一種新型頭孢菌素化合物及其制備方法
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領域,具體地說,涉及一種新型頭孢菌素頭孢西酮鈉晶型化 合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 感染性疾病是臨床上一類常見多發(fā)病。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的報告,患感染性 疾病死亡的人數(shù)高達各類原因死亡人數(shù)總和的33. 3%。頭孢菌素藥物是臨床應用最為廣泛 的一線用藥。近年來,由于抗生素的濫用,導致許多"超級細菌"的產(chǎn)生,細菌耐藥性問題日 趨嚴重。國家正式實施的《抗菌藥物臨床應用管理辦法》,限制了替代性較強的三代和四代 頭孢類臨床應用。因此,臨床上急需療效確切且安全的抗菌藥來補充或替代。
[0003] 頭孢西酮鈉是第一代頭孢菌素,不受國家限抗政策的影響,歷經(jīng)33年臨床試驗和 臨床使用證明,其抗菌譜廣,腎毒性低,無致畸作用,耐受性好,對G+和G-菌的殺菌作用明 顯優(yōu)于其他一代頭孢,對G+菌的殺菌作用強于二、三代頭孢。產(chǎn)業(yè)化后在臨床上可替代不 良反應明顯,導致細菌快速產(chǎn)生耐藥性、價格昂貴等不足的三、四代頭孢菌素,成為感染類 治療史上的新一輪更新?lián)Q代。在歐美國家是社區(qū)獲得性感染常用的一線廣譜抗菌素,在中 國臺灣、韓國、保加利亞及東南亞等國家和地區(qū)是一代頭孢菌素中的首選藥物。
[0004] 由于頭孢西酮鈉對水、熱不穩(wěn)定,制備成粉針劑長期儲存會存在降解,造成雜質(zhì)含 量高,影響了藥物的安全性,給實際應用中帶來了很多困難。目前,人們對頭孢西酮鈉做了 很多研究。
[0005] 如CN101584671A中,將頭孢西酮鈉固體溶于水中,經(jīng)活性炭脫色、過濾后,濾液 中加入丙酮析晶,結(jié)晶物經(jīng)過濾、干燥后即得頭孢西酮鈉晶體,該方法僅僅通過常規(guī)干燥的 方法控制水分,存在干燥效率低、不同批次產(chǎn)品水分控制難以重現(xiàn)等問題。
[0006] CN102924482A公開了一種低含水量頭孢西酮鈉的制備方法,具有以下缺點:(1) 采用甲醇鈉為成鹽溶劑,堿性太強,使得頭孢西酮0 -內(nèi)酰胺環(huán)易被破壞,雜質(zhì)含量高,且 腐蝕性強,污染大;(2)采用異丙醇作為析晶溶劑,沸點高,揮發(fā)性小,易殘留在產(chǎn)品中,使 雜質(zhì)含量增高;(3)析晶過程中采用超聲振蕩引晶的方法產(chǎn)生晶種。此制備方法操作繁瑣、 對設備要求高、污染大,成本也高,而且所得產(chǎn)品雜質(zhì)含量高,收率較低;(4)制備方法收率 較低,僅為85%。
[0007] CN104119361A公開了一種抗生素化合物的精制方法,先用頭孢西酮和異辛酸鈉 置于無水甲醇中成鹽,再用丙酮和乙酸乙酯混合溶劑析晶、養(yǎng)晶,所得頭孢西酮鈉精品水分 含量低、雜質(zhì)含量低、穩(wěn)定性高,但流動性較差。
[0008] CN104086571A公開了一種抗感染藥物的制備方法,先用頭孢西酮和乙酸鈉鈉置于 無水甲醇中成鹽,然后再分別用乙醇、丙酮析晶、養(yǎng)晶,所得頭孢西酮鈉精品水分含量低、雜 質(zhì)含量低、穩(wěn)定性高,但流動性較差。
[0009] 為此,本發(fā)明提出了一種適合于制備制劑的頭孢西酮鈉的新化合物。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0010] 本發(fā)明的第一目的在于提供一種頭孢西酮鈉的新晶型化合物,不同于現(xiàn)有技術(shù)提 供的頭孢西酮鈉,該化合物解決頭孢西酮鈉對水、熱不穩(wěn)定的技術(shù)問題,穩(wěn)定性高、流動性 好。
