一種新型1-(2,4-二氯-10,11-二氫-5H-二苯并[a,d]環(huán)庚烯-5-基)咪唑的合成方法
【專利說明】_種新型 1-(2,4-二氯-10,11-二氫-5H-二苯并[a,d]環(huán) 庚烯-5-基）咪唑的合成方法 【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種抗真菌感染類藥物硝酸依柏康唑，其化學名為1-(2,4-二氯-10， 11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基）咪唑的合成方法，屬有機合成方法學領(lǐng)域。 【【背景技術(shù)】】
[0002] 硝酸依柏康唑，化學名稱為1-(2,4-二氯-10,11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚 稀-5-基）咪挫，由西班牙凱西制藥公司研制，之后授權(quán)DrReddysLaboratories公司共 同開發(fā)的抗真菌感染藥物。其1 %軟膏制劑于2005年在西班牙上市，而后在印度等國上市。 該藥屬咪唑類抗真菌藥，臨床用于皮膚真菌感染，尤其是皮癬、骨癬和足癬的治療，其作用 機制與其它咪唑類抗真菌藥相同，通過抑制真菌羊毛固醇14a-脫甲基酶而發(fā)揮作用。
[0003] 文獻報道硝酸依柏康唑關(guān)鍵中間體2,4-二氯-10,11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán) 庚烯-5-醇的合成方法主要有兩種：一種是以鄰甲氧羰基溴芐為原料，先進行Wittig反應(yīng)， 再水解、還原和環(huán)合；另一種方法是以3, 5-二氯節(jié)醇為起始原料經(jīng)溴代和Wittig反應(yīng)等多 步反應(yīng)制備，該方法綜合產(chǎn)率低，反應(yīng)不易控制，不利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。 【
【發(fā)明內(nèi)容】
】
[0004] 本發(fā)明提供了一種新的1-(2,4-二氯-10，11-二氫_511-二苯并[ &，（1]環(huán)庚 烯-5-基）咪唑的合成方法，該化合物合成簡單，原料易得，產(chǎn)率穩(wěn)定，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0005] 本發(fā)明的技術(shù)方案：
[0006] 一種制備1-(2,4-二氯-10,11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基）咪唑的 方法，其特征是一種咪唑類抗真菌感染藥物，用于治療皮癬、足癬等皮膚真菌感染。硝酸依 柏康唑其結(jié)構(gòu)如下：
[0008] 所述1-(2,4-二氯-10,11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基）咪唑的合成 方法，其特征在于如下步驟：
[0009] (一）[2-(甲羰基苯基）甲基]三苯基溴化膦（III)的制備
[0010] 1)在二氯甲烷溶液中，加入鄰甲基苯甲酸，攪拌后加入南開大學NKC-9分子篩，加 熱回流反應(yīng)3h，減壓蒸餾，水洗，用飽和食鹽水洗，分液，干燥，制得鄰甲基苯甲酸甲酯（I)。 [0011] 2)在二氯甲烷溶液中加入鄰甲基苯甲酸甲酯（I)、滴加Br2，在85W白熾燈光照4h， 即得到鄰溴甲基苯甲酸甲酯（II)。
[0012] 3)在二氯甲烷溶液中加入鄰溴甲基苯甲酸甲酯（II)和三苯基膦，加熱，冷卻到室 溫，過濾，洗滌，烘干固體，即得到[2-(甲羰基苯基）甲基]三苯基溴化膦（III)。
[0013] (二）2_[2-(3，5_二氯苯基）乙烯基]苯甲酸（V)的制備
[0014] 1)在水中，加入3,5_二氯苯胺，加入三水合乙酸鈉形成重氮鹽；將上述重氮鹽滴 入到甲醛肟的二氯甲烷溶液中，攪拌l〇h，即生成3,5_二氯苯甲醛（IV)。
[0015] 2)在二氯甲烷溶液中，加入3,5_二氯苯甲醛和[2-(甲羰基苯基）甲基]三苯基 溴化膦（III)，冷卻到-10°C，加入氫氧化鈉，攪拌4h，加熱回流18h，加入去離子水攪拌，分 液，萃取水相，干燥過濾旋干即得到2_[2_(3, 5-二氯苯基）乙烯基]苯甲酸（V)。
[0016] (三）2-[2-(3,5_二氯苯）乙基]苯甲酸（VI)的制備
[0017] 在二氯甲烷和DMF的混合溶液中，加入2-[2-(3,5_二氯苯基）乙烯基]苯甲酸 (V)攪拌至溶解，加入Pd/C，加壓，保持壓力反應(yīng)即得到2-[2-(3,5_二氯苯基）乙基]苯甲 酸（VI)。
[0018] (四）2,4-二氯-10,11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-酮（VII)的制備
[0019] 在二氯甲烷溶液中，加入2-[2-(3,5_二氯苯基）乙基]苯甲酸（VI)，攪拌溶解，緩 慢滴加草酰氯和催化量的DMF，混合物在氬氣保護下，室溫攪拌lh，加入三氯化鋁的二氯甲 烷懸浮液，在室溫下攪拌4h，將反應(yīng)液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，氫氧化鈉的水溶液洗 絳，無水硫酸儀干燥，過濾旋干二氯甲燒，即得到2,4-二氯-10,11-二氫-5H-二苯并[a， d]環(huán)庚烯-5-酮（VII)。
