L-酒石酸單酯單酰胺類(lèi)化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及合成藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及具有光學(xué)活性的酒石酸結(jié)構(gòu)，涉及一種 手性亞砜類(lèi)化合物的合成。
【背景技術(shù)】
[0002] 酸相關(guān)性疾病是消化系統(tǒng)疾病中最為常見(jiàn)的一類(lèi)疾病，質(zhì)子栗抑制劑是目前治療 酸相關(guān)疾病的最有效的藥物。已上市的質(zhì)子栗抑制劑主要有奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉 唑、雷貝拉唑、泮托拉唑等，而這些拉唑類(lèi)藥物的主要結(jié)構(gòu)為手性亞砜結(jié)構(gòu)。已經(jīng)報(bào)道的手 性亞砜合成的手性催化體系有很多，但是報(bào)道較多、較成熟的主要是鈦和釩配合物的催化 體系，但是對(duì)于含雜環(huán)或氨基結(jié)構(gòu)的亞砜類(lèi)藥物的前體硫醚，釩或其他配合物催化體系至 今不能取得高的對(duì)應(yīng)選擇性，而鈦催化體系卻能獲得高的對(duì)應(yīng)選擇性。
[0003] 不對(duì)稱(chēng)催化氧化的關(guān)鍵是手性催化劑的選擇，而新型手性催化劑的設(shè)計(jì)關(guān)鍵是手 性配體?，F(xiàn)報(bào)道的手性催化體系也主要是手性配體的不同，比如廖健等將鈦-酒石酸二酰 胺類(lèi)化合物作為配體用于不對(duì)稱(chēng)催化合成光學(xué)純的奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉挫，Uemura 小組利用光學(xué)純的聯(lián)二萘酚作手性配體等。
[0004] 中國(guó)專(zhuān)利CN 103113351 A中提到酒石酸單甲酯單酰胺類(lèi)化合物、酒石酸單乙酯單 酰胺類(lèi)化合物、酒石酸單丙酯單酰胺類(lèi)化合物及酒石酸單異丙酯單酰胺類(lèi)化合物在手性亞 砜類(lèi)藥物中的應(yīng)用，該類(lèi)化合物中的酯基部分為小基團(tuán)的脂肪烷烴側(cè)鏈，而本專(zhuān)利中所保 護(hù)的芳基側(cè)鏈在實(shí)際催化中產(chǎn)率及e. e值均與其類(lèi)似甚至優(yōu)于專(zhuān)利CN 103113351 A中所 涉及的化合物。該專(zhuān)利將酒石酸單酯單酰胺類(lèi)化合物與異丙醇鈦溶于有機(jī)溶劑，加入催化 量的水，加熱攪拌，再加入硫醚前體，溶解后降溫加入有機(jī)胺與氧化劑，開(kāi)始氧化。該方法收 率在60%以上，e. e值達(dá)98%。然而，在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)該專(zhuān)利設(shè)計(jì)的配體與異丙醇鈦所形成 的配合物在溶劑（如甲苯）中的溶解度并不理想，會(huì)有配體不能完全溶解在溶劑中的情況， 本專(zhuān)利中所設(shè)計(jì)的配體化合物在有機(jī)溶劑中的溶解度大大優(yōu)于專(zhuān)利CN 103113351 A中所 提到的配體化合物。
[0005] 通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)酒石酸單酯單酰胺類(lèi)化合物的兩側(cè)接連較大基團(tuán)的時(shí)候，推測(cè) 由于空間位阻對(duì)反應(yīng)部位的遮擋導(dǎo)致手性催化的e. e值略微升高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供具有光學(xué)活性的手性單酯單酰胺類(lèi)化合物，同時(shí)也提供了 其相對(duì)應(yīng)的不對(duì)稱(chēng)合成制備方法以及其在催化合成手性亞砜類(lèi)藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明涉及 結(jié)構(gòu)通式如下所示的化合物。
[0007]
[0008] 上式中，R1為芐基、苯基、正丁基、環(huán)己基。1?2為的甲基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、叔丁基、環(huán)己基、芐基、苯基、對(duì)氯苯基、對(duì)硝基苯基、對(duì)甲基苯基、鄰甲基苯基、對(duì)溴苯 基、1-萘基、R-I-苯乙基、S-I-苯乙基。
