稠環(huán)化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及GPR40靶點的一系列結(jié)構(gòu)新穎的稠環(huán)化合物以及其制備方法和應(yīng)用， 它們是可用于治療2型糖尿病和代謝性病癥等GPR40相關(guān)性疾病。
【背景技術(shù)】
[0002] 目前全球已有糖尿病患者3. 71億左右，其中II型糖尿病患者約占糖尿病患者總 數(shù)的90~95%，同時以高于6%的增長率繼續(xù)上升。目前中國糖尿病患者已達1. 14億，占中國 成年人口的11. 6%，總患者數(shù)約占全球糖尿病人總數(shù)的三分之一，并成快速上升勢頭。中國 糖尿病發(fā)病率屬于亞洲最高的國家之一，絕對數(shù)是全世界最大。其中II型糖尿病患者占整 個糖尿病人群的90%以上，其主要表現(xiàn)為胰島素抵抗（靶器官對胰島素的敏感性下降）和 胰島素分泌量不足。口服或注射藥物是目前糖尿病治療最有效的方式。用于II型糖尿病治 療的藥物主要有：降糖類，如二甲雙胍，降低肝糖原的分解；促進胰島素分泌類，如磺酰脲， DPP-4抑制劑及GLP-I類似物等，增加胰腺P細胞胰島素的分泌量；a-葡萄糖苷酶抑制 劑，抑制腸道內(nèi)葡萄糖的產(chǎn)生；過氧化物酶體增殖物激活受體Y(PPAR-Y)激活劑，提高機 體對胰島素的敏感性。不過，這些藥物都存在一定的副作用，例如引起低血糖、體重增加、胃 腸道不良反應(yīng)、藥物耐受等。
[0003]GPR40受體（G蛋白偶聯(lián)受體40)是典型的七次跨膜受體，為一種表達于胰島細胞 的G-蛋白偶聯(lián)受體（GPCR)。研究顯示，該受體與多種疾病，尤其是糖尿病密切相關(guān)。游 離脂肪酸作為胰島素分泌過程中一種重要的信號分子，其促胰島素分泌作用依賴于葡萄糖 且由GPR40受體介導，其能起到放大葡萄糖刺激的胰島素分泌效應(yīng)，故而GPR40可成為糖尿 病治療的新型潛在靶點。另外，GPR40還被認為和一些神經(jīng)類疾病以及某些癌癥有關(guān)。
[0004]GPR40對胰島素分泌的促進作用具有葡萄糖依賴性：即在低濃度葡萄糖時，GPR40 對胰島素分泌的促進作用很小，從而不會導致血糖濃度繼續(xù)降低；而在高濃度時，對胰島素 分泌的促進作用較強，可以有效的降低血糖濃度。因此，GPR40激動劑在治療II型糖尿病的 同時，可以防止低血糖的風險。基于以上特點，GPR40激動劑可以用來治療II型糖尿病以 及相關(guān)適應(yīng)癥，例如肥胖，代謝綜合征，動脈粥樣硬化，高血脂等。因此，發(fā)現(xiàn)和改造以GPR40 為靶點的激動劑，對于科學研究和臨床應(yīng)用都有非常重要的價值。
[0005] 目前公開了一系列的GPR40激動劑的專利申請，其中包括W02005086661、 W0200800193UW02010045258,W0201207269UW02012011125,W02012004269, W02011161030、US2011313008、US2011312995、US2012004234 和US2012035196 等。
[0006]盡管目前已公開了一系列的治療糖尿病和代謝性疾病等的GPR40激動劑，但目前 尚未有相應(yīng)上市藥物。因此仍需不斷研究，開發(fā)新的具有更好藥效的化合物。經(jīng)過不斷努 力，本發(fā)明設(shè)計具有通式（I)所示結(jié)構(gòu)的化合物，并發(fā)現(xiàn)具有此類結(jié)構(gòu)的化合物表現(xiàn)出優(yōu) 異的GPR40激動效果和作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明提供了一類作為GPR40激動劑的新化合物及其用途。
[0008] 本發(fā)明涉及下式所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽，以及光學異構(gòu)體
其中R5是R8-SO2-,其中R8為氫或任選被取代的經(jīng)基,或任選被取代的羥基,或任選被 取代的氨基，或任選被取代的巰基； Z為鍵或二價烴基； R3、R4、R6、R7為相同或不同，并且各自獨立為氫原子、鹵原子、任選被取代的經(jīng)基,或任 選被取代的羥基，或任選被取代的氨基，或任選被取代的巰基； 環(huán)C為5至7元環(huán)；Y為鍵或1-6碳的烴基； R1為任選被取代的羥基； 環(huán)A為5至7元芳香環(huán)或芳香雜環(huán)； 環(huán)B為5至7元環(huán)； 環(huán)A和環(huán)B的稠合鍵可為芳香環(huán)A或芳香雜環(huán)A的任一鍵； 其中X為鍵或氧、硫、氮、碳等原子； 除非另有說明，作為本說明書中"任選被取代的烴基"，提及例如，1到多個碳原子的直 鏈或支鏈烷烴，并且該烷烴可被鹵素，氧、氮、硫等原子基團所取代；或3到多個碳原子的環(huán) 