[0020] (五）2,4- 一氣-10，11- 一-S, -5H- 一苯并[a，d]環(huán)庚條醇（VIII)的制備
[0021] 隊保護下，降溫零度以下，在2,4-二氯-10，11-二氫-511-二苯并[&，（1]環(huán)庚 烯-5-酮（VII)的四氫呋喃溶液中，滴加LiAlHj^ 1MTHF溶液，緩慢升至室溫攪拌0. 5h， 再升到40°C攪拌4h，加入大量去離子水攪拌，即得到2,4-二氯-10,11-二氫-5H-二苯并 [a，d]環(huán)庚烯-5-醇（VIII)。
[0022] (六）2,4_ 二氣-10,11-二氛-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚條 _5_ 氣（IX)的制備
[0023] 在室溫下，將二氯亞砜加入到2,4-二氯-10,11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚 烯-5-醇（VIII)的二氯甲烷溶液中，攪拌lh，旋干溶劑，分別加入去離子水和5%氫氧化鈉 溶液，分液，萃取水相，合并有機相，干燥，即得到2,4-二氯-10,11-二氫-5H-二苯并[a， d]環(huán)庚烯-5-氯（IX)。
[0024] (七）1-(2,4_二氯-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基）咪唑（X)的 制備
[0025] 在無水條件下，二氯甲烷溶液中，加入2,4-二氯-10,11-二氫-5H-二苯并[a，d] 環(huán)庚烯-5-氯（IX)和咪唑，加入氫化鈉，加熱回流2h，降至室溫，加入去離子水攪拌，過濾， 緩慢滴入濃硝酸溶液，形成硝酸鹽固體。
[0026] 所述的；鄰甲基苯甲酸、NKC-9分子篩、水、二氯甲烷的摩爾比為 1 : 1-3 : 1-3 : 10-20。
[0027] 所述的鄰甲基苯甲酸甲酯、Br2、二氯甲烷的摩爾比為1 : 1-3 : 10-20。
[0028] 所述的鄰溴甲基苯甲酸甲酯、三苯基膦、二氯甲烷的摩爾比為1 : 1-3 : 5-20。
[0029] 所述的2-[2-(3,5_二氯苯基）乙烯基]苯甲酸、Pd/C、二氯甲烷、DMF的摩爾比為 1 ： 0.05-0.1 ： 5-20 ： 5-20 〇
[0030] 所述的[2-(甲羰基苯基）甲基]三苯基溴化膦苯甲酸甲酯、三氯化鋁、草酰氯、 DMF、二氯甲烷的摩爾比為 1 : 1-3 : 1-3 : 0.1-1 : 10-50。
[0031]所述的2,4-二氯-10，11-二氫-511-二苯并[&，(1]環(huán)庚烯-5-酮、1^4111 4、去離子 水、二氯甲烷的摩爾比為1 : 1-3 : 5-10 : 5-20。
[0032] 所述的2,4-二氯-10,11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-醇、二氯亞砜、二氯 甲烷的摩爾比為1 : 1-3 : 5-20。
[0033] 所述的2,4-二氯-10,11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-氯、咪唑、氫化鈉、 濃硝酸、去離子水、二氯甲烷的摩爾比為1 : 1-3 : 1-3 : 1-3 : 5-10 : 5-20。
[0034] 本發(fā)明提供的方法合成簡單，原料易得，產(chǎn)率穩(wěn)定，適合工業(yè)化生產(chǎn)。 【【附圖說明】】
[0035] 圖1是1-(2,4-二氯-10,11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基）咪唑的合 成路線圖
[0036] 圖2是1-(2,4-二氯-10,11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基）咪唑的屮 NMR譜圖
[0037]圖 3 是 1_ (2,4_ 二氣 _10,11-二氛-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚條 _5_ 基）味挫的13C NMR譜圖 【具體實施方案】
[0038] 通過下述實施例將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
[0039] 實施例1:
[0040] 向10L圓底瓶中加入6. 45L二氯甲烷，0. 78Kg鄰甲基苯甲酸，加入2. 16Kg的NKC-9 分子篩，加熱回流3h，減壓蒸餾。加入水攪拌，分液萃取，用飽和食鹽水洗滌，得到黃色油狀 物 1. 03Kg。
[0041] 實施例2
[0042] 20L圓底瓶，加入9. 7L二氯甲燒，加入0.97Kg鄰甲基苯甲酸甲醋，緩慢滴加0.69ml Br2,用85W白熾燈光照4h，過濾固體，即得到鄰溴甲基苯甲酸甲酯。
[0043] 實施例3
[0044] 在20L圓底瓶中，加入2. 3L二氯甲烷溶液，加入實例2的溶液，加入3.lKg三苯基 膦，加熱到95°C，反應(yīng)10h，過濾，洗滌，烘干固體，得到白色晶體.
[0045] 實施例4
[0046] 在2L單口瓶中，加入去離子水，加入2. 19Kg3,5_二氯苯胺，加入0.97Kg三水合 乙酸鈉形成重氮鹽；將上述重氮鹽滴入到甲醛肟的二氯甲烷溶液中，攪拌l〇h，得到0. 3Kg 廣品。
[0047] 實施例5
[0048] 在10L反應(yīng)瓶中，加入5L二氯甲烷溶液