一種高純度丁酸氯維地平的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種精細化學品的制備方法，特別是一種藥品的制備方法，具體地說 是一種短效二氫吡啶類鈣通道阻滯劑丁酸氯維地平的制備方法。 二、
【背景技術】
[0002] 丁酸氯維地平(clevidipinebutyrate)，化學名為4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲 基-1，4-二氫吡啶-3,5-二羧酸甲基(丁酰氧基甲基)酯，其結構式如下式(I)所示：
[0004] 丁酸氯維地平是一種短效二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，由阿斯利康公司研發(fā)，其注 射用乳劑于2008年8月首次在美國上市，商品名Cleviprex。用于降低不宜口服或口服治療 無效患者的血壓，也可用于治療外科手術時血壓控制及術后急性血壓升高。丁酸氯維地平 能選擇性抑制動脈血管平滑肌細胞外的鈣離子內流，導致細胞內缺乏足夠的鈣離子，從而 松弛血管、降低血壓。
[0005] 丁酸氯維地平的合成路線較多，專利W09512578公開了8條路線，而文獻（中國醫(yī)藥 工業(yè)雜志，2009,40(10)，P791-793)報道有10種合成方法，其中較為典型的合成方法為:先 制得4_( 2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二駿酸甲基(2-氛基乙基）酯(式 (III))，式(III)經選擇性酯水解得4-(2,3_二氯苯基)-1，4_二氫-2,6-二甲基-5-甲氧基羰 基-3-吡啶羧酸(式（II))，式（II)與正丁酸氯甲酯縮合制得丁酸氯維地平(式（I))。合成路 線如下：
[0007] 式（II)為式（III)水解物，合成工藝簡單，具體制備方法在專利US6350877、 W02000031035和文獻（中國新藥雜志，2012，21 (20)，P2368-2370)中已有詳細的報道。
[0008] 式（III)的合成較為復雜，文獻報道主要有三種方法：
[0009]文獻（Chemical&PharmaceuticalBulletin;vol.41 ;nb. 1;(1993) ;P108_116)米 用2,3-二氯亞芐基乙酰乙酸甲酯（IV)和3-氨基巴豆酸氰乙酯(V)在乙醇中環(huán)合得式（III)。
[0011]文獻（Chemical&PharmaceuticalBulletin;vol·42;nb·8; (1994);P1579-1589) 將2,3-二氯苯甲醛（VI)、乙酰乙酸甲酯（VII)和3-氨基巴豆酸氰乙酯（V)-鍋煮而得式 (III)。
[0013]文獻(他七6仰。7。168;丫〇1.39;1113.2;(1994) ;?591-602)以3-(2-氰基）5-甲基（41〇-4_(2，3-二氯苯基)_6_氧代-2-( (1R)_1_苯乙基)氨基-2-庚稀-3，5-二羧酸酯(VIII)為起始 原料，經胺化環(huán)合得式(III)。
[0015] 以上三種方法合成所得式（III)，純度較低，雜質大，尤其是過量投料及未反應的 原料殘留量大，產品顏色深，需要進一步精制脫色處理(如專利CN201210027889.3)，或者在 后續(xù)式（II)合成過程中分步進行水解成鹽和酸化析晶（如專利CN201310017727.6)，生產周 期長，操作較繁瑣。
[0016] 現有技術合成丁酸氯維地平過程中尤其是式（II)合成過程中均需要分步精制除 雜脫色，操作較繁瑣，工業(yè)化生產效率低，成本高。 三、
【發(fā)明內容】

[0017]本發(fā)明旨在提供一種高純度丁酸氯維地平的制備方法，該方法操作簡便、成本低， 產品顏色及純度符合注射用丁酸氯維地平原料藥要求。
[0018] 本發(fā)明高純度丁酸氯維地平的制備方法，是以3-氨基巴豆酸氰乙酯和2,3_二氯亞 芐基乙酰乙酸甲酯為起始原料，經環(huán)合、水解、脫色和酸化析晶制得中間體一一4-(2,3_二 氯苯基)-1，4_二氫-2,6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸;所述中間體再與正丁酸氯甲 酯縮合、精制得到高純度丁酸氯維地平，包括如下步驟：
