一種高純度布醇的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種高純度布醇的制備方法，尤其涉及具有迄今未公開過的純度水平 的布醇。
【背景技術(shù)】
[0002] 大環(huán)配體10_(2，3-二羥基~1~(羥基甲基）丙基）-1，4，7，10-四氮 雜環(huán)十二烷-1，4, 7-三乙酸(布醇）和釓絡(luò)合形成的非離子絡(luò)合物(釓布醇）是用 于核自旋層析成像的含禮造影劑，自2000年以來其被批準(zhǔn)在德國作為Gadovist 戀用于適應(yīng)癥"顱骨和脊柱磁共振層析成像（(MRT)的造影增強(qiáng)"。
[0003] 布醇和鈣絡(luò)合形成的考布曲鈣是釓布醇的蓋倫制劑中的添加劑，其解決了防止制 劑(溶液劑）中的游離釓的釋放的問題。鈣絡(luò)合物的作用是防止制劑中的游離釓的釋放，例 如通過儲存數(shù)年，與玻璃中的外源離子的重新絡(luò)合。
[0004]Gadovist以1摩爾水溶液的形式出售，在制劑中具有下述組分：釓布醇、考布曲鈣 鈉鹽、氨丁三醇、鹽酸和注射用水。
[0005] 所以高純度的布醇對合成出高純度的釓布醇和考布曲鈣起到至關(guān)重要的作用。布 醇的合成在Inorg.Chem. 1997, 36, 6086-6093中進(jìn)行了詳細(xì)的描述，然而，其中所披露的方 法中沒有提供具有當(dāng)局所要求的純度的布醇。路線1(第6087-6088頁）的精確復(fù)制方法 得到的物質(zhì)的純度僅僅為94 % (HPLC)。
[0006] 布醇的合成在CN102164901中進(jìn)行了詳細(xì)的描述，來自釓布醇合成的可利用的 配體不具有直接將其轉(zhuǎn)移至鈣絡(luò)合物所需要的高純度，由于配體的兩性離子性質(zhì)，所以其 難以進(jìn)一步純化，在任何pH下都不可能使布醇結(jié)晶，因而也就不可能通過結(jié)晶對其進(jìn)行純 化。不受具體理論的限制，結(jié)晶能力的不同歸因于布醇中的二羥基-羥基甲基-丙基側(cè)鏈， 缺乏結(jié)晶可能是由于極性的不同或者形成氫鍵能力的不同。該專利中布醇純化方法是從高 純度釓布醇回去的，成本昂貴，操作繁瑣，不利于工業(yè)化生產(chǎn)，且容易產(chǎn)生釓的殘留。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種高純度布醇的制備方法。
[0008] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是： 一種高純度布醇的制備方法，包括以下步驟： 1) 布醇粗品加純水溶解后浸入717樹脂，緩慢加入純水，用電導(dǎo)儀測電導(dǎo)率，當(dāng)電導(dǎo)率 < 30ys時，再緩慢加入2M氨水流過樹脂；將含有產(chǎn)品的溶液減壓蒸干；蒸干后加純水溶 解，加入陽離子樹脂IR120,調(diào)節(jié)pH至3~4 ;過濾，濾液加入活性炭，升溫到回流脫色，熱過濾 蒸干； 2) 步驟1)處理得到的產(chǎn)品加1~5倍于其質(zhì)量的純水，加熱至10~30°C使其完全溶解， 得澄清的溶液；向澄清溶液中加入5~10倍于其體積的醇類溶劑，緩慢升溫至30~70°C，保溫 析晶l~l〇h;降溫至10~30°C，過濾，干燥，制得高純度布醇。
[0009] 所述步驟2)中的醇類溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇。
[0010] 所述步驟2)得到的高純度布醇的純度高于99. 5%。
[0011] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是：本發(fā)明操作簡單，對設(shè)備要求較低，制備時間 短，成本低，易于控制，通過將布醇粗品水溶液先離子交換樹脂純化，再混合溶劑進(jìn)行重結(jié) 晶純化的方式，將布醇的純度提高至99. 5%以上，適合規(guī)模化工廠放大生產(chǎn)。
[0012]
【具體實(shí)施方式】： 下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步的說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限 于此。
