芳環(huán)或稠雜環(huán)聯(lián)3,4-二氫異喹啉類(lèi)共軛結(jié)構(gòu)化合物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類(lèi)芳環(huán)或稠雜環(huán)聯(lián)3,4_二氫異喹啉類(lèi)共輒結(jié)構(gòu)化合物及其在制備 單胺氧化酶(ΜΑ0)抑制劑中的應(yīng)用。 (二)
【背景技術(shù)】
[0002] 帕金森病(Parkinson'sdisease，PD)是一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病和運(yùn)動(dòng)障 礙慢性疾病，常合并有行為或心理的異常，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量（DauerW， PrzedborskiS,Parkinson'sdisease:mechanismsandmodels.Neuron,2003,39(6): 889-909.)。每年4月11日是世界衛(wèi)生組織確定的世界帕金森病日。當(dāng)前全球有一半以上的 帕金森病人在中國(guó)，總數(shù)超過(guò)200萬(wàn)。我國(guó)60歲以上的老年人發(fā)病率超過(guò)1 %，但從近年來(lái)發(fā) 病及就診的患者年齡來(lái)看，正呈現(xiàn)低齡化趨勢(shì)，"青少年型帕金森病"患者占總?cè)藬?shù)的10%。 抑郁癥是一種常見(jiàn)的精神病理狀態(tài)或綜合征，其程度可以從輕度的憂傷到重度的絕望、自 殺企圖等;其引發(fā)的主要原因是中樞去甲腎上腺素和5-羥色胺、多巴胺這些特定的神經(jīng)遞 質(zhì)的水平過(guò)低及其受體功能低下。它有發(fā)病率高和發(fā)病年齡廣泛的特點(diǎn)，給人們的工作和 生活造成了嚴(yán)重的影響。
[0003]單胺氧化酶抑制劑是臨床上用于治療多種疾病的一類(lèi)藥物:其中單胺氧化酶A抑 制劑主要用于治療抑郁癥，而單胺氧化酶B抑制劑主要用于治療帕金森病。單胺氧化酶抑制 劑可分為可逆性和不可逆性抑制劑，像早期的不可逆性抑制劑悶可樂(lè)、苯乙肼這些藥物有 很強(qiáng)的副作用。因此，尋求抑制性強(qiáng)、選擇性高、毒副作用小的單胺氧化酶抑制劑已成為改 領(lǐng)域的熱點(diǎn)問(wèn)題。
[0004] 單胺氧化酶(Monoamineoxidase，MA0，EC1.4.3.4)全名為單胺氧化還原酶，它在 大腦和周?chē)窠?jīng)組織中催化一些生物體產(chǎn)生的胺，氧化脫氨產(chǎn)生過(guò)氧化氫。根據(jù)底物選擇 性和對(duì)抑制劑的靈敏度，單胺氧化酶被分為A和B兩種。單胺氧化酶A對(duì)底物血清素(52HT)、 去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)具有高親和性;而單胺氧化酶B則對(duì)苯乙基胺(PEA)和苯甲 胺具有高親和性。研究表明它與人的多種行為和疾病有關(guān)，如抑郁癥、帕金森氏綜合癥等 (BrunnerHG，NelenM，BreakefieldX0，etal.Abnormalbehaviorassociatedwith apointmutationinthestructuralgeneformonoamineoxidaseA.Science,1993, 262(5133):578-580)〇
[0005]本發(fā)明設(shè)計(jì)與合成了一類(lèi)芳(稠雜)環(huán)聯(lián)3,4_二氫異喹啉類(lèi)共輒結(jié)構(gòu)化合物，經(jīng)生 物活性檢測(cè)發(fā)現(xiàn)它們具有極好的單胺氧化酶抑制活性，是一類(lèi)高活性的單胺氧化酶抑制 劑。 (三)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的是提供一種式（Π)所示的芳環(huán)或稠雜環(huán)聯(lián)3,4_二氫異喹啉類(lèi)共輒 結(jié)構(gòu)化合物以及該類(lèi)化合物在制備單胺氧化酶(ΜΑ0)抑制劑藥物中的應(yīng)用，該類(lèi)化合物對(duì) 單胺氧化酶具有顯著的抑制作用。
[0007] 本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：
[0008] 一種芳環(huán)或稠雜環(huán)聯(lián)3,4-二氫異喹啉類(lèi)共輒結(jié)構(gòu)化合物，其結(jié)構(gòu)如式（Π)所示：
[0010] 其中，R\R2各自獨(dú)立為Η、&~〇4烷基、&~C4烷氧基、F、C1;
[0011] R3、R4各自獨(dú)立為H、F或F取代的&~C4烷基，并且，R1、R2、R3、R4中至少一個(gè)為F或Cl 或F取代的&~C4烷基；
[0012] 或者R3、R4環(huán)合形成F取代的氧雜環(huán)。
[0013] 本發(fā)明中，所述的CPC4烷基可以是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 仲丁基、叔丁基。所述的(^~04烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧 基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。所述的"F取代的&~(：4烷基"可以是F取代的甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，其中F可以是單取代，也可以是多取代。"F 取代的氧雜環(huán)"中，氧雜環(huán)可以是單氧雜環(huán)或是多氧雜環(huán)，取代基F可以是單取代，也可以是 多取代。
[0014] 進(jìn)一步，所述的F取代的&~C4烷基優(yōu)選全氟取代的&~C4烷基。
