制備抗腫瘤劑6-(7-((1-氨基環(huán)丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-n-甲基-1-萘甲 ...的制作方法
【專利說(shuō)明】制備抗腫瘤劑6- (7- ((1 -氨基環(huán)丙基）甲氧基）-6-甲氧基 喹啉-4-基氧基）-N-甲基-1-萘甲酰胺的方法及其結(jié)晶
[0001] 本申請(qǐng)要求2013年1月18日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/754,516的優(yōu)先權(quán)。 發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及通過(guò)在稀釋的或弱的酸性條件下對(duì)取代的1-((6-甲氧基-4-(5-(甲 基氨基甲?；┹?2-基氧基）喹啉-7-基氧基）-甲基）環(huán)丙基氨基甲酸芐基酯（式 I)脫保護(hù)來(lái)合成6- (7- ((1-氨基環(huán)-丙基）-甲氧基）-6-甲氧基喹啉-4-基氧基）-N-甲 基-1-萘甲酰胺（AL3810)的新方法。還已經(jīng)制備了 6-(7-((1-氨基環(huán)-丙基）-甲氧 基）-6_甲氧基喹啉-4-基氧基）-N-甲基-1-萘甲酰胺的穩(wěn)定的晶形。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 6-(7-((1-氨基環(huán)丙基）-甲氧基）-6-甲氧基喹啉-4-基氧基）-N-甲基-1-萘 甲-酰胺（AL3810)或其可藥用鹽（諸如鹽酸鹽）已經(jīng)被開(kāi)發(fā)作為抗腫瘤劑，也稱為E3810 和德立替尼（Iucitanib)，參見(jiàn)"Journal of Cellular and Molecular Medicine 第 16 卷， 第 10 期，2012 年 12 月，第 2321-2330 頁(yè)"，"Cancer Res 2011 年 2 月 15 日，第 71 卷，第 4 期，1396-1405"。
[0005] W02008112408中公開(kāi)了該化合物的結(jié)構(gòu)（作為血管發(fā)生抑制劑），及其很少的制 備方法。W02010105761中公開(kāi)了不使用疊氮化鈉的新的方法。以上兩種公開(kāi)的方法均涉及 通過(guò)HBr/乙酸溶液（其為強(qiáng)的、發(fā)煙和高腐蝕性酸性條件）對(duì)氨基甲酸芐酯保護(hù)的前體的 脫保護(hù)。沒(méi)有公開(kāi)晶形。
[0006] 發(fā)明概述
[0007] 縮寫
[0008] 為便于引用，使用以下縮寫，并且其具有以下含義。
[0009] EtOH :乙醇，MeOH :甲醇，IPA :異丙醇，EtOAc :乙酸乙酯，RT :室溫，DIPEA :二異丙 基乙胺，DCM :二氯甲烷，DMF :N，N-二甲基甲酰胺，NMP :1-甲基-2-吡咯烷酮，ACN :乙腈， DEAD :偶氮二甲酸二乙酯，DIAD :偶氮二甲酸二異丙酯，⑶I :1，1'-羰二咪唑，MeNH2. HCl : 鹽酸甲胺，TSA. H20 :4-甲苯磺酸一水合物，DMP :4-N，N-二甲基氨基吡啶，MsCl :甲磺酰氯， THF :四氫呋喃，TFA :三氟乙酸，TEA :三乙胺，DPPA :疊氮磷酸二苯酯，
[0010] eq :當(dāng)量，g :克，mg :毫克，ml :毫升，min :分鐘
[0011] 定義
[0012] 除非另外指出，本文使用的術(shù)語(yǔ)"鹵素"包括氟、氯、溴或碘，諸如氟和氯。
[0013] 除非另外指出，本文使用的術(shù)語(yǔ)"鹵代-C1-C6烷基"包括1至6個(gè)鹵素取代的烷基、 諸如三氟甲基。