[0009] 為了合成上述化合物，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案：
[0010] -種制備通式為I的一類(lèi)L-酒石酸單甲酯單酰胺類(lèi)化合物的方法，其反應(yīng)方程式 如下：
[0012] 上述式中，R1為芐基、苯基、正丁基、環(huán)己基。1?2為的甲基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、叔丁基、環(huán)己基、芐基、苯基、對(duì)氯苯基、對(duì)硝基苯基、對(duì)甲基苯基、鄰甲基苯基、對(duì)溴苯 基、1-萘基、R-I-苯乙基、S-I-苯乙基。
[0013] 所述的方法實(shí)施如下：
[0014] 將L-酒石酸加入到乙酸酐中，加入濃硫酸，攪拌回流5~30min，冰浴冷卻，抽濾， 用冷乙醚洗滌，將所得的固體溶于有機(jī)溶劑中，向其中滴加溶于有機(jī)溶劑的胺，反應(yīng)0. 5~ 2h，旋干溶劑，加入氯化氫的醇溶液，于15~45°C下攪拌，反應(yīng)10~72h。析出產(chǎn)物，抽濾 并用無(wú)水乙醚洗滌，制得通式為I的化合物。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明，所述有機(jī)溶劑優(yōu)選二氯甲烷。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明，所述的回流時(shí)間優(yōu)選lOmin。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明，所述與胺反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選lh。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明，所述與氯化氫的醇溶液反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選60h。
[0019] 本發(fā)明可以應(yīng)用于手性亞砜類(lèi)藥物例如埃索美拉唑的合成，具體方案如下：
[0020] 此類(lèi)反應(yīng)的反應(yīng)方程式為：
[0022] 其中，R3為氫或甲基，R4為被氧間斷或未被氧間斷的(^~(： 6的烴基，1?5為甲基或 甲氧基，R6為氫或二氟甲氧基或甲氧基。
[0023] 所述的方法實(shí)施如下：
[0024] 將化合物II與權(quán)利要求1所述的任一項(xiàng)化合物溶于有機(jī)溶劑中，加熱至40~ 80°C攪拌反應(yīng)0. 5~2h，加入異丙醇鈦和催化計(jì)量的純水，攪拌反應(yīng)0. 5~2h后，降溫至 10~30 °C，加入有機(jī)胺，攪拌0. 25~2h后，降溫至-10~5 °C，滴加過(guò)氧化物氧化劑，逐步 升至室溫反應(yīng)1~5h，反應(yīng)結(jié)束，加入30 %的硫代硫酸鈉溶液，用有機(jī)溶劑萃取，合并有機(jī) 相，減壓蒸餾除去溶劑，重結(jié)晶純化得化合物III。其中化合物II、異丙醇鈦、權(quán)利要求1所 述的任一項(xiàng)化合物以及過(guò)氧化物氧化劑的摩爾比為1:0. 2~0. 8:0. 5~1. 5:0. 8~2,所述 的有機(jī)胺的質(zhì)量為化合物Π 質(zhì)量的50%~100%。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明，所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選甲苯。
[0026] 根據(jù)本發(fā)明，所述的加熱溫度優(yōu)選60°C，降溫的溫度優(yōu)選0°C。
[0027] 根據(jù)本發(fā)明，所述的化合物II、異丙醇鈦、權(quán)利要求1所述的任一項(xiàng)化合物以及過(guò) 氧化物氧化劑的摩爾比為1: 〇. 3:0. 6:2。
[0028] 根據(jù)本發(fā)明，所述的有機(jī)胺優(yōu)選N，N_二異丙基乙胺且所用的質(zhì)量為化合物II質(zhì) 量的80%。
[0029] 根據(jù)本發(fā)明，所述的重結(jié)晶溶劑優(yōu)選體積比為1:1的正庚烷-甲基叔丁基醚、正庚 烷、體積比為1:4的甲苯-甲基叔丁基醚。
