作為RORc調(diào)節(jié)劑的芐基磺酰胺衍生物的制作方法
【專利說明】作為RORc調(diào)節(jié)劑的芐基磺酰胺衍生物
[0001] 本發(fā)明涉及能夠調(diào)節(jié)維甲酸受體相關(guān)的孤兒受體RORc(RORY)功能的化合物以 及此類化合物在治療自身免疫性疾病中的用途。
[0002] T輔助性17細(xì)胞（Thl7)為能夠分泌白介素（IL)-17的⑶4+T細(xì)胞，其與自身免 疫性疾病的發(fā)病機理有關(guān)，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腸易激綜合證、銀肩病、銀肩病性關(guān)節(jié)炎 和脊柱關(guān)節(jié)炎（spondyloarthridities)。維甲酸相關(guān)的孤兒受體y(RORy或RORc)被 公認(rèn)為是Thl7細(xì)胞分化所必須的轉(zhuǎn)錄因子。RORc為核激素受體亞族的孤兒成員，包括 RORa(R〇Ra)和R〇R0 (R〇Rb)。RORc通過與作為單體的DNA結(jié)合而控制基因轉(zhuǎn)錄。有人提 出對RORc的選擇性調(diào)節(jié)可以作為發(fā)現(xiàn)和開發(fā)Thl7細(xì)胞相關(guān)的自身免疫性疾病的途徑。
[0003] 因此，需要能夠抑制RORc的化合物，用于治療自身免疫性疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎、腸易激綜合證、銀肩病、銀肩病性關(guān)節(jié)炎和脊柱關(guān)節(jié)炎。
[0004] 本發(fā)明提供了式la或lb化合物或其可藥用的鹽：
【主權(quán)項】
1. 式Ia或Ib化合物或其可藥用的鹽：
其中： m為O或1 ; η為O或1 ; r 為O - 3 ; A 為：鍵廠CH2- ;_NRa_ ;或; X1U和X 4中的一或兩個為N，其它為CRb;或X 1U和X 4中的三個為N，另一個為 CRb;或每個X \X2、X3和X 4均為CRb; R1U和R 4每一個獨立為：氫；或C η烷基，其可以是未取代的或者被鹵素取代一或 多次； R5為：C η烷基；C 3_6環(huán)烷基；C 3_6環(huán)烷基-C η烷基；C η烷氧基-C η烷基；或羥基-C η 烷基，其中所述(V6烷基、c3_6環(huán)烷基和c3_ 6環(huán)烷基-CV6烷基部分可以被鹵素取代一或多次； 每個R6獨立為：C K烷基；鹵素 ；C K烷氧基；或氛基；其中所述C K烷基部分可以是未 取代的或者被鹵素取代一或多次； R7為：C η烷基磺?；籆 3_6環(huán)烷基磺?；?；C 3_6環(huán)烷基-C η烷基磺?；?；氨基磺?；?(^6烷基橫醜基氣基；C ^烷基幾基；C 3_6環(huán)烷基幾基；C 3_6環(huán)烷基-C i_6烷基幾基；或氣基幾 基，其中所述Cp6烷基、C 3_6環(huán)烷基和C 3_6環(huán)烷基-C H烷基部分可以是未取代的或者被鹵素 取代一或多次； R8為：氛；(^_6烷基；鹵素 ；C K烷氧基；或氛基；其中所述C K烷基部分可以是未取代的 或者被鹵素取代一或多次； RaS :氫；或C η烷基，其可以是未取代的或者被鹵素取代一或多次；且 每個Rb獨立為：氛；Cp6烷基；鹵素；Cp6烷氧基；或氛基；其中所述Cp 6烷基部分可以是 未取代的或者被鹵素取代一或多次。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其中m為0。
3. 權(quán)利要求1或2的化合物，其中η為0。
4. 權(quán)利要求1或2的化合物，其中η為1。
5. 權(quán)利要求1 一 3中任一項的化合物，其中r為0或1。
6. 權(quán)利要求1 一 5中任一項的化合物，其中A為鍵。
7. 權(quán)利要求1 一 5中任一項的化合物，其中A為-0-。
8. 權(quán)利要求1 一 7中任一項的化合物，其中每個X \X2、X3和X 4均為CRb。
9. 權(quán)利要求1 一 8中任一項的化合物，其中Rb為氫。
10. 權(quán)利要求1 一 9中任一項的化合物，其中R \ R2、R3和R 4為氫。
11. 權(quán)利要求1 - 10中任一項的化合物，其中R5為C ^烷基。
12. 權(quán)利要求1 一 11任一項中的化合物，其中R6為鹵素或三氟甲基。
13. 權(quán)利要求1 一 12中任一項的化合物，其中R7為C η烷基磺酰基；C η烷基磺?；?基；氣基橫醜基；或氣基幾基。
14. 權(quán)利要求1 一 13中任一項的化合物，其中R 7為C η烷基磺?；?。
15. 權(quán)利要求1 一 13中任一項的化合物，其中R 7為氨基磺?；?。
16. 權(quán)利要求1 一 13中任一項的化合物，其中R 7為C η烷基磺?；被?。
17. 權(quán)利要求1 一 13中任一項的化合物，其中R 7為氨基羰基。
18. 權(quán)利要求1 一 13中任一項的化合物，其中R 7為C η烷基磺酰基氨基。
19. 權(quán)利要求1 - 18中任一項的化合物，其中R8為氫。
20. 權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為式III化合物： 其中：
s為0 - 2 ;并且 每個R9獨立為：C ^烷基；1?素 ；C ^烷氧基；或鹵代-C i_6烷基。
21. 權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為式IV化合物：
其中： s為0 - 2 ;并且 每個R9獨立為：C ^烷基；1?素 ；C ^烷氧基；或鹵代-C i_6烷基。
22. 組合物，所述組合物包含： (a) 藥學(xué)上可接受的載體；和 (b) 權(quán)利要求1 一 21中任一項的化合物。
23. 治療關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括給予需要其治療的個體有效量的權(quán)利要求1 一 21中任一項的化合物。
24. 權(quán)利要求1 一 21中任一項的化合物，用作治療活性物質(zhì)。
25. 權(quán)利要求1 一 21中任一項的化合物在治療和預(yù)防關(guān)節(jié)炎中的用途。
26. 權(quán)利要求1 一 21中任一項的化合物，用于治療和預(yù)防關(guān)節(jié)炎。
27. 權(quán)利要求1 一 21中任一項的化合物在制備用于治療和預(yù)防關(guān)節(jié)炎的藥物中的用 途D
28. 上述本發(fā)明。
【專利摘要】本發(fā)明公開式Ia或Ib化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在式Ia或Ib中，m、n、r、A、X1、X2、X3、X4、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如本文所定義。本發(fā)明也公開了制備上述化合物的方法以及使用所述化合物治療炎性疾病例如關(guān)節(jié)炎的方法。
【IPC分類】C07C311-44, A61P29-00, A61P37-00, C07C311-16, A61K31-18, C07C311-21, C07C311-29, C07C311-39
【公開號】CN104684891
【申請?zhí)枴緾N201380051310
【發(fā)明人】范 奈爾 M·博迪, B·法貝爾, O·勒內(nèi), S·沃德
【申請人】弗·哈夫曼-拉羅切有限公司
【公開日】2015年6月3日
【申請日】2013年12月9日
【公告號】CA2886471A1, US20140163110, WO2014090710A1