(t，1H)，3· 40-3. 51 (dd，8H)，2· 26-2. 31 (s，3H)， 2· 33-2. 36(s，3H)。ESI-MS(m/z) :298. 9[Μ+Η]+·
[0056] 實施例2
[0057] 第一步：2-(2, 4-二甲基苯硫基）溴代苯（化合物IV)的合成
[0058] 向IL單口瓶中，依次加入鄰溴碘苯28. 3g (0· Imol)，2, 4-二甲基苯硫酸 16. 6g (0· 12mol)，鵬化亞酬 I. 9g (IOmmol)，乙二醇 12. 4g (0· 2mol)，異丙醇 250ml，憐酸三鐘 42. 4g (0. 2mol)，常壓室溫攪拌下通入氮氣，抽真空置換三次，80-90°C反應(yīng)7-8h，停止加熱， 待反應(yīng)液冷卻至室溫后60-70°C將母液旋干得油狀物，向油狀物中加入二氯甲烷300ml， 加入水200ml，室溫下攪拌10-20min，硅藻土過濾，將母液分液，15 %氯化鈉水洗200ml X 2 次，水洗200nl Xl次，無水硫酸鎂干燥4h以上，將DCM旋干得淺黃色油狀物30.1 g(收 率：100% ) 〇
[0059] 第二步：1-[2-(2,4_二甲基苯基硫烷基）苯基]哌嗪氫溴酸鹽（化合物I)的合 成
[0060] 向 500ml 單瓶中依次加入叔丁醇鈉 28. 8g(0· 3mol)，Pd2 (dba)30· 46g(0· 5mmol)和 rac-BINAP 0· 62g (Immol)，化合物（IV) 30.1 g (0· lmol)，哌嘆 34. 4g (0· 4mol)，甲苯 200ml， 常壓室溫攪拌下，通入氮氣保護，加熱至105-115°C，反應(yīng)時間7-8h，冷卻至室溫，向反應(yīng)液 中加入水0. 1L，攪拌10-20min，娃藻土過濾，母液用15 %氯化鈉水洗滌200ml X 5次，水洗 160ml X 2次，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，向有機相中加入活性炭2. 5g加熱至回流lh， 熱過濾。將濾液冷卻至約40°C加入48% HBr 17. 0g，然后室溫下攪拌析晶，過濾固體，依次 用50ml甲苯、50ml正己烷洗滌，45°C下干燥過夜得類白色固體33. 7g，收率：88. 9%，HPLC 純度99. 6%。
[0061] 實施例3
[0062] 第一步：2_ (2, 4-二甲基苯硫基）溴代苯（化合物IV)的合成
[0063] 向IL單口瓶中，依次加入鄰溴碘苯28. 3g (0· Imol)，2, 4-二甲基苯硫酸 11. lg(0. 08mol)，鵬化亞酬 0· 6g(3mmol)，乙二醇 9. 3g(0. 15mol)，異丙醇 250ml，憐酸三 鉀31.8g(0. 15mol)，常壓室溫攪拌下通入氮氣，抽真空置換三次，60-70°C反應(yīng)10h，停止 加熱，將母液旋干得油狀物，向油狀物中加入二氯甲烷300ml，加入水200ml，室溫下攪拌 10-20min，硅藻土過濾，將母液分液，15 %氯化鈉水洗200ml X 2次，水洗200nl X 1次，無水 硫酸鎂干燥4h以上，將DCM旋干得淺黃色油狀物24. 5g(收率：100% )。
[0064] 第二步：1-[2-(2,4_二甲基苯基硫烷基）苯基]哌嗪氫溴酸鹽（化合物I)的合 成
[0065] 向 500ml 單瓶中依次加入叔丁醇鈉 15. 4g(0. 16mol)，Pd2(dba)30. 15g(0. 16mmol) 和 rac-BINAP 0· 25g (0· 4mmoI)，化合物（IV) 24. 5g (0· 08mol)，哌嘆 13. 8g (0· 16mol)，甲苯 200ml，常壓室溫攪拌下，通入氮氣保護，加熱至80-90°C，反應(yīng)時間10h，冷卻至室溫向反應(yīng) 液中加入水40ml，攪拌10-20min，娃藻土過濾，母液用15 %氯化鈉水洗滌200ml X 5次，水洗 150ml X 2次，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，向有機相中加入活性炭2. Og加熱至回流lh， 熱過濾。將濾液冷卻至約40°C加入48% HBr 13. 6g，然后室溫下攪拌析晶，過濾固體，依次 用50ml甲苯、50ml正己烷洗滌，45°C下干燥過夜得類白色固體18. 6g，收率：61. 3%，HPLC 純度99. 5%。