[0030] 與現(xiàn)有的技術(shù)相比較，本發(fā)明設(shè)計(jì)的一類(lèi)帶有較大取代基的L-酒石酸單酯單酰 胺化合物作為配體與異丙醇鈦、硫醚前體形成良好反應(yīng)中間體，能得到收率更高、e. e值更 高的手性亞砜類(lèi)產(chǎn)物，達(dá)到了本發(fā)明的目的。 實(shí)施例
[0031] 下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明實(shí)施例所述方法 僅僅是用于說(shuō)明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的構(gòu)思前提下對(duì)本發(fā)明制備方 法的簡(jiǎn)單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。實(shí)施例中采用的實(shí)施條件可以根據(jù)具體要求 做進(jìn)一步調(diào)整，未注明的實(shí)施條件通常為常規(guī)試驗(yàn)中的條件。實(shí)施例中用到的所有原料和 溶劑均為商購(gòu)分析純。
[0032] 實(shí)施例1 :
[0033] L-酒石酸單苯甲酯單酰苯甲胺的合成
[0035] 于50ml前型瓶中，依次加入L-酒石酸5. 0g(0. 056mol)、乙酸酐10ml，慢慢加入 濃硫酸0. 2ml，攪拌下，加熱回流lOmin，冰浴冷卻，抽濾，以冷無(wú)水乙醚洗滌，得類(lèi)白色固體 10. lg，產(chǎn)率83. 5%。于50ml茄型瓶中，加入上步產(chǎn)物4. 2g(0. 019mol)、二氯甲烷20ml，冰 浴攪拌下，滴加溶于5ml二氯甲烷的3. 7ml芐胺，(TC反應(yīng)lh，升溫至室溫反應(yīng)lh。旋干溶 劑，加入乙酸乙酯20ml，依次以5 %鹽酸20ml X 4洗滌、飽和碳酸氫鈉溶液15ml X 3洗滌，飽 和食鹽水15ml X 3洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾旋干，加入20mlHCl的苯甲醇溶液，室溫?cái)嚢?60h，析出白色固體，抽濾用無(wú)水乙醚洗滌，得產(chǎn)物5. 46g，產(chǎn)率87. 2%。
[0036] 1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ : 3. 23 (2H，brs，0H)，4. 16 (2H，d，NCH2)，4. 93 (2H，s，OCH2 ),5. 89 (1H, d, OCH), 6. 06 (1H, d, OCH), 7. 26 (2H, d, ArH), 7. 33 (2H, d, ArH), 7. 35 (1H, t, ArH) ,7. 37 (1H, t, ArH), 7. 40 (2H, t, ArH), 7. 43 (2H, t, ArH), 8. 03 (1H, s, NH). HR-MS: Calcd for C18H19N05329. 35, found 329. 3 〇
[0037] 按照類(lèi)似于實(shí)施例1的合成方法，選擇適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)原料及中間體，即可分別制得 實(shí)施例1-02~1-68的化合物。
[0038] K2 :L_酒石酸單苯酯單酰苯甲胺
[0039] 1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ : 3. 22 (1H，brs，0H)，3. 25 (1H，brs，0H)，4. 17 (2H，d，NCH 2), 5. 67 (1H, s, OCH), 5. 92 (1H, d, OCH), 7. 23 (2H, d, ArH), 7. 29 (1H, t, ArH), 7. 31 (2H, t, ArH ),7. 34 (1H, t, ArH), 7. 39 (2H, d, ArH), 7. 43 (2H, t, ArH), 8. 10 (1H, s, NH). HR-MS: Calcd for C19H19N05315. 32, found 315. 2〇
[0040] 1-03 :L-酒石酸單丁酯單酰苯甲胺
