雙吡啶類三羰基锝-99m標(biāo)記的長鏈脂肪酸衍生物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)領(lǐng)域中的一類長鏈脂肪酸化合物，具體地設(shè)及一 種新型雙化晚類S幾基得-99m標(biāo)記的長鏈脂肪酸衍生物及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 屯、血管疾病，又稱循環(huán)系統(tǒng)疾病，包括冠屯、病、腦血管疾病、風(fēng)濕性屯、臟病、先天性 屯、臟病等。世界衛(wèi)生組織2004年全球疾病負(fù)擔(dān)報告指出，屯、血管疾病是全球頭號殺手， 2004年全球有1700萬人死于屯、血管疾病，到2030年之前，死亡人數(shù)預(yù)計超過兩千=百萬 W。此病起源于人體的循環(huán)系統(tǒng)病變，但是一般都與動脈硬化密切相關(guān)，動脈硬化是由于動 脈血管內(nèi)壁有脂肪，膽固醇等沉積，纖維組織的形成與巧化而產(chǎn)生的病變。運(yùn)種病變發(fā)展至 屯、臟冠狀動脈時則形成冠屯、病。從正常動脈到無癥狀的動脈粥樣硬化，動脈搏管狹窄，需要 十余年到幾十年的時間，但從無癥狀的動脈硬化到有癥狀的動脈硬化，如冠屯、病或中風(fēng)，只 需要幾分鐘。因此早期診斷屯、腦血管疾病是降低該病死亡率的關(guān)鍵。放射性藥物在屯、血管 疾病的早期診斷方面具有重要作用。
[0003] 陽T/SPECT顯像技術(shù)被認(rèn)為是目前實(shí)現(xiàn)屯、血管疾病早期診斷的最佳途徑。迄今為 止，已有的顯像劑包括：屯、肌灌注顯像劑，屯、肌乏氧顯像劑，屯、肌梗塞顯像劑，屯、肌代謝顯像 劑，屯、肌神經(jīng)和受體顯像劑等，屯、肌代謝顯像劑對于研究屯、肌組織的代謝和功能狀況具有 重要意義。
[0004] 脂肪酸和葡萄糖通過氧化作用，產(chǎn)生的能量形成ATP作為屯、肌的主要供能物質(zhì)， 根據(jù)其在屯、肌中的代謝情況可W判斷病人屯、肌局部缺血、屯、力衰竭等，因此脂肪酸和葡萄 糖類屯、肌代謝顯像劑可W用來研究屯、肌的代謝與功能，它們在核屯、臟病學(xué)的研究中具有重 要地位。在屯、肌內(nèi)，50% -70%的乙酷輔酶A來自脂肪酸的P-氧化，因此屯、肌脂肪酸的氧 化對于診斷屯、肌衰弱，屯、力衰竭及屯、肌局部缺血等具有重要意義。""Tc標(biāo)記的屯、肌代謝顯 像劑可用來對屯、肌缺血定位，反應(yīng)屯、肌代謝功能變化，檢測屯、肌細(xì)胞存活的情況等，繼而為 臨床診斷屯、血管疾病提供可靠的依據(jù)。
[0005] 目前臨床上主要使用的代謝顯像劑有叩-抑G、"C-棟桐酸鹽的陽T顯像劑， i23I-IPPA和i23I-BMIPP的SPECT顯像。但是尚無應(yīng)用于臨床的核素性質(zhì)優(yōu)良且價格低廉的 Tc-99m標(biāo)記的代謝顯像劑。
[0006] 目前，國內(nèi)研究的""Tc標(biāo)記的屯、肌代謝顯像劑比較少，而國際上研究的""Tc標(biāo)記 的屯、肌代謝顯像劑實(shí)現(xiàn)了較高的屯、肌攝取。80年代已應(yīng)用于臨床診斷的""Tc-MIBI屯、肌灌 注顯像對診斷屯、肌缺血及壞死有一定的準(zhǔn)確性，但它在臨床使用過程中存在一個明顯的不 足之處，由于""Tc-MIBI在體內(nèi)主要經(jīng)肝臟代謝排出，注藥1-2小時后進(jìn)行屯、肌顯像時，肝 臟內(nèi)放射性的滯留常常影響屯、肌顯像，因此檢查過程中需要病人在注射顯像半小時后服脂 餐一促進(jìn)肝臟內(nèi)藥物排除，并減少肝臟放射性，去除其對屯、肌的影響，運(yùn)對一部分病人而言 是不方便的。2004年，Yas化iro Magata等UW合成了MAMA Tc-99m核屯、配合的系列脂肪酸 化合物，動物實(shí)驗結(jié)果表明Tc-99m標(biāo)記的系列脂肪酸化合物有較高的屯、肌初始攝取和快 速的屯、肌清除，2min之內(nèi)[""TdMAMA-HDA屯、/血比值為3. 6,經(jīng)過屯、肌代謝分析為P-氧 化代謝，因此[99mTc]MAMA-HAD是一個潛在的長鏈脂肪酸屯、肌代謝顯像劑。
