洛鉑二水合物、制備方法及藥物應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，特別涉及一種洛笛的二水合物及其制備方法和在藥物中的 應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 洛笛化obaplatin，D19466)，又名洛己笛，是繼順笛、卡笛之后的第H代笛類 抗腫瘤藥物，其化學(xué)名稱為；順式-[反式-1,2-環(huán)了焼雙（甲胺）-N，N']-[(2巧-乳 酸-01，02]-笛（II)，分子式為QAsNzOsPt，分子量為397. 34,化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式（1)所示：
[0003]
[0004] 洛笛具焼化作用，屬焼化劑（廣義）。具有良好的抗腫瘤作用，如對(duì)離體 AH135-瘤、B16-黑色素瘤、結(jié)腸癌115,在體小鼠P338白血病等具有很好的抑制作用。洛笛 的特點(diǎn)是抗癌活性強(qiáng)，毒性低，無蓄積毒性和腎毒性，并且對(duì)骨髓毒性較小，無血小板減少 癥，目前已上市的注射用洛笛主要用于乳腺癌、小細(xì)胞肺癌及慢性粒細(xì)胞性白血病的治療。 [000引該藥物原研方為德國愛斯達(dá)制藥股份有限公司（ASTAMedicaAG)，其原始專利 EP0324154首次描述了洛笛的制備方法。在隨后的專利EP0611303中，又公開了洛笛H水合 物的制備方法，該產(chǎn)品是通過將洛笛無水物進(jìn)行重結(jié)晶，形成含H個(gè)水分子的結(jié)晶水產(chǎn)物， 在該專利中，指出EP0324154中所述的制備方法（實(shí)施例la)得到的洛笛有潮解性，容易變 粘，難W制成制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是，W往洛笛存在潮解性難W制成制劑、穩(wěn)定性差的問 題。本發(fā)明提供一種生物利用度高、穩(wěn)定性好、溶解度高、流動(dòng)性好、不易吸潮變粘、收率及 純度均非常理想的洛笛的新晶型。
[0007] 本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，同一種藥物，晶型不同，其生物利用度也可能會(huì)存在差別， 其穩(wěn)定性、流動(dòng)性、可壓縮性等也可能會(huì)不同，送些理化性質(zhì)對(duì)藥物的應(yīng)用產(chǎn)生一定的影 響。藥物的多晶型已經(jīng)成為藥物研究過程和藥品成產(chǎn)質(zhì)量控制及檢測過程中必不可少的重 要組成部分，對(duì)藥物多晶型的研究有助于新藥化合物生物活性的選擇，有助于提供生物利 用度，增加臨床療效，有助于藥物給藥途徑的選擇與設(shè)計(jì)，W及藥物制劑工藝參數(shù)的確定， 從而提局廣品生廣質(zhì)量。
[0008] 我們通過不斷的研究改進(jìn)，發(fā)明了一種洛笛的新晶型及其制備方法和在藥物中的 應(yīng)用。
[0009] 具體來說，為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了如下技術(shù)方案：
[0010] 本發(fā)明提供一種洛笛化合物晶體，其特征在于，晶體結(jié)構(gòu)中含有2分子結(jié)晶水。
[0011] 優(yōu)選地，其中，本發(fā)明的所述洛笛化合物晶型為A，PX畑圖譜在2 0值約為11. 04、 12. 32、12. 61、13. 85、15. 14、15. 55、16. 68、17. 67、17. 86、19. 03、20. 06、21. 00、22. 68、 22. 92.23. 76.25. 39.25. 58.26. 37.26. 77.27. 00.27. 7U28. 13.29. 7U31. 42.31. 94. 32. 89、34. 29、34. 60、36. 10、36. 93、37. 66、40. 78、43. 41 處有衍射峰，其中 2 0 值誤差范圍 為 0. 2。
[001引優(yōu)選地，上述洛笛化合物晶體烙點(diǎn)Tm.p.. = 220±5°C。
[001引優(yōu)選地，上述洛笛化合物晶體其晶型為A，其晶體屬于正交晶系，空間群為P2i2A， 晶胞參數(shù)為a=10.60]口）A,b=14.020(3)A,c=9.759(2)A,a=目=Y =90.0。， 晶胞體積V==1450.5(5)A3,晶胞內(nèi)不對(duì)稱單位數(shù)z= 4。
[0014] 另一方面，本發(fā)明還提供一種制備上述洛笛化合物的方法，其特征在于，包括如下 步驟：
[0015] 將洛笛H水合物加入懸浮結(jié)晶溶劑，懸浮攬拌，析出結(jié)晶，去除溶劑后干燥得到該 結(jié)晶。
[0016] 優(yōu)選地，該方法中，去除溶劑后，在干燥之前用己離洗涂，所述干燥為真空干燥。
[0017] 優(yōu)選地，該方法中，所述洛笛H水合物與結(jié)晶溶劑的質(zhì)量體積比為洛笛H水合物： 結(jié)晶溶劑=1:15-30。
[0018] 優(yōu)選地，該方法中，所述的結(jié)晶溶劑選自甲基叔了基離、甲苯、己離、己酸了醋、 1，4-二氧六環(huán)或正庚焼。
[0019] 優(yōu)選地，該方法中，所述懸浮于室溫下進(jìn)行，優(yōu)選懸浮45-5化。
[0020] 另一方面，本發(fā)明還提供一種藥物組合物，其特征在于，W上述洛笛晶體化合物作 為活性成分。