[0011] 本發(fā)明的第二目的在于提供所述的頭孢西酮鈉新化合物的制備方法,該方法工藝 簡單,適于工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0012] 為了實現(xiàn)本發(fā)明的第一個目的,發(fā)明人采用了如下技術(shù)方案:
[0013] -種新型頭孢菌素化合物,其特征在于,所述頭孢菌素化合物為頭孢西酮鈉水合 物,每一頭孢西酮鈉水合物中含有1個結(jié)晶水。
[0014] 固體化學藥物的多晶型現(xiàn)象是一種普遍物質(zhì)存在的自然現(xiàn)象,這種現(xiàn)象是指一種 固體化學藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態(tài),又稱為物質(zhì)的多晶型狀態(tài),物質(zhì)的多晶型 狀態(tài)也稱為"同質(zhì)異晶"現(xiàn)象。同質(zhì)異晶的固體物質(zhì)雖然其化學本質(zhì)是相同的,但其理化性 質(zhì)可能是不同的。對于理化性質(zhì)不同的"同質(zhì)異晶藥物",在臨床上也可以表現(xiàn)出不同防治 疾病的療效,直接影響藥物的應用和臨床效果。
[0015] 頭孢西酮鈉是一種結(jié)晶性粉末,但普通的頭孢西酮鈉固體對水、熱不穩(wěn)定,在潮濕 或者高溫條件下很容易降解,穩(wěn)定性不高。發(fā)明人為了解決現(xiàn)有技術(shù)存在的問題,對其進行 了大量的研究,通過對結(jié)晶條件的嚴格控制,得到了一種新的頭孢西酮鈉化合物,并驚喜地 發(fā)現(xiàn):當頭孢西酮鈉形成1水合物晶體時,其穩(wěn)定性顯著增加并且具有良好的流動性。
[0016] 本發(fā)明所制備的頭孢西酮鈉化合物使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍 射圖中在 5.9°、7.8°、8.7°、11.3°、14.5°、16.4°、18.2°、20.2°、21.2°、23.4°、 27.0°、29.8°、35.7°、37.5°、40.3°衍射角(2 9±0.2°)處顯示出特征衍射峰。
[0017] 本發(fā)明所制備的頭孢西酮鈉化合物通過熱差-熱重TG-DTA分析,在80~130°C范 圍內(nèi)失重3. 0~3.lwt%。
[0018] 為了實現(xiàn)本發(fā)明的第二個目的,發(fā)明人采用了如下技術(shù)方案:
[0019] -種新型頭孢菌素頭孢西酮鈉化合物的制備方法,包括如下步驟:
[0020] 1)取頭孢西酮鈉粗品,于30~35°C下加入到混合溶液A中,攪拌使全部使溶解, 得到頭孢西酮鈉溶液;
[0021] 2)將步驟1)所得的頭孢西酮鈉溶液自然降溫至15~20°C,然后在攪拌下流加混 合溶液B,加畢,降溫至10°C,保持攪拌速度,養(yǎng)晶2~3小時;
[0022] 3)降溫至5°C,繼續(xù)保持攪拌速度攪拌0. 5~1小時;保持溫度0~5°C,靜置2~ 4小時析晶,過濾,濾餅用乙酸乙酯洗滌,真空干燥得到所述的頭孢西酮鈉化合物。
[0023] 優(yōu)選地,在步驟1)中所述的混合溶液A為異丙醇和水以1:4~6的體積比配制而 成,所述的頭孢西酮鈉粗品與混合溶液1的質(zhì)量體積比為1 :1〇~15。
[0024] 優(yōu)選地,在步驟2)中所述的所述的混合溶液B為丙酮和水以1 :3~5的體積比配 制而成的;所述混合溶液B與頭孢西酮鈉溶液的體積比為15~20 :1。
[0025] 優(yōu)選地,步驟2)中所述混合溶劑B的流加速度為10~15L/min。
[0026] 優(yōu)選地,步驟1)中所述攪拌的速度為55~65r/min;步驟2)中所述的攪拌速度 為 15 ~25r/min〇
[0027]與現(xiàn)有技術(shù)相比,本發(fā)明具有如下優(yōu)點:
[0028] (1)本發(fā)明所提供的頭孢西酮鈉化合物為一種新晶型化合物,不同于現(xiàn)有技術(shù)報 道的頭孢西酮鈉;
[0029] (2)經(jīng)試驗發(fā)現(xiàn),本發(fā)明所提供的頭孢西酮鈉化合物與現(xiàn)有技術(shù)相比,穩(wěn)定性顯著 增加并且具有良好的流動性。
【附圖說明】
[0030] 圖1為本發(fā)明實施例1制備的頭孢西酮鈉晶型化合物的X-射線粉末衍射圖譜。
[0031] 圖2為本發(fā)明實施例1制得的頭孢西酮鈉晶型化合物的熱重分析圖。
【具體實施方式】
[0032] 下面通過具體實施例對本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進一步詳細的說明,但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0033] 實施例1 :頭孢西酮鈉晶型化合物的制備
[0034] 1)取頭孢西酮鈉粗品1kg,于30~35°C下加入到15L混合溶液A中,速度為65r/ min下攪拌使全部使溶解,得到頭孢西酮鈉溶液;其中所述的混合溶液A為異丙醇和水以 1:6的體積比配制而成;
[0035] 2)將步驟1)所得的頭孢西酮鈉溶液自然降溫至15~20°C,然后在攪拌速度為 25r/min攪拌下以15L/min的速度流加混合溶劑B,加畢,降溫至10°C,保持攪拌速度,養(yǎng)晶 3小時;
[0036] 其中所述的混合溶液B為丙酮和水以1 :3的體積比配制而成的;所述混合溶液B 與頭孢西酮鈉溶液的體積比為20 :1。
[0037]3)降溫至5°C,繼續(xù)保持攪拌速度攪拌1小時;保持溫度0~5°C,靜置2小時析 晶,過濾,濾餅用乙酸乙酯洗滌,真空干燥得到所述的頭孢西酮鈉化合物。
[0038] 將所制得的頭孢西酮鈉晶型化合物用美國Perkin-Elmer公司PE2400II元素分 析儀進行分析測定,元素分析(% )計算值為:C(36.74),H(2.74),N(11.90),Na(3.91), 0(16.31),S(16.35),C1(12.05);元素分析(% )測定值:C(36.72),H(2.75),N(11.89), Na(3. 92),0 (16. 32),S(16. 36),Cl(12. 04)。其分子式為C1SH14C1 2N5Na05S3 ?H20。
[0039] 將所制得的頭孢西酮鈉晶型化合物進行卡式水分測定,結(jié)果為3. 063%。
[0040] 將所制得的頭孢西酮鈉晶型化合物使用粉末X射線粉末衍射測定法測定,得到如 圖1所示的X射線粉末衍射圖譜,X-射線粉末衍射圖譜中以20角表示,在5.9°、7.8°、 8.7°、11.3°、14.5°、16.4°、18.2°、20.2°、21.2°、23.4°、27.0°、29.8°、35.7°、 37. 5°、40. 3°處有特征峰,誤差為±0.2°。
[0041 ] 將所制得的頭孢西酮鈉晶型化合物采用美國Perkin-Elmer公司PEPyris DiamondTG熱分析儀得到的熱重分析圖如圖2所示,熱重分析實驗表明:該實施例制備的 頭孢西酮鈉晶型化合物含3. 06%的水份,這與含1個結(jié)晶水(理論值為3. 059% )的結(jié)果 在誤差范圍之內(nèi)。
[0042] 實施例2 :頭孢西酮鈉晶型化合物的制備
[0043] 1)取頭孢西酮鈉粗品1kg,于30~35°C下加入到10L混合溶液A中,速度為55r/ min下攪拌使全部使溶解,得到頭孢西酮鈉溶液,其中所述的混合溶液A為異丙醇和水以 1:4的體積比配制而成;
[0044] 2)將步驟1)所得的頭孢西酮鈉溶液自然降溫至15~20°C,然后在攪拌速度為 15r/min攪拌下以10L/min的速度流加混合溶劑B,加畢,降溫至10°C,保持攪拌速度,養(yǎng)晶 2小時;
[0045] 其中所述的混合溶液B為丙酮和水以1 :5的體積比配制而成的;所述混合溶液B 與頭