[0066] 實施例4
[0067] 第一步：2_ (2, 4-二甲基苯硫基）溴代苯（化合物IV)的合成
[0068] 向500ml單口瓶中，依次加入鄰溴碘苯14. 3g(0. 05mol)，2, 4-二甲基苯硫酸 6. 9g(0. 05mol)，漠化亞銅 0· 36g(2. 5mmol)，乙二醇 7. 5g(0. 12mol)，異丙醇 125ml，憐酸 三鉀25. 5g(0. 12mol)，常壓室溫攪拌下通入氮氣，抽真空置換三次，80-90°C反應(yīng)8h，停 止加熱，待反應(yīng)液冷卻至室溫后60-70°C將母液旋干得油狀物，向油狀物中加入二氯甲 燒150ml，加入水200ml，室溫下攪拌10_20min，娃藻土過濾，將母液分液，15 %氯化鈉水 洗200ml X 2次，水洗200nl X 1次，無水硫酸鎂干燥4h以上，將DCM旋干得淺黃色油狀物 15. 2g(收率：100% )。
[0069] 第二步：1-[2-(2,4_二甲基苯基硫烷基）苯基]哌嗪氫溴酸鹽（化合物I)的合 成
[0070] 向 250ml 單瓶中依次加入叔丁醇鈉 19. 2g(0. 2mol)，Pd(OAC)20.0 5g(0. 2mmol)和 三苯基勝 〇· lg(〇. 4mmoI)，化合物（IV) 15. 2g(0. 05mol)，哌嘆 12. 9g(0. 15mol)，甲苯 100ml， 常壓室溫攪拌下，通入氮氣保護，加熱至105-115Γ，反應(yīng)時間7h，冷卻至室溫后向反應(yīng)液 中加入水40ml，攪拌10-20min，娃藻土過濾，母液用15%氯化鈉水洗滌100mlX5次，水洗 80mlX2次，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，向有機相中加入活性炭1.0 g加熱至回流lh， 熱過濾。將濾液冷卻至約40°C加入48% HBr 8. 5g，然后室溫下攪拌析晶，過濾固體，依次用 25ml甲苯、25ml正己烷洗滌，45°C下干燥過夜得類白色固體15. 8g，收率：83. 5%，HPLC純度 98. 7%〇
[0071] 對比例1 (參照專利CN102617513A，實施例23)
[0072] 向 100mL 單 口瓶中，將叔 丁醇鈉 4. 08g (42. 4mmol)，哌嗪 4. 2g (49. Ommol)， Pd (dba) 2〇. 〇3g (0. 05mmol)和 rac-BINAP 0· 07g (0· I mmol)，甲苯 20ml -起攬摔 50min，然 后將鄰溴碘苯4. 2g(14. 8mmol)，和8ml甲苯加入上述混合液中攪拌30min，將2, 4-二甲基 苯硫酸I. 95g(14. Immol)和8ml甲苯加入將所得的懸浮液加熱中至回流，并持續(xù)回流5h， 將反應(yīng)液冷卻過夜，加入水IOml并攪拌lh，過濾，有機相用3X IOml的鹽水洗滌，接著，將 合并的水相用IOml的甲苯提取。將合并的甲苯相加熱至70°C，然后加 I. 7ml 48% HBr和 水0. 8ml。將混合物冷卻至室溫并過夜。通過過濾收集終產(chǎn)物，并真空干燥（60°C)，得到 1-[2-(2,4_二甲基苯基硫烷基）苯基]哌嗪氫溴酸鹽（化合物I)3.86g類白色固體，收率 68. 9%。HPLC 純度 91. 7%。
【主權(quán)項】