[0014] 除非另外指出，本文使用的術(shù)語(yǔ)Y1-C6烷基"包括具有直鏈或支鏈結(jié)構(gòu)部分的1至 6飽和一價(jià)烴基，其包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
[0015] 除非另外指出，本文使用的術(shù)語(yǔ)aC1-C6烷氧基"包括-OC 1-C6烷基，其中C1-Cf^ 基如上文所定義，諸如甲氧基和乙氧基。
[0016] 除非另外指出，本文使用的術(shù)語(yǔ)"氰基"包括_<：ΞΝ。
[0017] 除非另外指出，本文使用的術(shù)語(yǔ)"硝基"包括-Ν02。
[0018] 制備方法
[0019] 本發(fā)明涉及，根據(jù)方法Α，通過(guò)在稀釋的或弱的酸性條件下對(duì)式I的取代的 1-((6-甲氧基-4-(5-(甲基氨基甲?；┹?2-基氧基）喹啉-7-基氧基）-甲基）環(huán) 丙基氨基甲酸芐基酯進(jìn)行脫保護(hù)，來(lái)制備6- (7- ((1-氨基環(huán)丙基）-甲氧基）-6-甲氧基喹 啉-4-基氧基）-N-甲基-1-萘甲酰胺（AL3810)的方法。
[0020] 方法 A
[0021]
[0022] 其中
[0023] R1選自H、鹵素、鹵代-C「C6烷基、C「C6烷基、C「C6烷氧基、氰基或硝基；
[0024] R2選自C ^C6烷氧基或硝基。
[0025] 本發(fā)明涉及式I的化合物。
[0026] 本發(fā)明涉及制備式I的化合物的方法。
[0027] 本發(fā)明還涉及可用于制備式I的化合物的多種中間體，且本發(fā)明還涉及制備所述 中間體的方法。
[0028] 本發(fā)明涉及制備6-(7-((1-氨基環(huán)丙基）_甲氧基）-6_甲氧基喹啉-4-基氧 基）-N-甲基-1-萘甲酰胺的晶形的方法。
【附圖說(shuō)明】
[0029] 圖1提供了 6- (7- ((1-氨基環(huán)丙基）-甲氧基）-6-甲氧基喹啉-4-基氧基）-N-甲 基-1-萘甲酰胺的晶形的Hl核磁共振（NMR)圖。
[0030] 圖2提供了 6- (7- ((1-氨基環(huán)丙基）-甲氧基）-6-甲氧基喹啉-4-基氧基）-N-甲 基-1-萘甲酰胺的晶形的差示掃描量熱（DSC)圖。
[0031] 圖3提供了 6- (7- ((1-氨基環(huán)丙基）-甲氧基）-6-甲氧基喹啉-4-基氧基）-N-甲 基-1-萘甲酰胺的晶形的熱重分析（TGA)圖。
[0032] 圖4提供了 6- (7- ((1-氨基環(huán)丙基）-甲氧基）-6-甲氧基喹啉-4-基氧基）-N-甲 基-1-萘甲酰胺的晶形的X射線粉末衍射（XRPD)圖。
[0033] 發(fā)明詳述
[0034] 本發(fā)明涉及，根據(jù)以上的方法A，通過(guò)在稀釋的或弱的酸性條件下對(duì)式I的取代的 1-((6-甲氧基-4-(5-(甲基氨基甲?；┹?2-基氧基）喹啉-7-基氧基）-甲基）環(huán) 丙基氨基甲酸芐基酯進(jìn)行脫保，來(lái)制備6- (7- ((1-氨基環(huán)-丙基）-甲氧基）-6-甲氧基喹 啉-4-基氧基）-N-甲基-1-萘甲酰胺（AL3810)的方法。
[0035] 其中
[0036] R1選自H、鹵素、鹵代-C「C6烷基、C「C6烷基、C「C6烷氧基、氰基或硝基；優(yōu)選選自 H、(^-(：6烷氧基或硝基；
[0037] R2選自C ^C6烷氧基或硝基；R2優(yōu)選為甲氧基。
[0038] 稀釋的或弱的酸性條件選自在CH2C12或CH3CN中的5-50% TFA、在乙醇中的10% HCl、在二喝烷中的4N HCl、在CH3CN中的HCOOH或在CH3CN中的對(duì)甲苯磺酸一水合物；優(yōu)選 酸為在CH2Cl2中的10% TFA。
[0039] 溶劑與反應(yīng)物的總體積比為2至20倍（以重量計(jì)）。反應(yīng)溫度選自0至80°C，且 反應(yīng)時(shí)間選自0. 5至24小時(shí)。