[0015] 進(jìn)一步，R3、R4環(huán)合形成全氟取代的氧雜環(huán)。
[0016] 更進(jìn)一步，R3、R4環(huán)合形成全氟取代的二氧雜環(huán)戊烯。
[0017]本發(fā)明優(yōu)選所述的芳環(huán)或稠雜環(huán)聯(lián)3,4_二氫異喹啉類(lèi)共輒結(jié)構(gòu)化合物為下列之
[0020]本發(fā)明所述的式（Π)所示的芳環(huán)或稠雜環(huán)聯(lián)3,4_二氫異喹啉類(lèi)共輒結(jié)構(gòu)化合物 可按照現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的方法進(jìn)行制備，其合成路徑如下：
[0022] 式（I)中，#、1?2、1?3、1?4的定義同式(11)。
[0023] 本發(fā)明進(jìn)一步提供了所述芳環(huán)或稠雜環(huán)聯(lián)3,4_二氫異喹啉類(lèi)共輒結(jié)構(gòu)化合物在 制備單胺氧化酶抑制劑中的應(yīng)用，尤其是在制備單胺氧化酶B抑制劑中的應(yīng)用。
[0024] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果在于提供了一類(lèi)具有極好的單胺氧化酶抑制 活性的芳環(huán)或稠雜環(huán)聯(lián)3,4_二氫異喹啉類(lèi)共輒結(jié)構(gòu)化合物，其可作為高活性的單胺氧化酶 抑制劑。 (四）【具體實(shí)施方式】
[0025]下面以具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限 于此：
[0026]實(shí)施例1 4-氟苯環(huán)聯(lián)7-甲氧基-3,4_二氫異喹啉（Π-1)的合成
[0028] 1.378(5.0臟〇1)化合物（1-1)，溶解在二甲苯中，然后加入181^三氯氧磷(？0(：1 3)， 加熱回流反應(yīng)2h后，停止反應(yīng)，冷卻至室溫，倒出上清液，剩余殘?jiān)盟芙猓靡宜嵋阴ポ?取后，調(diào)節(jié)水相pH到9左右，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，干燥，濃縮，經(jīng)薄層層析提純制得 〇.97g化合物（Π-1)，收率76%，其相關(guān)結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：
[0029] 4NMR(600MHz，CDC13):S7.41(s，1H)，7.32(d，J= 8.4Hz，1H)，7.09((1,J= 8.4Hz， 1H),7.14-7.ll(m，2H)，7.00-6.97(m，2H)，3.93(s，3H),3.82-3.79(m，2H)，2.72-2.70(m, 2H)；MS(EI):m/z255[M+],
[0030] 實(shí)施例2 4-氟苯環(huán)聯(lián)7-氯-3,4-二氫異喹啉（Π-2)的合成
[0032] 4-氟苯環(huán)聯(lián)7-氯-3,4-二氫異喹啉（Π-2)的合成方法同實(shí)施例1，收率72%，其相 關(guān)結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：
[0033] 4NMR(600MHz，CDC13):S7.80(s，1H)，7.52((1,J= 8.0Hz，lH)，7.37((1,J= 8.0Hz， 1H),7.17-7.14(m，2H),7.020-6.99(m，2H),3.85-3.82(m，2H),2.77-2.75(m，2H);MS(EI): m/z259[M+],
[0034] 實(shí)施例3 3-三氟甲苯環(huán)聯(lián)7-氟-3,4-二氫異喹啉（Π-3)的合成
[0036] 3-三氟甲苯環(huán)聯(lián)7-氟-3，4-二氫異喹啉（Π-3)的合成方法同實(shí)施例1，收76 %，其 相關(guān)結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：
[0037] 4NMR(600MHz，CDC13):S7.90(s，1H)，7.78((1,J= 7.8Hz，lH) ,7.74-7.72(t，lH)， 7·59-7·57(t，J=7.2Hz，lH),7.29-7.27(t，lH)，7·15-7.12(m，lH),6.91-6.89(m，lH)， 3.90-3.88(t,J= 7.2Hz,2H),2.81-2.78(t,J= 7.2Hz,2H)；GC-MS(EI):m/z293[M+],
[0038] 實(shí)施例4 2,2_二氟苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯稠雜環(huán)聯(lián)6,7_二甲氧基-3,4_二氫異 喹啉（Π-4)的合成
[0040] 2,2_二氟苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯稠雜環(huán)聯(lián)6,7_二甲氧基-3,4-二氫異喹啉（Π- 4) 的合成方法同實(shí)施例1，收率74%，其相關(guān)結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：
[0041]咕NMR(600MHz，CDC13) :δ7·38((1，J= 1.2Hz，1H) ,7.35-7.34(m，lH)，7.11(d，J= 8.4Hz，1H)，6.79(d，2H)，3.96(s，3H),3.81-3.78(t，J=7.8Hz，2H)，3.76(s，3H),2.74-2.72 (t，J= 7.2Hz，2H) ;MS(EI) :m/z347[M+] ·
[0042]實(shí)施例5 2,2_二氟苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯稠雜環(huán)聯(lián)7-氟-3,4_二氫異喹啉（Π- 5) 的合成