[0019] (1)向異丙醇中加入3-氨基巴豆酸氰乙酯和2，3-二氯亞芐基乙酰乙酸甲酯，加熱 至回流反應6-8h，隨后降溫至35-45°C，加堿，保溫攪拌反應2-4h，加活性炭脫色5-15min，過 濾，濾液于30-40°C滴加鹽酸溶液調pH值至5-6，過濾，40-50°C減壓干燥得中間體一一4_(2， 3-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸，收率大于85 %。
[0020] (2)向乙腈中加入中間體、碳酸鉀和正丁酸氯甲酯，加熱至回流反應4-6h，隨后降 溫至室溫，過濾，濾液于40-50°C減壓濃縮至干后加乙酸乙酯溶解，再加活性炭脫色5-15min，過濾，濾液于30-40°C滴加正己烷析晶，過濾，40-50°C減壓干燥得式（I)的目標產物 丁酸氯維地平，收率大于90 %。
[0021 ] 反應方程式如下：
[0023] 步驟（1)中3-氨基巴豆酸氰乙酯與2，3_二氯亞芐基乙酰乙酸甲酯的摩爾比為1: 1.1-1.2；
[0024]步驟(1)中所述3-氨基巴豆酸氰乙酯與異丙醇的質量體積比為lg:5-6ml;
[0025]步驟(1)中所述堿選自氫氧化鉀或氫氧化鈉；
[0026]步驟(1)中所述3-氨基巴豆酸氰乙酯與堿的摩爾比為1:1.5-2.0;
[0027]步驟(1)中所述活性炭與異丙醇的質量體積比為lg:50-100ml;
[0028] 步驟(1)中所述鹽酸溶液的摩爾濃度為0.5-lmol/L;
[0029] 步驟(2)中所述中間體與乙腈的質量體積比為lg:5-6ml;
[0030] 步驟(2)中所述中間體與碳酸鉀和正丁酸氯甲酯的摩爾比為1:1.1-1.5:1.1-1.5; [0031]步驟(2)中所述中間體與乙酸乙酯的質量體積比為lg:2-3ml;
[0032] 步驟(2)中所述活性炭與乙酸乙酯的質量體積比為1g: 100-200ml;
[0033] 步驟(2)中所述中間體與正己烷的質量體積比為1g: 3-6ml。
[0034]發(fā)明人試圖通過一鍋煮法合成式（II)，結果只有采用2,3_二氯亞芐基乙酰乙酸甲 酯（IV)和3-氨基巴豆酸氰乙酯(V)為原料在低級醇中環(huán)合、堿水解、酸化析晶可得到式(II) 的黃褐色結晶性固體，純度僅約95%，且合成的丁酸氯維地平為淡黃色，純度低于98.5%。 為了提高式(II)的純度，發(fā)明人對反應溶劑、脫色析晶條件進行了再篩選和優(yōu)化，結果發(fā)現 在異丙醇中反應所得式(II)的收率最高，而顏色及純度與其他低級醇(如：甲醇、乙醇、正丙 醇、正丁醇)沒有差異。發(fā)明人在環(huán)合反應液及堿水解反應液中加入適量活性炭脫色，結果 只有堿水解反應液脫色產品顏色明顯改善，而產品純度提高不明顯。進一步研究發(fā)現，活性 炭在30-50°C脫色效果最好，50°C以上脫色產品雜質增加，而20°C以下沒有脫色效果，經比 較最終確定35-45°C脫色5-15min。在式（II)酸化析晶過程中，發(fā)明人分別采用不同濃度的 鹽酸、醋酸、磷酸及硫酸酸化，結果發(fā)現當酸的濃度大于lmol/L時，產品顏色逐漸加深，且雜 質增加。進一步改變酸滴加溫度，在0-50°C范圍內，溫度升高，有利于改善產品顏色降低產 品雜質，其中30_40°C酸化，產品收率、純度最高，最終選擇用0.5-lmol/L鹽酸溶液在30-40 °C酸化，產品純度大于98.5%。因此，本發(fā)明式（II)的制備包含在堿水解反應液中脫色、保 溫加稀酸酸化析晶過程。
[0035]另外，發(fā)明人通過試驗發(fā)現丁酸氯維地平在乙酸乙酯/正己烷組合溶劑中結晶除 雜效果明顯優(yōu)于乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、丙酮及其組合物，活性炭對改善丁酸氯維地平顏 色有一定作用。故在丁酸氯維地平結晶過程中引入活性炭脫色工藝。
[0036]本發(fā)明制得的丁酸氯維地平為白色結晶。
[0037]本發(fā)明制得的丁酸氯維地平采用雜質對照法檢測，已知雜質A、雜質B、雜質C未檢 出，雜質D小于0.1 %，純度大于99.9 % (HPLC法），中間體純度大于98.5 %，結果見表1，色譜 圖見圖1 -3。分析方法如下：
[0038]色譜柱:Agilent TC C18(250mmX4.6mm，5.0ym)
[0039] 流動相:磷酸二氫鉀溶液(取0.Olmol/L磷酸二氫鉀溶液，用磷酸調節(jié)pH值至4.0)-乙腈(28:72)
[0040] 檢測波長：365nm[0041 ]樣品濃度:0.5mg/ml
[0042]流速：lml/min
[0043]進樣量:20μ1
[0046]表1中間體及丁酸氯維地平有關物質檢測結果

[0048]本發(fā)明制得的丁酸氯維地平采用氣相色譜法檢測殘留溶劑含量