[0007]
[0008] 2006年，北京師范大學(xué)王學(xué)斌等人WW短鏈二酸和MAMA配體為起始原料，合成 了一系列的Tc-99m核屯、標(biāo)記的長鏈脂肪酸衍生物["mTc]-MAMA-(C肥)"C00H(n= 14，15， 16,17)。正常小鼠的生物分布數(shù)據(jù)顯示，5min時運(yùn)類標(biāo)記物在屯、肌中的攝取百分?jǐn)?shù)依次為 5. 73. 5. 52. 4. 82. 4. 03,但血本底較高且血清除較慢，屯、/血值低。
[0009]
[0010] 2007年，YasushiAran〇U2^等首次報道了用["mTc]CpTT-PA進(jìn)行屯、肌脂肪酸代謝 的測定，結(jié)果表明：lmin內(nèi)ID/g高達(dá)3. 85%，lOmin內(nèi)屯、血比達(dá)到4. 60,屯、肌代謝實(shí)驗顯示 67%進(jìn)入到屯、臟的["mTc]CpTT-PA被吸收，[""TdCplT-propionicacid是經(jīng)過 6 次P氧 化后的最終產(chǎn)物。2008年，YearnSeong化oeM等在["mTc]CpTT-PA的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上保留了 與戊二締環(huán)相連的幾基，合成了化合物[99mTc]CpTT-16-〇x〇-HAD。動物實(shí)驗結(jié)果顯示：lmin 內(nèi)ID/g高達(dá)9. 03%，比前者高，但其肝本底卻增大了很多，影響屯、肌顯像，二者的代謝形式 相同。
[0011]
[0012] 從文獻(xiàn)數(shù)據(jù)可W看出，""Tc標(biāo)記的脂肪酸屯、肌代謝顯像劑的優(yōu)點(diǎn)是有較高的屯、肌 初始攝取和快速的屯、肌代謝，但它的缺點(diǎn)是在肝中的代謝較慢，形成較高的肝本底影響顯 像效果，因此在録標(biāo)記的屯、肌代謝顯像劑方面還有很大的研究空間。

【發(fā)明內(nèi)容】

[001引本發(fā)明的目的是提供一種新型雙化晚類S幾基得-99m標(biāo)記的長鏈脂肪酸衍生物 及其應(yīng)用，該發(fā)明旨在解決目前""Tc標(biāo)記的脂肪酸衍生物應(yīng)用于屯、肌代謝顯像劑時肝本底 高的缺點(diǎn)，通過合理改善分子結(jié)構(gòu)W降低化合物的脂溶性，從而降低肝本底，在長鏈脂肪酸 中引入不飽和芳香環(huán)，可W阻礙脂肪酸的P-氧化，提高屯、肌攝取，延長屯、肌滯留，從而提 供了一種可能應(yīng)用于臨床的新型S幾基得-99m標(biāo)記的長鏈脂肪酸衍生物。本發(fā)明的目的 是通過W下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：
[0014] 一種新型雙化晚類S幾基得-99m標(biāo)記的長鏈脂肪酸衍生物，所述雙化晚類S幾 基得-99m標(biāo)記的長鏈脂肪酸衍生物的通式為
[001引其中A為-邸2或於D，E為_邸2或於D，
[001引 n。、rib均為正整數(shù)，na為1-16,nb為0或1，
[0017] 進(jìn)一步地，咕為0時，A為-CH2,E為-邸2或已典，n。為4-12的正整數(shù)，即所述雙 化晚類S幾基得-99m標(biāo)記的長鏈脂肪酸衍生物的結(jié)構(gòu)為化合物I或II，化合物I和II如 下式所示：
[001引
知為4-12的正整數(shù)）；
[0019] 優(yōu)選地，所述雙化晚類S幾基得-99m標(biāo)記的長鏈脂肪酸衍生物的結(jié)構(gòu)為：
[0020]