1. 一種沃替西汀的制備方法，其特征在于，該制備方法包括如下步驟： 步驟1)鄰溴碘苯和2, 4-二甲基苯硫酚在質(zhì)子性溶劑中，在亞銅類催化劑、乙二醇和無 機堿作用下得到2-(2, 4-二甲基苯硫基）溴代苯（化合物IV); 步驟2)化合物IV在非質(zhì)子性溶劑中，在鈀類催化劑、膦配體和有機堿作用下與哌嗪偶 聯(lián)，最后與氫溴酸成鹽制得氫溴酸沃替西汀，其反應(yīng)式如下所示：2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1反應(yīng)中的亞銅類催化劑為氧 化亞酮（Cu2O)、氯化亞銅（CuCl)、溴化亞銅（CuBr)、碘化亞酮（CuI)，優(yōu)選碘化亞銅（CuI); 無機堿為碳酸鉀（K 2CO3)、磷酸三鉀（K3PO4)、碳酸銫（Se 2CO3),優(yōu)選磷酸三鉀（K3PO4);質(zhì)子性 溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丙醇、異丁醇、正丁醇，優(yōu)選異丙醇； 所述步驟2反應(yīng)中的鈀類催化劑為鈀（Pd)、醋酸鈀（Pd(0Ac)2)、氯化鈀（PdCl2)、四 (三苯基膦）鈀（Pd[P (Ph) 3]4)、二氯雙（三苯基膦）鈀（Pd (PPh3) 2C12)、1，廣-雙（二苯 基膦）二茂鐵二氯化鈀或三（二亞芐基丙酮）二鈀（Pd 2(Clba)3)、雙（二亞芐基丙酮）鈀 (Pd(dba)2)，優(yōu)選三（二亞芐基丙酮）二鈀（Pd 2(dba)3);膦配體為2, 2'-雙二苯基膦烷 基-[1，1']聯(lián)萘（rac-BINAP)，l，l'-雙（二苯基膦基）二茂鐵（DPPF)，雙-(2-二苯基 膦基苯基）醚（DPEphos)，優(yōu)選2,2^ -雙二苯基膦烷基-[1，P ]聯(lián)萘（rac-BINAP);非質(zhì) 子性溶劑為甲苯、二甲苯、二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺、二甲亞砜，優(yōu)選甲苯；有機堿為叔丁醇 鈉（(CH 3) 3C0Na)、叔丁醇鉀（(CH3)3COK),優(yōu)選叔丁醇鈉（(CH 3) 3C0Na)。3. 如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，步驟1中的鄰溴碘苯（II)、2, 4-二 甲基苯硫酚（III)、亞銅類催化劑、乙二醇及無機堿的投料摩爾比為1:0.8-1.2:0.03-0. 1: 1. 5-2. 5:1. 5-2. 5,優(yōu)選 1:1. 1:0. 05:2. 0:2. 0 ; 所述步驟2中的化合物（IV)、哌嗪與鈀類催化劑、膦配體、有機堿的投料摩爾比為1:2. 0-4. 0:0· 002-0. 005:0. 005-0. 01:2. 0-4. 0,優(yōu)選 1:3. 0:0· 004:0. 008:3. 0。4. 如權(quán)利要求1-3中任一所述的制備方法，其特征在于，步驟1中反應(yīng)溫度為 60-90°C，優(yōu)選80-90°C ;步驟2中反應(yīng)溫度為80-120°C，優(yōu)選105-115°C。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種氫溴酸沃替西汀的制備方法，包括如下步驟：鄰溴碘苯和2,4-二甲基苯硫酚在質(zhì)子性溶劑中，在亞銅類催化劑、乙二醇和無機堿作用下得到2-(2,4-二甲基苯硫基)溴代苯(化合物IV)；化合物IV在非質(zhì)子性溶劑中，在鈀類催化劑、膦配體和有機堿作用下與哌嗪偶聯(lián)，最后與氫溴酸成鹽制得氫溴酸沃替西汀。該方法與現(xiàn)有技術(shù)相比，解決了雙鹵素競爭副反應(yīng)的同時，大大減少了副產(chǎn)物的發(fā)生，總收率高，產(chǎn)品純度好，工藝操作簡單適合放大和工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D295/096
【公開號】CN105061364
【申請?zhí)枴緾N201510502904
【發(fā)明人】曲繼廣, 劉翠環(huán), 印杰, 樊根遙, 曹柳, 姜召紅, 吳楠
【申請人】河北國龍制藥有限公司
【公開日】2015年11月18日
【申請日】2015年8月17日