[0041] 1H-Nmr(^omHzJDCI3) δ :1.03 (3H,t, CH3), 1.26 (2H,m, CH2), 1.52 (2H,m, CH2) ,3. 23 (1H, brs, OH), 3. 31 (1H, brs, OH), 3. 75 (2H, t, OCH2), 4. 96 (2H, s, NCH2), 5. 48 (1H, d, OCH) ,5. 83 (1H, d, OCH), 7. 34 (1H, t, ArH), 7. 37 (2H, t, ArH), 7. 43 (2H, d, ArH), 8. 09 (1H, s, NH). HR-MS: Calcd for C15H21N05295. 33, found 295. I 〇
[0042] 1-04 :L_酒石酸單環(huán)己酯單酰苯甲胺
[0043] 4-匪1?(4001泡，〇0(：13)5:1.2卜1.43(10!1，111，01 2)，3.03(1!1，111，叱!〇,3.21(1!1 ,brs, OH), 3. 29 (1H, brs, OH), 5. 02 (2H, s, NCH2), 5. 52 (1H, d, OCH), 5. 79 (1H, d, OCH), 7. 26 (1H, t, ArH), 7. 29 (2H, t, ArH), 7. 35 (2H, t, ArH), 8. 23 (1H, s, NH). HR-MS: Calcd for C17H23N05321. 37, found 321. 2〇
[0044] 1-05 :L_酒石酸單苯甲酯單酰甲胺
[0045] 1H-NmrgoomHz1CDCI3) δ :3. 21 (1H, brs, OH) ,3.31(1? brs, OH) ,3.61(3? d, NCH3) ,4. 91 (2H, s, OCH2), 5. 78 (1H, d, OCH), 6. 13 (1H, d, OCH), 7. 31 (1H, t, ArH), 7. 33 (2H, t, ArH), 7. 38 (2H, d, ArH), 8. 43 (1H, s, NH). HR-MS: Calcd for C12H15N〇5253. 25, found 253. l〇
[0046] 1-06 :L_酒石酸單苯酯單酰甲胺
[0047] 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 3· 22 (1H, brs, OH)，3· 34 (1H, brs, OH)，3· 58 (3H, d, NCH3) ,5. 91 (1Η, d, 0CH), 6. 08 (1Η, d, 0CH), 7. 46 (1Η, t, ArH), 7. 50 (2Η, d, ArH), 7. 64 (2Η, t, ArH), 8. 03 (lH,s,NH). HR-MS:Calcd for CnH13N05239. 22, found 239. I 〇
[0048] 1-07 :L-酒石酸單丁酯單酰甲胺
[0049] 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : L 02 (3H, t, CH3)，1. 23 (2H, m, CH2)，1. 26 (2H, m, CH2)，3. 2 I (1H, brs, OH), 3. 26 (1Η, brs, OH), 3. 27 (3Η, s, NCH3), 4. 18 (2Η, t, OCH2), 5. 75 (1Η, d, 0CH), 5. 97(lH，d，0CH)，8.01(lH，s，NH).HR-MS:Calcd for C9H17N05219.23，found 219·0〇
[0050] 1-08 :L-酒石酸單環(huán)己酯單酰甲胺
[0051] 1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ : L 48 (2H，m，CH2)，1. 57 (4H，m，CH2)，1. 60 (4H，m，CH2)，3. 1 6 (3H, s, NCH3), 3. 20 (1H, brs, OH), 3. 28 (1H, brs, OH), 3. 93 (1H, m, OCH), 5. 89 (1H, d, OCH), 6. 06 (1H, d, OCH), 8. 07 (1H, s, NH). HR-MS: Calcd for CnH19N05245. 27, found 245. I 〇
[0052] 1-09 :L_酒石酸單苯甲酯單酰乙胺
[0053] 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : I. 04 (3H, t, CH3)，3· 24 (1H, brs, OH)，3· 32 (1H, brs, OH)， 3. 46 (2Η, q, NCH2), 4. 93 (2H, s, OCH2), 5. 88 (1H, d, OCH), 6. 0