4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉的制備方法，屬于化工和化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng) 域。
【背景技術(shù)】
[0002] 喹啉環(huán)是具有很強生物活性的一類雜環(huán)，特別是鹵代喹啉類化合物具有廣譜的生 物活性。喹啉類藥物被廣泛用于瘧疾、潰瘍、癌癥、HIV病毒和精神分裂等疾病的預(yù)防和治 療，也具有抗真菌、抗結(jié)核、抗絲蟲等。某些化合物已經(jīng)商品化，例如奎寧和氯喹是人類較早 用于預(yù)防和治療瘧疾的藥物，一直沿用至今。沙奎那韋（Saquinavir)是第一個上市治療艾 滋病的蛋白酶抑制劑;阿立哌唑(Aripiprazole)適用于各種急、慢性精神分裂癥和分裂情 感障礙的治療。許多小分子藥物通過喹啉基修飾也可以提高其生理活性，增強藥效。在農(nóng)藥 研究中，喹啉類化合物為農(nóng)藥化學(xué)的發(fā)展開拓了新的天地，為尋找高效低毒的新型農(nóng)藥提 供了新的途徑，近年來已有多個含有喹啉結(jié)構(gòu)的化合物作為農(nóng)藥品種投放市場，而且各大 農(nóng)藥公司仍不斷進行探索研究，以期開發(fā)出理想的新農(nóng)藥產(chǎn)品。例如苯氧喹啉(quioxyfen) 是高效防治白粉病藥劑;二氯喹啉酸是喹啉類除草劑，可很好的防除稻田稗草且對高齡稗 草有效。部分4-喹啉胺類化合物具有殺菌活性、殺蟲殺螨活性、有些對白粉病、稻瘟病、銹病 和霜霉病都有很好的防治效果。部分4-氨基喹啉衍生物是痛敏肽拮抗劑，具有止痛作用，而 4-氛基-6-硝基_3_漠陸琳是制備4_氛基陸琳衍生物的前體。鑒于陸琳是具有很強藥物生理 活性的環(huán)核，將其引入不同的藥物分子將會改變或增強其活性，這為合成先導(dǎo)化合物、改造 和修飾藥物結(jié)構(gòu)提供了捷徑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的在于提供一種4_氨基_6_硝基_3_溴喹啉的合成方法，特別是制備痛 敏肽拮抗劑的前體的4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉，所用的原料和試劑廉價易得，合成方法簡 單也行，反應(yīng)條件溫和，為合成4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉化合物開辟一條簡便的合成路徑。 具體為4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉。
[0004]本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：
[0005] -種4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉的合成方法，包括以下步驟：
[0006] 1)以4-氨基-3-溴喹啉為起始主原料，首先將濃硫酸加入到4-氨基-3-溴喹啉中， 得黑色溶液；
[0007] 2)向黑色溶液中加入過量濃硝酸，并攪拌l_2h;
[0008] 3)反應(yīng)完畢后，加入堿液堿化，過濾、洗滌、干燥，得粗產(chǎn)物；
[0009] 4)將粗產(chǎn)物純化，得4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉。
[0010]其合成路線為：
[0012]作為優(yōu)選，所述步驟1)中濃硫酸的質(zhì)量為4-氨基-3-溴喹啉質(zhì)量的13-17倍。
[0013]作為優(yōu)選，所述反應(yīng)溫度為0°。
[0014] 具體地，所述步驟3)為:反應(yīng)完畢后，在混合物中加入碎冰，用氫氧化鈉使其堿化， 抽濾得到固體，用水洗滌，干燥，得粗產(chǎn)物。
[0015] 作為優(yōu)選，所述氫氧化鈉的濃度為50wt%。
[0016] 具體地，所述步驟4)中粗產(chǎn)物純化方法為:把粗產(chǎn)物溶解在熱的二甲亞砜中，回流 條件下再加入丙酮，直到溶液變成混濁，冷卻析出固體，抽濾，濾餅用適量丙酮洗滌，得4_氨 基-6 -硝基漠卩奎琳。
