
[0021] 上述氨基丙腈化合物的制備方法的具體反應(yīng)方程式如下：
[0023] 本發(fā)明的有益效果是：
[0024] 上述氨基丙臆化合物3_氨基_3_ (4_氣苯基）_2, 2_二甲基丙臆是制備中樞神經(jīng) 系統(tǒng)抑制劑非常重要的組成部分，在預(yù)防和治療神經(jīng)性疾病中具有廣泛的應(yīng)用前景；其制 備方法原料便宜易得，合成方法簡(jiǎn)單，是一種合成氨基丙腈化合物的全新方法，適合規(guī)?；?工業(yè)生產(chǎn)的需要。
【附圖說明】
[0025] 圖1為3_氛基_3_ (4_氣苯基）_2, 2_二甲基丙臆的HNMR譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0026] 為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好的理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】 對(duì)本發(fā)明所述技術(shù)方案作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。
[0027] 實(shí)施例1
[0028] 3_氛基_3_ (4_氣苯基）_2, 2_二甲基丙臆的制備方法，具體步驟如下：
[0029] (1)將70g異丁腈溶于700ml四氫呋喃（THF)中，體系氬氣置換三次，在-40°C下滴 加250ml正丁基鋰（滴加25min)，滴畢控溫-40°C下反應(yīng)Ih ;滴加對(duì)氟苯甲醛，控溫-78°C 下反應(yīng)I. 5h ;反應(yīng)完，體系倒入2. 5L飽和氯化銨中，EA(乙酸乙酯）萃?。?*1. 5L)有機(jī)相 干燥旋干得到化合物3 ;TLC信息：原料Rf= 0. 60,產(chǎn)品Rf= 0. 10。展開劑：PE :EA = 5 :1， 測(cè)得產(chǎn)品l〇6g，無色油，收率97. 2%。
[0030] (2)將106g化合物3溶于1300mlTHF中，分批次加入氫化鈉33g，控溫0°C，加畢 〇°C下反應(yīng)lh，滴加對(duì)甲苯磺酰氯（TsCl)(滴加 Ih)，滴畢升至室溫反應(yīng)Ih ;反應(yīng)完，體系倒 入3L飽和氯化銨中，EA萃?。?*2L)，干燥旋干；剩余物用PE (石油醚）洗滌，過濾，濾餅干 燥，得到化合物4。TLC信息：原料Rf= 0. 40,產(chǎn)品，R f= 0. 50.展開劑：PE :EA = 3 :1，測(cè) 得產(chǎn)品75g，白色固體，收率39. 4%。
[0031] (3)將70g化合物4溶于700ml (N，N-二甲基甲酰胺）DMF中，加入20g疊氮鈉，80 °C 下反應(yīng)17h ;反應(yīng)完畢，體系加入I. 5L水，EA(3*800mL)萃取三次，合并有機(jī)相，有機(jī)相用水 (2*600mL)洗滌兩次，相機(jī)相干燥并旋干，得到化合物5。TLC信息：原料R f= 0. 40,產(chǎn)品Rf =0. 70,展開劑：PE :EA = 5:1 ;測(cè)得產(chǎn)品42克，棕色油。
[0032] (4)將21. 5g化合物5溶于（四氫呋喃）THF/水溶液（2 :1)混合溶劑300ml中，加 入51g三苯基膦，80°C下反應(yīng)Ih ;反應(yīng)完，體系旋干，加入ILlN鹽酸，EA萃?。?00ml*2)水 相用2N氫氧化鈉調(diào)pH = 8-9, EA萃?。?00ml*3)，有機(jī)相干燥旋干得到目標(biāo)化合物6 ;TLC 信息：原料Rf = 1.00,產(chǎn)品Rf = 0.45。展開劑：（二氯甲烷）DCM :(甲醇）MeOH = 20:1， 測(cè)得廣品4. 8g，黃色油，兩步廣率24. 9%。如圖1所不，3_氛基_3_(4_氣苯基）_2, 2_二甲 基丙腈的 HNMR(CDC13)譜圖，其氫譜數(shù)據(jù)為：1. 187 (s，3H)，1.411 (s，3H)，3.882 (s，1H)，7.0 74-7. 031 (t，2H)，7· 414-7. 379 (m，2H)。
[0033] 上述具體反應(yīng)方程式如下：
[0034]
[0035] 應(yīng)用試驗(yàn)例