烷烴，并且該環(huán)烷烴可被鹵素，氧、氮、硫等原子基團所取代；或2到多個碳原子的直鏈或支 鏈烯烴，并且該烯烴可被鹵素，氧、氮、硫等原子基團所取代；或2到多個碳原子的直鏈或支 鏈炔烴，并且該炔烴可被鹵素，氧、氮、硫等雜原子基團所取代；或C7 16的芳烷基，并且該芳 烴基可被鹵素，氧、氮、硫等雜原子基團所取代；或C7 16的芳雜烷基，并且該芳烴基可被鹵 素，氧、氮、硫等雜原子基團所取代； 除非另有說明，作為本說明書中"芳烷基"，提及例如，苯甲烷，苯乙烷，苯丙烷等苯烷 基，其中苯環(huán)可被被鹵素，烷烴或任選被取代的氧、氮、硫等雜原子基團所取代； 除非另有說明，作為本說明書中"任選被取代的烴基"包括烷烴基，可以提及例如，甲 基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基，異戊基等，優(yōu)選甲基、乙基； 除非另有說明，作為本說明書中"任選被取代的烴基"包括烯烴基，所述烯烴基可以提 及例如，乙烯基、丙烯基、異丙烯基、2- 丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基等。
[0009] 除非另有說明，作為本說明書中"任選被取代的烴基"包括炔烴基，所述炔烴基可 以提及例如，2- 丁炔-1-基、4-戊炔-1-基、5-己炔-1-基等。
[0010] 除非另有說明，作為本說明書中"任選被取代的羥基"，可以提及例如，"羥基"、"任 選被取代的C1-6烷氧基"、"任選被取代的環(huán)烷氧基"、"任選被取代的C7-14芳烷氧基"等； 除非另有說明，作為本說明書中"任選被取代的羥基"，包括"任選被取代的C1-6烷氧 基"，可以提及例如，甲氧基，乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基，戊氧基，異戊氧基等，優(yōu) 選甲氧基、乙氧基； 除非另有說明，作為本說明書中"任選被取代的羥基"，包括"任選被取代的環(huán)烷基氧 基"，可以提及例如，環(huán)戊烷甲氧基、環(huán)戊烷乙氧基、環(huán)己烷甲氧基、環(huán)己烷乙氧基、環(huán)庚烷甲 氧基、環(huán)庚燒乙氧基等。
[0011] 除非另有說明，作為本說明書中的"C7-14芳烷氧基"，可以提及例如，芐氧基、苯 乙基氧基等。
[0012] 除非另有說明，作為本說明書中的"任選被取代的氨基，任選被取代的硫基"，與說 明書所述"任選被取代的羥基"的含義基本一致，其中氨基可被兩個任選被取代的烴基所取 代； 除非另有說明，作為本說明書中的"鹵素"，可以提及例如，氟，氯、溴、碘等； 除非另有說明，作為本說明書中的"1-6碳的烴基"，包括但不僅限于C1 6的直鏈烷烴、 烯烴、炔烴，C1 6的支鏈烷烴、烯烴、炔烴，C3 6的環(huán)烷烴等； 除非另有說明，作為本說明書中的"5至7元環(huán)"，可以提及任選被取代的C5 7環(huán)烷烴， 包括環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷；任選被取代的C5 7環(huán)雜烷烴，包括四氫呋喃環(huán)，四氫吡喃環(huán)， 氧雜環(huán)庚烷，四氫吡咯環(huán)，哌啶環(huán)，氮雜環(huán)庚烷，四氫噻吩環(huán)，四氫噻喃環(huán)，硫雜環(huán)庚烷等；任 選被取代的C5 7的芳香環(huán)，包括環(huán)戊-1，3 -二烯，苯環(huán)等；任選被取代的C5 7的芳雜環(huán)，比如 噻吩基（例如，2-噻吩基、3-噻吩基）、呋喃基（例如，2-呋喃基、3-呋喃基）、吡啶基（例 如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基）、噻唑基（例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基）、噁 唑基（例如，2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基）、吡嗪基、嘧啶基（例如，2-嘧啶基、4-嘧啶 基）、吡咯基（例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基）、咪唑基（例如，1-咪唑基、2-咪唑 基、4-咪唑基）、吡唑基（例如，1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基）、三唑基（例如，1-三唑 基、2-三唑基）、四唑基、噠嗪基（例如，3-噠嗪基、4-噠嗪基）、異噻唑基（例如，3-異噻唑 基、4-異噻唑基、5-異噻唑基）、異噁唑基（例如，3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基）、 吲哚基（例如，1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基）； 除非另有說明，作為本說明書中的"芳香環(huán)或芳香雜環(huán)"，包括但不僅限于芳香烷基，含 1個或多個〇、N、S等雜原子的芳香雜環(huán)；所述芳香烷及芳香雜環(huán)的具體結(jié)構(gòu)實例如此前所 述結(jié)構(gòu)實例基本一致； 除非另有說明，作為本說明書中的"環(huán)A和環(huán)B的稠合鍵可為芳香或芳香雜環(huán)A的任一 鍵"；包含但不限于以下多種稠合方式；