[0021] 優(yōu)選地，所述藥物組合物最小單元中含有洛笛晶體的量為5mg、10mg或50mg。
[0022] 優(yōu)選地，所述藥物組合物是任何臨床上可接受的藥物劑型。
[0023] 優(yōu)選地，所述劑型為注射用凍干制劑。
[0024] 另一方面，本發(fā)明還提供上述洛笛化合物晶體、或者上述藥物組合物在制備抗癌 藥中的應(yīng)用。
[0025] 另一方面，本發(fā)明還提供上述洛笛化合物晶體或者藥物組合物的治療癌癥的應(yīng) 用，用于治療乳腺癌、小細(xì)胞肺癌或慢性粒細(xì)胞性白血病中的一種。
[0026] 本發(fā)明還進(jìn)一步提供了洛笛新晶型在制備藥物組合物及藥物制劑中的應(yīng)用。
[0027] 在本發(fā)明中制備洛笛二水合物時(shí)所用的原料洛笛H水合物采用專利EP0611303 實(shí)施例的方法來制備。
[0028] 所述藥物組合物，W前述的洛笛晶型作為活性成分，最小單元中含有洛笛晶型的 量為5mg、10mg或50mg。洛笛新晶型可與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑制成藥 物組合物。進(jìn)一步的，所述藥物組合物可制成適于原料的臨床上任何可藥用的劑型，包括注 射劑型、經(jīng)皮膚給藥劑型、呼吸道給藥劑型、腔道及身體其它部位黏膜給藥劑型、蛋白結(jié)合 革己向制劑等非胃腸道給藥劑型。優(yōu)選為注射用凍干粉針。
[0029] 所述的藥用載體或賦形劑可選自W下中的一種或多種；注射用水、甘露醇、乳糖、 聚己二醇類、吐溫-80、丙二醇、酒石酸、構(gòu)稼酸、抗壞血酸、依地酸二鋼、依地酸巧鋼、亞硫酸 氨鋼、葡萄糖、氯化鋼、白蛋白、大豆油、大豆卵磯脂、蛋黃磯脂、二硬脂醜磯脂醜己醇胺、右 旋糖酢、甘氨酸、甘油。
[0030]上述組合物及制劑的制備方法通常是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知常規(guī)的方法。本發(fā)明的 洛笛化合物與上市的洛笛制劑的抗癌活性形式都是洛笛，即無水洛笛，故適用于現(xiàn)已上市 的洛笛產(chǎn)品治療的所有疾病。
[003。洛笛即順式-[反式-1,2-環(huán)了焼雙（甲胺）-N，N']-[牌)-乳酸-01，02]-笛 (II)，屬焼化劑，細(xì)胞毒類藥物，又稱生物焼化劑度ioa化ylatingAgengts)，在體內(nèi)能形成 碳正離子或其他具有活潑的親電性基團(tuán)的化合物，進(jìn)而與細(xì)胞中的生物大分子值NA，RNA， 酶）中含有豐富電子的基團(tuán)（如氨基，琉基，居基，駿基、磯酸基等）發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使其喪 失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，故抗腫瘤活性強(qiáng)。藥代動(dòng)力學(xué)研究表 明，靜脈注射洛笛后，在血清中W總笛和游離笛的形式發(fā)揮抗腫瘤作用，即為無水洛笛發(fā)揮 有效作用，與原料狀態(tài)無關(guān)。
[0032] 本發(fā)明的洛笛二水合物，是基于無水洛笛容易潮解變粘、穩(wěn)定性差，不易膽存等缺 陷而開發(fā)的新晶型，具有生物利用度高，穩(wěn)定性好，不易潮解等特點(diǎn)，與洛笛H水合物相比 較，還意外發(fā)現(xiàn)其相比H水合物具有溶解度高，收率和純度高、穩(wěn)定性更優(yōu)的優(yōu)勢。因此該 二水合物的開發(fā)，有助于藥物給藥途徑的選擇與設(shè)計(jì)，W及藥物制劑工藝參數(shù)的確定，從而 提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量。本發(fā)明新的洛笛化合物在常溫下非常穩(wěn)定，其不易吸潮變粘、流動(dòng)性 好，在膽存、運(yùn)輸W及制劑和處理時(shí)的可操作性明顯優(yōu)于無定型態(tài)洛笛和洛笛的H水合物。
【附圖說明】
[0033] 圖1;洛笛二水合物的X-射線衍射圖；
[0034] 圖2;洛笛二水合物的分子立體結(jié)構(gòu)投影圖；
[0035] 圖3;洛笛二水合物的差熱分析DSC圖；
[0036] 圖4;洛笛二水合物的差熱分析TGA圖。
【具體實(shí)施方式】
[0037] 本發(fā)明提供一種溶解度好、收率高、且穩(wěn)定性優(yōu)異的晶體形態(tài)的洛笛二水合物。具 體說明如下：
[0038] 本發(fā)明提供一種晶型為A的洛笛二水合物，其X-射線衍射（PXRD)鑒定數(shù)據(jù)如下：
[0039] 采用生產(chǎn)廠家為化址er、型號(hào)為化址erDSadvanceX畑的X射線衍射儀，對(duì)晶型為 A的洛笛二水合物進(jìn)行測定，測定條件為：化Ka(40kv，40mA)，掃描速率2° /min(20值）， 掃描范圍3° -45° (2 0值），具有W下表1所示特征的吸收峰，其衍射譜圖如圖1所示。
[0040] 表1晶型為A的洛笛二水合物X-射線衍射（PXRD)測定結(jié)果
[0041]


[0042] 該晶型為A的洛笛化合物，通過進(jìn)行X-射線單晶衍射實(shí)驗(yàn)，晶體呈無色透 明柱狀，屬于正交晶系，空間群為P2i2A，晶胞參數(shù)；a= 10.601似，b= 14.020(3)，