[0127] 對(duì)比樣品2;通過(guò)X-射線衍射，ra畑圖譜在2 0值約為6. 71、8. 35、12. 89、15. 14、 16. 74U7. 45.19. 01U9. 40.22. 07.22. 76.23. 16.24. 30.25. 2U25. 74.27. 08.30. 26.30. 79 處有衍射峰，其2 0值誤差范圍小于0.2,專利EP0611303中描述其烙點(diǎn)為21(TC(分解）；
[0128] 本發(fā)明的晶型A的樣品1-6;通過(guò)X-射線衍射，PX畑圖譜在2 0值約為11. 04、 12. 32、12. 61、13. 85、15. 14、15. 55、16. 68、17. 67、17. 86、19. 03、20. 06、21. 00、22. 68、 22. 92.23. 76.25. 39.25. 58.26. 37.26. 77.27. 00.27. 7U28. 13.29. 7U31. 42.31. 94. 32. 89、34. 29、34. 60、36. 10、36. 93、37. 66、40. 78、43. 41 處有衍射峰，其 2 0 值誤差范圍小 于0. 2 ;DSC圖譜顯示在117C左右有一寬吸熱峰，結(jié)合單晶及TGA數(shù)據(jù)判斷，該峰可能為失 去2個(gè)結(jié)晶水產(chǎn)生；在220±5°C有一放熱峰，結(jié)合TGA及文獻(xiàn)歐洲專利EP0611303中烙點(diǎn) 數(shù)據(jù)判斷，該峰為烙融分解峰。TGA圖譜在150°C之前有9. 49%的失重，為失去2個(gè)結(jié)晶水 產(chǎn)生。表明樣品1-6為同一晶型，也即為洛笛二水合物。
[0129] 3.溶解度考察
[0130]分別配制濃度為 60yg/ml、80yg/ml、200yg/ml、400yg/ml、800yg/ml的 洛笛H水合物對(duì)照品溶液，通過(guò)HPLC法制造標(biāo)準(zhǔn)曲線，所得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為Y= 4. 8641X+20. 5794,R= 0. 9998。將洛笛二水合物的樣品6及對(duì)比樣品2制成飽和水溶液 (懸浮液），置25C搖床震蕩化，然后過(guò)濾，稀釋適當(dāng)倍數(shù)，進(jìn)行HPLC分析。溶解度結(jié)果如 下表7:
[0131] 表7溶解度考察結(jié)果
[0132]
[0133] 結(jié)果表明：本發(fā)明制得的洛笛二水合物溶解性優(yōu)于洛笛H水合物。
[0134] 4.洛笛新晶型質(zhì)量對(duì)比研究
[0135] 取洛笛二水合物的6個(gè)樣品、對(duì)比樣品1-2各20mg，W產(chǎn)品水分、雜質(zhì)含量、活性成 分含量、收率等為指標(biāo)，考察產(chǎn)品質(zhì)量和收率。結(jié)果見下表8 :
[0136] 表8晶型為A的洛笛二水合物的質(zhì)量對(duì)比研究
[0137]
[0138] 上述結(jié)果表明，與洛笛無(wú)水物及洛笛H水合物相比，本發(fā)明獲得的洛笛新晶型A 具有含量高、雜質(zhì)低、收率好的特點(diǎn)。
[0139] 注1;含量測(cè)定方法：照高效液相色譜法測(cè)定；色譜條件：用十八烷基娃焼鍵合娃 膠為填充劑，W磯酸二氨鐘溶液；己臘=92:8為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為210nm，柱溫4(TC，理論 板數(shù)按洛笛峰計(jì)算應(yīng)補(bǔ)低于1000,洛笛峰與雜質(zhì)峰分離度符合要求；對(duì)照品溶液的制備： 取洛笛H水合物對(duì)照品lOmg，精密稱定置50ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻即得；供試品 溶液的制備：取樣品各20mg，精密稱定，分別置100ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻即得； 測(cè)定及結(jié)果；精密量取對(duì)照品及樣品溶液各10y1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按 外標(biāo)法W峰面積計(jì)算，按無(wú)水物計(jì)算即得，標(biāo)準(zhǔn)范圍為97. 0% -102%。
[0140] 注2 ;雜質(zhì)檢查方法：用薄層層析測(cè)定洛笛、1,2-二氨甲基環(huán)了焼（CBMA)、乳酸等 已知的和未知的雜質(zhì)含量。展開劑；己醇；氯仿；25%氨水；水=53 ;39 ;15 ;1. 5(體積比）， 薄層層析板；硅膠60F254 1 0X10薄層板。展開后至賄蒸氣中用0. 3%巧H麗試劑和對(duì)亞硝基 二甲苯胺試劑顯色，檢查雜質(zhì)CBMAW及未知雜質(zhì)。
[0141] 注3 ;水分測(cè)定方法：采用KarlFischer方法測(cè)定。二水合物含水分理論量為 8. 77 %，H水合物含水分理論量為11. 96 %。
[0142] 5.穩(wěn)定性考察
[0143] 將本發(fā)明實(shí)施例制得的樣品6和對(duì)比樣品2分別置于6(TC烘箱內(nèi)、相對(duì)濕度約為 95%的環(huán)境下、照度約為45001UX的光穩(wěn)定試驗(yàn)箱（帶光照功能的常規(guī)的恒溫箱）內(nèi)，分別 于5天、10天后將樣品取出進(jìn)行PX畑測(cè)試及HPLC分析，W考察樣品在高溫、高濕、光照條件 下的穩(wěn)定性，結(jié)果見表9。
[0144] 表9穩(wěn)定性評(píng)價(jià)結(jié)果
[0145]