本發(fā)明所述的化合物，可通過適當?shù)闹苽渫緩蕉玫剑唧w參見實施例。
[0013] 作為化合物（I)的鹽，例如，可以提及金屬鹽、銨鹽、與有機堿形成的鹽、與無機酸 形成的鹽、與有機酸形成的鹽、與堿性或酸性氨基酸形成的鹽等。金屬鹽的優(yōu)選實例包括堿 金屬鹽比如鈉鹽、鉀鹽等；堿土金屬鹽比如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽、鋁鹽等。
[0014] 與有機堿形成的鹽的優(yōu)選實例，包括與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2, 6-二 甲基吡啶、N，N-二異丙基乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環(huán)己胺、二環(huán)己基胺等形成的 鹽。
[0015] 作為與無機酸形成的鹽的優(yōu)選實例，包括與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硫氫酸、 硝酸、磷酸、磷氫酸等形成的鹽。
[0016] 作為與有機酸形成的鹽的優(yōu)選實例，包括與乙酸鹽、丙酸、丙烯酸、丙二酸、丁酸、 草酸、乳酸、檸檬酸、酸式檸檬酸、酒石酸、氫酒石酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、肉桂酸、香草 酸、蘋果酸、葡糖糖酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、苯甲酸、對甲苯磺酸等形成的鹽 作為與堿性氨基酸形成的鹽的優(yōu)選實例，包括與賴氨酸、精氨酸、組氨酸等形成的鹽。
[0017] 作為與酸性氨基酸形成的鹽的優(yōu)選實例，包括與天冬氨酸、谷氨酸等形成的鹽。
[0018] 上述鹽中，優(yōu)選藥理學可接受的鹽。
[0019] 本發(fā)明可取至下列化合物：

實驗過程： 第一步：_2_ (6- (3- (4-溴-2-羥基苯基）-3-氧代丙烯-1-基）-2, 3-二氫苯并呋 喃-3-基）乙酸（Al)的合成 將4-溴-2-羥基苯乙酮（2. 6g，12mmol)、2-(6-甲?；?2, 3-二氫苯并呋喃-3-基） 乙酸甲酯（2.2g,lOmmol)、八水合氫氧化鋇（7.6g, 24mmol)、無水甲醇500mL置于IL爺型 瓶中。攪拌，加熱至回流，反應(yīng)24h。反應(yīng)結(jié)束后，濃縮除去有機溶劑，6N鹽酸溶液酸化至 pH=l~2,析出大量固體。過濾，濾餅干燥后得2.8g類白色固體，收率：69%。[M-H] :402.2。
[0021] 第二步：(A) -2-(6_ (3_ (4_漠_2_羥基苯基）_3_氧代丙稀-1-基）_2, 3_二氧苯 并呋喃-3-基）乙酸甲酯（A2)的合成 將(方）-2- (6- (3- (4-溴_2_羥基苯基）_3_氧代丙烯-1-基）-2, 3-二氫苯并呋 喃-3-基）乙酸（六1)(2.028，51111]1〇1)，濃硫酸5(1，無水甲醇15〇1111^加至25〇1111^爺型瓶中，攪 拌加熱至回流，TLC檢測(二氯甲烷：甲醇=20:1)至無原料Al。濃縮除去甲醇，飽和NaHCO3 堿化至pH=7~8。乙酸乙酯（100mL*3)萃取，有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，濃縮得類白色固體 1.98g，收率：95%。[M+2H] + :419.5。
[0022] 第三步：2-(6-(7-溴-4-氧代-苯并-Y_吡喃-2-基）_2, 3-二氫苯并呋 喃-3-基）乙酸甲酯（A3)的合成 將(方）-2- (6- (3- (4-溴_2_羥基苯基）_3_氧代丙烯-1-基）-2, 3-二氫苯并呋 喃-3-基）乙酸甲醋（A2) (1.66g, 4mmol)，鵬（0.76g, 6mmol)加至 15mLDMS0 中，攬泮 加熱至回流，反應(yīng)6h。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液冷卻至室溫，倒入冰水中，乙酸乙酯（100mL*3) 萃取，有機相經(jīng)無水硫酸鎂干燥后柱層析分離得固體1.25g，產(chǎn)率75%。[M+2H] + : 417. 3; 4-匪1?(30010^，0)(：13);8(??111) :7.57((1，1