[0013] 實(shí)施例1 一種高純度布醇的制備方法，包括以下步驟： 1 )700g布醇粗品加lkg純水溶解后浸入717樹脂，緩慢加入18kg純水，用電導(dǎo)儀測電 導(dǎo)率，當(dāng)電導(dǎo)率< 30ys時，再緩慢加入2M氨水流過樹脂；將含有產(chǎn)品的溶液減壓蒸干；蒸 干后加純水溶解，降溫至24°C，加入陽離子樹脂IR120,調(diào)節(jié)pH至3 ;過濾，濾液加入57g活 性炭，升溫到回流脫色，熱過濾蒸干； 2)步驟1)處理得到的產(chǎn)品加等質(zhì)量的純水，加熱至20°C使其完全溶解，得澄清的溶 液；向澄清溶液中加入5倍于其體積的甲醇，緩慢升溫至70°C，保溫析晶2h;降溫至10°C， 過濾，干燥，得到500g布醇，純度為99. 7% (HPLC)。
[0014] 實(shí)施例2 一種高純度布醇的制備方法，包括以下步驟： 1 )700g布醇粗品加lkg純水溶解后浸入717樹脂，緩慢加入18kg純水，用電導(dǎo)儀測電 導(dǎo)率，當(dāng)電導(dǎo)率< 30ys時，再緩慢加入2M氨水流過樹脂；將含有產(chǎn)品的溶液減壓蒸干；蒸 干后加純水溶解，降溫至25°C，加入陽離子樹脂IR120,調(diào)節(jié)pH至3. 4 ;過濾，濾液加入57g 活性炭，升溫到回流脫色，熱過濾蒸干； 2)步驟1)處理得到的產(chǎn)品加2倍于其質(zhì)量的純水，加熱至10°C使其完全溶解，得澄 清的溶液；向澄清溶液中加入7倍于其體積的乙醇，緩慢升溫至50°C，保溫析晶5h;降溫至 20°C，過濾，干燥，得到510g布醇，純度為99.6% (HPLC)。
[0015] 實(shí)施例3 一種高純度布醇的制備方法，包括以下步驟： 1 )700g布醇粗品加lkg純水溶解后浸入717樹脂，緩慢加入18kg純水，用電導(dǎo)儀測電 導(dǎo)率，當(dāng)電導(dǎo)率< 30ys時，再緩慢加入2M氨水流過樹脂；將含有產(chǎn)品的溶液減壓蒸干；蒸 干后加純水溶解，降溫至26°C，加入陽離子樹脂IR120,調(diào)節(jié)pH至4 ;過濾，濾液加入57g活 性炭，升溫到回流脫色，熱過濾蒸干； 2)步驟1)處理得到的產(chǎn)品加5倍于其質(zhì)量的純水，加熱至30°C使其完全溶解，得澄清 的溶液；向澄清溶液中加入10倍于其體積的異丙醇，緩慢升溫至50°C，保溫析晶10h;降溫 至30°C，過濾，干燥，得到460g布醇，純度為99. 5% (HPLC)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種高純度布醇的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： 1) 布醇粗品加純水溶解后浸入717樹脂，緩慢加入純水，用電導(dǎo)儀測電導(dǎo)率，當(dāng)電導(dǎo)率 < 30 y s時，再緩慢加入2M氨水流過樹脂；將含有產(chǎn)品的溶液減壓蒸干；蒸干后加純水溶 解，加入陽離子樹脂IR120,調(diào)節(jié)pH至3~4 ;過濾，濾液加入活性炭，升溫到回流脫色，熱過濾 蒸干； 2) 步驟1)處理得到的產(chǎn)品加1~5倍于其質(zhì)量的純水，加熱至10~30°C使其完全溶解， 得澄清的溶液；向澄清溶液中加入5~10倍于其體積的醇類溶劑，緩慢升溫至30~70°C，保溫 析晶l~l〇h ;降溫至10~30°C，過濾，干燥，制得高純度布醇。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種高純度布醇的制備方法，其特征在于，所述步驟2)中的 醇類溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種高純度布醇的制備方法，其特征在于，所述步驟2)得到 的高純度布醇的純度高于99. 5%。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種高純度布醇的制備方法，該制備方法通過將布醇粗品水溶液先離子交換樹脂純化，再混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶純化的方式，將布醇的純度提高至99.5%以上，操作簡單，對設(shè)備要求較低，制備時間短，成本低，易于控制，適合規(guī)?；S放大生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D257/02
【公開號】CN105037288
【申請?zhí)枴緾N201510436182
【發(fā)明人】茅健, 袁小騰, 于振鵬, 何康永, 譚興志, 萬國盛
【申請人】上?，F(xiàn)代制藥海門有限公司, 上?，F(xiàn)代制藥股份有限公司
【公開日】2015年11月11日
【申請日】2015年7月23日