[00川進(jìn)一步地，叫為0時，A為-CH2,E為於G,n。為4-12的正整數(shù)；優(yōu)選地，所述雙 化晚類S幾基得-99m標(biāo)記的長鏈脂肪酸衍生物的結(jié)構(gòu)為
其中n為 8-16。
[002引進(jìn)一步地，咕為1時，R為S、0或N，A為-邸2或C滿，E為-邸2或C(0，n。為1-16 的正整數(shù)。
[002引進(jìn)一步地，咕為1時，R為S、0或N，A為-CH2或Cf?，E為-邸2或C:G,山為1或 8-14的正整數(shù)。
[0024] 進(jìn)一步地，N。和nb均為1時，R為0或N，A為-CH2或，E為-邸2或政G;優(yōu)選 地，所述雙化晚類S幾基得-99m標(biāo)記的長鏈脂肪酸衍生物的結(jié)構(gòu)為：
[00 巧]
[002引進(jìn)一步地，rib為1時，R為S、0或N，A為-邸2或C々G，E為-邸2或於G，山為8-14 的正整數(shù)。
[0027] 進(jìn)一步地，所述雙化晚類S幾基得-99m標(biāo)記的長鏈脂肪酸衍生物的結(jié)構(gòu)為：
其中A為-邸2或護(hù)Q，E為-邸2或，n。為8-14。
[0028]進(jìn)一步地，咕為1，na為8-14的正整數(shù)，R為S、0或N，A為於D時，E為-邸2或 G''G.咕為l，ria為8-14的正整數(shù)，R為S、0或N，A為-CH財，E為-邸2。
[0029] 進(jìn)一步地，所述雙化晚類S幾基得-99m標(biāo)記的長鏈脂肪酸衍生物的結(jié)構(gòu)為：
V
[0030] -種所述的新型雙化晚類S幾基得-99m標(biāo)記的長鏈脂肪酸衍生物的應(yīng)用，該雙 化晚類S幾基得-99m標(biāo)記的長鏈脂肪酸衍生物作為屯、肌顯像劑進(jìn)行應(yīng)用。
[0031] 本發(fā)明提供了一種新型雙化晚類S幾基得-99m標(biāo)記的長鏈脂肪酸衍生物及其應(yīng) 用，其主要具有的有益效果：有效降低了肝本底，通過化C-巧9mTc(C0) 3化20) 3] +中間體標(biāo) 記，提高了標(biāo)記率，提供了臨床應(yīng)用的可行性與可操作性。
【附圖說明】
[0032] 下面根據(jù)附圖對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明。
[0033] 圖1是本發(fā)明實(shí)施例5所述的化合物III的iHNMR;
[0034] 圖2是本發(fā)明實(shí)施例5所述的化合物IV的iHNMR;
[0035] 圖3是本發(fā)明實(shí)施例5所述的化合物IV的"CNMR;
[0036]圖4是本發(fā)明實(shí)施例5所述的化合物IV的MS;
[0037] 圖5是本發(fā)明實(shí)施例5所述的化合物Va的iHNMR;
[003引圖6是本發(fā)明實(shí)施例5所述的化合物Va的"CNMR;
[0039] 圖7是本發(fā)明實(shí)施例5所述的化合物Va的MS;
[0040] 圖8是本發(fā)明實(shí)施例3所述的中間體[""Tc(CO)3化20)3] +中間體的HPLC;
[0041] 圖9是本發(fā)明實(shí)施例5所述的化合物V的redio-HPLC;
[0042] 圖10是本發(fā)明實(shí)施例6所述的化合物III的iHNMR ;
[0043] 圖11是本發(fā)明實(shí)施例6所述的化合物IV的iHNMR;
[0044]圖12是本發(fā)明實(shí)施例6所述的化合物IV的"CNMR;
[0045] 圖13是本發(fā)明實(shí)施例8所述的化合物V的iHNMR;
[0046]圖14是本發(fā)明實(shí)施例8所述的化合物V的"CNMR;
[0047] 圖15是本發(fā)明實(shí)施例8所述的化合物V的MS;
[0048] 圖16是本發(fā)明實(shí)施例8所述的化合物VI a的iHNMR。