[0146]上述試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的洛笛為新晶型，溶解度高于洛笛H水合物，收率和 純度非常理想，從高溫、高濕、光照考察結(jié)果來(lái)看，洛笛新晶型穩(wěn)定性好，無(wú)轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象發(fā)生， HPLC結(jié)果表明有效成分含量?jī)?yōu)于洛笛H水合物，且未發(fā)生明顯變化，說(shuō)明本發(fā)明洛笛新晶 型穩(wěn)定性優(yōu)于洛笛H水合物，不易潮解變粘、流動(dòng)性好。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種洛笛化合物晶體，其特征在于，晶體結(jié)構(gòu)中含有2分子結(jié)晶水。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的洛笛化合物晶體，其中，其晶型為A，PXRD圖譜在2 0值約 為 11. 04、12. 32、12. 61、13. 85、15. 14、15. 55、16. 68、17. 67、17. 86、19. 03、20. 06、21. 00、 22. 68.22. 92.23. 76.25. 39.25. 58.26. 37.26. 77.27. 00.27. 7U28. 13.29. 7U31. 42. 31. 94、32. 89、34. 29、34. 60、36. 10、36. 93、37. 66、40. 78、43. 41 處有衍射峰，其中 2 0 值誤 差范圍為0. 2。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的洛笛化合物晶體，其中，烙點(diǎn)Tm.p.. = 220±5°C。4. 根據(jù)權(quán)利要求I所述的洛笛化合物晶體，其中，其晶型為A,其晶體屬于正交晶系，空 間群為P2A2i，晶胞參數(shù)為a=U).60ip)A，b=14.020(3) 1，C二9.759(2)人，a=目 =Y= 90. 0°，晶胞體積V=1450.5(5)A3,晶胞內(nèi)不對(duì)稱單位數(shù)Z= 4。5. -種制備權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的洛笛化合物的方法，其特征在于，包括如下步 驟： 將洛笛H水合物加入懸浮結(jié)晶溶劑，懸浮攬拌，析出結(jié)晶，去除溶劑后干燥得到該結(jié) 晶。6. 如權(quán)利要求5所述的方法，其中，去除溶劑后，在干燥之前用己離洗涂，所述干燥為 真空干燥。7. 如權(quán)利要求5或6所述的方法，其中，所述洛笛H水合物與結(jié)晶溶劑的質(zhì)量體積比為 洛笛H水合物：結(jié)晶溶劑=1:15-30。8. 如權(quán)利要求書5-7任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述的結(jié)晶溶劑選自甲基叔了基離、甲 苯、己離、己酸了醋、1，4-二氧六環(huán)或正庚焼。9. 如權(quán)利要求5-8任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述懸浮于室溫下進(jìn)行，優(yōu)選懸浮 45-50h〇10. -種藥物組合物，其特征在于，W權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的洛笛晶體化合物作為 活性成分。11. 如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物最小單元中含有 洛笛晶體的量為5mg、10mg或50mg。12. 如權(quán)利要求10或11所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物是任何臨床 上可接受的藥物劑型。13. 如權(quán)利要求10-12任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，所述劑型為注射用凍干 制劑。14. 權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的洛笛化合物晶體、或者權(quán)利要求10-13任一項(xiàng)所述的藥 物組合物在制備抗癌藥中的應(yīng)用。15. 權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的洛笛化合物晶體或者權(quán)利要求10-13任一項(xiàng)所述的藥 物組合物用于治療乳腺癌、小細(xì)胞肺癌或慢性粒細(xì)胞性白血病中的一種。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種洛鉑二水合物、制備方法及藥物應(yīng)用，所述洛鉑二水合物熔點(diǎn)Tm.p..＝220±5℃，其晶型X-射線粉末衍射PXRD圖譜中在2θ角值為11.04、12.32、12.61、13.85、15.14、15.55、16.68、17.67、17.86、19.03、20.06、21.00、22.68、22.92、23.76、25.39、25.58、26.37、26.77、27.00、27.71、28.13、29.71、31.42、31.94、32.89、34.29、34.60、36.10、36.93、37.66、40.78、43.41處有衍射峰，其中2θ值誤差范圍為0.2。該洛鉑二水合物通過(guò)將洛鉑三水合物加入懸浮結(jié)晶溶劑，懸浮結(jié)晶得到，與現(xiàn)有洛鉑及洛鉑三水合物相比，具有更好的穩(wěn)定性、溶解性，更適于制備各種形式的藥物制劑及貯存、使用，能夠更好的用于治療癌癥如治療乳腺癌、小細(xì)胞肺癌或慢性粒細(xì)胞性白血病。
【IPC分類】C07F15/00, A61K31/282, A61P35/00, A61P35/02
【公開號(hào)】CN105198932
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410279369
【發(fā)明人】竇啟玲, 隋東虎, 張圣貴
【申請(qǐng)人】貴州益佰制藥股份有限公司
【公開日】2015年12月30日
【申請(qǐng)日】2014年6月20日