[0036] 30只wistar大鼠隨機(jī)分為A、B兩組，其中，B組大鼠在造模前按200mg/(kg · d) 灌胃給予實(shí)施例1所得化合物6 (3-氨基-3- (4-氟苯基）-2, 2-二甲基丙腈），連續(xù)給藥7 天，早晚各一次，末次給藥Ih后，同時(shí)向A、B兩組大鼠腹腔注射PTZ(戊四氮）溶液（70mg/ kg)，觀察大鼠行為學(xué)變化30分鐘，并根據(jù)癇性發(fā)作粉劑Racine標(biāo)準(zhǔn)記錄各組大鼠急性癇 性發(fā)作表現(xiàn)，〇級(jí)：無發(fā)作反應(yīng)，1級(jí)：節(jié)律性口角、耳或面部肌肉抽動(dòng)陣攣，2級(jí)：點(diǎn)頭并伴 隨更嚴(yán)重的面部肌肉抽動(dòng)陣攣，3級(jí)：出現(xiàn)雙前肢抬起作陣攣運(yùn)動(dòng)，4級(jí)：后肢強(qiáng)直性伸直，5 級(jí)：最終身體歪向一側(cè)而出現(xiàn)翻滾、跌倒。
[0037] 結(jié)果顯示，A組大鼠腹腔注射PTZ后60秒內(nèi)全部發(fā)作，且有8只大鼠最終發(fā)展成5 級(jí)發(fā)作，而B組大鼠的發(fā)作時(shí)間為103秒全部發(fā)作，全部大鼠表現(xiàn)為2-3級(jí)發(fā)作。
[0038] 上述參照【具體實(shí)施方式】對(duì)該一種氨基丙腈化合物及其制備方法進(jìn)行的詳細(xì)描述， 是說明性的而不是限定性的，可按照所限定范圍列舉出若干個(gè)實(shí)施例，因此在不脫離本發(fā) 明總體構(gòu)思下的變化和修改，應(yīng)屬本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種氨基丙臆化合物，其特征在于：為3-氨基-3- (4-氣苯基）-2, 2-二甲基丙臆， 其結(jié)構(gòu)式為（I)所示，2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨基丙腈化合物，其特征在于：3-氨基-3-(4-氟苯基）-2， 2-二甲基丙腈的核磁共振氫譜數(shù)據(jù)為：1. 187 (s，3H)，1.411 (s，3H)，3.882 (s，1H)，7. 074-7 ? 031 (t，2H)，7. 414-7. 379 (m，2H)。3. 權(quán)利要求I所述的氨基丙腈化合物的制備方法，其特征在于：以異丁腈為原始原料， 通過4步反應(yīng)合成目標(biāo)化合物，具體步驟如下： (1) 化合物1對(duì)氟苯甲醛與化合物2異丁腈在正丁基鋰的作用下進(jìn)行醛醇縮合得到化 合物3 ; (2) 化合物3的羥基在氫化鈉作用下進(jìn)行璜?；玫交衔? ; (3) 化合物4的璜酰氰基被疊氮取代得到化合物5 ; (4) 化合物5的疊氮在三苯基膦作用下還原成氰基得到目標(biāo)化合物6 ;其中，4. 權(quán)利要求3所述氨基丙腈化合物的制備方法中的中間產(chǎn)物化合物3,其特征在于：其 結(jié)構(gòu)式為（II)所示，5. 權(quán)利要求3所述氨基丙腈化合物的制備方法中的中間產(chǎn)物化合物4,其特征在于：其 結(jié)構(gòu)式為（III)所示，6. 權(quán)利要求3所述氨基丙腈化合物的制備方法中的中間產(chǎn)物化合物5,其特征在于：其 結(jié)構(gòu)式為（IV)所示，
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種氨基丙腈化合物及其制備方法，該化合物為3-氨基-3-(4-氟苯基)-2，2-二甲基丙腈，以異丁腈為原始原料，通過4步反應(yīng)合成，該化合物是制備中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑非常重要的組成部分，在預(yù)防和治療神經(jīng)性疾病中具有廣泛的應(yīng)用前景；其制備方法原料便宜易得，合成方法簡(jiǎn)單，是一種合成氨基丙腈化合物的全新方法，適合規(guī)模化工業(yè)生產(chǎn)的需要。
【IPC分類】C07C255/42, C07C255/38, C07C255/36, C07C255/67, C07C253/30
【公開號(hào)】CN105218402
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510718891
【發(fā)明人】姚慶佳, 李長永, 敖軍禮, 俞悅
【申請(qǐng)人】天津市斯芬克司藥物研發(fā)有限公司
【公開日】2016年1月6日
【申請(qǐng)日】2015年10月29日