3-(4-氨基-1,3-二氫-1-氧代-2h-異吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種低成本、綠色環(huán)保的制備3-(4_氨 基-1，3-二氫-1-氧代-2H-異吲哚-2-基）-2, 6-哌啶二酮的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 來那度胺（Lenalidomide/Revlimid)用于治療骨髓增生異常綜合征，對細(xì)胞內(nèi)多 種生物途徑都有影響。celgene公司仍在進(jìn)行本品的血液學(xué)和腫瘤學(xué)治療作用評估，包括多 發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、慢性淋巴細(xì)胞白血病以及實體瘤。骨髓增生異常綜合征 是一種惡性血液疾病，全球大約有30萬患者。當(dāng)骨髓中的血細(xì)胞始終處于不成熟階段從而 不能履行其必要功能時，骨髓增生異常綜合征就會發(fā)生。骨髓中充滿了這些不成熟細(xì)胞，抑 制了正常細(xì)胞的發(fā)展。骨髓增生異常綜合征患者必須經(jīng)常依靠輸血來抵抗貧血、疲勞等癥 狀，直到發(fā)展成為威脅生命的鐵超負(fù)荷或者鐵中毒。該疾病的治療迫切需要一種治本的方 法而不僅僅是控制癥狀。超過一半的骨髓增生異常綜合征患者診斷出細(xì)胞染色體變異，包 括一個以上染色體的部分或完全缺失。骨髓增生異常綜合征中最常見的細(xì)胞染色體異常出 現(xiàn)在5、7和20號染色體的q缺失。另一比較普遍的變異是8號染色體的額外復(fù)制。5q染 色體的缺失在骨髓增生異常綜合征患者中的比例可達(dá)20%~30%。
[0003]該品是用于治療孕吐的曾引起數(shù)以千計的嬰兒出生缺陷的沙利度胺 (thalidomide)的加強(qiáng)版，具有抗癌潛力。與沙利度胺相比，其不良反應(yīng)更少，研究證明其不 會引起嬰兒出生缺陷。
[0004] 來那度胺的結(jié)構(gòu)式為：
【主權(quán)項】
1. 一種制備式（I)化合物的方法，
所述方法包括在還原體系存在下，使式（II)化合物在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，制得目標(biāo)化合 物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述還原體系選自氫氣-鈀炭體系、 鐵-鹽酸體系、氫氣-雷尼鎳體系、水合肼體系、甲酸銨-鈀炭體系，優(yōu)選甲酸銨-鈀炭體系。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯、四氫呋喃、 甲醇、二甲亞砜、正丁醇和N-甲基吡咯烷酮中的一種或多種，優(yōu)選甲醇、二甲亞砜和/或 N-甲基吡咯烷酮，更優(yōu)選二甲亞砜。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)溫度需控制在O~50°C，優(yōu) 選 30 ~40°C。
【專利摘要】本發(fā)明涉及3-(4-氨基-1,3-二氫-1-氧代-2H-異吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮的制備方法。該方法包括在還原體系存在下，使式（II）化合物在有機(jī)溶劑中反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明所提供的制備方法無需使用氫氣作為還原劑，安全、低成本、高產(chǎn)率、易純化、易工業(yè)化。
【IPC分類】C07D401-04
【公開號】CN104710405
【申請?zhí)枴緾N201310687258
【發(fā)明人】劉學(xué)良, 徐士偉, 仇偉強(qiáng)
【申請人】江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司, 江蘇豪森醫(yī)藥集團(tuán)連云港宏創(chuàng)醫(yī)藥有限公司
【公開日】2015年6月17日
【申請日】2013年12月13日