[0017] 其中，采用硝酸和硫酸混酸進行硝化，硫酸既是催化劑，又是溶劑，還可以和氨基 反應(yīng)。首先在4-氨基-3-溴喹啉中加濃硫酸(溶液成黑色，放熱反應(yīng)），使得氨基成為硫酸銨 鹽，這樣的好處有二點：一是形成硫酸銨鹽之后，氮上帶有正電荷，它是強吸電子基團，使得 吡啶環(huán)鈍化，親電取代反應(yīng)在苯環(huán)上發(fā)生，得到所需要的產(chǎn)物;二是氨基成鹽之后，不容易 被硝酸氧化。為了促使反應(yīng)完全，硝酸是過量的，硝化反應(yīng)放熱。引入一個硝基之后，使得苯 環(huán)也鈍化，即使硝酸過量，也不會發(fā)生再繼續(xù)發(fā)生硝化反應(yīng)。反應(yīng)控制在〇°C反應(yīng)，也是為了 防止氨基被氧化和再繼續(xù)發(fā)生硝化反應(yīng)。反應(yīng)畢，在混合物中加入碎冰，用氫氧化鈉使其堿 化，氨基游離出來，產(chǎn)物析出沉淀，固體用冷水洗滌，除掉殘留的無機鹽。把粗產(chǎn)物溶解在熱 的二甲亞砜中（溶液黑色），回流條件下再加適量丙酮，直到溶液變成混濁，冷卻析出黃色粉 末狀固體，抽濾，濾餅用適量丙酮洗滌，得到純的產(chǎn)物。
[0018] 其中4-氨基-3-溴喹啉可以在市場上購得，也可以通過以下方法進行合成，其合成 路線為：
[0020] 以4-氨基喹啉為其實原料，
[0021] (1)按照下述摩爾比稱取各原料：
[0022] 4-氨基喹啉： 1.0
[0023] 液溴： 1.1-1.3
[0024] (2)進行苯環(huán)溴代反應(yīng)：
[0025]喹啉是由一個苯環(huán)和一個吡啶環(huán)稠合而成的，4-氨基喹啉吡啶環(huán)上的氮原子具有 吸電子作用，使得吡啶環(huán)鈍化，而氨基使得吡啶環(huán)活化，氨基的活化能力大于氮原子的鈍化 能力，使得吡啶環(huán)的電子云密度比苯環(huán)大，溴代反應(yīng)在吡啶環(huán)上發(fā)生。以冰醋酸為溶劑，液 溴作為溴化試劑。溴代是放熱反應(yīng)，滴加液溴溫度控制在〇°C左右，滴加結(jié)束室溫再反應(yīng)。將 符合上述配比要求的4-氨基喹啉溶解在無水乙酸中，滴加無水液溴的無水乙酸溶液反應(yīng)， 隨著反應(yīng)的進行，生成的溴化氫和氨基形成銨鹽，在冰醋酸中的溶解度較小，析出較多固 體。再加乙醚，促使沉淀完全。抽濾得到的銨鹽固體再溶解在水中，用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié) pH值成堿性，氨基游離出來，在水中形成沉淀，氫氧化鈉水溶液同時除去固體中存在的少量 的溴，再用水洗滌到中性?？紤]到液溴有少量揮發(fā)，所以4-氨基喹啉和無水液溴的摩爾比為 1.0:1.1-1.3，反應(yīng)溫度在25°C，反應(yīng)時間為30-60分鐘，這樣既可以使得4-氨基喹啉反應(yīng)比 較完全，又防止二溴代產(chǎn)物的生成。由于4-氨基喹啉3位電子云密度較大，所以溴代反應(yīng)發(fā) 生在3位。
[0026]其中，溶劑冰乙酸的用量(體積)為4-氨基喹啉用量(質(zhì)量)的20-25倍。
[0027]上述的4-氨基喹啉可以在市場上購得，也可以通過以下方法進行合成，其合成路 線為：
[0029] (1)按照下述摩爾比稱取各原料：
[0030]4-硝基喹啉N-氧化物：1.0[0031]鐵粉： 7.0-10.0
[0032] (2)硝基的還原反應(yīng)：
[0033]將符合上述配比要求的4-硝基喹啉N-氧化物溶解在冰乙酸中，加鐵粉形成懸浮 液，然后加熱到ll〇°C攪拌3-5小時，隨著反應(yīng)的進行，鐵粉氧化成醋酸亞鐵，還原lmol硝基 為氨基理論上需要3.0mol鐵粉，lmolN-氧化物脫去氧理論上需要1 .Omol鐵粉，共計需要鐵 粉4.Omo1。為了反應(yīng)完全，鐵粉實際過量一倍多。
[0034]其中，溶劑冰乙酸的用量(體積)為4-硝基喹啉N-氧化物用量(質(zhì)量)的40-50倍。[0035]本發(fā)明的有益效果是:本發(fā)明提供的一種制備4-氨基喹啉衍生物的前體的制備方 法，該方