[0040] 優(yōu)選的操作在流程I中顯示。
[0041] 本發(fā)明涉及，根據(jù)方法B，通過(guò)對(duì)式II的1 - ((6-甲氧基-4- (5-(甲基氨基甲酰基） 萘-2-基氧基）-喹啉-7-基氧基）-甲基）環(huán)丙基氨基甲酸4-甲氧基芐基酯進(jìn)行脫保護(hù)， 來(lái)制備6-(7-((1-氨基環(huán)-丙基）-甲氧基）-6-甲氧基喹啉-4-基氧基）-N-甲基-1-萘 甲酰胺（AL3810)的方法。
[0042] 方法 B
[0043]
[0044] 本發(fā)明涉及式II的化合物。
[0045] 本發(fā)明涉及制備式II的化合物的方法。
[0046] 本發(fā)明還涉及可用于制備式II的化合物的多種中間體，且本發(fā)明還涉及制備所 述中間體的方法。
[0047] 本發(fā)明的方法B包括制備AL3810,優(yōu)選的操作如流程II中所示，通過(guò)以下所述進(jìn) 行：
[0048] (a)在在CH2Cl2中的10% TFA的條件下，優(yōu)選在0°C至50°C進(jìn)行3-10小時(shí)，使用 5-20倍體積的在CH2Cl2中的10% TFA作為溶劑，或
[0049] (b)在2-4當(dāng)量TSA. H2O的條件下，優(yōu)選在室溫至80°C進(jìn)行10-24小時(shí)，使用CH3CN 作為溶劑。
[0050] 本發(fā)明涉及式I或式II的化合物和根據(jù)方法C制備式I或式II的方法。
[0051] 方法 C
[0052]
[0053] 其中
[0054] R1選自H、鹵素、鹵代-C ^C6烷基、C ^C6烷基、C ^C6烷氧基、氰基或硝基；
[0055] R2選自C ^C6烷氧基或硝基。
[0056] 本發(fā)明的方法C包括制備式I，優(yōu)選的操作在流程III中顯示：經(jīng)由式14和式VI 之間的反應(yīng)、使用堿諸如Na2C03、&20)3或1( 20)3，或經(jīng)由式14和式V的反應(yīng)、使用堿諸如 Na2CO3、082〇)3或K 2C03、和KI或NaI，來(lái)得到式I，優(yōu)選反應(yīng)在加熱條件、諸如60-120°C下、在 丙酮、DMF或NMP中進(jìn)行。
[0057] 式14可以通過(guò)以下步驟制備：
[0058] (a)在⑶I的存在下對(duì)式10進(jìn)行熱預(yù)活化，通過(guò)鹽酸甲胺對(duì)未經(jīng)任何保護(hù)的式10 進(jìn)行直接酰化，得到式11，優(yōu)選該反應(yīng)在DMF或二'^惡.烷中、使用1. 5-4當(dāng)量⑶I、在加熱條件 諸如在50-120°C下進(jìn)行2-8小時(shí)，
[0059] (b) (i)將式 11 與式 12(TO2008112408)在 100-160°C、在盧剔啶、諸如 1,6-盧剔 啶或吡啶中、使用1. 5-3當(dāng)量DMP進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)達(dá)2-24小時(shí)，得到式13,或
[0060] (ii)將式11與式12在類似的烏爾曼（Ullmann)反應(yīng)條件（諸如：堿、CuI和 2-吡啶甲酸）下進(jìn)行偶聯(lián)，得到式13,優(yōu)選堿是Na2C03、Cs2C0#P K 2C03之一，CuI的量為作 為1-50%當(dāng)量的催化量，且2-吡啶甲酸為1-50%當(dāng)量。該反應(yīng)在100-160°C在DMF或NMP 中進(jìn)行10-36小時(shí)，或
[0061] (iii)將式11與式12在類似的烏爾曼反應(yīng)條件（諸如：堿、CuI和戊二酮）下偶 聯(lián)，得到式13,優(yōu)選堿是Na2C03、Cs2C0#P K 2C03之一，CuI的